COVID-19 and Lupus Nephritis Flares in Unvaccinated Patients: A Case Report and Literature Review

Posted on Scarica PDF

Brigitta Perencin

DOI: 10.69097/41-03-2024-07

Brigitta Perencin1,3, Alberto Zacchi2, Fabrizio Zanconati2,4, Paola Tomietto5, Francesco Bianco1, Vittorio Di Maso1

1 SC Nefrologia e Dialisi Area Giuliana, Ospedale di Cattinara, ASUGI Trieste
2 SC (UCO) Anatomia ed Istologia Patologica, Ospedale di Cattinara, ASUGI Trieste
3 Scuola di Specializzazione di Verona, Università degli studi di Verona
4 SC (UCO) Anatomia ed Istologia Patologica, Università degli studi di Trieste
5 SC (UCO) Medicina Clinica, Ospedale di Cattinara, ASUGI Trieste

Corresponding author:
Dott. Vittorio Di Maso
Direttore SC Nefrologia e Dialisi Area Giuliana, Ospedale di Cattinara, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI)
Strada di Fiume 447
34149 Trieste (TS)
telefono: +39 040 3994733 segreteria
e-mail: vittorio.dimaso@asugi.sanita.fvg.it

 

Abstract

Viral infections are one of the most common triggers of Systemic Lupus Nephritis (SLE) flare-ups. COVID-19 pneumonia can be severe in patients affected by SLE representing a risk factor for lupus nephritis flare. We report the case of a 28-year-old woman with a history of lupus nephritis (LN), who relapsed with severe nephritic-nephritic syndrome after the resolution of COVID-19 pneumonia.

In addition, we conducted a literature review to analyze all described cases of LN, vaccinated and unvaccinated, in COVID-19 showing that the course of COVID-19 is more severe in SLE patients with renal involvement, especially in those who have not been vaccinated. Vaccination is the most important measure for preventing COVID-19 in people with rheumatic diseases such as SLE.

The case and data we present suggests that LN relapses can occur even after the infection has resolved and illustrates the benefit of vaccination, the role of modulation of immunosuppression during COVID-19 and the specific risk of disease relapse during SARS-CoV-2 infection.

Keywords: SARS-CoV-2, SLE, flare, lupus nephritis, vaccination, COVID-19

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La nefrite lupica rappresenta una delle manifestazioni più severe del Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e colpisce circa il 35-60% dei pazienti a seconda del sesso, dell’etnia e dell’età di insorgenza della malattia [1]. Sulla base della classificazione ISN/RPS [2, 3], la nefrite lupica viene classificata in sei classi istologiche, in cui il rischio di morte per causa renale diventa particolarmente significativo per le classi di tipo proliferativo (classe III, IV e V). Le classi III e IV, infatti, sono associate a prognosi peggiore, con un maggior rischio di progressione verso l’End-Stage Kidney Disease (ESKD) che si manifesta nel 10% dei pazienti.

In questo contesto i flare renali costituiscono una delle principali cause di perdita dei nefroni e pertanto della progressione della funzione renale verso l’ESKD [1, 4]. Per “flare” o recidiva di malattia si intende un incremento di attività della stessa che richiede rimodulazioni terapeutiche. I flare possono essere classificati in nefritici e proteinurici, lievi, moderati o severi. In particolare, si definiscono nefritiche le recidive in cui vi è un aumento riproducibile della creatinina sierica ≥30% (o, una diminuzione del GFR di >10%) e un sedimento urinario attivo con aumento dell’ematuria glomerulare di ≥10 globuli rossi per campo, indipendentemente dalla presenza o meno di proteinuria. I flare nefrosici, invece, sono definiti dal raddoppio riproducibile del rapporto proteine urinarie/creatininuria (UPCR) a >100 mg/mmol dopo una risposta completa o il raddoppio riproducibile dell’UPCR a >200 mg/mmol dopo una risposta parziale [4, 5]. 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

Combined extracorporeal CO2 removal and renal replacement therapy in a pregnant patient with COVID-19: a case report

Posted on Download PDF (english version)

Pasquale Esposito

Pasquale Esposito1, Francesca Cappadona1, Filippo Sangregorio1, Elisa Costa1, Laura Mallia1, Valentina Zanetti1, Lorenzo Nescis1, Stefania Bianzina2, Fiorenza Ferrari3, Nicolò Antonino Patroniti4, Giovanni Battista Traverso1, Francesca Viazzi1

1 Clinica Nefrologica, Dialisi, Trapianto, Department of Internal Medicine, University of Genoa and IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genoa, Italy
2 Neonatal and Pediatric Intensive Care Unit, Department of Critical Care and Perinatal Medicine, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova, Italy
3 Department of Anesthesia and Intensive Care Unit, I.R.C.C.S., San Matteo Hospital and University of Pavia, Pavia, Italy
4 Anesthesia and Intensive Care, San Martino Policlinico Hospital - IRCCS for Oncology and Neurosciences, Genoa, Italy; Department of Surgical Sciences and Integrated Diagnostics [DISC], University of Genoa, Genoa, Italy

Corresponding author:
Pasquale Esposito
Unit of Nephrology, Dialysis and Transplantation, Department of Internal Medicine, University of Genoa and IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genova, Italy
E-mail address: pasqualeesposito@hotmail.com

 

Abstract

Background. Pregnant women are at high risk of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) complications, including acute respiratory distress syndrome. Currently, one of the cornerstones in the treatment of this condition is lung-protective ventilation (LPV) with low tidal volumes. However, the occurrence of hypercapnia may limit this ventilatory strategy. So, different extracorporeal CO2 removal (ECCO2R) procedures have been developed. ECCO2R comprises a variety of techniques, including low-flow and high-flow systems, that may be performed with dedicated devices or combined with continuous renal replacement therapy (CRRT).
Case description. Here, we report a unique case of a pregnant patient affected by COVID-19 who required extracorporeal support for multiorgan failure. While on LPV, because of the concomitant hypercapnia and acute kidney injury, the patient was treated with an ECCO2R membrane inserted in series after a hemofilter in a CRRT platform. This combined treatment reducing hypercapnia allowed LPV maintenance at the same time while providing kidney replacement and ensuring maternal and fetal hemodynamic stability. Adverse effects consisted of minor bleeding episodes due to the anticoagulation required to maintain the extracorporeal circuit patency. The patient’s pulmonary and kidney function progressively recovered, permitting the withdrawal of any extracorporeal treatment. At the 25th gestational week, the patient underwent spontaneous premature vaginal delivery because of placental abruption. She gave birth to an 800-gram female baby, who three days later died because of multiorgan failure related to extreme prematurity.
Conclusions. This case supports using ECCO2R-CRRT combined treatment as a suitable approach in the management of complex conditions, such as pregnancy, even in the case of severe COVID-19.

Keywords: pregnancy, COVID-19, lung-protective ventilation, hypercapnia, CO2 removal, acute kidney injury, continuous renal replacement therapy

Introduction

Pulmonary involvement in Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is highly heterogeneous, with clinical presentation ranging from asymptomatic forms to acute respiratory distress syndrome (ARDS) [1]. This heterogenicity may be explained by demographic factors, history of comorbidities, distinctive genetic background, and pharmacological treatments [2].

Among the different populations of COVID-19 patients, pregnant women deserve specific attention. Indeed, these patients, due to immunological and cardiorespiratory changes occurring in pregnancy, are at risk of the more severe complications of the disease, including ARDS [3, 4].

Most patients with ARDS require mechanical ventilation (MV), and in some cases also extracorporeal respiratory support (ECLS) [5].

These therapies encompass extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) and the extracorporeal carbon dioxide removal system (ECCO2R). Briefly, ECMO takes over the gas exchange function of the lungs ensuring full oxygenation and CO2 removal, while ECCO2R is a CO2 removal system that does not affect oxygenation, and whose principal aim is consenting to lung protection (Table 1).

Extracorporeal life support (ECLS)
    Indications

Main Effects
Extracorporeal Membrane Oxigenation (ECMO)

VA-ECMO

 

VV-ECMO

 

VVA-ECMO*

Cardiac failure

 

Respiratory failure

with severe hypoxemia

 

Cardio-respiratory failure

Hemodynamic support

 

Oxygenation and decarboxylation

 

Hemodynamic and respiratory support
Extracorporeal Carbon dioxide Removal (ECCO2R)

VV-ECCO2R

(low-flow)

 

AV-ECCO2R

(high-flow)

Respiratory failure with severe hypercapnia

Decarboxylation (lung protection)
Table 1: Nomenclature and clinical indications of the extracorporeal life support systems.
Abbreviations: A, arterial; V, venous. *Other techniques of triple cannulation ECMO have also been described (for a full description, see Ref [32]).

Growing evidence suggests that similarly to other forms of ARDS, also in COVID-19 pneumonia lung-protective ventilation (LPV) – defined by low tidal volume (TV) of 4-6 ml/kg of predicted body weight (PBW) and plateau pressure (Pplat) less than 30 cmH2O – could constitute the most appropriate approach to limit ventilator-induced lung injury (VILI) [6, 7]. However, one of the main concerns regarding the use of LPV is the risk of developing hypercapnia, which may limit the clinical application of this strategy [8]. This is why ECCO2R techniques have been developed [9]. They include low-flow or high-flow systems that may be performed with dedicated platforms or, alternatively, combined with continuous renal replacement therapy (CRRT). The suitability of ECCO2R and CRRT (ECCO2R-CRRT) combination, providing simultaneous CO2 removal and kidney support, has been reported in recent studies in patients with sepsis, chronic obstructive pulmonary disease, and ARDS, both in small retrospective and prospective studies [10]. As expected, the clinical experience of ECCO2R-CRRT in patients with COVID-19 is very limited [11], while it is completely absent in pregnant women. So, here we report our experience with a unique case of a pregnant woman with multiorgan failure (MOF), occurring as a sequela of COVID-19 and treated with a combined ECCO2R-CRRT strategy.

 

Case description

In November 2020, a 34-year-old pregnant woman in the 19th week of gestational age, without past medical history, was admitted to the Emergency Department of a peripheral hospital because of dyspnea. The molecular nasal swab resulted positive for SARS-CoV-2 infection, so a diagnosis of COVID-19 was made. At admission, the patient presented dyspnea, with a respiratory rate (RR) of 24 breaths/minute, mean arterial pressure (MAP) was 72 mmHg, heart rate (HR) of 120 beats/minute, and peripheral oxygen saturation (SpO2) 90%. Laboratory examinations showed a white blood cell count (WBC) of 16.9 x 103/μL, anemia (Hb 9.1 g/dl), elevated lactate dehydrogenase (LDH 462 U/L), C-reactive protein (CRP) 203 mg/dl, serum creatinine (sCr) of 0.8 mg/dl and normal electrolytes levels.

She was initially treated with an oxygen mask at FiO2 60%, but after the worsening of the PaO2/FiO2 ratio to 120 mmHg, respiratory support with helmet continuous positive airway pressure (CPAP) at FiO2 100% was started. Three days after, because of further deterioration of respiratory function, the patient was transferred to the ICU, where invasive mechanical pressure-controlled ventilation (PCV) was started. The patient underwent cycles of prolonged prone positioning lasting 16 hours/day. Seven days after ICU admission, a percutaneous tracheostomy was performed.

During the hospitalization, the patient presented septic shock associated with evidence of colonization of the lower respiratory tract with Burkholderia cepacia.

Therefore, after infectious disease consultation, large-spectrum antimicrobial therapy with meropenem, ceftazidime/avibactam, and amphotericin B was initiated. On day 22, due to the clinical complexity of the case, the patient was centralized to our third-level University Hospital. At that time, beyond antimicrobial treatments, the patient was on therapy with corticosteroids, low molecular weight heparin, and norepinephrine (0.25 mcg/kg/min).

The molecular nasal swab for SARS-CoV-2 was negative, while laboratory examinations showed: sCr 1.6 mg/dl, LDH 492 U/L, and CRP 131 mg/dl. MAP was 88 mmHg and PaO2/FiO2 ratio 188 mmHg, in PCV with FiO2 0.6, according to an LPV strategy (TV 4.5 ml/PBW).

A CT scan showed extensive bilateral ground glass opacities associated with thickened interlobular and intralobular septa, without signs of pulmonary embolism.

The gynecological evaluation showed regular placental circulation and a vital fetus compatible with gestational age. Two days after the admission to our ICU, the patient presented a deterioration of gas exchanges, with the progressive onset of hypercapnia (PaCO2 80) with pH 7.43, mmHg, base excess (BE) 25.7 mmol/l, HCO3– 53 mmol/L, lactate 0.6 mmol/l.

The day after, due to the persistence of hypercapnia (PaCO2 75.5 mmHg) and the ongoing AKI (as evidenced by increased sCr levels to 2.5 mg/dl and reduced urinary output to 0.5 ml/kg/h), ECCO2R treatment in association with renal support was started.

ECCO2R was provided using a polymethylpentene, hollow fiber, gas-exchanger membrane (1.35 m2 multiECCO2R, Eurosets, Medolla, Italy). The ECCO2R membrane was inserted in series after a hemofilter (Ultraflux AV 1000S 1.8 m2, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany) in the Multifiltrate CRRT platform (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany) (Figure 1).

Schematic representation of the circuit used to treat the patient
Figure 1: Schematic representation of the circuit used to treat the patient reported in this case. ECCO2R membrane was set after the hemofilter to obtain combined ECCO2R and RRT. Anticoagulation was provided by systemic heparinization. ECCO2R: extracorporeal CO2 removal; RRT: renal replacement therapy.

ECCO2R-CRRT was set in continuous venovenous hemodialysis (CVVHD) mode and was commenced, through a 13.5 Fr central venous catheter, at a blood flow of 300 ml/min, with a sweep gas flow of 5 l/min. CVVHD was delivered with an effluent dose of 25 ml/kg/h and net ultrafiltration of 1 ml/kg/h. Systemic anticoagulation was obtained by continuous administration of unfractionated heparin (UFH), with a target-activated partial thromboplastin time (aPTT) of 70-80 seconds. Table 2 reassumes the ventilatory and hemodynamic parameters collected during ECCO2R-CRRT treatment.

  Pre 6 h 12 h Day 1* Day 2 * Day 3 Day 4

End

 Day 5

Post
Blood flow, ml/min – 300 300 300 300 300 300 150
Sweep gas flow, l/min – 5 5 5 5 3 4.5 –
aPTT, sec 39.8 84.1 79.7 77 72.4 53 56.2 46.6
Heparin dose (UI/h) 1000 1300 1250 1400 1400 1100 1200 750
Diuresis, ml/kg/h 0.5 0.5 0.5 0.3 0.2 0.3 0.3 0.3
CRRT effluent rate, ml/kg/h – 25 25 25 25 30 25 25
CRRT ultrafiltration rate, ml/kg/h – 1 1 2 2 3 3 2
Arterial blood gas
pH 7.39 7.4 7.32 7.29 7.32 7.33 7.38 7.41
PaCO2, mmHg 75.5 63 66 67.2 58 73 57 54
PaO2, mmHg 111 138 158 132 178 119 202 135
HCO3–, mmol/l 46.6 39 34 31.5 30.3 35 33.5 27.1
BE, mmol/l 19.3 11.8 7.1 4.6 3.1 11.2 7 0.3
Ventilator parameters
TV, ml/PBW 4.3 3.6 2.5 3.5 4 3.6 4.5 4.5
RR, breaths/min 35 28 26 26 26 26 26 26
Pplat, cmH20 28 28 27 27 27 27 27 27
PEEP, cmH2O 12 12 12 14 12 12 12 12
PaO2/FiO2 ratio, mmHg 220 276 395 330 356 238 404 338
Hemodynamic parameters
Mean arterial pressure, mmHg 95 98 94 77 84 97 87 95
Heart rate, beats/min 118 100 89 100 125 120 130 128
Norepinephrine dose, mcg/kg/min 0.3 0.25 0.1 0.15 0.15 0.3 0.3 0.25
Table 2: Time course of operation characteristics, ventilatory and hemodynamic parameters during ECCO2R-CRRT treatment.
aPTT: activated partial thromboplastin time; COVID-19: coronavirus disease 2019; CRRT: continuous renal replacement therapy; ECCO2R: extracorporeal carbon dioxide removal; FiO2: fraction of inspired oxygen; HCO3−: bicarbonate; BE: base excess; PaCO2: arterial partial pressure of carbon dioxide; PaO2: arterial partial pressure of oxygen; PBW: predicted body weight; PEEP: positive end-expiratory pressure; Pplat: plateau pressure; RR: respiratory rate; TV: tidal volume.
* Bleeding complications

At the end of the ECCO2R-CRRT treatment cycle, PaCO2 was 54 mmHg and pH 7.41. During the treatment, TV, PEEP, and Pplat were maintained according to LPV, while RR was reduced. The PaO2/FiO2 ratio increased from 202 to 338 mmHg and the hemodynamics remained stable.

Overall, ECCO2R-CRRT lasted four days (with the change of hemofilter on the third day) and was discontinued due to a sustained improvement in hypercapnia and concern about mild hemorrhagic complications (hematuria and bleeding from tracheostomy). After ECCO2R treatment termination, CRRT was continued because of persistent AKI and oliguria, using regional citrate as an anticoagulation strategy. Then, no further bleeding episodes occurred. During the ECCO2R-CRRT cycle, the fetal status was constantly monitored, revealing a vital fetus with normal HR (mean values of about 130 beats/minute) and movements. However, two weeks after ECCO2R discontinuation, corresponding to the 25th gestational week, the patient underwent spontaneous premature vaginal delivery because of placental abruption. She gave birth to an 800-gram female baby admitted to the Neonatal Intensive Care Unit, where she died three days later because of multiorgan failure related to extreme prematurity.

During the following days, the patient’s conditions stabilized, while kidney function and diuresis increased, with the possibility of withdrawing CRRT (for a total treatment duration of 21 days). At that time, ventilatory parameters were TV 4.6 ml/PBW, Pplat 28 cmH2O, RR 30 breaths/min, and FiO2 0.45, while ABG showed pH 7.45, PaCO2 59 mmHg and PaO2 111 mmHg.

One week later, it was possible to shift to pressure support ventilation, and then the patient was completely weaned from mechanical ventilation (Figure 2). Finally, she was transferred to the Rehabilitation Clinics, from which she was discharged one month later, with complete renal recovery.

Time course and main clinical events occurring during the hospitalization.
Figure 2: Time course and main clinical events occurring during the hospitalization. ICU: intensive care unit; MV: mechanical ventilation; ECCO2R: extracorporeal CO2 removal; CRRT: continuous renal replacement therapy.

 

Discussion

To our knowledge, here we present the first case of a pregnant woman affected by COVID-19 treated with a combined ECCO2R-CRRT approach.

The management of this patient offers the possibility to discuss some points of crucial relevance in clinical practice. First, as already reported, we found that COVID-19-related MOF may also occur in young people without significant medical history. This observation was especially valid in patients who, such as in our case, resulted affected by COVID-19 during the first pandemic waves, when vaccination and antiviral drugs were still unavailable [12]. COVID-19-related organ damage may be a direct consequence of infection or a sequela of the complications developing during the disease course. In our case, while acute lung injury was directly attributable to COVID-19, the pathogenesis of severe kidney injury was less clear and not specifically studied, being probably the consequence of multiple factors, including hemodynamic instability, nephrotoxic drugs, and ARDS-related AKI [13]. Moreover, in line with available Literature, it is possible that pregnancy constituted an additional risk factor for a severe form of COVID-19 [14].

Then, we observed that using a low-flow ECCO2R-CRRT in a single circuit effectively controlled hypercapnia, allowing the maintenance of the LPV strategy.

Briefly, ECCO2R is a technique that, taking advantage of its high diffusivity, removes CO2 without providing significant oxygenation [15].

It consists of a circuit where blood is drained through a cannula from a central vein or artery and returned to the venous system after CO2 removal by a membrane lung (acting as an artificial gas exchanger). Inside the membrane lung, a “sweep gas” (medical air or oxygen) running along the other side of the membrane generates a diffusion gradient driving CO2 removal.

Many different devices and membrane lungs are available, but essentially ECCO2R devices can be grouped into two main categories: arteriovenous pumpless systems (AV-ECCO2R) and venovenous pump-driven devices (VV-ECCO2R) [16]. In turn, VV-ECCO2R may be performed with low-flow or high-flow systems. Low-flow ECCO2R systems operate with a low blood flow rate (between 200 and 400 ml/min) and offer the possibility of using CRRT platforms and dual-lumen dialysis catheters. Conversely, high-flow systems (i.e., blood flow rate higher than 500 ml/min) require dedicated devices and larger cannulas. Apart from technical issues, the main difference between these two strategies is the effectiveness of CO2 removal. So, while a blood flow rate of 200-300 ml/min may remove 40-60 ml CO2/min, representing 20%-25% of total CO2 production, an increase in the blood flow rate may remove until 150 ml CO2/min, representing approximately 50%-60% of total CO2 [17, 18].

However, experimental evidence suggests that, due to limitations of blood flow and membrane efficiency, the actual removal capacity is inferior and, in particular, low-flow systems may remove up to 25% of carbon dioxide production [19].

In our case, since the patient did not present respiratory acidosis and the goals of the treatment were maintaining LPV and supporting kidney function, a low-flow ECCO2R-CRRT approach was chosen. This combined treatment allowed for controlling fluid balance and kidney function replacement, leading to the stability of both ventilatory and maternal and fetal hemodynamic parameters. The effectiveness and suitability of combined ECCO2R-CRRT treatment are in line with what is described in previous case reports and clinical studies on ARDS patients in different clinical contexts [20–22].

So, for example, Nentwich et al. evaluated twenty hypercapnic critically ill patients with renal failure who were treated with a combined system incorporating a membrane lung in series with a hemofilter on a conventional CRRT circuit. They found that this system was effective in decreasing PaCO2 and reducing ventilation requirements with a decrease in TV [23].

Regarding the specific setting of pregnant women, experience with ECLS is scarce.

Recently, a systematic review evaluated 358 patients undergoing ECLS in the peripartum period, including 81 pregnant women [24]. The most common indications for ECLS were ARDS and cardiac failure. Despite some episodes of major bleeding and the need for preterm delivery in about 50% of the cases, overall maternal survival at 30 days was 75% and fetal survival was 64.7%. Therefore, these data support the use of ECLS in peripartum women. However, looking at specific ECLS techniques, only a few patients underwent ECCO2R and none of them were in combination with CRRT [25, 26]. If the information on the general population is poor, data on pregnant patients with COVID-19 are completely lacking. In general, the experience of ECCO2R in COVID-19 is limited. Ding et al. reported the data of twelve COVID-19 patients with refractory hypercapnia treated with a low-flow ECCO2R system based on the CRRT platform [27]. They observed the application of the ECCO2R system enabled CO2 removal associated with a significant decrease in TV and Pplat. However, none of these patients had AKI at the initiation of ECCO2R-CRRT treatment.

Similarly, Husain-Syed F. et al. in a small prospective study that enrolled four patients, including one with AKI, reported that treatment with an ECCO2R circuit inserted in a CRRT platform was safe and feasible, both when used alone and in combination with renal support treatment [28]. However, although effective, this approach is not risk-free. The review of the pertinent Literature has shown that the ECCO2R-related adverse effects include hemorrhages, heparin-induced thrombocytopenia, circuit clot, and limb ischemia [29].

In our patient, the main adverse events consisted of bleedings related to the anticoagulation required to maintain the patency of a low-flow extracorporeal circuit. This aspect should be considered when prescribing ECCO2R-CRRT. Indeed, while in clinical trials and daily practice the most diffuse strategy is systemic anticoagulation with heparin, the possibility to use citrate-based regional anticoagulation could promote the investigation of alternative anticoagulation protocols (for example, combining low-dose systemic UFH with regional citrate anticoagulation in the CRRT circuit) [5]. Finally, it should be noticed that, despite numerous studies reporting the benefits of ECCO2R [30], the recent REST trial has questioned the usefulness of ECCO2R, showing non-additional advantages of this treatment in patients with acute hypoxemic respiratory failure treated with low tidal volume mechanical ventilation [31]. However, these results are inconclusive since this study may be underpowered to detect significant findings.

 

Conclusions

Since the limitations of available studies, mainly due to the small number of patients enrolled and short observation time, further evidence from specific-designed randomized clinical trials and high-quality prospective studies is needed to determine the actual clinical impact of ECCO2R on specific patient populations and guide decision-making.

In the meantime, we believe that the available evidence is strong enough to support the use of ECCO2R, also integrated into a CRRT circuit, in selected patients in the context of multi-organ supportive therapy. In this view, continuous active reporting of clinical experience and cohort studies remain essential to define and confirm the suitability and safety of this approach. 

 

Bibliography

  1. Li X, Ma X. Acute respiratory failure in COVID-19: is it “typical” ARDS?. Crit Care 2020; 24(1):198. https://doi.org/10.1186/s13054-020-02911-9.
  2. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020 Aug;584(7821):430-436. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4.
  3. DeBolt CA, Bianco A, Limaye MA, Silverstein J, Penfield CA, Roman AS, et al. Pregnant women with severe or critical coronavirus disease 2019 have increased composite morbidity compared with nonpregnant matched controls. Am J Obstet Gynecol. 2021 May;224(5):510.e1-510.e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.11.022.
  4. Lokken E.M., Huebner E.M., Taylor G.G., Hendrickson S., Vanderhoeven J., Kachikis A. et al. Disease severity, pregnancy outcomes, and maternal deaths among pregnant patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in Washington State. J. Obstet. Gynecol. 2021;225:77.e1–77.e14. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.12.1221.
  5. Shekar, K.; Mullany, D. v; Thomson, B.; Ziegenfuss, M.; Platts, D.G.; Fraser, J.F. Extracorporeal Life Support Devices and Strategies for Management of Acute Cardiorespiratory Failure in Adult Patients: A Comprehensive Review. Crit Care 2014, 18, https://doi.org/10.1186/cc13865.
  6. Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM, et al. (2020) Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med. 2020; 46(5):854-887. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06022-5.
  7. Wang YC, Lu MC, Yang SF, Bien MY, Chen YF, Li YT Respiratory care for the critical patients with 2019 novel coronavirus. Respir Med. 2021;186:106516. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2021.106516.
  8. Rubenfeld GD, Cooper C, Carter G, Thompson BT, Hudson LD. Barriers to providing lung-protective ventilation to patients with acute lung injury. Crit Care Med. 2004 Jun;32(6):1289-93. https://doi.org/10.1097/01.ccm.0000127266.39560.96.
  9. Combes A, Auzinger G, Capellier G, et al. ECCO2R therapy in the ICU: consensus of a European round table meeting. Crit Care. 2020; 24(1):490. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03210-z.
  10. Jacobs R, Sablon A, Spapen H. Extracorporeal Carbon Dioxide Removal During Continuous Renal Replacement Therapy as Adjunctive Therapy. Respir Care 2020; 65(4):517-524. https://doi.org/10.4187/respcare.07290.
  11. Gacitúa I, Frías A, Sanhueza ME, et al. Extracorporeal CO2 removal and renal replacement therapy in acute severe respiratory failure in COVID-19 pneumonia: Case report. Semin Dial. 2021; 34(3):257-262. https://doi.org/10.1111/sdi.12980.
  12. Tabernero E, Ruiz LA, España PP, et al. COVID-19 in young and middle-aged adults: predictors of poor outcome and clinical differences. Infection. 2022; 50(1):179-189. https://doi.org/10.1007/s15010-021-01684-9.
  13. Darmon M, Clec’h C, Adrie C, et al. Acute respiratory distress syndrome and risk of AKI among critically ill patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9(8):1347-53. https://doi.org/10.2215/CJN.08300813.
  14. Celewicz A, Celewicz M, Michalczyk M, Woźniakowska-Gondek P, Krejczy K, Misiek M, Rzepka R. Pregnancy as a Risk Factor of Severe COVID-19. J Clin Med. 2021 Nov 22;10(22):5458. https://doi.org/10.3390/jcm10225458.
  15. Morales-Quinteros L, Del Sorbo L, Artigas A. Extracorporeal carbon dioxide removal for acute hypercapnic respiratory failure. Ann Intensive Care. 2019 Jul 2;9(1):79. https://doi.org/10.1186/s13613-019-0551-6.
  16. Titus A, Sanghavi D. Extracorporeal Carbon Dioxide Removal. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32310464/.
  17. de Villiers Hugo J, Sharma AS, Ahmed U, Weerwind PW. Quantification of carbon dioxide removal at low sweep gas and blood flows. J Extra Corpor Technol. 2017; 49:257–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29302116/.
  18. May AG, Sen A, Cove ME, Kellum JA, Federspiel WJ. Extracorporeal CO2 removal by hemodialysis: In vitro model and feasibility. Intensive Care Medicine Experimental 2017; 5:20. https://doi.org/10.1186/s40635-017-0132-7.
  19. Karagiannidis C, Hesselmann F, Fan E. Physiological and Technical Considerations of Extracorporeal CO2 Removal. Crit Care. 2019; 9;23(1):75. https://doi.org/10.1186/s13054-019-2367-z.
  20. Schmidt M, Jaber S, Zogheib E, Godet T, Capellier G, Combes A. Feasibility and safety of low-flow extracorporeal CO2 removal managed with a renal replacement platform to enhance lung-protective ventilation of patients with mild-to-moderate ARDS. Crit Care 2018; 22(1):122. https://doi.org/10.1186/s13054-018-2038-5.
  21. Allardet-Servent J, Castanier M, Signouret T, Soundaravelou R, Lepidi A, Seghboyan JM. Safety and efficacy of combined extracorporeal CO2 removal and renal replacement therapy in patients with acute respiratory distress syndrome and acute kidney injury. Crit Care Med. 2015; 43(12):2570-2581. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001296.
  22. Cappadona F, Costa E, Mallia L, Sangregorio F, Nescis L, Zanetti V, Russo E, Bianzina S, Viazzi F, Esposito P. Extracorporeal carbon dioxide removal: from pathophysisology to clinical applications. Focus on combined continuous renal replacement therapy. Biomedicines 2022 (accepted). https://doi.org/10.3390/biomedicines11010142.
  23. Nentwich J, Wichmann D, Kluge S, Lindau S, Mutlak H, John S. Low-flow CO2 removal in combination with renal replacement therapy effectively reduces ventilation requirements in hypercapnic patients: a pilot study. Ann Intensive Care. 2019;9(1):3. https://doi.org/10.1186/s13613-019-0480-4.
  24. Naoum EE, Chalupka A, Haft J, MacEachern M, Vandeven CJM, Easter SR, Maile M, Bateman BT, Bauer ME. Extracorporeal Life Support in Pregnancy: A Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2020 Jul 7;9(13):e016072. https://doi.org/10.1161/JAHA.119.016072.
  25. Neurath M, Benzing A, Knolle P, Grundmann H, Dippold W, Meyer zum Büschenfelde KH. Akutes Lungenversagen bei Malaria tropica in der Schwangerschaft. Erfolgreiche Behandlung durch extrakorporale CO2-Elimination [Acute respiratory failure in tropical malaria during pregnancy. Successful treatment using extracorporeal CO2 elimination]. Dtsch Med Wochenschr. 1993 Jul 23;118(29-30):1060-6. German. https://doi.org/10.1055/s-2008-1059426.
  26. Jandhyala R, Haydon P, Czaplicka C, Claprood C, Casey K. Successful vaginal delivery of a male infant during extracorporeal carbon dioxide removal: a case report. J Extra Corpor Technol. 1994;26:87–90. https://amsect.smithbucklin.com/JECT/PDFs/1994_volume26/issue2/ject_1994_v26_n2_jandhyala.pdf.
  27. Ding X, Chen H, Zhao H, Zhang H et al. ECCO2R in 12 COVID-19 ARDS Patients With Extremely Low Compliance and Refractory Hypercapnia. Front Med (Lausanne). 2021 Jul 8;8:654658. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.654658.
  28. Husain-Syed F, Birk HW, Wilhelm J, et al. Extracorporeal Carbon Dioxide Removal Using a Renal Replacement Therapy Platform to Enhance Lung-Protective Ventilation in Hypercapnic Patients with Coronavirus Disease 2019-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome. Front Med (Lausanne) 2020; 7:598379. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.598379.
  29. Taccone FS, Malfertheiner MV, Ferrari F, et al. Extracorporeal CO2 removal in critically ill patients: a systematic review. Minerva Anestesiol 2017; 83(7):762-772. https://doi.org/10.23736/S0375-9393.17.11835-3.
  30. Combes A, Fanelli V, Pham T, Ranieri VM. Feasibility and safety of extracorporeal CO2 removal to enhance protective ventilation in acute respiratory distress syndrome: the SUPERNOVA study. Intensive Care Med. 2019; 45(5):592-600. https://doi.org/10.1007/s00134-019-05567-4.
  31. McNamee JJ, Gillies MA, Barrett NA, et al. Effect of Lower Tidal Volume Ventilation Facilitated by Extracorporeal Carbon Dioxide Removal vs Standard Care Ventilation on 90-Day Mortality in Patients with Acute Hypoxemic Respiratory Failure: The REST Randomized Clinical Trial. JAMA 2021. 326(11):1013-1023. https://doi.org/10.1001/jama.2021.13374.
  32. C. Napp and J. Bauersachs, “Triple Cannulation ECMO,” Extracorporeal Membrane Oxygenation: Advances in Therapy, Sep. 2016, https://doi.org/10.5772/63392.

Anti-Glomerular Basement Membrane Disease: new insights on an old disease

Posted on Scarica PDF

Bonelli GD

Bonelli GD, Uzzo M, Pieruzzi F, Sinico RA

Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano Bicocca e Unità Operativa Clinicizzata di Nefrologia e Dialisi, ASST-Monza, Ospedale San Gerardo, Milano/Monza, Italia

Corresponding author:
Renato Alberto Sinico
Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano Bicocca, Via Cadore, 48, 20900 Monza, Italia
Tel/Fax: 039/2332421
E-mail: renato.sinico@unimib.it

 

Abstract

Anti-glomerular basement membrane disease is a rare small-vessel immune-complex vasculitis (incidence <1/1.000000/year), characterized by the presence of serum antibodies directed against glomerular and pulmonary basement membrane antigens. It is characterized by rapidly progressive crescentic glomerulonephritis, active urinary sediment, subnephrotic proteinuria and oligo-anuria, often coupled to alveolar haemorrage. The main renal lesion on histology specimen is the presence of crescents, often associated to fibrinoid necrosis and linear pattern anti-glomerular basement membrane antibodies positivity on direct immunofluorescence. Lung involvement can be determined clinically, radiologically or by bronchoscopy, by isolation of macrophagic hemosiderin deposits. In order to rapidly remove the pathogenetic autoantibody, plasmapheresis is the mainstay of treatment, associated with cyclophosphamide and steroids, both to control the inflammation and reduce antibody production. A deep knowledge of the pathogenetic mechanisms involved in the anti-GBM disease is mandatory to reach a more and more appropriate diagnostic-therapeutic approach: on one hand, new triggers of the disease (SARS-COV2 infection) and new pathogenetic autoantigens (laminin-521, peroxidasin) have been identified; on the other hand, new therapeutic approaches to lower antibody clearance emerged. The monoclonal anti-CD20 antibody Rituximab can be reasonably used in refractory disease with persistence of antibody anti-GBM, or where standard therapy is not suitable. IdeS (Immunoglobulin G degrading enzyme of Streptococcus pyogenes), which cleaves pathogenetic IgG in a specific site, could be used in place of apheresis, if associated with immunosuppressive therapy. New studies are necessary to better understand pathogenesis, etiology, and treatment options. Key words: Anti-GBM, vasculitis, laminin-521, COVID-19, RItuximab, IdeS

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (AA-MBG) è una rara vasculite dei piccoli vasi causata da immuno-complessi (come classificata nel Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides del 2012) [1]. Questa interessa i capillari glomerulari e/o quelli polmonari ed è caratterizzata dalla presenza di anticorpi sierici diretti contro gli antigeni della membrana basale. Clinicamente si presenta con emorragia alveolare e glomerulonefrite crescentica rapidamente progressiva. La malattia di Goodpasture fu descritta per la prima volta da Stanton e Tange nel 1958 [2] in onore di Ernest Goodpasture, che nel 1919 l’aveva identificata per la prima volta, scambiandola per un caso atipico di influenza [3]. Fino al 1964 la malattia ha avuto una diagnosi prettamente clinica; in seguito, con l’avvento delle tecniche di immunofluorescenza, Scherr, Grossman, Wilson e Dickson hanno descritto rispettivamente la deposizione lineare delle IgG a livello delle MBG e la glomerulonefrite (GN) da AA-MBG in toto [4, 5]. L’eponimo “Malattia di Goodpasture” è rimasto di uso comune per identificare interessamento renale e polmonare di pazienti in cui si era dimostrata la presenza di AA-MBG. Tuttavia, come emerge dalla letteratura, l’assenza degli anticorpi specifici non esclude la presenza della forma atipica della malattia, caratterizzata da antigeni (es. laminina-521 (LM521), perossidasina), epitopi o sottoclassi IgG atipici, quindi non rilevati dai kit di laboratorio attualmente disponibili in commercio [6, 7].

 

Epidemiologia

L’AA-MBG è una malattia rara, con un’incidenza inferiore ad 1/1.000000/anno nelle popolazioni europee: rappresenta l’1-2% di tutte le glomerulonefriti ed il 10-15% di tutte le glomerulonefriti crescentiche rapidamente progressive. La distribuzione per età è di tipo bimodale (terza e sesta decade) con picco di incidenza nella terza decade e lieve prevalenza maschile [8]. La presentazione renale e polmonare concomita prevalentemente nella terza decade mentre negli anziani è più comune l’interessamento renale isolato [8-12].

Nel 21-47% dei pazienti è possibile riscontrare positività per anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) con prevalenza per gli anti-mieloperossidasi (MPO) [6, 9, 13-19].

Alcuni fattori ambientali quali fumo di sigaretta ed inalazione di idrocarburi possono contribuire allo sviluppo di sintomatologia polmonare: l’infiammazione locale indotta dall’inalazione delle tossine altera la permeabilità capillare e la struttura quaternaria della membrana basale alveolare, esponendo antigeni sequestrati agli autoanticorpi [8, 20-24].

 

Eziologia e patogenesi

L’AA-MBG è dovuta ad una reazione autoimmune ai danni di componenti della membrana basale polmonare e glomerulare. Nella sua forma più comune, la risposta autoimmunitaria è data dalla produzione di anticorpi specifici diretti contro l’“antigene Goodpasture”, ovvero gli epitopi EA ed EB del dominio non-collagenosico (NC1) della catena α3 del collagene IV, che è normalmente sequestrato all’interno della struttura quaternaria (nel siero dei pazienti possono essere presenti anticorpi con titolo inferiore diretti contro altre catene del collagene, forse prodotti secondariamente alla risposta primaria contro la catena α3) [6, 8, 25-27].

Nei pazienti con doppia positività AA-MBG e ANCA la presenza degli ANCA induce infiammazione a livello glomerulare e quindi predispone l’esposizione degli epitopi del collagene, stimolando la produzione di anticorpi specifici [8, 28].

Negli ultimi anni, tuttavia, nuovi studi hanno dimostrato che pazienti con positività per AA-MBG possono presentare anche anticorpi anti-perossidasina (una perossidasi extracellulare che contribuisce alla creazione dei cross-link sulfiliminici che stabilizzano gli NC1 opposti nella molecola del collagene) o anti-laminina-521 (LM 521, un componente della membrana basale matura) [6, 29].

Come capita per molte malattie autoimmuni, per la Malattia di Goodpasture sono stati identificati fattori genetici predisponenti, come il fattore HLA di tipo II DRB*1501: l’esposizione a fattori scatenanti (fumo di sigaretta, inalazione di idrocarburi, litotrissia, vasculite ANCA-associata (VAA), infezione da SARS-COV2) può più facilmente indurre in questi pazienti modifiche conformazionali della struttura della membrana basale, con conseguente slatentizzazione della malattia [6, 8, 30-32]. Inoltre, parallelamente alla risposta umorale, anche le cellule T hanno un ruolo diretto nella patogenesi (come dimostrato dalla presenza di infiltrato infiammatorio mononucleare nei reperti bioptici), forse per una autoreattività determinata da multipli fattori (non sono stati ad oggi identificati epitopi patogeni delle cellule T nell’uomo), che favorisce lo sviluppo dell’autoimmunità per alterazione della membrana basale e conseguente esposizione degli epitopi chiave [8, 33-40].

 

Presentazione clinica e diagnosi

Malattia da AA-MBG tipica

Nella maggioranza dei casi (80-90%), la malattia si presenta con una glomerulonefrite crescentica rapidamente progressiva, caratterizzata da sedimento urinario attivo, proteinuria subnefrosica e oligo-anuria, accompagnata da emorragia alveolare nel 40-60% dei casi. Nel 10% dei casi la presentazione è atipica, con titolo anticorpale anti-MBG variabile, prevalenza di coinvolgimento polmonare più o meno grave, e minimo o nessun interessamento renale.

La presenza di emorragia alveolare può essere determinata clinicamente, radiologicamente o tramite broncoscopia, con riscontro al lavaggio bronco-alveolare di depositi macrofagici di emosiderina.

La diagnosi di malattia da AA-MBG è posta sulla base della presenza di AA-MBG sierici (prevalentemente IgG1 e IgG3); in caso di coinvolgimento renale, il gold-standard è la biopsia renale, caratterizzata da positività all’immunofluorescenza diretta per AA-MBG con pattern lineare. Alla microscopia ottica, la lesione cardine è costituita da semilune floride, spesso associate a necrosi fibrinoide, presenti nel 95% dei pazienti nel 90-100% dei glomeruli. La microscopia elettronica invece ha scarsa utilità, se non per determinare la presenza di eventuali concomitanti glomerulopatie [7, 8].

Varianti della Malattia da AA-MBG

Nel 10% dei casi, la malattia da AA-MBG ha una presentazione clinico-laboratoristica atipica. La letteratura ne è ricca: vi sono casi di positività ad AA-MBG di classe IgG4, non rilevati dai kit convenzionali, associati a manifestazione cliniche severe ma quasi esclusivamente renali e vi sono casi con AA-MBG sierici negativi, immunofluorescenza su preparato renale positiva in assenza di semilune alla microscopia ottica e manifestazioni cliniche modeste sia da punto di vista renale che polmonare [7, 8, 41, 42].

Sono descritti inoltre casi in cui coesiste una nefropatia membranosa (NM) anti-recettore della fosfolipasi A2 negativa o una positività per ANCA (GN associata a doppia positività ANCA/anti-MBG). Nel primo caso, i pazienti presentavano una malattia da AA-MBG meno aggressiva, ma con proteinuria più elevata, quadro istologico renale con caratteristiche di NM ed un numero inferiore di semilune [7, 43].

Il 21-47% di pazienti con malattia da AA-MBG presenta ANCA-positività (70% ANCA-MPO, 27% ANCA-PR3, 3% ANCA-MPO/PR3), mentre solo il 10% dei pazienti con VAA presenta positività per AA-MBG. Non è certo quale sia il meccanismo che porti alla doppia positività, ma è stato dimostrato che la positività degli ANCA precede quella degli AA-MBG, suggerendo che sia il processo infiammatorio a livello glomerulare ad indurre lo sviluppo della malattia da AA-MBG. La prognosi di questi pazienti è nettamente peggiore rispetto a quelli con positività esclusiva ad AA-MBG, sia in termini di mortalità che di recidive a distanza, quest’ultime paragonabili ai pazienti con VAA. Per questo motivo, necessitano di un follow-up più stretto e di una terapia immunosoppressiva di mantenimento [6-8, 13-19].

Malattia da AA-MBG post-trapianto

In caso di malattia renale terminale, si può ricorrere al trapianto con buona sopravvivenza. Tuttavia, se effettuato in presenza di AA-MBG, nel 50% dei casi si assiste a recidiva di malattia sul graft. Per questo motivo è raccomandata la persistenza di siero-negatività per almeno 6 mesi prima di essere sottoposti a trapianto renale [7, 8, 44].

Malattia da AA-MBG post-trapianto nella Sindrome di Alport

La Sindrome di Alport è dovuta a mutazione di geni che codificano le catene tessuto specifiche del collagene di tipo IV, prevalentemente α5. Dopo il trapianto renale, l’esposizione degli antigeni presenti sulla membrana basale glomerulare del graft e precedentemente sconosciuti al sistema immunitario dell’host, può comportare lo sviluppo di AA-MBG. Contrariamente a quanto succede per la malattia da AA-MBG classica, non vi è una risposta agli epitopi EA ed EB della catena α3, ma a degli epitopi specifici della catena α5. Per questo motivo, gli AA-MBG non sono sempre dosabili nel siero dei pazienti (solo nel 5-10%) e anche la clinica, probabilmente a causa della terapia anti-rigetto, è raramente grave. Quando si sviluppa, ad ogni modo, è generalmente molto precoce e spesso porta a fallimento del graft [7, 8].

Malattia da AA-MBG da Alemtuzumab

L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD52 utilizzato nel trattamento della sclerosi multipla che può determinare l’insorgenza di nefropatia membranosa e malattia da AA-MBG nella fase di ripopolazione linfocitaria, per elevata autoreattività. In caso di utilizzo del alemtuzumab per altre necessità (es. farmaco di induzione al trapianto renale) non sono stati descritti casi di malattia da anti-GBM (nel caso del trapianto, probabilmente a causa dell’immunosoppressione massiva) [45-47].

Malattia da AA-MBG in gravidanza

È estremamente rara, ma nei casi descritti si presenta prevalentemente nel secondo trimestre: a causa del passaggio degli anticorpi IgG attraverso la barriera placentare, può scatenare una sindrome rene-polmone nel feto con conseguente aborto (spontaneo o indotto) o parto di feto morto [47-49].

 

Trattamento

Il trattamento, fin dal 1976 e ancora approvato dalle linee guida, consiste in sedute di plasmaferesi (PLEX) per rimuovere rapidamente l’autoanticorpo (specialmente in caso di severo coinvolgimento polmonare) in associazione a ciclofosfamide (CYC) e corticosteroidi (CS) sia per controllare l’infiammazione, sia a scopo immunosoppressivo per bloccare la produzione anticorpale (Tabella I) [8, 50, 51].

Il vantaggio di un rapido avvio della PLEX, e la conseguente rapida riduzione del titolo degli anticorpi (circa 60-65% per seduta), ha un impatto sulla prognosi sia renale che del paziente [8, 12, 52].

Un’alternativa alla PLEX è l’immunoadsorbimento (IA), una tecnica extracorporea che, a seconda del sistema utilizzato, consente la rimozione del 71-86% degli autoanticorpi per sessione, con l’ulteriore vantaggio di minimizzare le reazioni allergiche poiché non necessità di sostitutivi proteici (albumina) o accessi venosi centrali [52, 53]. 

CS CYC PLEX/ IA

Dose iniziale:

  • Prednisone 1 mg/kg per os (max 60 mg)
  • Metilprednisolone ev 1g/die per 3 giorni consecutivi e poi per os
  • Riduzione a 20 mg/die entro 6 settimane
  • Sospensione entro 6 mesi

Dose iniziale: 2-3 mg/kg per os

  • Adeguare per funzione renale (riduzione del 25% se eGFR 45-59 ml/min; del 40% se eGFR 30-44 ml/min; del 50% se eGFR 15-29 ml/min; del 60% se eGFR <15 ml/min o dialisi)
  • Max 2 mg/kg se età > 55 anni
  • Se leucopenia 75% della dose
  • Da proseguire per 3 mesi
  • Non ci sono dati sufficienti sulla somministrazione in bolo

PLEX:

1–1.5 di volume plasmatico (massimo 4000 ml) or 60 ml/kg, utilizzando albumina o plasma fresco congelato. Giornalmente fino alla scomparsa/titolo non significativo degli autoanticorpi

IA:

  • Pazienti allergici a emoderivati
  • Peso corporeo superiore a 80/90 Kg (con la PLEX non possono essere raggiunti i volumi ideali)
Tabella I: Terapia della malattia da AA-MBG [6-8,50-53].

 

Outcome e terapia di mantenimento

La letteratura concorda su una sopravvivenza ad un anno pari all’80-90%, con sopravvivenza renale strettamente dipendente dal grado di alterazione della funzione renale alla diagnosi, preservazione della diuresi e necessità di emodialisi in corso di malattia [7].

Le recidive sono piuttosto rare (intorno al 3%) e spesso associate alla continua esposizione ad irritanti polmonari (es. fumo, idrocarburi). In questi casi non esistono delle indicazioni precise nelle linee guida per cui si opta per l’immunosoppressione con steroidi e citotossici; negli ultimi anni si sono avuti buoni risultati con il Rituximab (RTX) [8, 12, 47, 50, 54-57].

In assenza di recidive, a meno di malattie concomitanti (es. doppia positività con ANCA, specialmente PR3 o nefropatia membranosa), la terapia di mantenimento non è generalmente necessaria oltre i 6 mesi richiesti per il decalage dello steroide [6-8, 47, 50].

 

Nuovi risvolti di una malattia antica

Nuovi autoantigeni: laminina-521

Il repertorio di autoantigeni coinvolti nella malattia da AA-MBG è in espansione: la laminina è una glicoproteina di membrana, uno dei maggiori costituenti della membrana basale. Ne esistono almeno 16 isoforme tessuto-specifiche, con una struttura trimerica assemblata da un repertorio di 5 catene a, 4 b e 3 g [58].

La laminina riveste il ruolo di autoantigene in diverse malattie autoimmuni: la laminina-332 nel pemfigoide mucoso, la laminina gi nel pemfigoide anti-p200 e nel lupus eritematosus cutaneo, la laminina-511 nella pancreatite autoimmune [59, 60].

La laminina-521 (LM521, a5b2g1) è l’isoforma maggiormente rappresentata nella membrana basale glomerulare matura e si trova in quantità relativamente più abbondante nella MB alveolare; il suo ruolo nella patogenesi della malattia è stato indagato inizialmente in modelli animali: topi transgenici per la catena a5 della laminina umana (LAMA5) sono stati incrociati con femmine wild-type. Alla prima gravidanza le femmine hanno sviluppato una risposta anticorpale anti-LAMA5: nelle gravidanze successive, il trasferimento placentare delle IgG materne tramite sacco vitellino ha comportato lo sviluppo di glomerulonefrite anti-GBM nei neonati transgenici (non nei wild-type) [61].

Sulla base dei dati precedenti, il ruolo patogenetico della laminina-521 nell’uomo è stato indagato in uno studio retrospettivo: sono stati testati 101 pazienti con AA-MBG e 185 controlli (30 controlli sani e 155 controlli con malattia renale) tramite un dosaggio immunologico a fase solida in grado di misurare le IgG specifiche per la laminina-521 ricombinante, con struttura ed attività simili a quella nativa. Anticorpi anti-laminina-521 (prevalentemente IgG1 e IgG4) sono stati individuati nel 33% dei pazienti con AA-MBG ma in nessun controllo sano, né con altra malattia glomerulare. In particolare, gli anticorpi sono stati rilevati nel 51,5% dei pazienti con coinvolgimento di malattia sia renale che polmonare, contro un 33% dei pazienti con coinvolgimento esclusivamente renale (P=0.005). La presenza degli anticorpi era associata significativamente alla presenza di emorragia alveolare (P=0.005), emottisi (P=0.008) e fumo di sigaretta (P=0.01), senza alcuna associazione con marcatori di danno renale [62].

In conclusione, gli anticorpi anti-laminina 521 hanno un ruolo patogenetico nella malattia da anti-GBM, in particolare potrebbero contribuire al coinvolgimento polmonare di malattia [29].

Nuovi trigger di malattia: la pandemia da SARS-COV2

La presenza di cluster spazio-temporali di malattia da AA-MBG ha lasciato spazio all’idea che fattori ambientali, fra cui quelli infettivi, possano contribuire allo sviluppo della patologia [2, 4].

Durante la pandemia da SARS-COV2, un cluster di malattia è stato identificato nell’area geografica a nord-ovest di Londra: fra dicembre 2020 ed aprile 2021 sono stati diagnosticati 8 nuovi casi, 5 volte di più rispetto all’incidenza attesa di 1.5 milioni/anno. Tutti i pazienti hanno sviluppato sintomi prodromici aspecifici: il test molecolare anti-SARS-COV2 alla presentazione è risultato negativo nei 5 pazienti testati; tuttavia, in 4 pazienti su 8 sono stati riscontrati livelli circolanti di IgM e/o IgG, suggerendo infezione pregressa. Due ulteriori case report hanno proposto la stessa associazione [30-32].

Sebbene l’associazione causale sia solo speculativa, l’infezione da SARS-COV2 potrebbe stimolare una risposta immunitaria aberrante che si renderebbe evidente a settimane dalla risoluzione dell’infezione acuta, sviluppando una AA-MBG.

Nuove terapie per la clearance anticorpale

Rituximab

Recentemente il RTX è diventato un farmaco di largo impiego nel campo delle glomerulonefriti, in particolare nelle vasculiti ANCA-associate, nella nefrite lupica e nella nefropatia membranosa [63-65].

Negli ultimi anni numerosi case-report e reviews hanno indagato l’uso del RTX nella terapia della malattia da AA-MBG, in associazione alla terapia classica ed in sostituzione della CYC. Il RTX è un’opzione terapeutica teoricamente valida: il ruolo patogenetico degli AA-MBG è stato precedentemente dimostrato su modelli animali e in studi clinici [8, 66] e la terapia si basa sulla rapida eliminazione degli anticorpi patogenetici. Inoltre, l’interazione B-T cellulare precede e stimola lo sviluppo anticorpale: cellule B e T sono state riscontrate a livello renale [67].

Il RTX è un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20: il CD20 è un antigene di membrana specifico dei linfociti B e coinvolto sia nella differenziazione B cellulare e produzione anticorpale, che nella stimolazione B-T cellulare.

Jain et al. hanno comparato 22 case-reports presenti in letteratura: in 14 casi su 15, l’uso del RTX nelle forme refrattarie alla terapia classica o recidivanti ha comportato una rilevante riduzione dei livelli di AA-MBG circolanti con risoluzione della sintomatologia associata, senza tuttavia permettere la sospensione della terapia dialitica dove iniziata; inoltre, se utilizzato come regime primario in sostituzione della ciclofosfamide, il Rituximab sembrerebbe facilitare la rapida riduzione dei livelli anticorpali circolanti, senza però preservare necessariamente la funzione renale.

La dose di RTX utilizzata è variabile nei diversi studi: 375 mg/m2 per 2-6 settimane o 1000 mg 1 o 2 dosi a 2 settimane. Inoltre, la PLEX rimuove dal plasma circa il 65% del farmaco, che deve quindi essere somministrato dopo la seduta e almeno 48 ore prima dalla seduta successiva [57, 68].

Data la rarità e severità della patologia, non esistono attualmente in letteratura studi controllati e randomizzati che confrontino RTX con la terapia standard, né esiste evidenza sulla terapia delle forme di malattia refrattarie o recidivanti. Sulla base dei dati a disposizione, il RTX può essere ragionevolmente utilizzato nei casi di malattia refrattaria alla terapia standard con persistenza di AA-MBG; può essere inoltre un’alternativa alla terapia standard nei casi questa non fosse consigliata (es. nei pazienti giovani al posto della CYC per preservare la fertilità) [57].

Imlifidase (IdeS)

Nell’ottica di ottenere un rapido ed efficace cleavage anticorpale, fra le nuove terapie in studio si annovera l’endopeptidasi IdeS (Immunoglobulin G degrading enzyme of Streptococcus pyogenes), comunemente conosciuta con il nome di Imlifidase. L’IdeS cliva le IgG in un sito specifico a livello della regione cerniera, generando frammenti F(ab’)2 e Fc ed inibendo la citotossicità complemento mediata ed il richiamo di neutrofili [69].

Scoperta da Bjork nel 2008, ha mostrato risultati promettenti in diversi modelli animali di malattie autoimmuni (es. porpora trombotica trombocitopenica, malattia di Guillan Barrè e glomerulonefriti) causando una rapida e specifica clearance delle IgG circolanti, senza riscontro di effetti avversi [70, 71]. Jordan et al. hanno somministrato Imlifidase in 25 pazienti con elevata sensibilizzazione HLA in attesa di trapianto renale da donatore con HLA incompatibile, permettendo una desensibilizzazione efficace in 24 su 25 pazienti, con sospensione dell’aferesi [72].

Sulla base dei dati precedenti, l’IdeS è stata introdotta nella gestione della malattia da AA-MBG come terapia vicariante PLEX/IA nelle forme non responsive. In pregressi modelli animali, il pretrattamento con IdeS aveva permesso una riduzione sia dei livelli di IgG circolanti, che dei depositi lineari di IgG su biopsia renale (90% in meno rispetto ai controlli), rimuovendo la porzione Fc degli anticorpi legati alla membrana basale glomerulare e prevenendo il danno indotto da complemento e neutrofili [73].

Nel 2019 Soveri et al. hanno trattato con IdeS 3 pazienti con glomerulonefrite da anti-MBG refrattaria alla terapia. I pazienti non avevano coinvolgimento polmonare ed erano sottoposti a terapia dialitica sostitutiva (creatinina all’ingresso: 534, 837 e 2046 mmol/L). La percentuale di semilune glomerulari alla biopsia renale, direttamente proporzionale alla prognosi di malattia, era compresa fra l’84% ed il 100%. Una singola dose di Ides (0,25 mg/kg) ha comportato una completa clearance degli anticorpi circolanti in tutti i pazienti entro 2 ore. In confronto, una singola seduta di PLEX rimuove circa il 60% delle IgG totali, necessitando diversi giorni per una riduzione sotto i livelli di tossicità; una seduta di IA comporta una rimozione di circa l’80% delle IgG totali. Tuttavia, dal punto di vista clinico, nessun paziente ha beneficiato di un miglioramento della funzione renale, ma l’output urinario è migliorato in 2 pazienti su 3. L’IdeS ha un effetto transitorio sulle IgG: in tutti i pazienti si è verificato un rebound anticorpale dopo 6-13 giorni, necessitante nuovamente l’uso della PLEX.

Ad una analisi istopatologica, il segmento Fc è risultato assente in tutti i casi: Ides agisce anche a livello dei depositi anticorpali renali. In due pazienti su 3 è stata riscontrata una positività lineare del segmento Fab’ lungo la membrana basale glomerulare, il cui ruolo patogenetico in assenza del frammento Fc è ancora discusso [74].

In uno studio di fase IIa recentemente concluso sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di una singola dose di Imlifidase nella terapia della malattia da AA-MBG. Lo studio europeo multicentrico ha incluso 15 pazienti con severo danno renale acuto (eGFR <15 ml/min per 1.73 m2) o refrattari alla terapia, in assenza di anuria da più di 48 ore o non sottoposti a dialisi da più di 5 giorni. All’ingresso 10 pazienti erano in dialisi. Una singola dose di Ides (0,25 mg/kg) ha comportato una completa clearance degli anticorpi circolanti in tutti i pazienti entro 6 ore; tuttavia, nel giro di 7 giorni in media, 10 pazienti hanno necessitato terapia con plasmaferesi per un nuovo aumento dei livelli di IgG. A 6 mesi, 10 pazienti non necessitavano di terapia dialitica (eGFR mediano 27 ml/min/1.73m2), 1 paziente è morto e 4 sono rimasti in dialisi (GOOD-IDES01, NCT03157037).

Per il suo effetto rapido, efficace ma transitorio sulle IgG, l’IdeS può essere utilizzato come sostituto dell’aferesi, se associato a terapia immunosoppressiva che inibisca la produzione anticorpale attiva a origine dai linfociti B e riduca l’entità del noto rebound anticorpale. L’eventuale ripetizione di una seconda dose di IdeS per scongiurare l’effetto rebound non è attualmente indicata: lo sviluppo di una risposta anticorpale anti-farmaco da una parte potrebbe scatenare una risposta da ipersensibilità, dall’altra ridurre l’efficacia del farmaco stesso. Per ora, plasmaferesi ed immunoassorbimento restano terapie fondamentali per la gestione della malattia da anti-GBM.

Non è da escludere la possibilità che la rapida clearance delle IgG IdeS-mediata non abbia necessariamente un correlato clinico, essendo coinvolti nella patogenesi della malattia diversi fattori indipendenti (es. cellule T, IgM). Un maggior livello di evidenza è necessario per stabilire l’utilità clinica di questa nuova opzione terapeutica nella malattia da AA-MBG, stabilirne eventualmente la dose e lo schema adeguato [6, 69].

 

Conclusioni

Nell’era della medicina personalizzata, una profonda conoscenza dei meccanismi patogenetici alla base dell’anti-GBM è necessaria per un’appropriatezza diagnostico-terapeutica sempre maggiore, soprattutto nel campo delle malattie rare. Nuovi studi sono necessari per identificare indicatori clinici e patologici che possano meglio predire la risposta al trattamento.

 

Bibliografia

  1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 65:1–11, 2013, https://doi.org/1002/art.37715.
  2. Stanton MC, Tange JD. Goodpasture’s syndrome (pulmonary haemorrhage associated with glomerulonephritis). Australas Ann Med 7: 132–144, 1958, https://doi.org/1111/imj.1958.7.2.132.
  3. Goodpasture E. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza. Am J Med Sci 158: 863–870, 1919, https://doi.org/1097/MAJ.0b013e31818fff94.
  4. Scheer RL, Grossman MA. Immune aspects of the glomerulonephritis associated with pulmonary hemorrhage. Ann Inter Med 60: 1009–1021, 1964 , https://doi.org/10.7326/0003-4819-60-6-1009.
  5. Wilson CB, Dixon FJ. Anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis. Kidney Int 3: 74–89, 1973, https://doi.org/1038/ki.1973.14.
  6. Shin JI, Geetha D, Szpirt WM, Windpessl M, Kronbichler A. Anti-glomerular basement membrane disease (Goodpasture disease): From pathogenesis to plasma exchange to IdeS. Ther Apher Dial. 2021 Aug 2, https://doi.org/1111/1744-9987.13718.
  7. Segelmark M, Hellmark T. Anti-glomerular basement membrane disease: an update on subgroups, pathogenesis and therapies. Nephrol Dial Transplant;34:1826–32 2019, https://doi.org/1093/ndt/gfy327.
  8. McAdoo SP, Pusey CD. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol.;12(7):1162-1172. 2017 Jul 7; https://doi.org/10.2215/CJN.01380217.
  9. Marques C, Carvelli J, Biard L, Faguer S et al. Prognostic Factors in Anti-glomerular Basement Membrane Disease: A Multicenter Study of 119 Patients. Front Immunol.;10:1665; 2019 Jul 18; https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01665.
  10. Savage CO, Pusey CD, Bowman C, Rees AJ, Lockwood CM. Antiglomerular basement membrane antibody mediated disease in the British Isles 1980-4. Br Med J (Clin Res Ed) 292: 301–304, 1986, https://doi.org/1136/bmj.292.6516.301.
  11. Fischer EG, Lager DJ. Anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis: A morphologic study of 80 cases. Am J Clin Pathol 125: 445–450, 2006, https://doi.org/1309/nptp-4ukv-7ju3-elmq.
  12. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 134: 1033–1042, 2001, https://doi.org/7326/0003-4819-134-11-200106050-00009.
  13. DE Zoysa J, Taylor D, Thein H, Yehia M. Incidence and features of dual anti-GBM-positive and ANCA-positive patients. Nephrology. (2011) 16:725–9. https://doi.org/10.1111/j.1440-1797.2011.01484.x.
  14. Jayne DR,Marshall PD, Jones SJ, Lockwood CM. Autoantibodies to GBM and neutrophil cytoplasm in rapidly progressive glomerulonephritis. Kidney Int. (1990) 37:965–70. https://doi.org/10.1038/ki.1990.72.
  15. Verburgh CA, Bruijn JA, Daha MR, van Es LA. Sequential development of anti-GBM nephritis and ANCA-associated Pauci-immune glomerulonephritis. Am. J. Kidney Dis. (1999) 34:344–8. https://doi.org/10.1016/S0272-6386(99)70366-5.
  16. Hellmark T, Niles JL, Collins AB, McCluskey RT, Brunmark C. Comparison of anti-GBM antibodies in sera with or without ANCA. J Am Soc Nephrol. (1997) 8:376–85, https://doi.org/1681/ASN.V83376.
  17. McAdoo SP, Tanna A, Hrušková Z, Holm L, Weiner M, Arulkumaran N, et al. Patients double-seropositive for ANCA and anti-GBM antibodies have varied renal survival, frequency of relapse, and outcomes compared to single-seropositive patients. Kidney Int. (2017) 92:693–702. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.03.014.
  18. Levy JB, Hammad T, Coulthart A, Dougan T, Pusey CD. Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti-GBM antibodies. Kidney Int. (2004) 66:1535–40. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00917.x.
  19. Bosch X, Mirapeix E, Font J, Borrellas X, Rodríguez R et al. Prognostic implication of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with myeloperoxidase specificity in anti-glomerular basement membrane disease. Clin Nephrol. (1991) 36:107–13.
  20. Perez GO, Bjornsson S, Ross AH, Aamato J, RothfieldN. A miniepidemic of Goodpasture’s syndrome clinical and immunological studies. Nephron 13: 161–173, 1974, https://doi.org/10.1159/000180389.
  21. Wilson CB, Smith RC. Goodpasture’s syndrome associated with influenza A2 virus infection. Ann Intern Med 76: 91–94, 1972, https://doi.org/7326/0003-4819-76-1-91.
  22. Gu QH, Xie LJ, Jia XY, Ma R, Liao YH, Cui Z, Zhao MH. Fever and prodromal infections in anti-glomerular basement membrane disease Nephrology (Carlton) https://doi.org/10.1111/nep.13040.
  23. Donaghy M, Rees AJ. Cigarette smoking and lung haemorrhage in glomerulonephritis caused by autoantibodies to glomerular basement membrane. Lancet 2: 1390–1393, 1983, https://doi.org/1016/s0140-6736(83)90923-6.
  24. Bombassei GJ, Kaplan AA. The association between hydrocarbon exposure and anti-glomerular basement membrane antibody-mediated disease (Goodpasture’s syndrome). Am J Ind Med 21: 141–153, 1992, https://doi.org/1002/ajim.4700210204.
  25. Saus J, Wieslander J, Langeveld J, et al. Identification of the Goodpas­ture antigen as the a3(IV) chain of collagen IV. J Biol Chem. 1988; 263:13374-13380.
  26. Turner N, Mason PJ, Brown R, et al. Molecular cloning of the human Goodpasture antigen demonstrates it to be the alpha 3 chain of type IV collagen. J Clin Invest. 1992;89:592-601, https://doi.org/1172/JCI115625.
  27. Pedchenko V, Bondar O, Fogo AB, Vanacore R, Voziyan P. Molecular architecture of the Goodpasture autoantigen in anti-GBM nephritis. N Engl J Med 363: 343–354, 2010, https://doi.org/1056/NEJMoa0910500.
  28. Olson SW, Arbogast CB, Baker TP, Owshalimpur D, Oliver DK, Abbott KC. Asymptomatic autoantibodies associate with future anti-glomerular basement membrane J Am Soc Nephrol 22: 1946–1952, 2011, https://doi.org/10.1681/ASN.2010090928.
  29. Shen, C, Jia X, Luo W, Olaru F, Cui Z, Zhao M, Borza DB. Laminin-521 is a Novel Target of Autoantibodies Associated with Lung Hemorrhage in Anti-GBM Disease, JASN August 2021, 32 (8) 1887-1897, https://doi.org/1681/ASN.2020101431.
  30. Nahhal S, Halawi A, Basma H, Jibai A, Ajami Z. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease as a Potential Complication of COVID-19: A Case Report and Review of Literature. Cureus 2020, 12 (12), e12089, https://doi.org/7759/cureus.12089.
  31. Winkler A, Zitt E, Sprenger-Mähr H, Soleiman A, Cejna M, Lhotta K, SARS-CoV-2 infection and recurrence of anti-glomerular basement disease: a case report. BMC Nephrol 2021, 22 (1), 75, https://doi.org/1186/s12882-021-02275-4.
  32. Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, Willicombe M, Pusey CD, McAdoo SP, Anti-glomerular basement membrane disease during the COVID-19 pandemic. Kidney Int 2020, 98 (3), 780-781, https://doi.org/1016/j.kint.2020.06.009.
  33. Fisher M, Pusey CD, Vaughan RW, Rees AJ. Susceptibility to anti-glomerular basement membrane disease is strongly associated with HLA-DRB1 genes. Kidney Int 51: 222–229, 1997, https://doi.org/1038/ki.1997.27.
  34. Dean EG, Wilson GR, Li M, Edgtton KL, O’SullivanKM, Hudson BG, Holdsworth SR, Kitching AR. Experimental autoimmune Goodpasture’s disease: A pathogenetic role for both effector cells and antibody in injury. Kidney Int 67: 566–575, 2005, https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.67113.x.
  35. Wu J, Hicks J, Borillo J, Glass WF 2nd, Lou YH. CD4(1) T cells specific to a glomerular basement membrane antigen mediate glomerulonephritis. J Clin Invest 109: 517–524, 2002, https://doi.org/1172/JCI13876.
  36. Bolton WK, Innes DJ Jr, Sturgill BC, Kaiser DL. T-cells and macrophages in rapidly progressive glomerulonephritis: Clinicopathologic correlations. Kidney Int 32: 869–876, 1987, https://doi.org/1038/ki.1987.288.
  37. Nolasco FE, Cameron JS, Hartley B, Coelho A, Hildreth G, Reuben R. Intraglomerular T cells and monocytes in nephritis: Study with monoclonal antibodies. Kidney Int 31: 1160–1166, 1987, https://doi.org/1038/ki.1987.123.
  38. Derry CJ, Ross CN, Lombardi G, Mason PD, Rees AJ, Lechler RI, Pusey CD. Analysis of T cell responses to the autoantigen in Goodpasture’s disease. Clin Exp Immunol 100: 262–268, 1995, https://doi.org/1111/j.1365-2249.1995.tb03663.x.
  39. Zou J, Hannier S, Cairns LS, Barker RN, Rees AJ, Turner AN, Phelps RG. Healthy individuals have Goodpasture autoantigen-reactive T cells. J Am Soc Nephrol 19: 396–404, 2008, https://doi.org/1681/ASN.2007050546.
  40. Salama AD, Chaudhry AN, Ryan JJ, Eren E, Levy JB, Pusey CD, Lightstone L, Lechler RI. In Goodpasture’s disease, CD4(1) T cells escape thymic deletion and are reactive with the autoantigen alpha3(IV)NC1. J Am Soc Nephrol 12: 1908–1915, 2001, https://doi.org/1681/ASN.V1291908.
  41. Nasr SH, Collins AB, Alexander MP, Schraith DF, Herrera Hernandez L, Fidler ME, Sethi S, Leung N, Fervenza FC, Cornell LD. The clinicopathologic characteristics and outcome of atypical anti-glomerular basement membrane nephritis. Kidney Int 89: 897–908, 2016, https://doi.org/1016/j.kint.2016.02.001.
  42. Ohlsson S, Herlitz H, Lundberg S, Selga D, Mӧlne J, Wieslander J, Segelmark M. Circulating anti-glomerular basement membrane antibodies with predominance of subclass IgG4 and false negative immunoassay test results in anti-glomerular basement membrane disease. Am J Kidney Dis 63: 289–293, 2014, https://doi.org/1053/j.ajkd.2013.08.032.
  43. Jia X-Y, Hu S-Y, Chen J-L et al. The clinical and immunological features of patients with combined anti-glomerular basement membrane disease and membranous nephropathy. Kidney Int 2014; 85: 945–952, https://doi.org/1038/ki.2013.364.
  44. Choy BY, Chan TM, Lai KN. Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation. Am J Transplant 6: 2535–2542, 2006, https://doi.org/1111/j.1600-6143.2006.01502.x.
  45. Clatworthy MR, Wallin EF, Jayne DR. Anti-glomerular basement membrane disease after alemtuzumab. N Engl J Med 2008;359(7):768–9, https://doi.org/1056/NEJMc0800484.
  46. Meyer D, Coles A, Oyuela P, et al. Case report of anti-glomerular basement membrane disease following alemtuzumab treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2013;2(1):60–3, https://doi.org/1016/j.msard.2012.07.002.
  47. Gulati K, McAdoo SP. Anti-glomerular basement membrane disease. Rhem Dis Clin North Am. 2018 Nov; 44(4): 651-673, https://doi.org/1016/j.rdc.2018.06.011.
  48. Thomson B, Joseph G, Clark WF, et al. Maternal, pregnancy and fetal outcomes in de novo anti-glomerular basement membrane antibody disease in pregnancy: a systematic review. Clin Kidney J 2014;7(5):450–6, https://doi.org/1093/ckj/sfu086.
  49. Qin J, Song G, Liu Q. Goodpasture’s syndrome in early pregnancy: a case report. Exp Ther Med 2018;15(1):407–11, https://doi.org/3892/etm.2017.5425.
  50. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group: KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2: 139–274, 2012, https://doi.org/1038/kisup.2012.9
  51. Lockwood CM,Rees AJ, Pearson TA, Evans DJ,Peters DK, Wilson CB. Immunosuppression and plasma-exchange in the treatment of Goodpasture’s syndrome. Lancet 1: 711–715, 1976, https://doi.org/1016/s0140-6736(76)93089-0.
  52. Simpson IJ, Doak PB, Williams LC, Blacklock HA, Hill RS, Teague CA, Herdson PB, Wilson CB. Plasma exchange in Goodpasture’s syndrome. Am J Nephrol 2: 301–311, 1982, https://doi.org/1159/000166666.
  53. Biesenbach P, Kain R, Derfler K, Perkmann T, Soleiman A, Benharkou A, et al. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with immunoadsorption. PLoS One. 2014;9:e103568, https://doi.org/1371/journal.pone.0103568.
  54. Kaplan AA, Appel GB, Pusey CE et al. Treatment of anti-GBM antibody (Goodpasture’s disease) In (vol 2020), UpToDate, 2017.
  55. Liu P, Waheed S, Boujelbane L, Maursetter LJ. Multiple recurrences of anti-glomerular basement membrane disease with variable antibody detection: Can the laboratory be trusted? Clin Kidney J 9: 657–660, 2016, https://doi.org/1093/ckj/sfw038.
  56. Gu B, Magil AB, Barbour SJ. Frequently relapsing antiglomerular basement membrane antibody disease with changing clinical phenotype and antibody characteristics over time. Clin Kidney J 9: 661–664, 2016, https://doi.org/1093/ckj/sfw048.
  57. Jain R, Dgheim H, Bomback AS. Rituximab for anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int Rep. 2018; 4(4): 614-618, https://doi.org/1016/j.ekir.2018.12.002.
  58. Fox MA, Sanes JR, Borza DB et al. Distinct target-derived signals organize formation, maturation, and maintenance of motor nerve terminals. Cell 2007, 129 (1), 179-93, https://doi.org/1016/j.cell.2007.02.035.
  59. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K et al. Laminin 511 is a target antigen in autoimmune pancreatitis. Sci Transl Med 2018, 10 (453), https://doi.org/1126/scitranslmed.aaq0997.
  60. Florea F, Koch M, Hashimoto T, Sitaru C. Autoimmunity against laminins. Clin Immunol 2016, 170, 39-52, https://doi.org/1016/j.clim.2016.07.021.
  61. Abrahamson DR, Steenhard BM, Stroganova L, Zelenchuk A, St John PL, Petroff MG, Patarroyo M, Borza DB. Maternal alloimmune IgG causes anti-glomerular basement membrane disease in perinatal transgenic mice that express human laminin α Kidney Int 2019, 96 (6), 1320-1331, https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.06.014.
  62. Wondimu Z, Gorfu G, Kawataki T, Smirnov S, Yurchenco P, Tryggvason K, Patarroyo M. Characterization of commercial laminin preparations from human placenta in comparison to recombinant laminins 2 (alpha2beta1gamma1), 8 (alpha4beta1gamma1), 10 (alpha5beta1gamma1). Matrix Biol 2006, 25 (2), 89-93, https://doi.org/1016/j.matbio.2005.10.001.
  63. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F, Infante B, Grandaliano G, Gesualdo L, Manno C. Treatment with rituximab in idiopathic membranous nephropathy. Clin Kidney J 2016, 9 (6), 788-793, https://doi.org/1093/ckj/sfw091.
  64. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010, 363 (3), 211-20, https://doi.org/1056/NEJMoa0909169.
  65. Stone JH, Merkel PA, Spiera R et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010, 363 (3), 221-32, https://doi.org/1056/NEJMoa0909905.
  66. Lerne RA, Glassock RJ, Dixon FJ. The role of anti-glomerular basement membrane antibody in the pathogenesis of human glomerulonephritis. J Exp Med 1967, 126 (6), 989-1004, https://doi.org/1084/jem.126.6.989.
  67. Uematsu-Uchida M, Ohira T, Tomita S, Satonaka H, Tojo A, Ishimitsu T. Rituximab in treatment of anti-GBM antibody glomerulonephritis: A case report and literature review. Medicine (Baltimore) 2019, 98 (44), e17801, https://doi.org/1097/MD.0000000000017801.
  68. Hildebrand AM, Huang SH, Clark WF. Plasma exchange for kidney disease: what is the best evidence? Adv Chronic Kidney Dis 2014, 21 (2), 217-27, https://doi.org/10.1053/j.ackd.2014.01.008.
  69. Rafat C, Luque Y. IdeS in anti-glomerular basement membrane disease: Is this the new deal? Kidney Int 2019, 96 (5), 1068-1070, https://doi.org/1016/j.kint.2019.08.017.
  70. Johansson BP, Shannon O, Björck L. IdeS: a bacterial proteolytic enzyme with therapeutic potential. PLoS One 2008, 3 (2), e1692, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001692.
  71. Collin M, Björck L. Toward Clinical use of the IgG Specific Enzymes IdeS and EndoS against Antibody-Mediated Diseases. Methods Mol Biol 2017, 1535, 339-351, https://doi.org/1007/978-1-4939-6673-8_23.
  72. Jordan SC, Lorant T, Choi J. IgG Endopeptidase in Highly Sensitized Patients Undergoing Transplantation. N Engl J Med 2017, 377 (17), 1693-4, https://doi.org/1056/NEJMoa1612567.
  73. Yang R, Otten MA, Hellmark T et al. Successful treatment of experimental glomerulonephritis with IdeS and EndoS, IgG-degrading streptococcal enzymes. Nephrol Dial Transplant 2010, 25 (8), 2479-86, https://doi.org/1093/ndt/gfq115.
  74. Soveri I, Mölne J, Uhlin F, Nilsson T, Kjellman C, Sonesson E, Segelmark M. The IgG-degrading enzyme of Streptococcus pyogenes causes rapid clearance of anti-glomerular basement membrane antibodies in patients with refractory anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int 2019, 96 (5), 1234-1238, https://doi.org/1016/j.kint.2019.06.019.

The COVID-19 emergency management in Nephrology: a cross-sectional survey on the procedures management to deal with the pandemic

Posted on Scarica PDF

Domenica Gazineo

Domenica Gazineo1, Lea Godino1, Serenella Savini2, Stefanizzi Grazia1, Emiliana Scarpo2, Marco Del Pin3, Canzi Mara4, Maria Pia Zito4, Cinzia Fabbri1

1 IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria di Bologna (BO), Italia
2 ASL Roma 4 Civitavecchia (Roma), Italia
3 ASUSF Ospedale di Palmanova (UDINE), Italia
4 Società Italiana Infermieri Area Nefrologica (SIAN), Italia

Corresponging author:
Dott.ssa Domenica Gazineo
IRCCS Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna via Albertoni, 15
40138 Bologna
Tel. 3385436783
Mail: domenica.gazineo3@unibo.it

 

Abstract

From mid-March 2020, the pandemic caused by COVID 19 has placed health facilities in front of the need to implement a rapid and profound reorganization. However, many hospitals have not had time to organize a rapid and effective response, both for the speed of spread of the virus, and for the lack of previous experience with a pandemic of this magnitude. With the aim of assessing the knowledge and adoption of the procedures and recommendations disseminated by hospitals during the COVID-19 pandemic, in the dialysis and hemodialysis services of Italian centers, a cross-sectional survey was designed by the Society of Nurses in Nephrology (SIAN). The online survey was conducted among nurses who work in the Italian services of dialysis and hemodialysis during the first and second waves.

The online survey was completed by 150 nurses. Although hospitals have set up protocols and procedures for patient management during the COVID-19 pandemic, among participants not all were aware of it. With regard to the training of personnel in the use of personal protective equipment, 18.6% declared that they have not received it. The majority implemented specific precautions for patient management, awareness and information.

Keywords: hemodialysis, peritoneal dialysis, nursing skills procedures, COVID-19

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La malattia da coronavirus (COVID-19) è stata identificata a dicembre 2019 a Wuhan, in Cina, e si è diffusa rapidamente, con oltre 81 000 casi confermati in tutta la Cina. Nel febbraio 2020, l’organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha introdotto la sua definizione [1]. L’11 marzo 2020 l’OMS, dopo aver valutato i livelli di gravità e la diffusione globale dell’infezione, ha dichiarato che l’epidemia da COVID-19 doveva essere considerata una pandemia [2]. L’Italia è stata tra i Paesi più gravemente colpiti dalla pandemia da COVID-19 [1–3], con una crescita schiacciante di casi attivi e mortalità, uno dei più alti al mondo [4]. Il primo paziente italiano positivo al COVID-19 è stato confermato il 21 febbraio 2020 all’Ospedale di Codogno in Lombardia. Inizialmente, il COVID-19 si era diffuso rapidamente in tutto il Paese, ma in modo eterogeneo, con maggiore diffusione nelle regioni del Nord e minore nelle regioni meridionali e nelle isole principali [5]. La relazione tra infezione da SARS-CoV-2 e la comorbilità è complessa, sfaccettata e ulteriormente complicata da un numero imprecisato di casi asintomatici [6]. Tuttavia, i casi più gravi e mortali sono spesso riportati nei pazienti anziani, specialmente in quelli con comorbilità [7]. 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

Intoxications in nephrology: clinical cases and local experience of Sciacca Hospital

Posted on Scarica PDF

Sandra La Rosa

Sandra La Rosa1, Stefania Pesce1, Chiara Guglielmo1, Maurizio Virnuccio1, Francesca De Gregorio1, Alessandra Ocello1, Valeria Cassini1, Vittorio Sabella1, Giovanni Pugliese1, Calogero Cirafisi2, Antonio Granata3

1 U.O.S.D. Nefrologia e Dialisi, P.O. “Giovanni Paolo II”, Sciacca (AG) – Italy
2 U.O.S Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cura (S.P.D.C) P.O. “Giovanni Paolo II”, Sciacca (AG) – Italy
3 U.O.C. Nefrologia e Dialisi Azienda Ospedaliera Cannizzaro, Catania (CT) – Italy

Corrispondenza a:
Sandra La Rosa
Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, “Ospedale Giovanni Paolo II”
Via Pompei, Sciacca (AG), Italia
Numero di telefono/Fax 0925/962481
E-mail address: slarosa76@yahoo.it

 

Abstract

Intoxications are a common problem all over the world and cause acid-base balance disturbances, dysionias or acute renal failure; they can develop rapidly leading to severe cellular dysfunction and death.

Intoxications and drug overdoses often require the intervention of Nephrologists, for the correction of acidosis, the administration of selective inhibitory enzymes and also hemodialysis treatment. Extracorporeal therapies have been used to remove toxins for over fifty years and have acquired an increasing role, thanks to the use of new treatment modalities in intoxicated patients. In our clinical practice in the Covid period we have found an increase in clinical cases of intoxication with psychiatric drugs, including benzodiazepines, clozapine, lithium, quetiapine and cocaine.

KEYWORDS: intoxication, neuroleptic abuse, rhabdomyolysis, extracorporeal therapy, Covid 19.

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

Le intossicazioni acute da farmaci sono responsabili di circa il 5-15% di tutte le ospedalizzazioni; di esse, il 25-75 % sono evitabili [1]. Attualmente si preferisce sostituire il termine di “intossicazione accidentale” con le espressioni più realistiche di overdose senza volontà di morte, suicidio, effetto secondario e interazione farmacologica [2].

I disturbi del sonno, l’ansia, la depressione ed i disturbi psichiatrici in generale sono diventati molto più frequenti dopo l’inizio della pandemia da Covid-19, ovvero da Marzo 2020 a tutt’oggi, e l’uso di alcuni farmaci così come alcune dipendenze e i disturbi da uso di sostanze, sono in continuo aumento. I rischi di “curarsi da soli” attraverso l’abuso di alcool e di sostanze psicoattive sono aumentati, così come la propensione ad adottare comportamenti patologici come il gioco d’azzardo e la dipendenza da Internet. Le sostanze di cui si è abusato maggiormente durante la pandemia da Covid-19, così come emerge da uno studio italiano [3], sono state principalmente la cocaina e, a seguire, l’alcol, la cannabis, l’eroina e la ketamina.

Precedenti studi suggeriscono che la depressione, i disturbi dell’ansia, l’abuso di sostanze, l’incremento di tentativi di suicidio e il PTSD (stress post-traumatico) comunemente insorgono poco dopo l’appalesarsi della crisi economica nei disastri naturali [4,5]. Dati recenti di letteratura riportano inoltre che più del 40% dei pazienti sopravvissuti al Covid ha sperimentato lo stress post-traumatico [6].

Nel 2019, secondo quanto riportato dall’American Association of Poison Control Centers (AAPCC), sono stati registrati 2,1 milioni di casi di intossicazioni [7]. Nel 2020 il numero dei casi è stato sovrapponibile, anche se le richieste di informazioni e di aiuto telefonico sono state nettamente superiori, ovvero 1,1 milione rispetto alle 350.000 dell’anno precedente. Le sostanze maggiormente coinvolte nelle intossicazioni sono state, in ordine decrescente: gli analgesici, i prodotti per la pulizia della casa, i cosmetici, gli antidepressivi e gli antipsicotici [8].

Il Covid-19 ha determinato quindi dei cambiamenti riguardanti non soltanto la salute fisica ma anche quella mentale. Le persone in tutto il mondo sono costantemente alle prese con la paura e la preoccupazione riguardante il proprio stato di salute, condizioni che, associate alle conseguenze socio-economiche derivanti dalla disoccupazione, dal lockdown e dalla quarantena, hanno determinato delle importanti ripercussioni sulla popolazione generale [9].

Il Covid 19 associato al lockdown ha determinato anche un ritardo nell’arrivo in ospedale, che ha contribuito a fare registrare un alto tasso di mortalità [10]. I pazienti con storia di abuso di sostanze, già ad alto rischio di suicidio ed overdose, sono ulteriormente esposti a tali rischi nel caso in cui siano incapaci di reperire gli agonisti degli oppiacei [11].

Le complicanze renali dell’uso di oppiacei sono numerose e comprendono principalmente la rabdomiolisi con insufficienza renale acuta in corso di mioglobinuria, la nefrite interstiziale, la glomerulosclerosi focale e segmentaria, la glomerulonefrite membrano proliferativa e la glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA [12].

Pertanto, nella diagnosi di insufficienza renale acuta (IRA) o Acute Kidney Injury (AKI) organica da intossicazione da farmaci, oltre al quadro clinico, laboratoristico e strumentale [13], un ruolo fondamentale è svolto dall’anamnesi farmacologica [14] che, nella maggior parte dei casi, consente un orientamento diagnostico.

Lo stato mentale, i segni vitali e l’esame delle pupille sono degli elementi altrettanto importanti e permettono la classificazione in pazienti con uno stato di fisiologica eccitazione (che si riscontra frequentemente in caso di intossicazione da cocaina), depressione (come nell’intossicazione da benzodiazepine) ed effetti fisiologici misti (come nell’intossicazione da antidepressivi triciclici) [15].

Andamento temporale dei ricoveri, delle intossicazioni acute da farmaci e dei tentati suicidi

2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022*
Ricoveri 200 200 198 200 146 162 43
Intossicazione 18 10 36 9
Tentato suicidio 0 2 5 1
Figura 1: Andamento temporale dei ricoveri, delle intossicazioni acute da farmaci e dei tentati suicidi attraverso l’abuso farmacologico presso l’UO di Psichiatria dell’Ospedale Giovanni Paolo II di Sciacca dal 2016 al 2022*(dato aggiornato a marzo 2022) 

Come mostrato nella Figura 1, abbiamo analizzato l’andamento dei ricoveri negli ultimi 6 anni (2016-2021) presso l’Unità Operativa di Psichiatria dell’Ospedale Giovanni Paolo II di Sciacca, riscontrando un calo nel biennio pandemico 2020-2021. Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione sui casi di intossicazioni acute da farmaci e sui tentati suicidi attraverso l’abuso farmacologico dal 2019 al 2021, riscontrando un forte aumento di questi nel biennio pandemico 2020-2021. I dati del primo trimestre del 2022 dicono che si sono già riscontrati 9 casi di intossicazione e 1 tentativo di suicidio.

Tra tutti i casi di intossicazione ne abbiamo selezionati 5 occorsi in pazienti psichiatrici e/o tossicodipendenti, che hanno richiesto l’intervento della nostra unità operativa di Nefrologia e Dialisi e che illustreremo di seguito (Tabella 1).

  Paziente 1 (intossicato da benzodiazepine) Paziente 2 (intossicato da clozapina) Paziente 3 (intossicato da litio) Paziente 4 (intossicato da quetiapina) Paziente 5 (intossicato da cocaina)
pH 7,22 7,26 7,3 7,18 7,33
HCO3– 12 16 20 13 18
Azotemia (mg/dl) 602 167 60 140 146
Creatinina (mg/dl) 7,76 7,2 1,3 2,04 9,1
K+ (mEq/L) 4 3,4 3,2 3,8 4,6
Na+ (mEq/L) 169 136 143 171 135
Leucociti/mm3 15700 12140 6700 13000 15750
Hb (gr/dl) 19,7 12,6 10,4 11 14,8
PLT/µL 84000 219000 120000 150000 208000
GOT/GPT (U/L) 211/85 180/44 66/113 50/120 33/11
Mioglobina (ng/ml) 2209 2500 300 2846 235
CK (U/L) 300 600 200 2522 1103
LDH (U/L) 751 1645 170 1500 1050
ECG Allungamento del tratto QT Tachicardia marcata. Deviazione assiale sinistra Allungamento del tratto QT Allungamento del tratto QT Allungamento del tratto QT
Sedimento urinario/p.c.m. 5-10 cilindri

>50 emazie

 10-20 emazie

5-10 leucociti

 5-10 leucociti 5-10 cilindri

10-20 emazie

 5-10 emazie

5-20 leucociti
Tabella 1: Dati laboratoristici e strumentali (all’ingresso) nei pazienti affetti da overdose da farmaci

 

Caso clinico 1: AKI da intossicazione da benzodiazepine

Il primo caso clinico è quello di un uomo di 63 anni, con anamnesi positiva per schizofrenia paranoide nota dall’età adulta, in trattamento presso un Centro di Salute Mentale, e con storia di diabete mellito tipo 2.

Giungeva in pronto soccorso (PS) in condizioni di severa disidratazione e in alterato stato di coscienza e, come riferito dal fratello, in delirio di veneficio da circa un mese con conseguente rifiuto dell’alimentazione e all’idratazione.

Agli esami ematici si riscontrava una severa insufficienza renale (creatinina pari a 7,7 mg/dl) mentre nella documentazione esibita veniva documentata una funzione renale pregressa sempre nella norma; un esame ecografico delle vie urinarie aveva escluso una causa ostruttiva dell’IRA. Si apprendeva inoltre che il paziente assumeva da qualche anno litio carbonato, risperidone ed acido valproico.

In PS veniva eseguita una TC encefalo senza mezzo di contrasto (MDC) che risultava negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. Veniva inoltre effettuato tampone molecolare per Sars Cov 2, anch’esso negativo.

Alla luce dell’anamnesi (rifiuto all’alimentazione e all’idratazione da un mese) e del severo stato di disidratazione, che facevano pensare almeno inizialmente ad una insufficienza renale acuta pre-renale, veniva impostata terapia idratante e veniva disposto il ricovero presso la nostra unità operativa.

Dalle analisi, dato il quadro suggestivo di AKI organica verosimilmente da rabdomiolisi e data l’oligoanuria persistente, si decideva di iniziare trattamento emodialitico previo posizionamento di CVC in vena giugulare interna destra.

L’esame del sedimento urinario su urine a fresco mostrava cilindri pigmentati di mioglobina ed emazie.

I risultati delle analisi tossicologiche rivelavano un quadro di intossicazione da benzodiazepine, verosimilmente assunte a scopo suicidario (Tabella 2).

Cocaina (ng/ml) 1 V.R. 0-300
Oppiacei (ng/ml) 13 V.R. 0-300
Cannabinoidi (ng/ml) 11 V.R. 0-50
Benzodiazepine (ng/ml) 1128 V.R. 0-300
Tabella 2: Screening su campione di urine per droghe di abuso, valore di riferimento (V.R.)

Veniva quindi somministrato come antidoto l’antagonista del sito di legame per le benzodiazepine sul recettore GABA A (Flumazenil fiala 0,3 mg per via endovenosa) con miglioramento dello stato di coscienza. Ulteriori segni di intossicazione riscontrati erano la presenza di un QT allungato di 0,46 sec e la piastrinopenia, verosimilmente secondaria all’assunzione di acido valproico. La severa ipernatriemia, associata ai valori elevati di osmolarità plasmatica (300 mOsm/L), è stata trattata con sedute di dialisi a concentrazione di sodio profilato [16] permettendo all’inizio il bilanciamento della riduzione dell’osmolarità con alte concentrazioni di sodio nel dialisato (>145 mEq/L), concentrazioni che sono state via via ridotte nel corso della seduta, seguendo un gradiente lineare per evitare l’insorgenza di sintomi quali cefalea, nausea, vomito tipici della sindrome da disequilibrio.

Dopo 3 sedute emodialitiche della durata di 4 ore ciascuna e dopo graduale idratazione, inizialmente con soluzioni ipotoniche, si assisteva ad un progressivo miglioramento delle condizioni cliniche, con ripresa dello stato di coscienza e miglioramento degli indici di funzionalità renale (Figura 2).

Si riscontrava inoltre la comparsa di vomito caffeano, motivo per il quale il paziente veniva sottoposto ad EGDS, con riscontro di lesioni da caustici non altrimenti specificata (Figura 3).

Contattato immediatamente il centro antiveleni, veniva avviata terapia con gastroprotettore e sostanze tamponate. Dal successivo colloquio psichiatrico effettuato nei giorni successivi, in condizioni di maggiore lucidità, si apprendeva che il paziente aveva ingerito sapone e candeggina al fine di “lavare il tubo gastroenterico”.

Giorno 1° Giorno 2 ° Giorno 3° Giorno 4 ° Giorno 5 ° Giorno 6 °
Creatinina (mg/dl) 7.76 6.5 3.84 2.9 2.8 2.8
Na+ (mEq/I) 169 157 141 136 140 140
GB/mm3 15130 13000 11800 10500 7520 7400
GR/mm3 19.7 18.9 15.8 13.9 11.1 11
HcT % 63 58 50 48 30.3 30
PLT/ 84.000 82000 56.000 41.000 40.000 61.000
Bil. Tot (mg/dl) 5 4.8 4.6 3.53 2 2
Bil. Dir. (mg/dl) 4.4 4.5 4.2 3 1.6 1.6
GPT (mg/dl) 85 68 58 62 47 30
GOT (mg/dl) 211 181 155 147 113 62
MGB (mg/dl) 2209 1500 727 300 150 70
Figura 2: Andamento temporale dei principali parametri laboratoristici monitorati
Figura 3: Immagine endoscopica dell’esofago con lesioni da caustici
Figura 3: Immagine endoscopica dell’esofago con lesioni da caustici

 

Caso clinico 2: AKI da intossicazione da clozapina

Un paziente di 57 anni, con storia di schizofrenia paranoica in terapia con clozapina 650 mg/die, arrivava in pronto soccorso in condizione di disidratazione mucoso cutanea e con addome teso, ipertimpanico in assenza di peristalsi, con alterati indici di funzionalità renale (creatinina 7,2 mg/dl, azotemia 167 mg/dl, proteinuria delle 24 ore 1 gr/die) e contrazione della diuresi. Alla TC addome veniva riscontrato un quadro compatibile con ileo paralitico, con dilatazione delle anse intestinali e multipli fecalomi a carico del trasverso, discendente, retto e sigma in assenza di idronefrosi (Figura 4).

Scansione TC addominale che mostra quadro compatibile con ileo paralitico
Figura 4: Scansione TC addominale che mostra quadro compatibile con ileo paralitico, con dilatazione delle anse intestinali e multipli fecalomi a carico del trasverso, discendente, retto e sigma in assenza di idronefrosi

Iniziava terapia emodialitica con Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) in modalità emodiafiltrazione veno-venosa continua (CVVHDF) per la presenza di instabilità emodinamica. Successivamente insorgeva uno stato di coma, accompagnato da iperpiressia e crisi epilettiche generalizzate. Nel sospetto di sindrome neurolettica maligna (malattia neuropsichiatrica caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, disfunzione del sistema nervoso autonomo ed alterazioni dello stato di coscienza), iniziava terapia con Bromocriptina (composto semisintetico derivato dall’ergotamina) ad un dosaggio di 2,5 mg ogni 8 ore, con progressivo miglioramento dello stato di coscienza.

La clozapina è un antipsicotico di seconda generazione che, nonostante la sua efficacia, è riservato, per i suoi effetti collaterali, ai casi di schizofrenia resistenti ad altre terapie. I principali effetti collaterali, ampiamente noti, sono la severa neutropenia, l’ipomotilità gastro-intestinale, la sindrome neurolettica maligna [17], la pancreatite e l’insufficienza renale [18]. Nonostante sia stato riconosciuto il rischio che la clozapina possa causare quadri di nefrite interstiziale acuta come effetto collaterale, si tende comunque a sottovalutarne l’importanza. In letteratura sono riportati 14 casi di insufficienza renale acuta associati al trattamento con clozapina (Tabella 3).

Tabella 3: Casi riportati in letteratura di insufficienza renale acuta associati all’uso di clozapina

Rimane difficile, nonostante tutto, determinare i fattori di rischio, i criteri diagnostici e l’appropriata gestione dei casi di insufficienza renale associati all’uso di clozapina; l’assenza di idronefrosi, la rabdomiolisi, la storia anamnestica di assunzione di psicofarmaci sono stati per noi fortemente suggestivi di danno renale acuto secondario ad intossicazione.

Nel nostro paziente intossicato da clozapina, così come negli altri pazienti intossicati da psicofarmaci ricoverati presso la nostra U.O. nel periodo Covid, si è deciso di non effettuare la biopsia renale per le importanti problematiche neurologiche presenti, per il subentrante aggravamento delle condizioni cliniche generali e per l’arrivo celere degli esami tossicologici, i cui risultati sono stati considerati, in alcuni casi, indicazioni urgenti all’inizio della terapia emodialitica [19].

 

Caso clinico 3: AKI da intossicazione da litio

Il litio è un farmaco utilizzato nel trattamento del disturbo bipolare, psicosi maniaco-depressive, stati maniacali e/o ipomaniacali e nelle psicosi depressive croniche. Tuttavia, è un farmaco poco maneggevole, infatti è importante che venga mantenuto entro un particolare range terapeutico (0,6-1,2 meq/l).

La nefrotossicità è legata al superamento di tale range terapeutico e quindi alla possibile insorgenza di vari quadri clinici, come il diabete insipido nefrogenico, l’acidosi renale tubulare di tipo I, la sindrome nefrosica associata a glomerulonefrite a lesioni minime o a glomerulosclerosi focale e segmentale e la nefrite cronica interstiziale.

Per definizione si parla di “tossicità lieve” quando il range terapeutico è compreso tra 1,5 e 2,5 Meq/l, “tossicità moderata” quando è compreso tra 2,5 e 3,5 Meq/l e “tossicità severa” quando supera i 3,5 Meq/l [20]. In casi selezionati, le metodiche depurative extracorporee svolgono un ruolo importante nei casi di intossicazione da tale farmaco.

Il caso clinico in questione è quello di una paziente di anni 72 che giungeva in pronto soccorso in stato di severa disidratazione e di alterazione della coscienza. Attraverso il colloquio con la figlia, si apprendeva che la paziente era in trattamento con litio da circa 30 anni. Da circa una settimana a domicilio, erano comparse clonie agli arti inferiori, diarrea e vomito. La TC encefalo senza MDC risultava negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. Data la storia farmacologica della paziente, veniva dosata la litiemia, che risultava pari a 1,78 mEq/L (range terapeutico 0,42-0,83). La creatinina risultava pari a 1,3 mg/dl, azotemia: 60 mg/dl, sodio sierico: 143 mEq/l e potassio sierico: 3,2 mEq/l.

Nonostante, secondo la definizione, si trattasse di una “tossicità lieve”, veniva iniziato trattamento sostitutivo emodialitico a causa dello stato soporoso persistente della paziente [21].

Durante la degenza venivano effettuate in totale due sedute emodialitiche di tipo depurativo, con miglioramento repentino del quadro clinico della paziente. Alla fine della prima seduta emodialitica la litiemia risultava pari a 1,2 mEq/L mentre, alla fine della seconda ed ultima seduta, era pari a 0,2 mEq/L. Insieme al miglioramento dei dati laboratoristici, si assisteva contemporaneamente a un miglioramento progressivo della sintomatologia neurologica.

 

Caso clinico 4: AKI da intossicazione da quetiapina

Il quarto caso clinico è quello di un uomo di 68 anni, giunto alla nostra osservazione ad ottobre 2021. Attraverso il colloquio con il suo amministratore di sostegno e i suoi due caregivers, si apprendeva dell’insorgenza di psicosi in età giovanile, motivo per il quale il paziente era in trattamento da qualche anno con un antipsicotico atipico, ovvero quetiapina, che assumeva abitualmente ad un dosaggio pari a 100 mg due volte al giorno.

Alla stessa classe di farmaci appartengono anche il risperidone e l’olanzapina, il cui utilizzo ha largamente soppiantato gli antipsicotici di prima generazione, grazie ad un maggior profilo di tollerabilità. Tali farmaci, andando ad antagonizzare i recettori alfa adrenergici, muscarinici, serotoninergici e solo in minima parte dopaminergici, sarebbero associati ad una minore insorgenza dei sintomi extrapiramidali come tremore, discinesia tardiva e rigidità [22], frequenti al contrario con gli antipsicotici di prima generazione. I neurolettici si distinguono in tipici (o di prima generazione) e atipici (o di seconda generazione) [23] (Tabella 4).

Neurolettici tipici (o di prima generazione) Neurolettici atipici (o di seconda generazione)
Antagonizzano recettori dopaminergici Antagonizzano recettori dopaminergici e serotoninergici
Fenotiazine a loro volta suddivise in:

Alfalitiche (clorpromazina)

Piperaziniche (fufenazina)

Piperidiniche (tioridazina)

Tioxantemi

Butirrofenoni (aloperidolo, droperidolo

Dibenzodiazepine:

Clozapina

Quetiapina

Olanzapina

Levolpiride

Pimozide

Remoxipride
Tabella 4: Neurolettici di prima e seconda generazione

Questi farmaci sono attualmente usati nel trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e dei disordini comportamentali legati alla demenza [24].

Da sottolineare infatti, che il paziente in questione era affetto anche da deterioramento cognitivo, legato ad un’encefalopatia vascolare insorta da circa dieci anni.

Giungeva in PS a causa di insorgenza, da qualche giorno, di forte agitazione psicomotoria, comportamento incongruo, aggressività, aggravamento del deficit di memoria e disorientamento. In tale occasione veniva sottoposto a TC encefalo (due esami a distanza di 24 ore), negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. A causa dell’aggravamento della situazione neurologica, veniva sottoposto anche ad una risonanza magnetica (RM) encefalica, anch’essa negativa per eventi acuti, e a consulenza psichiatrica e neurologica.

Veniva inviato alla nostra attenzione a causa del riscontro di un peggioramento dei parametri di funzionalità renale (creatinina: 2,04 mg/dl, azotemia: 140 mg/dl, sodio sierico: 171 mEq/l, potassio sierico: 3.8 mEq/l) con una diuresi conservata.

All’esame obiettivo era evidente una condizione di disidratazione. Veniva pertanto avviata terapia reidratante con soluzione glucosata al 5% in infusione continua, alla luce del severo quadro di ipernatremia che verosimilmente aggravava maggiormente il quadro neurologico. Veniva inoltre eseguito sin da subito un ECG, che evidenziava un QT allungato, segno ulteriore di possibile intossicazione farmacologica [25] (Figura 5).

Figura 5: evidenza elettrocardiografica di allungamento del QTc
Figura 5: evidenza elettrocardiografica di allungamento del QTc

Venivano inoltre eseguite a completamento diagnostico una TC addome completa senza MDC e una TC torace senza MDC, entrambe negative. Nei giorni seguenti, a causa del persistere delle severe condizioni neurologiche del paziente (permanentemente non contattabile), veniva avviata procedura di rachicentesi, al fine di escludere meningiti e/o encefaliti di natura infettiva con esito negativo.

Una volta esclusa una possibile encefalite e/o meningite infettiva, il nostro inquadramento diagnostico era quello di una sindrome da neurolettici. Sono pochi i casi riportati in letteratura di AKI da intossicazione da quetiapina [26,27]. Tuttavia, il progressivo miglioramento degli indici di funzionalità renale e degli enzimi di lisi muscolare alla sospensione dell’antipsicotico era fortemente suggestivo di tale diagnosi (Tabella 5).

  Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Giorno 5 Giorno 6 Giorno 7
Creatinina 2,04 1.93 1.77 1.52 1.25 1.16 1.08
Azotemia 140 139 121 119 115 90 83
NA 171 167 165 158 155 147 145
K 3.8 3.7 3.6 4 3.8 4.1 3.8
CK 2522 1877 1122 1000 902 425 125
Mioglobina 2846 1915 1353 916 825 576 327
Tabella 5: Andamento temporale dei principali parametri laboratoristici monitorati

La diuresi, così come il potassio, sono stati ottimali sin dall’inizio e, per la tempestiva ed incoraggiante discesa dei ritentivi renali e degli enzimi muscolari, la nostra scelta è stata quella di non dializzare il paziente.

Dopo circa 12 giorni di ricovero, si assisteva ad un miglioramento delle condizioni cliniche generali ed il paziente risultava maggiormente risvegliabile e contattabile. Veniva inoltre, una volta dimesso, avviato alle cure del Centro di Salute Mentale della zona e a terapia neuroriabilitativa.

 

Caso Clinico 5: AKI da intossicazione da cocaina

L’ultimo caso clinico è quello di un ragazzo tossicodipendente di 28 anni che afferiva in pronto soccorso per stato confusionale. Gli esami di laboratorio mettevano in evidenza un’alterazione degli indici di funzionalità renale (azotemia di 34 mg/dl, creatinina 1,5 mg/dl); dopo due giorni, in seguito alla contrazione della diuresi nonostante terapia reidratante, gli indici di funzionalità andavano incontro ad un grave peggioramento, con riscontro di azotemia 146 mg/dl e creatinina 9,1 mg/dl, motivo per cui il paziente veniva sottoposto a trattamento emodialitico.

L’esito dell’esame tossicologico metteva in evidenza, oltre all’abuso di cocaina, anche quello di benzodiazepine (Tabella 6).

Cocaina (ng/ml) 8390 H V.R. 0-300
Oppiacei (ng/ml) 27 V.R. 0-300
Cannabinoidi (ng/ml) 4 V.R. 0-50
Benzodiazepine (ng/ml) 1636 H V.R. 0-300
Tabella 6: Screening su campione di urine per droghe di abuso (metodo immunochimico), valore di riferimento (V.R.)

Il paziente veniva sottoposto a quattro sedute emodialitiche, con successiva ripresa della diuresi. La causa scatenante dell’insufficienza renale acuta dovuta all’abuso di cocaina è sicuramente la rabdomiolisi, che compare dopo qualche ora dalla sua somministrazione. La gravità della rabdomiolisi è direttamente proporzionale alla gravità dell’intossicazione da cocaina; i pazienti con creatinina-fosfo-chinasi (CPK) molto elevati tendono ad avere le complicanze più gravi [28,29].

I meccanismi della rabdomiolisi in seguito ad abuso di cocaina sono dovuti alla degenerazione acuta delle miofibrille scheletriche, fino ad arrivare all’ischemia ed alla necrosi muscolare [30]. La mioglobina rilasciata ha la potenzialità di determinare l’insufficienza renale acuta in seguito alla vasocostrizione renale, citotossicità diretta, necrosi tubulare acuta, generazione di radicali liberi, formazione di cast intraluminali e inibizione dell’effetto vasodilatatorio dell’ossido nitrico [31].

Anche in questo caso, l’inizio della terapia emodialitica ha determinato un miglioramento repentino del quadro clinico del paziente, tanto da decidere la sua dimissione solo dopo una settimana di degenza.

 

Conclusioni

Come viene dimostrato dai casi clinici elencati, la tempestiva valutazione nefrologica e l’inizio precoce della terapia emodialitica determina un miglioramento rapido del quadro neurologico e delle condizioni cliniche generali nell’insufficienza renale acuta da intossicazione da neurolettici e/o da abuso di cocaina. È altresì vero che, alla luce di quanto è stato ampiamente documentato, una reciproca collaborazione tra Psichiatri e Nefrologi nella scelta dei farmaci psichiatrici sarebbe sempre auspicabile, al fine di evitare l’insorgenza di effetti collaterali sia precoci che tardivi a carico di pazienti già vulnerabili.

Per la scelta della terapia extracorporea bisogna sempre valutare le caratteristiche delle tossine da rimuovere, ovvero la loro massa molecolare, il loro volume di distribuzione e il loro legame proteico; in generale, viene sempre preferita l’emodialisi intermittente nei pazienti che presentano una stabilità emodinamica. Attualmente, infatti, con l’emodialisi si riescono a rimuovere un numero maggiore di tossine uremiche (in particolar modo le medie molecole) e con i filtri ad alto cut-off si possono rimuovere sostanze con peso molecolare vicino ai 50.000 Da.

La terapia extracorporea avrà sempre maggiore importanza come opzione di trattamento nelle intossicazioni e i Nefrologi sono fondamentali in questi contesti. In conclusione, nel caso in cui siano presenti alcune condizioni tra cui una alterazione dello stato mentale del paziente, l’allungamento del tratto QT all’ECG, la rabdomiolisi, la storia anamnestica di assunzione di psicofarmaci, l’insufficienza renale acuta in assenza all’esame ecografico di idronefrosi, è lecito pensare ad un quadro di intossicazione da farmaci.

 

Bibliografia

  1. Biset Ayalew M, Getachew Tegegn H, et al. Drug related hospital admissions; a systematic review of the recent literatures. Bulletin of Emergency and trauma 2019; 7(4):339-46. https://doi.org/10.29252/beat-070401
  2. Mégarbane B, Baud F. Intossicazioni acute da farmaci, EMC – AKOS – Trattato di Medicina 2008; 10(3):1-10. https://doi.org/10.1016/S1634-7358(08)70369-3.
  3. Alessi MC, Martinotti G, et al. Craving variations in patients with substance use disorder and gambling during covid-19 lockdown: The Italian experience. World Journal of Clinical Case 2022; 10(3):882-90. https://doi.org/10.12998/wjcc.v10.i3.882
  4. Beaglehole B, Mulder RT, Frampton CM, et al. Psychological distress and psychiatric disorder after natural disasters: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2018; 213(6):716-22. https://doi.org/10.1192/bjp.2018.210
  5. Orsini A, Corsi M, et al. Challenges and management of neurological and psychiatric manifestations in Sars-Cov-2 (Covid-19) patients. Neurological Sciences 2020; 41:2353-66. https://doi.org/10.1007/s10072-020-04544-w
  6. Liu N, Zhang F, et al. Prevalence and predictors of PTSS during COVID -19 outbreak in China hardest -hit areas: gender differences matter. Psychiatry Research 2020; 287:112921. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2020.112921
  7. Gummin DD, Mowry JB, et al. 2019 Annual Report of American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 37th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58(12):1360-541. https://doi.org/10.1080/15563650.2020.1834219
  8. David D, Gummin MD, et al. 2020 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’National Poison Data System (NPDS): 38th Annual Report. Clin Toxicol 2021; 59(12):1282-501. https://doi.org/10.1080/15563650.2021.1989785
  9. Hossain M, Tasnim S, et al. Epidemiology of mental health problems in Covid-19: a review. F 1000 Research 2020; 9:636. https://doi.org/10.12688/f1000research.24457.1
  10. Fayed MM, Sharif AF. Impact of lockdown due to Covid-19 on the modalities of intoxicated patients presenting to the emergency room. Prehospital Disaster Medicine 2021; 36(2):145-162. https://doi.org/10.1017/S1049023X20001533
  11. Neumann NR, Chai PR, et al. Medical Toxicology and Covid-19: our role in a pandemic. Journal of Medical Toxicology 2020; 16:245-47. https://doi.org/10.1007/s13181-020-00778-4
  12. Boscutti G, Di Maso V, et al. Droghe d’abuso e rene. Giornale Italiano di nefrologia 2020. 38(S77):n5. https://giornaleitalianodinefrologia.it/en/2021/05/38-s77-2021-05/
  13. Hwang YJ, Dixon SN, et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk for acute kidney injury and other adverse outcomes in older adults: a population-based cohort study. Ann Intern Med 2014; 161(4):242-8. https://doi.org/10.7326/M13-2796
  14. Twombley K, Baum M, et al. Accidental and iatrogenic causes of acute kidney injury. Current opinion pediatr 2011; 23(2):208-14. https://doi.org/10.1097/MOP.0b013e328343cd16
  15. Linden CH. General considerations in the evaluation and treatment of poisoning. In: Intensive Care Medicine. Rippe JM, Irwin RS, Fink MP, Cerra FB (Eds), Little Brown and Company, Boston: 1996, p.1455. https://aneskey.com/general-considerations-in-the-evaluation-and-treatment-of-poisoning/
  16. Galli D, Staffolani E, et al. La terapia emodialitica dei disordini elettrolitici. Giornale Italiano di Nefrologia 2011; 28(4):408-15. https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/storico/2011/4/408-415_GIN4_11_GALLI.pdf
  17. Curry SC, Chang D, et al. Drug-and toxin-induced rhabdomyolysis. Annals of emergency medicine 1989; 18(10):1068-84. https://doi.org/10.1016/S0196-0644(89)80933-3
  18. Davis EAK, Kelly DL, et al. Clozapine-associated renal failure: A case report and literature review. Mental Health Clinician 2019; 9(3):124-7. https://doi.org/10.9740/mhc.2019.05.124
  19. Gaudry S, Palevsky PM, et al. Extracorporeal kidney-replacement therapy for acute kidney injury. N Engl J Med 2022; 386(10):964-75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35263520/
  20. Gitlin M. Lithium and the kidney: an updated review. Drug Saf 1999; 20:231. https://doi.org/10.2165/00002018-199920030-00004
  21. Mullins ME, Kraut JA. The role of the nephrologist in management of poisoning and intoxication: Core Curriculum 2022. AJKD 2021; XX:1-13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34895948/
  22. Muench J, Hamer AM. Adverse effects of antipsychotic medications. American Family Physician 2020; 81(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20187598/
  23. Domino ME, Swartz MS. Who are the new users of antipsychotic medications? Psychiatr Serv 2008; 59(5):507-14. https://doi.org/10.1176/ps.2008.59.5.507
  24. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, et al. Quetiapine in patients with schizophrenia. A high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Seroquel Study Group. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:549. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1997.01830180067009
  25. Yates C, Manini AF. Utility of the electrocardiogram in drug overdose and poisoning: theoretical considerations and clinical amplications. Curr Cardiol Rev 2012; 8:137. https://doi.org/10.2174/157340312801784961
  26. Carraro M, Galli G, Gerini U, et al. La curiosa associazione fra antipsicotico atipico e insufficienza renale acuta: un caso di rabdomiolisi da Quetiapina. WebPoster 2015, 56° Congresso nazionale SIN. https://congressi.sinitaly.org/2017/03/22/la-curiosa-associazione-fra-antipsicotico-atipico-e-insufficienza-renale-acuta-un-caso-di-rabdomiolisi-da-quetiapina/ .
  27. Yamad H, Katsumori Y, et al. Quetiapine-related Acute Kidney Injury Requiring Transient Continuous Hemodiafiltration. Intern Med 2018; 57(12):1763-67. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.0170-17
  28. Carrasco R, Salinas M, Rossel V. Rhabdomyolysis and acute renal failure after cocaine overdose: report of one case. Rev Med Chill 2011; 139(4):480-3. https://doi.org/10.4067/S0034-98872011000400010
  29. Prendergast BD, George CF. Drug-induced rhabdomyolysis–mechanisms and management. Postgrad Med J 1993; 69(811):333-36. https://doi.org/10.1136/pgmj.69.811.333
  30. Khan FY. Rhabdomyolysis: a review of the literature. The Netherlands journal of medicine 2009; 67(9):272-83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19841484/
  31. Nemiroff L, Cormier S, et al. Don’t you forget about me: considering acute rhabdomyolysis in ED patients with cocaine ingestion. Can Fam Physician 2012; 58(7):750-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22859637/

Immunosuppressive therapy reduction and early post-infection graft function in kidney transplant recipients with COVID-19

Posted on Scarica PDF

Gaetano Alfano

Gaetano Alfano1,2*, Francesca Damiano1*, Francesco Fontana1, Camilla Ferri3, Andrea Melluso3, Martina Montani3, Niccolò Morisi3, Lorenzo Tei3, Jessica Plessi3, Silvia Giovanella2,3, Giulia Ligabue3, Giacomo Mori2, Giovanni Guaraldi4, Riccardo Magistroni1,3, Gianni Cappelli1,3, Gabriele Donati1,3

1 Nephrology, Dialysis and Transplant Unit, University Hospital of Modena, Modena, Italy
2 Clinical and Experimental Medicine Ph.D. Program, University of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo 71, 41124 Modena, Italy
3 Surgical, Medical and Dental Department of Morphological Sciences, Section of Nephrology, University of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo 71, 41124 Modena, Italy
4 Clinic of Infectious Diseases, University Hospital of Modena, Modena, Italy
* both authors contributed equally as first author

Corresponding author:
Gaetano Alfano, MD
Surgical, Medical and Dental Department of Morphological Sciences, Section of Nephrology, University Hospital of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo, 71
41124 - Modena (Italy)
E-mail: gaetano.alfano@unimore.it
ORCID: 0000-0003-0591-8622

 

Abstract

Background: Kidney transplant (KT) recipients with COVID-19 are at high risk of poor outcomes due to the high burden of comorbidities and immunosuppression. The effects of immunosuppressive therapy (IST) reduction are unclear in patients with COVID-19.
Methods: A retrospective study on 45 KT recipients followed at the University Hospital of Modena (Italy) who tested positive for COVID-19 by RT-PCR analysis.
Results: The median age was 56.1 years (interquartile range,[IQR] 47.3-61.1), with a predominance of males (64.4%). Kidney transplantation vintage was 10.1 (2.7-16) years, and 55.6 % of patients were on triple IST before COVID-19. Early immunosuppression minimization occurred in 27 (60%) patients (reduced-dose IST group) and included antimetabolite (88.8%) and calcineurin inhibitor withdrawal (22.2%). After SARS-CoV-2 infection, 88.9% of patients became symptomatic and 42.2% required hospitalization. One patient experienced irreversible graft failure. There were no differences in serum creatinine level and proteinuria in non-hospitalized patients before and post-COVID-19, whereas hospitalized patients experienced better kidney function after hospital discharge (P=0.019). Overall mortality was 17.8%. without differences between full- and reduced-dose IST. Risk factors for death were age (odds ratio [OR]: 1.19; 95%CI: 1.01-1.39), and duration of kidney transplant (OR: 1.17; 95%CI: 1.01-1.35). One KT recipient developed IgA glomerulonephritis and two ones experienced symptomatic COVID-19 after primary infection and SARS-CoV-2 mRNA vaccine, respectively.
Conclusions: Despite the reduction of immunosuppression, COVID-19 affected the survival of KT recipients. Age of patients and time elapsed from kidney transplantation were independent predictors of death . Early kidney function was favorable in most survivors after COVID-19.

Keywords: COVID-19, kidney transplant, immunosuppressive therapy, graft function, proteinuria, mortality, transplant, SARS-COV-2, reinfection

Introduction

Since SARS CoV-2 infection was first identified in December 2019, the pandemic spread quickly around the world, with a disruptive impact on social and economic life. This virus yielded several new challenges to our healthcare systems that had to cope with an increased rate of morbidity and mortality among the most vulnerable populations [1]. Kidney transplant (KT) recipients are a subset of the population at high risk of severe COVID-19 due to the high burden of comorbidities and the cumulative side effects of immunosuppressive therapy (IST) [2]. Data collected so far show that transplant recipients are extremely susceptible to the SARS-CoV-2 infection, much more than the general population [3, 4]. The causes are multiple, but principally revolve around the use of long-term IST.

Despite the great emphasis on early IST reduction to face the potentially lethal consequences of COVID-19, no confirming data supports its beneficial effect in terms of survival or clinical manifestations. Additional uncertainty arises from the recent literature reporting that a tempered immune response is thought to prevent COVID‐19–induced systemic inflammatory syndrome. To date, data regarding early graft outcomes after COVID-19 are scarce [5]. It is worth noting that graft survival may be threatened by non-reversible episodes of kidney injury [6, 7]. Lastly, a concerning issue may be the hyporesponsiveness to anti-SARS-CoV-2 vaccination [8, 9]. Numerous studies have confirmed that KT recipients have a blunted immune response to mRNA vaccines [10]. Only 48% of patients were able to develop a protective serologic response to SARS-CoV-2 [11]. Caillard et al [12] reported that about one-third of kidney transplant patients had severe manifestations, including a fatal outcome, despite COVID-19 vaccination. This group of patients is therefore expected to remain vulnerable to the severe complications of COVID-19 until new strategies will be implemented to reduce the susceptibility of these subjects.

Considering all the uncertainties in the management of KT recipients and the high risk of severe COVID-19 manifestations within this cohort of patients, we report our experience in managing KT recipients with COVID-19. In particular, we focus on the impact of early IST reduction, and early graft function after the resolution of the infection.

 

Material and methods

Kidney transplant outpatient clinic

This kidney transplant outpatient clinic follows more than 500 KT recipients, including combined liver and pancreas-kidney transplantation. Outpatient service was delivered by a senior nephrologist with experience in kidney transplantation, one fellow and three nurses. A 24-h, 7/7 days per week service was available for KT recipients in case of kidney-related pathologic processes (anuria, fluid overload) or infections. This service was also offered to the subjects transplanted in our Center but living far away from it.

During COVID-19 all the patients were instructed to call the clinic in case of COVID-19 symptoms. Despite the reduction of non-essential healthcare services, our outpatient clinic continued to deliver care to KT recipients, adopting all the containment measures (triage at entry, masking, social distancing and hands hygiene) to prevent COVID-19 diffusion. A telephonic triage was performed for all patients before reaching the hospital to intercept paucisymptomatic patients.

Patients with symptoms were invited to perform nasal swabs using RT-PCR and were visited in a dedicated room to assess vital parameters and clinical conditions. According to the severity of the symptoms, patients were sent home or to the emergency room. To reduce the workload of the emergency room, patients were managed as outpatients unless they developed severe symptoms that required hospital admission. The monitoring of noncritical patients was mostly performed via phone calls and emails.

According to our internal protocol and taking into account the opinions of European experts [13, 14], immunosuppression was modulated as follow:

  • for asymptomatic or mild COVID-19 patients (i.e., mild upper respiratory and/or gastrointestinal symptoms, temperature <38°C without dyspnea) in triple therapy (calcineurin-inhibitors [CNI] + mycophenolate acid [MPA]/azathioprine [AZA] + steroids), MPA or AZA was withdrawn, and a dual therapy (CNI + steroid) was continued. If the patients were on dual therapy (CNI + mammalian target of rapamycin inhibitor [mTOR-i] or CNI + MPA), MPA/mTOR was withdrawn and replaced with a low dose of steroids (i.e., methylprednisolone 4 or 8 mg once-daily).
  • for moderate (signs and symptoms of lower respiratory disease or saturation of oxygen [SpO2] ≥94% on room air at sea level) and severe COVID-19 (SpO2 <94% on room air at sea level, a ratio of arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen [PaO2/FiO2] <300 mm Hg, respiratory frequency >30 breaths per minute, or lung infiltrates >50%) all immunosuppressors, but steroids, were stopped. The prescription of anti-inflammatory and immunomodulant steroid therapy for symptomatic COVID-19 patients (dexamethasone at a dose of 6 mg once daily for up to 10 days) was not part of the anti-rejection therapy and was administered by COVID-19 experts.

COVID-19 population

The study population was comprised of kidney transplant recipients with COVID-19 with a complete follow-up, including death or discharge from hospital.

We retrospectively reviewed the electronic charts of all KT recipients with COVID-19 from March 7, 2020, to June 25, 2021. During this period we performed 144 nasopharyngeal swabs. The diagnosis of COVID-19 was performed through reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) assay on a nasopharyngeal swab. We excluded patients aged <18 years. Kidney function was estimated by glomerular fraction rate (eGFR) using the CKD-EPI equation. Occasionally, some data were missing for patients admitted to a hospital located far from our Center.

This study has been authorized by the local Ethical Committee of Emilia Romagna (n. 839/2020). The study protocol complies with the guidelines for human studies and includes evidence that the research was conducted ethically in accordance with the World Medical Association Declaration of Helsinki.

Statistical analysis

Baseline characteristics were described using median (interquartile range [IQR]) or frequencies, as appropriate. The chi-square or Fisher’s test, and student’s t-test were used to compare categorical and continuous variables between groups, respectively. Univariate and multivariate logistic regressions were performed to test the association between mortality and baseline patient characteristics. Variables that were significant on univariate analysis (P=<0.05) were entered into the multivariate model to identify independent predictors. Results were expressed as odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). Univariate and multivariate logistic regression analysis determined risk factors for death. A P value of <0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were performed using SPSS® statistical software.

 

Results

Characteristics of COVID-19 population

From the beginning of the COVID-19 pandemic in Italy, 45 KT recipients followed in our center contracted COVID-19. The demographic and clinical characteristics of these patients are detailed in Table I. This group of patients included two (4.4%) combined liver-kidney and one (2.2%) heart-kidney transplant recipient. Seven (15.5%) patients were hospitalized in another structure because they lived far from our Center.

Variable All patients
(n.=45)		 Reduced-dose IST
(n.=27)		 Full-dose IST
(n.=18)		 p-value
Age, year 56.1 (47.3-61.1) 55.9 (47.6-61.2) 56.1 (44.4-62) 0.85
Range 19.2-83.5 19.2-79.8 28.1-83.5
Males, n. (%) 29 (64.4) 18 (66.7) 110 (61.1) 0.75
Race/ethnicity 0.61
White, n. (%) 41 (91.1) 26 (92.6) 16 (88.9
Black, n. (%) 4 (8.9) 2 (7.4) 2 (11.1)
Transplant vintage, year 10.1 (2.7-16.01) 7.8 (2.4-15.2) 11.1 (4.7-21.1) 0.29
sCr pre-COVID-19, mg/dl 1.45 (1.18-1.84) 1.44 (1.18-1.81) 1.28 (1.14-1.82) 0.68
eGFR pre-COVID-19, ml/min 48.4 (36-64) 47.7 (35-64) 49.5 (38.6-67.9) 0.83
24-h proteinuria, mg/dl 87.4 (0.52-188.5) 72 (0.25-183) 145.5 (6.2-205) 0.69
Immunosuppressive therapy, n. (%)
CNI 39 (86.7) 24 (88.9) 15 (83.3) 0.67
mTOR-i 8 (17.8) 4 (14.8) 4 (22.2) 0.69
MPA 31 (68.9) 24 (88.9) 7 (38.9) 0.01
Steroid 36 (80) 23 (85.2) 13 (72.2) 0.44
IS regimen 0.001
Triple therapy 25 (55.6) 21 (77) 4 (22.2)
Double therapy 19 (42.2) 6 (22.2) 13 (72.2)
Monotherapy 1 (2.2) 0 (0) 1 (5.6)
Reduction IS therapy, n. (%) 27 (60) 27 (100) 0 (0) N/A
MPA withdrawal 24 (53.3) 24 (88.9) 0 (0) N/A
CNI or mTOR-i withdrawal 6 (13.3) 6 (22.2) 0 (0) N/A
Increase steroid 9 (5,4) 8 (29.6) 1 (5.6) 0.064
Comorbidities, n. (%)
HIV, HCV or HBV 6 (13.3) 3 (11.1) 3 (16.7) 0.65
Diabetes 5 (11.1) 4 (14.8) 1 (5.6) 0.63
Neoplasia 10 (22.2) 7 (25.9) 3 (16.7) 0.71
Graft rejection 4 (8.9) 1 (3.7) 3 (16.7) 0.13
CVD 12 (26.7) 7 (25.9) 4 (22.2) 77
Autoimmune disease 4 (8.9) 1 (3.7) 3 (16.7) 0.13
Previous severe infection 13 (28.9) 8 (29.6) 5 (27.7) 1
Symptomatic COVID-19, n. (%) 40 (88.9) 27 (100) 13 (72.2) 0.45
Hospitalization, n. (%) 19 (42.2) 14 (51.9) 5 (27.8) 0.13
Graft failure, n. (%) 1 (2.2) 1 (3.7) 0 (0) 1
ICU admission, n. (%) 9 (20) 4 (14.8) 5 (27.8) 0.28
Mortality, n (%) 8 (17.8) 4 (14.8) 4 (22.2) 0.69
Post-COVID-19 follow-up, day 70.5 (51-109) 76  (50.5-116.5) 69 (66-76) 0.57
Notes: eGFR denotes estimated glomerular filtration rate; CNI, calcineurin inhibitor; CVD, cardiovascular disease; HCV, hepatitis C; HBV, hepatitis B; IST, immunosuppressive therapy; MPA, mycophenolate acid; mTOR-I, mammalian target of rapamycin inhibitor; sCr, serum creatinine.
Table I:Demographics and clinical characteristics of KT recipients

The age of patients ranged from 19.2 to 83.5 years and the median was 56.1 (IQR, 47.3-61.1) years. COVID-19 was more prevalent in males than in females (64.4% vs 35.6%) and occurred after a median of 10.1 (2.7-16.01) years from transplantation.

Before the COVID-19 infection, serum creatine (sCr) was 1.45 (IQR 1.1-1.8) mg/dl corresponding to a median eGFR of 48.4 (IQR 36-64) ml/min. At the time of the COVID-19 diagnosis, more than half of the patients were in triple standard IST. Forty patients (88.9%) developed symptoms of COVID-19 and 19 of them (42.2%) required hospitalization. One patient returned to dialysis following acute kidney injury. Overall, nine patients (20%) were admitted to ICU for severe manifestations of COVID-91 and eight (17.8%) died.

Reduced- vs full-dose IST group

The entire population was subdivided into two groups: reduced-dose (n.=27; 60%) and full-dose IST (n.=18; 40%). There were no significative statistical differences in terms of demographic and clinical characteristics between the two groups. Statistical analysis detected significant differences in the prescription of IST. Patients who underwent reduction of immunosuppression (reduced-dose IST) were treated with a higher dose of IST before COVID-19; indeed, the rate of prescribed triple-drug IST was higher in this group than in full-dose IST patients (77% vs. 22.2%; P=<0.001).

In the reduced-dose IST group, MPA (88.8%) and CNI or mTOR-i (22.2%) were the most frequent discontinued agents. Conversely, the dose of steroids was increased in a third of patients and, in all of them, the administration of steroids changed from alternate days (methylprednisolone 2/0 or 4/0) to a daily regimen.

Hospitalization, ICU admission and death rate in patients who underwent IST reduction were 51.8%, 14.8% and 14.8%, respectively. However, despite IST reduction, hospitalization (P=0.13), ICU admission (P=0.28) and death (P=0.69) rates were not different from those of the full-dose IST group.

Outcomes of KT recipients with COVID-19

Univariate and multivariate logistic regression was performed to detect predictors of mortality (Table II). Multivariate analysis found that age (OR=1.19 [95%CI 1.01-1.39]; P=0.034) and years spent on immunosuppressive therapy (OR=1.17 [95%CI 1.01-1.35]; P=0.040) were associated with mortality in this group of patients.

Univariate Multivariate
Variable OR CI (95%) p-value OR CI (95%) p-value
Sex
Male 4.40 0.78 24.81 0.09  
Age (1-yr increase) 1.11 1.02 1.22 0.016 1.19 1.01 1.39 0.034
KT vintage (1-yr increase) 1.10 1.00 1.21 0.053 1.17 1.01 1.35 0.040
Steroid-based IST 1.93 0.21 18.08 0.56
Reduction IST 1.33 0.26 6.869 0.74
Increase of steroid 0.52 0.06 4.85 0.56
Triple IST 0.51 0.10 2.620 0.42
Double IST 1.96 0.38 10.026 0.42
GFR 0.99 0.95 1.026 0.57
GFR< 45ml/min 1.47 0.32 6.80 0.62
GFR 45-59 ml/min 0.68 0.15 3.16 0.62
sCr 1,33 0,26 6.87 0.73
Graft rejection 1.52 0.14 16.91 0.73
Autoimmune disease 0.00 0.00 0.99
HIV/HCV/HBV 2.58 0.38 17.43 0.33
Previous sever infection 0,73 0.13 4.19 0.72
Diabetes 1.11 0.11 11.49 0.93
Neoplasm 1.12 0.19 6.70 0.89
Cardiovascular disease 1.73 0.34 8.76 0.50
Notes: eGFR denotes estimated glomerular filtration rate; HCV, hepatitis C; HBV, hepatitis B; IST, immunosuppressive therapy; MPA, mycophenolate acid; mTOR-I, mammalian target of rapamycin inhibitor; sCr, serum creatinine.
Table II: Univariate and multivariate predictors of mortality through logistic regression analysis

Among the survivors (82.2%), one patient with a CKD stage 4 (GFR=20 ml/min) before SARS-CoV-2 infection developed irreversible graft failure requiring HD. One patient (2.7%) manifested de-novo proteinuria (4100 mg/die) after the resolution of COVID-19 and graft biopsy revealed IgA glomerulonephritis (the lack of data on the cause of CKD did not allow us to classify these histological findings as either de-novo or recurrent IgA glomerulonephritis). Lastly, one patient experienced symptomatic COVID-19 reinfection after the primary infection and another one following the SARS-CoV-2 mRNA vaccine. Early post-COVID-19 follow-up of 25 out of the 37 survivors showed that pre- and post-COVID variations of sCr, eGFR and 24-hour proteinuria were not statistically significant in outpatients after the resolution of COVID-19. A significantly lower sCr level (P=0.019) and eGFR (P=0.028) were measured after hospital discharge in hospitalized patients. No differences were noted in the level of daily proteinuria (Table III). The early follow-up of KT recipients after COVID-19 resolution did not show any new episodes of graft rejection.

Non-hospitalized patients Hospitalized patients
Pre-COVID-19 Post-COVID-19 p-value Pre-COVID-19 Post-COVID-19 p-value
sCr, mg/dl 1.31 (1.2-1.76) 1.33 (1.08- 1.7) 0.85 1.49 (1.1-1.8) 1.21 (0.9-2.1) 0.019
eGFR, ml/min 48.8 (40.5-62.1) 56.7 (41.5-67) 0.25 46.7 (36-64) 56.7 (41.5-67) 0.028
24-h proteinuria, mg/die 102 (6.2-205) 89.4 (37.2-246.4) 0.08 13(2.5-183) 44.7 (10.8-1141) 0.29
Notes: eGFR, estimated glomerular filtration rate; sCr, serum creatinine.
Table III: Early graft function post-COVID-19 in hospitalized and non-hospitalized KT recipients

 

Discussion

Numerous reports have alerted the scientific community regarding the unfavorable outcome of COVID-19 in patients with a reduced immune response [1, 15]. The results of this study confirmed that COVID-19 poses KT recipients at high risk of severe consequences.

In our cohort of KT recipients, COVID-19 carried with it a higher rate of symptoms, hospitalization and mortality compared to the general population [16, 17]. We found that in this cohort (45 KT recipients with COVID-19, median age 56.1), 40% of patients developed severe symptoms requiring hospitalization. Overall mortality was 17.8%, higher than the mortality reported in the general population, which ranges between 0.1-19.2% around the world and accounts for about 2.02% globally [18].

In an attempt to reconstitute the immune system against SAR-CoV-2 infection, we minimized the burden of IST in these patients. All KT recipients who communicated their COVID-19 positivity to our center, were advised to discontinue the antimetabolite agents (i.e., MFA or AZA) (88.9%) and CNI or m-TOR-i (22.2%). In the hospitalized patients, IST was further reduced or suspended, according to the clinical conditions of the patient. Nevertheless, hospitalization and death rates in the reduced-dose IST group were not dissimilar from the full-dose IST group.

At first glance, these results show that the reduction of immunosuppression did not confer any advantage in terms of patient survival. However, some considerations should be considered before drawing firm conclusions. Most patients who underwent IST reduction carried a significantly higher burden of IST compared to KT recipients whose therapy was left unmodified. The higher prevalence of triple-drug immunosuppressive regimen in patients who underwent IST minimization (77% vs. 22.2%; P=<0.001) has probably increased the vulnerability to COVID-19. Conversely, patients with a full-dose IST spent more time (11.2 vs 7.8 years) on kidney transplantation compared to the reduced-dose IST group. Lastly, we believe that the slight increase of steroid therapy (from alternate days to a daily administration) in the reduced-dose IST group (P=0.064) was too small to mitigate the inflammatory response driven by COVID-19.

Although the reduction of IST did not lead to a favorable outcome, it is worth mentioning that the overall mortality in our cohort was tendentially lower than that reported in other studies, where this approached up to 32.5% [19–26]. Our results are in line with the population-based data on 1013 KT recipients affected by COVID-19 collected by the French and Spanish national registries, which reported a 28-day mortality of 20% [27]. In Italy, Bossini et al. [24] reported a higher overall mortality rate (28%) during the first wave of COVID-19 in the city of Brescia. Similarly to our therapeutic strategy, they discontinued immunosuppression in all hospitalized patients and introduced or increased the dose of steroids. The causes underlying these different mortality rates are unknown. The different timing of enrollment made the two cohorts not perfectly comparable. All patients in the Brescia cohort were enrolled during the first wave of COVID-19 in Europe, in an overwhelmed and unprepared hospital setting, within a timespan characterized by a high rate of experimental regimens and relative side effects [28, 29]. Lastly, a lower median age (56.1 vs. 60 years) in our cohort of patients probably contributed to the better prognosis.

Multivariate analysis showed that the predictors of death were age and time elapsed on IST, in line with previous studies. Age is widely associated with COVID-19 severity and death in KT recipients [30, 31] as well as in the general population [32]. The Centers for Disease Control (CDC) claims that 8 out 10 COVID-19 deaths in the U.S. occurred in adults over 65 and that the risk of hospitalization and death increases enormously with age [33].

The effect of immunosuppression is still controversial in KT recipients [34]. Immunosuppression is known to dysregulate innate and adaptive immunity, exposing the patients to severe infections. On the other hand, severe COVID-19 infection has been associated with a dysregulated inflammatory response (IL-6, IL-1, and chemokines) leading to ARDS and sepsis. The new insights support a promising role of immunosuppressants (i.e., tocilizumab, steroid) in tempering the immune response of patients with severe manifestations of COVID-19 [35].

Lastly, we report a short-term good graft function in patients who survived COVID-19. These data indicate a stable early graft function (sCr and 24-hour proteinuria) in outpatients who were not hospitalized. Conversely, hospitalized KT recipients had a statistically significant improvement in renal function. As stated also by Dacina et al. [5], we speculate that lower sCr after SARS-CoV-2 is due to the minimization or withdrawn of CNI, a ‘drug holiday’ apparently without dire consequences in terms of graft rejection.

Finally, the limitations of the study should be enumerated. It is a retrospective study, with a small sample size and a short follow-up after COVID-19. The small number of patients and the short observation period may have reduced the probability to observe an underlying difference between these two groups. Long-term follow-up is required to verify if the early improvement of kidney function after COVID-19 is maintained in the survivors. Furthermore, we cannot exclude that, in some cases, the reduction of IST occurred with a short delay after the diagnosis of COVID-19; however, all patients with symptoms underwent nasopharyngeal swabs as fast as possible in an ambulatory setting.

 

Conclusion

In our cohort of patients, the reduction of immunosuppression did not decrease the risk of severe COVID-19 or death. COVID-19 was associated with hospitalization (42%), graft failure (2.2%), IgA glomerulonephritis (2.2%) and death (17.8%). Age and time elapsed from kidney transplantation were independent predictors of death in our patients. Short-term follow-up after COVID-19 showed an excellent graft function in most survivors. Primary infection or vaccination did not exclude the risk of SARS-CoV-2 infection in KT recipients.

 

Authorship credit

Conception: Gaetano Alfano and Francesca Damiano

Collection of data: Camilla Ferri, Francesco Giaroni, Andrea Melluso, Martina Montani, Niccolò Morisi, Lorenzo Tei, Jessica Plessi

Analysis and interpretation of data: Gaetano Alfano, Francesco Giaroni, Francesca Damiano

Drafting the article: Gaetano Alfano, Francesco Fontana, Silvia Giovanella, Giulia Ligabue, Giacomo Mori

Intellectual Contribution: Francesco Fontana Gianni Cappelli, Giovanni Guaraldi

Revising the article: Gianni Cappelli, Giovanni Guaraldi

Approval of the version to be published: all authors

 

Acknowledgments

Special thanks are due to Marco Ballestri, Elisabetta Ascione, Roberto Pulizzi and Francesca Facchini, skilled and experienced nephrologists involved in the “Kidney Transplant Program”, and to Laura Bonaretti and all nurses of the “Kidney Transplantation Outpatient Clinic” at the University Hospital of Modena for their precious support in managing KT recipients.

 

Bibliography

  1. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020; 584:430-436. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4
  2. Khairallah P, Aggarwal N, Awan AA, et al. The impact of COVID-19 on kidney transplantation and the kidney transplant recipient – One year into the pandemic. Transpl Int Off J Eur Soc Organ Transplant 2021; 34:612–621. https://doi.org/10.1111/tri.13840
  3. Caillard S, Chavarot N, Francois H, et al. Is COVID-19 infection more severe in kidney transplant recipients? Am J Transplant 2021; 21:1295-1303. https://doi.org/10.1111/ajt.16424
  4. Fisher AM, Schlauch D, Mulloy M, et al. Outcomes of COVID-19 in hospitalized solid organ transplant recipients compared to a matched cohort of non-transplant patients at a national healthcare system in the United States. Clin Transplant 2021; 35. https://doi.org/10.1111/ctr.14216
  5. Elec AD, Oltean M, Goldis P, et al. COVID-19 after kidney transplantation: Early outcomes and renal function following antiviral treatment. Int J Infect Dis 2021; 104:426-432. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.01.023
  6. Bajpai D, Deb S, Bose S, et al. Recovery of kidney function after AKI due to COVID-19 in kidney transplant recipients. Transpl Int Off J Eur Soc Organ Transplant 2021. https://doi.org/10.1111/tri.13886
  7. Alfano G, Giovanella S, Fontana F, et al. AKI in hospitalized patients with COVID-19: a single-center experience. G Ital Nefrol 2021; 38(5): 38-05-2021-02. https://giornaleitalianodinefrologia.it/2021/10/38-05-2021-02/
  8. Benotmane I, Gautier-Vargas G, Cognard N, et al. Weak anti–SARS-CoV-2 antibody response after the first injection of an mRNA COVID-19 vaccine in kidney transplant recipients. Kidney Int 2021; 99:1487-1489. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.03.014
  9. Alfano G, Fontana F, Mori G, et al. Seroconversion after COVID-19 vaccine in a dialysis patient on immunosuppressants. Clin Kidney J 2021. https://doi.org/10.1093/ckj/sfab065
  10. Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, et al. Antibody Response to 2-Dose SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Series in Solid Organ Transplant Recipients. JAMA 2021; 325:2204. https://doi.org/10.1001/jama.2021.7489
  11. Benotmane I, Gautier-Vargas G, Cognard N, et al. Low immunization rates among kidney transplant recipients who received 2 doses of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. Kidney Int 2021; 99:1498-1500. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.04.005
  12. Caillard S, Chavarot N, Bertrand D, et al. Occurrence of severe COVID-19 in vaccinated transplant patients. Kidney Int 2021. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.011
  13. Tsalouchos A, Salvadori M. La pandemia del nuovo coronavirus 2019 ed il trapianto renale. G Clin Nefrol E Dialisi 2020; 32:60-63. https://doi.org/10.33393/gcnd.2020.2133
  14. Maggiore U, Abramowicz D, Crespo M, et al. How should I manage immunosuppression in a kidney transplant patient with COVID-19? An ERA-EDTA DESCARTES expert opinion. Nephrol Dial Transplant 2020; 35:899-904. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa130
  15. Myint PK, Carter B, Barlow-Pay F, et al. Routine use of immunosuppressants is associated with mortality in hospitalised patients with COVID-19. Ther Adv Drug Saf 2021; 12:2042098620985690. https://doi.org/10.1177/2042098620985690
  16. Cascella M, Rajnik M, Aleem A, et al. Features, Evaluation, and Treatment of Coronavirus (COVID-19). In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL): 2021.
  17. Mappe Coronavirus. https://mappe.protezionecivile.gov.it/it/mappe-emergenze/mappe-coronavirus (accessed 5 Jun 2021).
  18. COVID-19 Map. In: Johns Hopkins Coronavirus Resour. Cent. https://coronavirus.jhu.edu/map.html (accessed 1 Nov 2021).
  19. Pérez-Sáez MJ, Blasco M, Redondo-Pachón D, et al. Use of tocilizumab in kidney transplant recipients with COVID-19. Am J Transplant 2020; 20(11):3182-3190. https://doi.org/10.1111/ajt.16192
  20. Aziz H, Lashkari N, Yoon YC, et al. Effects of Coronavirus Disease 2019 on Solid Organ Transplantation. Transplant Proc 2020; 52:2642-2653. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2020.09.006
  21. Coll E, Fernández-Ruiz M, Sánchez-Álvarez JE, et al. COVID-19 in transplant recipients: The Spanish experience. Am J Transplant 2021; 21:1825-1837. https://doi.org/10.1111/ajt.16369
  22. Akalin E, Azzi Y, Bartash R, et al. Covid-19 and Kidney Transplantation. N Engl J Med 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMc2011117
  23. Fernández-Ruiz M, Andrés A, Loinaz C, et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: A single-center case series from Spain. Am J Transplant 2020; 20:1849-1858. https://doi.org/10.1111/ajt.15929
  24. Bossini N, Alberici F, Delbarba E, et al. Kidney transplant patients with SARS‐CoV‐2 infection: the brescia renal COVID task force experience. Am J Transplant 2020. https://doi.org/10.1111/ajt.16176
  25. Cravedi P, Mothi SS, Azzi Y, et al. COVID-19 and kidney transplantation: Results from the TANGO International Transplant Consortium. Am J Transplant 2020; 20:3140-3148. https://doi.org/10.1111/ajt.16185
  26. Nair V, Jandovitz N, Hirsch JS, et al. COVID‐19 in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2020. https://doi.org/10.1111/ajt.15967
  27. Jager KJ, Kramer A, Chesnaye NC, et al. Results from the ERA-EDTA Registry indicate a high mortality due to COVID-19 in dialysis patients and kidney transplant recipients across Europe. Kidney Int 2020; 98:1540-1548. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.09.006
  28. Gérard A, Romani S, Fresse A, et al. “Off-label” use of hydroxychloroquine, azithromycin, lopinavir-ritonavir and chloroquine in COVID-19: A survey of cardiac adverse drug reactions by the French Network of Pharmacovigilance Centers. Therapies 2020; 75:371-379. https://doi.org/10.1016/j.therap.2020.05.002
  29. Izcovich A, Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, et al. Adverse effects of remdesivir, hydroxychloroquine, and lopinavir/ritonavir when used for COVID-19: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Infectious Diseases (except HIV/AIDS) 2020. https://doi.org/10.1101/2020.11.16.20232876
  30. Coll E, Fernández-Ruiz M, Sánchez-Álvarez JE, et al. COVID-19 in transplant recipients: The Spanish experience. Am J Transplant 2021; 21:1825-1837. https://doi.org/10.1111/ajt.16369
  31. Oto OA, Ozturk S, Turgutalp K, et al. Predicting the outcome of COVID-19 infection in kidney transplant recipients. BMC Nephrol 2021; 22:100. https://doi.org/10.1186/s12882-021-02299-w
  32. Levin AT, Hanage WP, Owusu-Boaitey N, et al. Assessing the age specificity of infection fatality rates for COVID-19: systematic review, meta-analysis, and public policy implications. Eur J Epidemiol 2020; 35:1123-1138. https://doi.org/10.1007/s10654-020-00698-1
  33. Centers for Disease Control and Prevention. COVID-19 and Your Health. 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/older-adults.html (accessed 27 May 2021).
  34. Chavarot N, Gueguen J, Bonnet G, et al. COVID‐19 severity in kidney transplant recipients is similar to nontransplant patients with similar comorbidities. Am J Transplant 2021; 21:1285-1294. https://doi.org/10.1111/ajt.16416
  35. Pérez-Sáez MJ, Blasco M, Redondo-Pachón D, et al. Use of tocilizumab in kidney transplant recipients with COVID-19. Am J Transplant 2020; 20:3182-3190. https://doi.org/10.1111/ajt.16192

AKI in hospitalized patients with COVID-19: a single-center experience

Posted on Scarica PDF

Gaetano Alfano

Gaetano Alfano1,2, Silvia Giovanella2,3, Francesco Fontana2, Jovana Milic3,4, Giulia Ligabue3, Niccolò Morisi1, Francesco Giaroni3, Giacomo Mori2, Riccardo Magistroni1,3, Erica Franceschini4, Andrea Bedini4, Giacomo Cuomo4, Margherita DiGaetano4, Marianna Meschiari4, Cristina Mussini4, Gianni Cappelli1,3, Giovanni Guaraldi4

1 Nephrology, Dialysis and Transplant Unit, University Hospital of Modena, Modena, Italy
2 Clinical and Experimental Medicine Ph.D. Program, University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy
3 Surgical, Medical and Dental Department of Morphological Sciences, Section of Nephrology, University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy
4 Clinic of Infectious Diseases, University Hospital of Modena, Modena, Italy

Corresponding author:
Gaetano Alfano, MD
Surgical, Medical and Dental Department of Morphological Sciences, Section of Nephrology, University Hospital of Modena and Reggio Emilia
via del Pozzo, 71
41124 - Modena (Italy)
E-mail: gaetano.alfano@unimore.it

 

Dear Editor,

since December 2019, the COVID-19 pandemic is straining hospitals and nephrology services worldwide. Although this disease manifests mostly with pneumonia, acute kidney injury (AKI) is recognized as a common complication in patients with severe manifestations of COVID-19. The pathogenesis of COVID-19 is still unclear but recent evidence supports a multifactorial etiology [1]. Generally, kidney involvement following SARS-CoV-2 infection is proportionate to the gravity of the infection and is commonly diagnosed in hospitalized patients with lung involvement [2]. As in another clinical scenarios, kidney injury is independently associated with morbidity and mortality in patients with SARS-CoV-2 infection [3,4].

The distribution of AKI in patients with COVID-19 is extremely variable across countries [5]. The first reports from China described a low prevalence of AKI in hospitalized patients [6] but subsequent evidence, coming from the USA and Europe, suggested a higher kidney involvement, especially in the intensive care setting [7] and among vulnerable patients [8]. Few studies have estimated the rate of AKI in hospitalized patients admitted to non-intensive care units in Italy. It ranges between 13.7-22.6% [9–11] and is similar to the prevalence detected in other European countries (4.5-22%) [12–14]. In order to broaden the knowledge of this phenomenon, we report the data on the prevalence and clinical characteristics of AKI in COVID-19 patients.

We evaluated a cohort of 792 COVID-19 patients hospitalized at the University Hospital of Modena, Italy, between February 25 and December 14, 2020 for severe symptoms of COVID-19. The diagnosis of COVID-19 was performed through reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR). We excluded patients aged <18 years (n=2), patients on dialysis (n=5), and patients without serum creatinine on admission (n=19). The diagnosis of AKI was defined according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria [15], without considering the urine output criteria. Baseline serum creatinine (sCr) coincided with sCr at admission. All the enrolled patients were discharged or died at the end of the follow-up.

According to the Istituto Superiore di Sanità (ISS), the coronavirus pandemic in Italy can be subdivided in three waves during 2020: first wave (February-May), transitional period (June-August) and second wave (September- December) [16]. As a result, the study population was subdivided into three groups: wave-1 (n=389), transitional period (n=57) and wave-2 (n=346).

Data are expressed as mean ± standard deviation or a percentage (%). Statistical differences were tested using Student’s t-test or Chi-square as appropriate. Cox regression analysis evaluated the influence of AKI on the hazard of death. The study was approved by the regional ethical committee of Emilia Romagna (n. 0013376/20).

In a cohort of 792 hospitalized patients, 122  cases (15.4%) of AKI were diagnosed. Patients with AKI were older (77.4 vs 64.3 years; P=<0.001) and had a higher baseline sCr (1.37 vs 0.96 mg/dl; P=0.004) than non-AKI patients (Table I). As expected, patients with AKI showed increased levels of inflammatory markers (CRP; P=0.001), tissue damage (LDH; P=0.01) and hypoxia (PO2/Fi02;P=<0.001). We detected a higher burden of morbidity and comorbidity compared to non-AKI patients, as indicated by a higher SOFA (P=<0.001) and Charlson score (P=<0.001), respectively. In particular, AKI patients had a high rate of non-invasive ventilation (NIV; P=0.001), high flow nasal oxygen (HFNO; P=<0.001), mechanical ventilation (P=0.001) and, consequently, ICU admission (P=0.01). Given the burden of multiorgan dysfunction, AKI patients experienced a prolonged hospital stay (22.4 vs 13.2 days; P=0.008).

AKI stage 1 was the most frequent event (n=82; 67.2%) followed by AKI stage 2 (n=15; 12.2%) and AKI stage 3 (n=25; 20.4%). In this latter group, renal replacement therapy was necessary for 11 patients (44%).

The overall mortality rate was 19.1% and it increased up to 61.5% in patients with an acute worsening of kidney function (Figure 1). AKI was an independent risk factor for death after adjustment for age, sex, PO2/FiO2, baseline creatinine, BMI, LDH, CRP, diabetes and cardiovascular disease (HR, 3.39; CI95% 1.032-11.1; P=0.04). Of the survivors with AKI, 40.4% did not recover kidney function at discharge.

Variable All patients (n=792) No AKI (n=670) AKI patients (n=122) p-value
Age 66.3±16.1 64.3±16.18 77.4±10.92 0.012
Males (%) 511 (64.5) 425 (63.4) 86 (70.5) 0.15
White blood cells (cell/mm3) 8587±7170 7657.1±5696.6 9737.7±7380.5 0.053
Hemoglobin (gr/dl) 12.7±1.8 12.6±1.8 13.1±1.6 0.084
Platelets (103/mm3) 253.7±116.3 261.8±111.2 207.8±133.5 0.85
CRP (mg/dl) 8.9±8.2 8.3±7.89 12.3±9.6 0.001
LDH (U/L) 648.9±991.9 592±283.4 950±238.9 0.01
Baseline sCr (mg/dl) 1±0.71 0.96±0.25 1.37±0.08 0.004
sCr peak (mg/dl) 1.2±1.1 1.01±0.65 2.72±1.76 <0.001
sCr at discharge (mg/dl) 1±0.89 0.84±0.44 2.23±1.57 <0.001
MAP 90.3±13.2 88.8±12.2 95.5±14.2 0.12
PO2/FO2 250.6±105.2 261.11±101.3 184.87±106 <0.001
SOFA score 2±2 1.7±1.6 3.5±2.7 <0.001
Charston score 3.4±2.9 3 ±2.8 5.1±3.1 <0.001
Comorbidities§ (%)
COPD (%) 32 (14.5) 22 (12.1) 10 (26.3) 0.04
Diabetes (%) 75 (31.9) 61 (31.1) 14 (35.9) 0.576
Hypertension (%) 182 (65.9) 150 (64.7) 32 (72.6) 0.386
CVD (%) 50 (22.5) 30 (16.5) 20 (50) <0.001
CKD (%) 35 (15.8) 24 (13.1) 11 (28.9) 0.025
BMI>30 (%) 113 (32.2) 99 (33.6) 14 (25) 0.275
ACE inibitors (%) 102 (12.9) 90 (13.4) 12 (9.8) 0.307
FANS (%) 21 (2.7) 17 (2.5) 4 (3.3) 0.550
Nephrotoxic antibiotic (%) 20 (2.5) 15 (2.2) 5 (4.1) 0.216
Use of chonic diuretic therapy (pre-AKI) (%) 259 (32.7) 182 (27.2) 77 (63.1) 0.001
Antiviral (%) 253 (31.9) 215 (32.1) 38 (31.1) 0.91
IV hydratation with cystalloids pre-AKI (%) 233 (29.4) 189 (28.2) 44 (36.1) 0.085
Steroid (%) 287 (38.5) 232 (36.7) 55 (48.7) 0.021
Immunotherapy  (%) 326 (43.4) 275 (43.4) 326 (43.7) 0.758
O2 therapy (%) 537 (67.8) 454 (67.8) 83 (68) 1
HFNO (%) 101 (18.5) 71 (15.4) 30 (35.7) <0.001
NIV (%) 172 (31.3) 128 (27.8) 44 (49.4) 0.001
Mechanical ventilation (%) 91 (12.2) 59 (9.3) 32 (28.3) 0.001
ICU admission (%) 153 (20.5) 111 (7.5) 42 (37.2) 0.001
BMI 28.5±5.3 28.5±5.1 28.1±6.2 0.109
Time elapsed from admission to AKI (day) 11.8±9.34 NA 11.8±9.34 0.063
Hospitalization (day) 14.7±13.7 13.28±11.3 22.45±21.38 0.008
Death (%) 151 (19.1) 76 (11.3) 75 (61.5) <0.001
Legend: CRP, C-reactive protein; LDH, lactate dehydrogenase; MAP, mean arterial pressure; sCr, serum creatinine; SOFA, Sequential Organ Failure Assessment; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CVD, cardiovascular disease; CKD, chronic kidney disease; BMI, body mass index; HFNO, high-flow nasal oxygen; NIV, noninvasive ventilation; AKI, acute kidney injury; ICU, intensive care unit.
Table I: Demographics and clinical manifestation of COVID-19 patients
Figure 1: Kaplan Mayer curves showing survival of AKI and non-AKI patients with COVID-19
Figure 1: Kaplan Mayer curves showing survival of AKI and non-AKI patients with COVID-19

From an epidemiological point of view, the prevalence of AKI remained similar during the first (15.9%) and the second wave (14.7%) (P=0.89) (see Figure 2). The rate of ICU admission (P=0.42) was similar in these two groups but during the second wave AKI patients were more frequently treated with steroids (P=0.007), HFNO (P=0.001) and required less mechanical ventilation (P=0.019) compared to patients admitted during the first wave. Nevertheless, the mortality of AKI patients did not change between the first (59.7%) and the second (70.6%) wave of COVID-19 (P=0.243).

Figure 2: AKI prevalence during the first wave, the trasitional period and the second wave
Figure 2: AKI prevalence during the first wave, the trasitional period and the second wave

The findings of this study provide new information on the epidemiology of AKI in COVID-19. We found that the overall rate of AKI in unvaccinated hospitalized patients with COVID-19 accounted for 15.4% and that the prevalence of AKI remained relatively steady (about 15%) during the three phases of the COVID-19 pandemic that hit Italy and Europe during 2020. These data are in line with the results of a recent metanalysis, reporting a comparable pooled incidence (15.4%) among 25,566 patients, enrolled in 39 studies [17]. However, the distribution of AKI is not homogeneous among the published studies, where prevalence ranged from 0.5%-60%. Multiple factors may have affected this epidemiological variability including the surge capacity of the healthcare system, how the care was delivered (publicly or privately) and the method of patients selection (e.g. criteria for hospital admission).

In our study, subjects with AKI showed different demographic and clinical characteristics compared to non-AKI patients. Kidney injury was indeed experienced by elder patients affected by a more severe disease than non-AKI patients. COVID-19 patients with kidney involvement had a higher rate of morbidity (lung involvement, ICU admission, length of stay) and a 3.4-fold increase in mortality than non-AKI patients. No clear differences were detected in terms of AKI prevalence between the first and second wave, despite some therapeutic improvements (steroids, remdesivir, immunomodulant) were made in the management of these patients.

Since AKI is an independent risk factor  in COVID-19, many efforts should be made to identify and correct predisposing factors for kidney injury. From a practical point of view, the prevention measures that we put in place were not different from those we follow for AKI from other causes in critically ill patients [15,16]. These were based mainly on surveillance of kidney function, maintenance of normovolemia and avoidance of nephrotoxic agents.

In conclusion, our study confirms that AKI is a common event (15.4%) in COVID-19 and its prevalence was stable through 2020. AKI was more common in older patients who experienced a severe COVID-19. The outcome of patients with AKI was poor, as more than half died at the end of the follow-up and 40% of survivors had not recovered kidney function at hospital discharge. The heterogeneity of COVID-19-associated AKI in terms of incidence and etiology presents many challenges to its prevention and management. Further studies are required to investigate the effects of new virulent SARS-CoV-2 variants on the development of AKI, the impact of vaccination in the prevention of kidney involvement and the long term consequences of AKI.

 

Bibliography

  1. Altobelli C, de Pascale E, Di Natale G, et al. [An overview on acute kidney injury in COVID-19]. G Ital Nefrol 2021; 38(3):2021-vol3. https://giornaleitalianodinefrologia.it/2021/06/38-03-2021-03/
  2. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al. Acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19. Kidney Int 2020; 98(1):209-18. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006
  3. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int 2020; 97(5):829-38. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005
  4. Alfano G, Ferrari A, Fontana F, et al. Twenty-four-hour serum creatinine variation is associated with poor outcome in the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. Kidney Res Clin Pract 2021; 40(2):231-40. https://doi.org/10.23876/j.krcp.20.177
  5. Martínez-Rueda AJ, Álvarez RD, Méndez-Pérez RA, et al. Community- And Hospital-Acquired Acute Kidney Injury in COVID-19: Different Phenotypes and Dismal Prognosis. Blood Purif 2021. https://doi.org/10.1159/000513948
  6. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382(18):1708-20. https://doi.org/1056/NEJMoa2002032
  7. Alessandri F, Pistolesi V, Manganelli C, et al. Acute Kidney Injury and COVID-19: A Picture from an Intensive Care Unit. Blood Purif 2021; 50:767-71. https://doi.org/10.1159/000513153
  8. Fisher M, Neugarten J, Bellin E, et al. AKI in Hospitalized Patients with and without COVID-19: A Comparison Study. J Am Soc Nephrol 2020; 31(9):2145-57. https://doi.org/1681/ASN.2020040509
  9. Russo E, Esposito P, Taramasso L, et al. Kidney disease and all-cause mortality in patients with COVID-19 hospitalized in Genoa, Northern Italy. J Nephrol 2021; 34(1):173-83. https://doi.org/1007/s40620-020-00875-1
  10. Alfano G, Ferrari A, Fontana F, et al. Incidence, risk factors and outcome of acute kidney injury (AKI) in patients with COVID-19. Clin Exp Nephrol 2021; 25:1203-14. https://doi.org/10.1007/s10157-021-02092-x
  11. Scarpioni R, Valsania T, Albertazzi V, et al. Acute kidney injury, a common and severe complication in hospitalized patients during the COVID-19 pandemic. J Nephrol 2021; 34:1019-24. https://doi.org/10.1007/s40620-021-01087-x
  12. Colaneri M, Sacchi P, Zuccaro V, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease (COVID-19) early findings from a teaching hospital in Pavia, North Italy, 21 to 28 February 2020. Eurosurveillance 2020; 25(16). https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.16.2000460
  13. Acute kidney injury in patients with COVID-19: a retrospective cohort study from Switzerland. Swiss Medical Weekly 2021. https://doi.org/10.4414/smw.2021.20482
  14. Portolés J, Marques M, López-Sánchez P, et al. Chronic kidney disease and acute kidney injury in the COVID-19 Spanish outbreak. Nephrol Dial Transplant 2020; 35(8):1353-161. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa189
  15. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012; 2(1):1-138. https://kdigo.org/guidelines/acute-kidney-injury/
  16. Istituto Nazionale di Statistica. Impatto dell’epidemia covid-19 sulla mortalità totale della popolazione residente periodo gennaio-novembre 2020. https://www.istat.it/it/files/2020/12/Rapp_Istat_Iss.pdf
  17. Fabrizi F, Alfieri CM, Cerutti R, Lunghi G, Messa P. COVID-19 and Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pathogens 2020; 9(12). https://doi.org/10.3390/pathogens9121052

Impact of the Covid-19 pandemic on kidney transplantation: focus on the Sicilian experience

Posted on Scarica PDF

Anna Clementi

Anna Clementi1, Giuseppe Coppolino2, Barbara Buscemi3,4, Bruna Piazza5, Giovanni Giorgio Battaglia1

1 U.O.C. Nefrologia e Dialisi, Ospedale Santa Marta e Santa Venera, Acireale, Italia
2 Renal Unit, Department of Health Sciences, “Magna Graecia” University, Catanzaro, Italia
3 Istituto di Ricovero e Cura a Carattere scientifico (IRCCS), Palermo, Italia
4 Mediterranean Institute for Transplantation and Advanced Specialized Therapies (ISMETT), Palermo, Italia
5 Centro Regionale Trapianti Sicilia, Palermo, Italia

Corrispondenza a:
Anna Clementi
U.O.C. Nefrologia e Dialisi,
Ospedale Santa Marta e Santa Venera, Acireale, Italia
Via Caronia, 95024 Acireale, Italia
Tel/Fax: 095-7677112
Email: a.clementi81@virgilio.it

 

Abstract

The COronaVIrus Disease 2019 (Covid-19) pandemic has rapidly changed hospital structures in our country, radically modifying clinical activity. Nephrology, and kidney transplant in particular, has been heavily influenced by it, with a reduced number of organ donations and, consequently, transplantations.

Here we report the data on kidney transplants in our region, Sicily, for the period 2019-July 2021, and we analyze the effects of the pandemic.

Keywords: Covid-19, pandemic, kidney transplantation, Sicilian experience

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La pandemia da Covid-19 ci ha colti estremamente impreparati, con drammatiche conseguenze di tipo sociale, economico e politico. La crisi sanitaria che ne è scaturita, è stata caratterizzata da una rapida e drastica trasformazione degli ospedali dell’intero paese.

In particolare, la sindrome respiratoria acuta severa da coronavirus 2 (SARS-CoV 2) ha posto una serie di problematiche di decision-making clinico ed amministrativo in tutto l’ambito nefrologico, e soprattutto nell’area dei trapianti di rene. Sin dalla sua prima manifestazione alla fine del 2019 [1], è apparso chiaro il maggior rischio di morte e di gravi complicanze respiratorie per i pazienti immunocompromessi, tra cui i riceventi di trapianto d’organo solido [2]. Inoltre, il rischio di sviluppare la malattia da un donatore di organi infetto era sconosciuto. Fattori epidemiologici, periodo di incubazione, viremia e vitalità del CoV-2 nel sangue e nei compartimenti dei diversi organi rendono inoltre variabile la probabilità di trasmissione del virus.

In tale contesto, i centri di trapianto renale della Regione Sicilia e di tutta Italia hanno dovuto far fronte a numerosi problemi di gestione clinica, correlati all’elevata incidenza di infezione in alcune aree del nostro paese [3]. Proprio per l’eterogeneità dei tassi di incidenza regionali dell’infezione, i centri sono stati lasciati liberi di sviluppare delle linee guida interne relative ai diversi aspetti dell’attività trapiantologica, attenendosi comunque alle linee guida del Centro Nazionale Trapianti in merito alla gestione dei donatori [4].

La comunità scientifica internazionale e le organizzazioni di trapianto con un pronto e immediato sistema di collaborazione hanno, infatti, utilizzato le conoscenze disponibili e le esperienze dei centri operanti nelle aree endemiche più coinvolte, per creare delle linee guida per gli operatori sanitari.

 

I trapianti in Italia e nel mondo

Secondo una recente indagine epidemiologica condotta in 22 paesi e pubblicata su Lancet Public Health, durante la prima ondata della pandemia da SARS-CoV 2 il numero dei trapianti d’organo nel mondo è diminuito di un terzo rispetto allo stesso periodo dell’anno precedente, con casi di interruzione dell’attività chirurgica fino al 90%. I trapianti di rene, in tale contesto, hanno mostrato la maggiore riduzione (circa il 40%). L’attività di trapianto si è ridotta in misura marcata nei paesi dove ci sono stati più decessi a causa del Covid ma in Italia, USA, Slovenia, Svizzera e Belgio, nonostante l’elevata mortalità, l’attività è presto ripresa [5]. Nel corso di questa pandemia, si è passati, infatti, da un momento iniziale di arresto dell’attività trapiantologica, limitata a trapianti urgenti salvavita, all’attuale momento storico in cui, forti delle esperienze positive, esistono protocolli che consentono di utilizzatore organi da donatori guariti dall’infezione.

Ad oggi, non è stata ancora segnalata alcuna trasmissione di Cov-2 con il trapianto di organi e le esperienze preliminari effettuate nel nostro paese con l’utilizzo di organi da donatori con infezione virale attiva, di cui una delle prime in Sicilia, con un trapianto di fegato, non hanno comportato alcuna conseguenza negativa nei riceventi. Secondo il protocollo stilato dal Centro Nazionale Trapianti, è possibile effettuare trapianti di organi salvavita provenienti da donatori deceduti positivi al Covid. Secondo le linee guida, i pazienti devono essere in gravi condizioni cliniche, per le quali, a giudizio del team medico responsabile del trapianto, il rischio di morte o di evoluzione di gravi patologie connesso al mantenimento in lista d’attesa rende accettabile quello conseguente all’eventuale trasmissione di patologia donatore-ricevente.

 

I trapianti in Sicilia

La Sicilia è stata tra le regioni italiane inizialmente meno colpite dalla pandemia, che stava invece vessando le regioni settentrionali. Le esperienze dei centri trapianto del Nord Italia sono state fondamentali per consentirci di lavorare in anticipo creando un sistema sicuro.

Per quanto concerne la Regione Sicilia, nonostante la pandemia, tutti i centri sono rimasti attivi con un aumento dell’attività di trapianto renale, sia regionale che extra-regionale (Tabella I) [6].

  2019   2020   2021  
  REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE
ISMETT 15 27 16 32 14 15
OSPEDALE CIVICO DI PALERMO 14 22 12 30 5 11
POLICLINICO UNIVERSITARIO DI CATANIA 8 1 24 10 12 3
Tabella I: Attività di trapianto renale nei centri siciliani dal 2019 a luglio 2021

Anche il numero di trapianti combinati (fegato-rene, rene-pancreas e cuore-rene) è aumentato nel 2020 e fino a luglio 2021, in confronto al 2019 (Tabella II) [6].

  2019 2020 2021
  REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE
FEGATO-RENE 1 1 4 1
RENE-PANCREAS 1 1 1
CUORE-RENE 1
Tabella II: Trapianti combinati eseguiti in Sicilia dal 2019 a luglio 2021

Questi dati sono il risultato, in parte, della sospensione dell’attività dei centri trapianto del Nord Italia che, per l’emergenza Covid, sono stati costretti a sospendere un’attività elettiva, non urgente e non salvavita come il trapianto di rene ed, in parte, del miglioramento dell’attività del procurement regionale. Sono stati, infatti, eseguiti 72 trapianti con reni provenienti da donatori extra-regione nel 2020 [6]. Inoltre, in Sicilia, l’attività di trapianto da vivente è stata sospesa solo nei mesi cruciali del secondo trimestre del 2020, per poi riprendere e mantenere degli adeguati standard di sicurezza, posticipando i trapianti di rene non pre-emptive.

 

La riorganizzazion della attività clinica e non solo

I centri trapianto hanno riorganizzato l’attività clinica, creando un sistema di protezione per i neo trapiantati in regime di degenza che prevedeva tamponi molecolari seriali per i pazienti ricoverati e per il personale coinvolto nella loro gestione. L’attività ambulatoriale di follow-up post-trapianto è stata modificata radicalmente, limitando le visite in presenza ai trapiantati recenti ed effettuando video consulti per i trapiantati di vecchia data, con il controllo degli esami ematochimici, del diario pressorio, del bilancio idrico ed un colloquio. Questa modalità ha consentito di limitare gli accessi non urgenti, ma ha evitato di abbandonare i pazienti in follow-up.

Inoltre, i trapiantati con infezione attiva sono stati presi in carico dai nefrologi dei centri trapianto, in collaborazione con il territorio e le unità di pneumologia, per la gestione delle complicanze e della terapia immunosoppressiva. I casi più gravi sono stati trasferiti presso l’unità operativa di terapia intensiva dell’ISMETT (Mediterranean Institute for Transplantation and Advanced Specialized Therapies) di Palermo, selezionata dalla regione Sicilia per la cura dei pazienti con necessità di ossigenazione extra-corporea a membrana (ECMO).

Il Centro Regionale Trapianti siciliano ha recentemente realizzato un’app in grado di fornire tutte le informazioni necessarie sulla donazione degli organi, sui trapianti e sulle liste d’attesa, e permettere l’invio del modulo per esprimere la propria volontà alla donazione. In piena pandemia, la regione siciliana ha puntato, dunque, a ridurre le distanze ed avvicinare i cittadini ai temi della donazione e del trapianto.

Inoltre, al fine di assicurare un nuovo impulso all’attività trapiantologica, l’assessorato regionale ha individuato forme di incentivo e remunerazione delle prestazioni correlate allo svolgimento di attività mediche di rianimazione nel settore della donazione degli organi.

Infine, con l’avvento della vaccinazione, pur consapevoli della ridotta risposta nei pazienti riceventi un trapianto d’organo, è stata data priorità ai trapiantati, con il coinvolgimento diretto di alcuni centri trapianto e del Centro Regionale Trapianti, per la somministrazione del vaccino nei pazienti e nei loro familiari.

 

Conclusioni

Da quanto detto, scaturiscono alcune importanti considerazioni. La Rete Regionale Trapianti Siciliana è riuscita a mantenere la propria attività, nonostante la crisi sanitaria senza precedenti conseguente alla pandemia. Ha continuato ad agire sotto il coordinamento del Centro Nazionale Trapianti, attenendosi alle linee guida dell’Istituto Superiore di Sanità, assicurando così l’attività trapiantologica con impegno encomiabile. Tuttavia, il perdurare della pandemia rischia di inginocchiare il sistema sanitario; da qui la necessità di ottenere alti tassi di vaccinazione della popolazione generale al fine di creare un’immunità di gregge per i nostri pazienti immunodepressi, meno responsivi alla vaccinazione diretta.

Pur essendoci stata una solerte e coesa risposta della comunità trapiantologica italiana per far fronte alla crisi sanitaria della pandemia, è necessario un costante sforzo nel trovare nuove e più raffinate strategie per continuare ad assicurare la disponibilità di un trapianto di rene ai nostri pazienti uremici.

 

Bibliografia

  1. Fauci AS, Clifford Lane H, Redfield RR. Covid 19. Navigating the uncharted. N Engl J Med 2020; 382:1268-9. https://doi.org/10.1056/NEJMe2002387
  2. D’Antiga L. Coronavirus and immunosuppressed patients. The facts during the third epidemic. Liver Transpl 2020; 26:832-4. https://doi.org/10.1002/lt.25756
  3. Gori A, Dondossola D, Antonelli B, et al. Coronavirus disease 2019 and transplantation: a view from the inside. Am J Transplant 2020; 20:1939-40. https://doi.org/10.1111/ajt.15853
  4. Centro Nazionale Trapianti. Nota avente oggetto: aggiornamento delle misure di prevenzione della trasmissione dell’infezione da nuovo Coronavirus (SARS-CoV 2) in Italia attraverso il trapianto di organi, tessuti e cellule. 28 Febbraio 2020 Prot. 482/CNT 2020.
  5. Aubert O, et al. COVID-19 pandemic and worldwide organ transplantation: a population-based study. Lancet Public Health 2021; 6(10):E709-19. https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00200-0
  6. Registro Siciliano di Dialisi e Trapianto. https://ridt.sinitaly.org/

COVID-19 in patients starting hemodialysis in the Alentejo region: case reports

Posted on Scarica PDF

Iolanda Oliveira

Iolanda Oliveira1, Rui Silva2, Ricardo Santos3, Carlos Pires4

1 Hospital do Espírito Santo de Évora, Portugal. ORCID https://orcid.org/0000-0003-3738-3378
2 Hospital do Espírito Santo de Évora, Portugal. ORCID  https://orcid.org/0000-0001-9933-9271
3 Hospital do Espírito Santo de Évora, Portugal. ORCID http://orcid.org/0000-0003-4211-9942
4 Hospital do Espírito Santo de Évora, Portugal. ORCID http://orcid.org/0000-0002-4774-2752

Corresponding author:
Iolanda Oliveira
Hospital do Espírito Santo de Évora, E.P.E.
Largo do Sr. da Pobreza, 7000-811 Évora
Portugal
E-mail: iolanda.sos@gmail.com
Fax: 266 701 821

 

Abstract

COVID-19 has a wide spectrum of clinical presentation, ranging from asymptomatic or mild symptoms to severe multiorgan failure. In Portugal, the first cases affecting patients on a chronic hemodialysis program arose in the city of Oporto.

The authors report here two cases of COVID-19 infection in patients incident in renal replacement therapy in the Alentejo region and hypothesise that the high serum concentration of urea may decapitate the appearance of typical symptoms of the SARS-CoV-2 infection. The fact that the hemodialysis population can present active infection without fever may lead to a delayed diagnosis and consequently an increased risk of mortality.

Keywords: COVID-19, hemodialysis, urea, case reports, Alentejo region

Introduction

Patients with end stage chronic kidney disease (ESKD) have a greater morbidity and mortality, mainly due to cardiovascular risk, underlying immunosuppression and advanced age with multiple comorbidities.

The disease caused by SARS-CoV-2 coronavirus emerged in the city of Wuhan in the Chinese province of Hubei in December 2019. In March 2020, the WHO declared coronavirus disease (COVID-19) a pandemic. The first case of infection in Portugal was on 1st March 2020. The first cases affecting patients on chronic hemodialysis (HD) arose in the city of Oporto. The Alentejo region was affected from late March.

COVID-19 has a wide spectrum of clinical presentation, ranging from asymptomatic to mild symptoms such as dry cough, high fever and difficulty breathing, to severe symptoms with multiorgan failure. However, despite the high risk of death for patients on hemodialysis, not all government policies advocate for their hospitalization.

The authors decided to highlight here the only two cases of COVID-19 infection in patients incident in renal replacement therapy in the Alentejo region, their clinical course and outcome.

 

Case report 1

The first patient was a 72-year-old man, with chronic bronchitis and chronic kidney disease stage 5 of unknown etiology, with a two-year-old arteriovenous fistula. The patient was admitted to our dialysis unit to start HD as he claimed to have light uremic symptoms. The first dialytic session, lasting 2 hours and with zero ultrafiltration, went well and the patient was discharged the same day. On the next day, he went to the emergency room with epistaxis. Screening for SARS-CoV-2 was positive and he was admitted to hospital.

Blood results showed elevated markers of inflammation: CRP 17.6mg/dL, ferritin 2130ng/mL, PCT 1.18ng/ml, LDH 445U/L, IL-6 84.62pg/mL (Table I). During his stay he became febrile, with respiratory distress and at day 5 after admission he had to be put on invasive mechanical ventilation and was transferred to the intensive care unit (ICU) where, on day 2, he developed multiorgan failure and died. He underwent 2 intermittent dialysis sessions.

Patient 1 Hospital Admission ICU Admission 24h ICU 48h ICU (death)
Leucocytes x109 cells/L 7200 10300 13600 13300
CRP mg/dL 17,8 31  
PCT ng/mL 1,18 3,93 2,76 2,09
Ferritin ng/mL 2130 3240 3280
LDH U/L 445 578 41403 41236
IL-6 pg/mL 84,62 214 596,1 4413
Cr mg/dL 7,11 4,21 2,96 1,38
Ur mg/dL 193 91 69 21
Table I: Blood test results for patient 1

 

Case report 2

The first patient was a 70-year-old woman with hypertension, type 2 diabetes mellitus on insulin therapy, congestive heart failure class II NYHA and chronic kidney disease stage 5, with an arteriovenous fistula built two years before. The patient resided in a Nursing Home affected by a COVID-19 outbreak, where she got infected. She was admitted to the emergency room with dyspnea, hypoxemia and generalized muscle pain. Due to the worsening of her clinical status and uremic symptoms, she was started on hemodialysis 5 days later. After her first intermittent hemodialysis session she developed fever and raised markers of inflammation (Table II). After her third dialysis session, she became obnubilated, developed polypnea and went on invasive mechanical ventilation on day 7 after her hospital admission. One month later, she died on the ICU with multiorgan failure.

Patient 2 Hospital Admission ICU Admission 24h ICU 48h ICU Discharge (death)
Leucocytes x109 cells/L 4700 5400 7200 6600 11200
CRP mg/dL 2,3
PCT ng/mL 0,46 0,95 1,15 1,49 2,31
Ferritin ng/mL 706 1570 1510 1610 1890
LDH U/L 502 422 402 431
IL-6 pg/mL 49 134.2 259,3 500,6 351,5
Cr mg/dL 12,54 3,67 4,62 1,37 0,5
Ur mg/dL 331 65 80 21 10
Table II: Blood test results for patient 2

 

Discussion and conclusions

The severity of the SARS-CoV-2 infection is associated with risk factors such as advanced age, male gender, diabetes mellitus, obesity, hypertension, lung disease and elevated serum creatinine levels [1]. In one study the authors showed that the presentation of the disease in patients undergoing dialytic treatment was similar to that of the general population. However, the prognosis was worse with 31% overall mortality and 75% mortality in patients undergoing invasive mechanical ventilation [2].

Given the increased number of SARS-CoV-2 infections in the general population, we expected that the disease would soon reach the hemodialysis population. Travelling to dialysis centres with shared ambulances and sharing the same treatment room create the ideal environment to increase the risk of transmission.

Most patients with COVID-19 do not have kidney damage. Nevertheless, those who develop acute kidney injury manifest the most severe phenotype of the disease, characterized by cytokine storm, overall respiratory failure and hypercoagulability [3]. Acute renal injury in patients with COVID-19 may result from: direct cytokine injury, myocardiopathy resulting in cardiorenal syndrome type 1, medullary renal hypoxia, increased vascular permeability, renal hypoperfusion, tubular toxicity, endotoxin injury in sepsis [4].

Despite the high number of prevalent patients in HD in Portugal, the number of COVID-19 infections in these patients has so far been unexpectedly low. In part, this can be justified by the good hygienization practice implemented quickly in the intra- and extra-hospital dialysis units, by the generalized use of masks among personnel and patients, and by good patient education. The immunosuppressed status of those who did become infected seems to prevent the emergence of the cytokine storm that is a critical mediator for the clinical worsening. Another plausible explanation is the protective role of anticoagulation, since SARS-CoV-2 infection promotes thrombogenesis. Pisani et al. (2020) present heparin anticoagulation used in hemodialysis as a possible major contribution to a more indolent, limited, less severe clinical evolution in HD patients, either because of its role in preventing the entry of SARS-CoV-2 into host cells by interacting with the recombinant receptor-binding surface SARS-CoV-2 S1 RBD, or because of its anti-inflammatory properties [5].

The situation of the dialysis population in the Alentejo region can be seen to confirm the evidence already described. Until November, only five COVID-19 cases had been reported in patients on chronic HD. Most had fever and cough initially, 3 required additional oxygen support and even 1 patient with lung cancer needed invasive mechanical ventilation for only 5 days. All received only symptomatic treatment and recovered without sequelae. By contrast, the only 2 cases of patients incident on hemodialysis had the worst outcome.

The authors hypothesise that the high serum concentration of urea and other uremic toxins in stage 5 patients not on dialysis may decapitate the appearance of typical symptoms of SARS-CoV-2 infection, such as fever. Once the dialytic treatment is initiated, clearance of those molecules will lead to the reduction of this inhibitory effect and consequently to the elevation of the baseline temperature and onset of fever, if there is an active infection. Schreiner (1961) showed that uremic patients may be unable to develop a febrile immune system response to an infection. When urea levels are corrected through dialytic treatment, however, fever appears [6].

Other authors state that, when the serum urea level is higher than 100mg/dL, patients show a decrease in body temperature as a consequence of decreased metabolism caused by uremic substances [7]. The idea of “uremic hypothermia” dates back to the 18th century [8]. The role of the kidneys in thermoregulation is well documented in the literature: the kidneys contribute to more than 10% of body heat by high aerobic metabolism [9]. One study shows that 23% of patients with chronic renal disease stage 5 pre-dialysis are hypothermic [10].

With regards to the baseline temperature of patients on chronic hemodialysis, the evidence is contradictory. If, on the one hand, there are studies that report patients in renal replacement therapy having lower baseline temperature [11], on the other, the latest evidence shows that dialysed patients may exhibit a higher temperature during an infectious state than other patient populations [12]. In the study published by Weatherall et al. (2020), patients in HD were found to have a higher baseline temperature but the mechanism for this event was not clear [13]. Some authors speculate that chronic inflammation resulting from repeated exposure to dialysis and water contaminated with Gram-negative bacteria can lead to the release of endotoxins into the filter membranes, which in turn will lead to increased pro-inflammatory cytokine production [14]; this is not at all likely anymore, with the ultrapure water in use nowadays. Other authors argue that the increased metabolic rate and peripheral vasoconstriction during hemodialysis lead to increased body temperature [11]. The role of comorbidities may also influence body temperature, as diabetic patients have lower temperatures, probably due to autonomic dysfunction [15]. Despite these various studies, the physiological mechanism of uremic hypothermia has only partially been unveiled. Jones et al. suggested in 1985 that a decrease in hypothalamic response to the action of leukocytic pyrogen (LP) and a reduced capacity in heat generation through chills and vasoconstriction in response to LP could cause a lower body temperature in the presence of higher levels of serum urea; it also concluded that the production of LP in patients with chronic kidney disease is similar in patients without renal failure [16].

The cases reported here affected patients who started intermittent hemodialysis and were under continuous renal replacement therapy in the intensive care unit, on account of their critical clinical status and hemodynamic instability. It is still controversial wheather the most severe form of COVID-19 pneumonia is characterized by acute respiratory distress syndrome and high inflammatory markers like CRP, ferritin, PCT and cytokines: there are in fact many cases where patients get severe lung injury without the so-called “cytokine storm” [17].

SARS-CoV-2 is sufficiently aggressive to cause organizing pneumonia, which is a risk factor for secondary bacterial and fungal infections. However, believing that uremic toxins can have a protective role against this hyperinflammatory phenotype, authors defend that end stage kidney disease patients should be managed with medical therapy (potassium and phosphate binders, liquid restriction), while delaying the start of hemodialysis. If this is not possible, then a lower clearance strategy should be employed to minimize the removal of uremic toxins with their protective effect.

The fact that patients with CKD stage 5 not on dialysis can present active infection without fever may lead to a delayed diagnosis and, consequently, to an increased risk of mortality. But in patients on maintenance hemodialysis COVID-19 has a different presentation. The data about patients on maintenance hemodialysis is contradictory, with papers showing that HD patients presented milder symptoms and were often asymptomatic, and other reports showing that the clinical presentation is similar to the general population. In fact, a recent report found that the mortality of patients on maintenance hemodialysis is higher, but the study has excluded asymptomatic HD patients. Furthermore, the number of patients on HD with fever was exactly the same as the number of patients in the control group and it would have been more interesting if the authors had included the different stages of CKD as a comorbidity in non-dialysis group [18].

The hemodialysis patient population has a chronic state of immunosuppression secondary to chronic kidney disease and a higher number of comorbidities, making it one of the most vulnerable populations in the current pandemic context.

The prognosis of incident and prevalent patients in HD still needs multivariate analysis and a long-term evaluation of the possible sequelae left in this population.

 

This research did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

 

References

  1. Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int 2020; 97:829–838. 
  2. Valeri AM, Robbins-Juarez SY, Stevens JS, Ahn W, Rao MK, Radhakrishnan J, et al. Presentation and Outcomes of Patients with ESKD and COVID-19. JASN 2020; 31:1409–1415.
  3. Betônico GN, Lima EQ, Tome AC. Challenges in COVID-19 medical response: A nephrology perspective. Eur J Clin Invest 2020; 50:e13309.
  4. Ronco C, Reis T. Kidney involvement in COVID-19 and rationale for extracorporeal therapies. Nat Rev Nephrol 2020; 16:308–310. 
  5. Pisani A, Rizzo M, Angelucci V, Riccio E. COVID-19 Experience in Hemodialysis Patients: A Cue for Therapeutic Heparin-Based Strategies? Nephron 2020; 144(8):383–385.
  6. Schreiner G. Uremia. Springfield, III, Charles C Thomas Publisher. 1961; 380–384.
  7. Ash SR. An explanation for uremic hypothermia. Int J Artif Organs 1991; 14(2):67–69.
  8. Bradford J. The influence of the kidney on metabolism. J Physiol 1899; 23:415–496.
  9. Harris SI, Balaban RS, Barrett L, Mandel LJ. Mitochondrial respiratory capacity and Na+- and K+-dependent adenosine triphosphatase-mediated ion transport in the intact renal cell. J Biol Chem 1981; 256:10319–10328.
  10. Fine A, Penner B. The protective effect of cool dialysate is dependent on patients’ predialysis temperature. Am J Kidney Dis 1996; 28:262–265.
  11. Pérgola PE, Habiba NM, Johnson JM. Body temperature regulation during hemodialysis in long-term patients: is it time to change dialysate temperature prescription? Am J Kidney Dis 2004; 44:155–165.
  12. Hasan R, Adhi M, Mahmood SF, Noman F, Awan S, Akhtar F, et al. Range for normal body temperature in hemodialysis patients and its comparison with that of healthy individuals. Nephron Clin Pract 2010; 114:c303–c308.
  13. Weatherall SL, Chambers AB, Mermel LA. Do Bacteremic patients with end-stage renal disease have a fever when presenting to the emergency department? A paired, retrospective cohort study. BMC Emergency Med 2020; 20:2.
  14. Sajadi MM, Mackowiak PA. Pathogenesis of fever. In: Cohen J, Powderly WG, Opal SM, eds. Infectious Diseases. 4th ed. Amsterdam: Elsevier 2017, pp. 605–610.
  15. Kenny GP, Sigal RJ, McGinn R. Body temperature regulation in diabetes. Temperature 2016; 3:119–145.
  16. Jones PG, Kauffman CA, Port FK, Kluger MJ. Fever in Uremia: Production of Leukocytic Pyrogen by Chronic Dialysis Patients. Am J Kidney Dis 1985; Oct; 6(4):241–244.
  17. Sinha P, Matthay MA, Calfee CS. Is a “Cytokine Storm” Relevant to COVID-19? JAMA Intern Med 2020; 180(9):1152–1154.
  18. Reis M, Almeida C, Ventura A, Ribeiro C, Gomes AM, Lopes D, et al. Is COVID-19 that different in hemodialysis patients?: A single-center experience. Port J Nephrol Hypert 2021; 35(2):93–98.

Panoramica del danno renale acuto nella COVID-19

Posted on Scarica PDF

Claudia Altobelli

Claudia Altobelli1, Emanuela de Pascale1, Gabriella Di Natale1, Gaia Marinelli1, Maristella Minco1, Francesco Mirenghi1, Roberta Russo1, Corrado Pluvio1

1 A.O.R.N. Ospedali dei Colli – Monaldi, Cotugno, CTO – P.O. Domenico Cotugno, U.O.C. Nefrologia e Dialisi, Napoli, Italia

Corrispondenza a:
Claudia Altobelli
A.O.R.N. Ospedali dei Colli – Monaldi, Cotugno, CTO – P.O. Domenico Cotugno, U.O.C. Nefrologia e Dialisi
Via G. Quagliariello n°54
80131 Napoli
Tel: 0817067294
Fax: 0817067l374
E-mail: claudia.altobelli@ospedalideicolli.it

 

Abstract

L’infezione da SARS-CoV-2 è responsabile della malattia sistemica da coronavirus 2019 (COVID-19). Nel complesso quadro della COVID-19 è possibile riscontrare anche un danno renale dalla patogenesi non univoca e multifattoriale che clinicamente si può presentare con alterazioni urinarie come proteinuria ed ematuria, accompagnate o meno ad una riduzione della funzionalità renale. Il danno renale acuto (AKI) non è infrequente, soprattutto nei pazienti critici ospedalizzati in terapia intensiva. L’AKI è un fattore prognostico negativo ed è gravato da una elevata mortalità intraospedaliera. La diagnosi tempestiva di danno renale acuto e la valutazione dei fattori di rischio eventualmente presenti, permetterà al nefrologo di attuare strategie terapeutiche adeguate del tipo farmacologico o di supporto extracorporeo. La mortalità nei pazienti con AKI in corso della COVID-19 rimane ancora elevata. La COVID-19 AKI è una area di studio tuttora in evoluzione.

Parole chiave: COVID-19, AKI, Cotugno, CRRT, terapie di purificazione extracorporee

Introduzione

La malattia causata dal nuovo ceppo di coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19) [1,2,3] è caratterizzata nella maggior parte dei pazienti da una lieve sintomatologia respiratoria simil influenzale ma, nel 5% dei casi può evolvere in una sintomatologia severa con polmonite interstiziale atipica, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), shock settico, sindrome da disfunzione multiorgano (MOF) e morte [4,5]. Nella Figura 1 sono sintetizzate le fasi della COVID-19.

Il nuovo coronavirus presenta un indice di letalità del 3% e una contagiosità intorno al 5% [6,7,8]. Nella nostra popolazione, il SARS-CoV-2 appare almeno in un ordine di dieci volte più pericoloso dell’influenza e un poco più contagioso [8]. I pazienti più gravi necessitano di ospedalizzazione e di supporto, talvolta multiorgano. Circa il 4% dei malati richiede il ricovero in terapia intensiva (T.I.) [6,7].

In Italia, dall’inizio della pandemia al 15 giugno 2020, sono stati registrati 237.290 casi totali [9], mentre in Campania se ne sono registrati 4.613, di cui 2.640 nella provincia di Napoli [9]. Nello stesso arco temporale (1/3/2020-15/6/2020) il numero dei pazienti ospedalizzati in Italia è risultato pari a 3.696, di cui 207 in T.I. [9]; 382 pazienti sono stati ospedalizzati nella Regione Campania, e in particolare nella provincia di Napoli, e tutti presso il Presidio Ospedaliero (P.O.) Domenico Cotugno di Napoli.

Nell’ambito di una riesamina della letteratura, vogliamo fornire il nostro contributo descrivendo la popolazione di pazienti affetti dalla COVID-19 ospedalizzata presso il nostro P.O. durante la prima ondata pandemica (1/3/2020-15/6/2020) che hanno riportato un danno renale acuto (AKI), con un focus sulle strategie terapeutiche nefrologiche adottate.

 

Schematizzazione delle fasi della COVID-19
Figura 1: Schematizzazione delle fasi della COVID-19: prima fase caratterizzata da asintomaticità oppure da sintomatologia lieve; seconda fase contraddistinta da sintomatologia moderata e dall’interessamento respiratorio; terza fase rappresentata dalla sintomatologia severa che può evolvere fino alla criticità con disfunzione multiorgano, compreso il danno renale

 

Patogenesi del danno renale indotto da SARS-CoV2

I reni sono frequentemente coinvolti nella COVID-19, sebbene l’esatto meccanismo del danno renale indotto dal SARS-CoV-2 non sia completamente chiarito.

Il SARS-CoV-2, una volta penetrato nell’organismo, entra nelle cellule ospiti legandosi tramite il dominio di legame della sua proteina spike ai recettori umani dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE 2) [10,11], coadiuvato da alcune proteasi situate sulla superficie cellulare, in particolare, la transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) [10]. A livello renale, gli ubiquitari ACE 2 [12,13,14] sono espressi sulla superficie apicale delle cellule tubulari prossimali e sulla superficie dei podociti [15], mentre la TMPRSS2 è maggiormente espressa a livello delle cellule tubulari sia distali che prossimali [16,17,18].

La patogenesi dell’AKI nei pazienti con COVID-19 (COVID-19 AKI) è probabilmente multifattoriale, coinvolgendo sia gli effetti diretti del virus SARS-CoV-2 sul rene sia i meccanismi indiretti derivanti dalle conseguenze sistemiche dell’infezione virale o dagli effetti del virus su organi distanti compreso il polmone [19]. Tra i meccanismi patogenetici diretti annoveriamo: il danno cellulare a livello tubulare e podocitario, il danno endoteliale, la coagulopatia e la microtrombosi, l’attivazione del complemento e l’infiammazione; mentre, tra i meccanismi patogenetici indiretti riportiamo: l’AKI pre-renale da ipovolemia e secondaria a febbre e/o diarrea, l’AKI iatrogena dall’uso di farmaci nefrotossici, la sepsi, la ventilazione meccanica, il crosstalk tra gli organi [5,19–37] (Figura 2).

Figura 2: Meccanismi patogenetici dell’AKI in corso di COVID-19.
Figura 2: Meccanismi patogenetici dell’AKI in corso di COVID-19

Le prove del danno renale a causa del tropismo diretto del nuovo coronavirus sono state fornite da vari studi autoptici ed in vivo. I quadri istopatologici renali riscontrati consistono in necrosi tubulare acuta (ATN), prevalentemente prossimale, di vario grado senza infiltrati cellulari tubulo interstiziale [38], ATN di vario grado con infiltrati cellulari tubulo interstiziali [39], e collapsing glomerulopathy, quest’ultima riscontrata inizialmente in tre pazienti neri africani, due dei quali portatori dell’allele G1 del gene APOL1 [40,41,42]. Inoltre, la carica virale del SARS-CoV-2 è stata identificata in tutti i compartimenti renali esaminati, con target preferenziale delle cellule glomerulari [23].

Il ruolo della trombosi e della microangiopatia a livello renale deve essere ulteriormente documentato, come è già avvenuto per il polmone. La disfunzione endoteliale, caratterizzata da alti livelli di D-dimero e danno microvascolare, rappresenta un fattore di rischio chiave per la coagulopatia associata alla COVID-19. Altre condizioni pro-trombotiche come la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica atipica, o l’attivazione virale diretta del complemento potrebbero contribuire alla disfunzione endoteliale e alla coagulopatia in questi pazienti [19,24,25,26].

L’infezione da SARS-CoV-2 è associata all’attivazione di una risposta infiammatoria definita “tempesta citochinica”, che potrebbe contribuire alla patogenesi della disfunzione multiorgano associata alla COVID-19. Rispetto ad altre patologie da coronavirus come la Sindrome Respiratoria Acuta Grave (SARS) e la Sindrome Respiratoria Medio Orientale (MERS), le citochine sono solo moderatamente elevate; pertanto, potrebbero non essere direttamente patogene, ma potrebbero riflettere la malattia critica sottostante [19,27–30]. Gli individui che sviluppano infezioni secondarie (indipendentemente dal fatto che siano batteriche, fungine o virali) sono a maggior rischio di AKI associato a sepsi secondaria [31].

I pazienti con polmonite grave associata a COVID-19 e/o ARDS sono ad alto rischio di AKI come complicanza della ventilazione meccanica. La pressione positiva di fine espirazione (PEEP), porta ad un aumento della pressione intratoracica, con conseguente aumento della pressione venosa renale e una ridotta filtrazione renale. Inoltre, tutte le forme di ventilazione a pressione positiva possono aumentare il tono simpatico, portando all’attivazione secondaria del sistema renina-angiotensina (RASS) [19,34,35].

Altro meccanismo di danno renale acuto indiretto da SARS-CoV-2 è associato al crosstalk tra gli organi, cioè un danno renale amplificato dal rilascio di Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), citochine, chemochine e sostanze vasoattive o patogene da parte del polmone o di altri organi già danneggiati. Un esempio di danno da crosstalk può essere la rabdomiolisi in corso della COVID-19 come conseguenza di un danno muscolare [19,36,37,43].

 

Epidemiologia e diagnosi della COVID-19 AKI

Inizialmente, l’incidenza di AKI riportata in corso di infezione da SARS-CoV-2 oscillava da 0,9 a 29% [38]. Da studi successivi è emersa un’incidenza variabile, maggiore in Europa, nel Regno Unito e negli Stati Uniti rispetto alla Cina.

La maggior parte degli studi cinesi sono stati condotti su un singolo centro ed il numero di pazienti valutati è compreso tra 52 e 1392, riportando un tasso di AKI dallo 0,5% al 50% [4,7,44–57]. Negli Stati Uniti, dove le regioni di New York City e New Orleans in Louisiana sono state particolarmente colpite dalla COVID-19, il numero di pazienti valutati è compreso tra 21 e 5700. Negli studi statunitensi, il tasso di AKI è stato superiore del 20% (range 19%-57%), con una maggiore percentuale di pazienti affetti da CKD rispetto ai dati cinesi ed europei [58–66]. Tra gli studi europei consideriamo quelli del Regno Unito, Francia e Spagna, condotti su un numero di pazienti compreso tra 71 e 20133. Il tasso di AKI riscontrato è tra il 21% e 80%, anche se questo dato non è stato valutato in tutti gli studi, e sono stati considerati prevalentemente pazienti ospedalizzati nelle T.I. [67–70].

La variabilità nell’incidenza di AKI è attribuibile ai diversi criteri utilizzati per la diagnosi, ma anche ai diversi metodi utilizzati per considerare la creatinina basale mancante e la valutazione dell’output urinario, oltre che alle dissimili etnie, sistemi sanitari nazionali, politiche di ospedalizzazione e criteri di assegnazione dei livelli di cura presi in esame [19,52,72,73,74].

Nel P.O. Domenico Cotugno, dei 382 pazienti ospedalizzati per la Covid-19, n=16 (4,2%) hanno presentato COVID-19 AKI da patogenesi non univoca. All’ingresso, la creatinina mediana ed il range interquartile (IQR) sono stati di 1 mg/dl (0,7-1,3). Presso il nostro centro la diagnosi di AKI è stata posta utilizzando la classificazione Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [71]. Dopo aver valutato l’anamnesi patologica per insufficienza renale cronica, abbiamo fatto riferimento al valore di creatinina dell’ingresso come creatinina basale. L’output urinario è stato monitorato nelle 24 ore.

In particolare, dei 16 pazienti con diagnosi di AKI, n=1 (6,3%) è rientrato nello stadio 1 KDIGO, mentre n=15 (93,7%) nello stadio 3 KDIGO; di questi ultimi n=10 (66,6%) hanno necessitato di terapia renale sostitutiva (RRT). Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri KDIGO per la creatinina, mentre 12 pazienti (75%) soddisfacevano i criteri sia per la creatinina che per l’output urinario. Prenderemo qui in considerazione solo la coorte dei pazienti con COVID-19 AKI stadio 3 KDIGO, il gruppo più numeroso.

Lo sviluppo dell’AKI ha avuto un timing variabile nella nostra coorte di acuti: n=2 (13,3%) presentavano già AKI al momento dell’ospedalizzazione, n=2 (13,3%) hanno sviluppato AKI nelle prime 48h di ospedalizzazione, mentre n=11 (73,4%) hanno manifestato AKI più avanti nel corso dell’ospedalizzazione.

Abbiamo classificato le patogenesi dell’AKI nei nostri 15 pazienti come funzionale (n=5, 33,3%), organica (n=8, 53,3%) e mista (n=2, 13,3%). Tale classificazione è stata basata sulle valutazioni cliniche (anamnesi, esame obiettivo, parametri vitali, decorso clinico e risposta alla terapia medica dell’AKI), laboratoristiche (indici di funzionalità renale, elettroliti sierici ed urinari in particolare escrezione urinaria del sodio e potassio, frazione di escrezione del sodio, osmolarità urinaria, peso specifico urinario, esame delle urine) e strumentale (ecografia renale, vie urinarie, vena cava ed ecocardiogramma). Non è stato possibile effettuare biopsie renali.

L’AKI, di fatto, è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi; in particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva [19,53,48]. All’atto del ricovero, i nostri pazienti sono stati ospedalizzati come segue: n=7 (46,7%) in degenza ordinaria, n= 3 (20%) in sub-intensiva e n=5 (33,3%) in T.I. Nel corso del ricovero, n=3 (20%) sono rimasti sempre in degenza ordinaria e n=2 (13,3%) in T.I., mentre gli altri n= 10 (66,7%) sono stati trasferiti rispettivamente: da degenza ordinaria a T.I. (n= 4, 40%), da sub-intensiva a T.I. (n=3, 30%), e da T.I. a sub-intensiva (n=3, 30%). Sintetizzando, n=12 pazienti (80%) con COVID-19 AKI sono stati trattati in T.I.

 

Caratteristiche demografiche dei pazienti con COVID-19 AKI

L’età mediana dei pazienti con COVID-19 AKI riportata dagli studi è risultata più bassa nei cinesi che negli europei ed americani, ossia rispettivamente pari a 55,5 anni [4,7,44–57], 64,5 anni [67–70], e 64,3 anni [58–66]. Nella nostra popolazione di COVID-19 AKI stadio 3, invece, l’età mediana e l’IQR sono stati di 60 anni [5, 56–69], con età massima 88 ed età minima 52 anni (Tabella I).

Svariati studi riportano una maggiore frequenza di pazienti di sesso maschile tra gli affetti da COVID-19 AKI. Per alcuni studi, non per tutti, il sesso maschile e la pelle nera sono stati considerati fattori di rischio per COVID-19 AKI [48,60,80]. Anche nella nostra casistica di acuti COVID-19 positivi il sesso maschile è predominante: 80% (n=12), contro il 20% (n=3) è di sesso femminile. Tutti i pazienti sono di “pelle bianca” (Tabella I).

 

COVID-19 AKI fattori di rischio e comorbidità

La stratificazione del rischio è importante per personalizzare il monitoraggio e avviare strategie di prevenzione e/o terapie precoci. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con comorbidità (come sesso maschile, età avanzata, pelle nera, diabete mellito, malattia renale cronica, ipertensione, malattie cardiovascolari, obesità, malattia polmonare cronica ostruttiva) sono più frequentemente associati non solo a COVID-19 AKI, ma anche ad un aumentato rischio di progressione della COVID-19 in forma grave [7,19,45,60,66,67,75–78]. In base alla nostra esperienza, oltre ai fattori di rischio sopra menzionati, la comparsa di AKI è fortemente influenzata dalla condizione di ipovolemia, ascrivibile a diverse concause tra cui la terapia di supporto respiratorio ad alti flussi, così come nei pazienti in terapia intensiva, nei quali l’ipovolemia è riconosciuta come importante fattore di rischio per lo sviluppo di AKI.

Nella nostra casistica solo 5 pazienti non presentavano comorbidità. Gli altri pazienti presentavano comorbidità tra cui riportiamo ipertensione (n = 10, 66,7%), diabete (n = 2, 13,3%), malattie cardiovascolari (n=4, 26,7%) e malattia renale cronica (n = 2, 13,3%). Una paziente (6,7%) era affetta da neoplasia (Tabella I).

 

Quadro clinico-laboratoristico di danno renale nella COVID-19

Sebbene i dati urinari dei pazienti con la COVID-19 siano scarsi, l’esame delle urine ed i biomarcatori dell’AKI sono frequentemente alterati [19,53,77]. Dati preliminari indicano che il 40% dei pazienti presenta proteinuria, mentre il 20-40% del danno renale può evolvere in AKI [5]. Lo studio di Naiker ha riportato basse concentrazioni di sodio urinario al momento della diagnosi di AKI (2/3 dei pazienti), proteinuria significativa (42,1%), leucocituraia (36,5%), ematuria (40,9%) [77].

Dei pazienti ospedalizzati presso il nostro P.O., solo in n=4 (26,7%) è stata riscontrata proteinuria quale anomalia urinaria e solo n=1 (6,7%) ha presentato ematuria, mentre negli altri casi non sono state riscontrate anomalie urinarie.

Il ruolo dei markers urinari nella diagnosi di COVID-19 AKI rimane ancora poco chiaro. I pazienti con COVID-19 AKI e alti livelli di inibitore tissutale delle metalloproteinasi-2 (TIMP-2) x proteina legante il fattore di crescita insulino-simile-7 (IGFBP-7) hanno maggiori probabilità di progredire verso la renal replacement therapy (RRT) rispetto ai pazienti con AKI ma con bassi livelli di TIMP-2 x IGFBP-7. Il riscontro di elevati valori di alfa1-microglobulina urinaria nei pazienti ospedalizzati è stato associato al successivo sviluppo di AKI [79].

I biomarcatori precoci di danno e di funzione renale sopra citati si alterano parallelamente al peggioramento delle condizioni cliniche, a differenza dei comuni marcatori di danno renale, i quali notoriamente si modificano in ritardo. Allo stato attuale, tali biomarcatori non sono disponibili nella nostra pratica clinica e non è possibile stabilire un timing per instaurare una strategia di prevenzione precoce della COVID-19 AKI. Tuttavia, la ricerca delle anomalie urinarie (proteinuria, ematuria e leucocituria) in assenza di alterazioni dei comuni marcatori di danno renale, come suggerito da evidenze in letteratura [53], potrebbe permettere l’individuazione precoce dei pazienti a più alto rischio di sviluppare la COVID-19 AKI e l’avvio di uno stretto monitoraggio al fine di prevenirne lo sviluppo.

I pazienti con la COVID-19 AKI hanno livelli più elevati di marcatori sistemici di infiammazione, in particolare ferritina, proteina C reattiva (PCR), procalcitonina e lattato deidrogenasi (LDH), rispetto ai pazienti con la COVID-19 e funzione renale normale [60].

Anche nella nostra popolazione di COVID-19 AKI sono emersi livelli elevati di marcatori sistemici di infiammazione. Riportiamo qui di seguito (Tabella I) le mediane ed i IQR di alcuni esami di laboratorio caratteristici dell’ingresso e dell’uscita.

AKI STADIO 3 CRRT
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE
Numerosità pazienti 15 10
Età mediana -anni e (IQR) 60 (56 – 69,5) 59,5 (55,5-63,8)
Sesso 12 M 3F 8 M 2F
Colore della pelle Bianco Bianco
Comorbidità

–Ipertensione – n° (%)

–Diabete – n° (%)

–Malattie cardiovascolari – n° (%)

–CKD – n° (%)

–Neoplasia – n° (%)

  

10 (66,7%)

2 (13,3%)

4 (26,7%)

2 (13,3%)

1 (6,7%)

  

6 (60%)

1 (10%)

1 (10%)

1 (10%)
CARATTERISTICHE ANALITICHE ingresso
Creatinina mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0,6-1.1] 1 (0,75-1,3) 0,85 (0,75-1)
LDH mediana (IQR) – U/L [v.n.100-246] 468 (350-588,5) 513,9 (371-634)
PCR mediana (IQR) – mg/dl [v.n.<1.0] 13,5 (8,95-23,2) 11,9 (8,2-15,4)
Ferritina mediana (IQR) – ng/ml [v.n.30-400] 966(462,3-1622) 436 (416,5-1218)
IL-6 mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0 -5] 54,5 (40,3-188,5) 46,1 (36,6-82,8)
Procalcitonina mediana (IQR) – pg/ml [v.n.<0.5] 0,2(0,08-0,4) 0,11 (0,08-0,3)
Globuli Bianchi mediana (IQR) – /uL [v.n. 4500-11000] 9340 (5585-10790) 9455 (6063-10980)
Linfociti mediana (IQR) – /uL 832 (1460,4-1210) 843 (793-1120,5)
APTT mediana (IQR) – sec [v.n.22-38] 35,8 (32,1-37,3) 34,4 (31,8-36)
Fibrinogeno mediana (IQR) – mg/dl [v.n.175-417] 611 (539-824) 561 (539-824)
D-Dimero mediana (IQR) – ng/ml [v.n.<250] 3712 (981,7-14759) 11638 (4205,2-22022,7)
CARATTERISTICHE ANALITICHE uscita
Creatinina mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0,6-1.1] 1,8 (1,2-2,8) 2 (1,7-3,4)
LDH mediana (IQR) – U/L [v.n.100-246] 380 (263,5-585,9) 438 (249-525)
PCR mediana (IQR) – mg/dl [v.n.<1.0] 7,4 (2,1-21,5) 13,4 (1,8-21,5)
Ferritina mediana (IQR) – ng/ml [v.n.30-400] 3128 (2564-3500) 3500(2564-3500)
IL-6 mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0 -5] 136,2 (35-805,3) 221 (46-415,8)
Procalcitonina mediana (IQR) – pg/ml [v.n.<0.5] 1,8 (0,3-5,3) 4 (0,3-5,13)
Globuli Bianchi mediana (IQR) – /uL [v.n. 4.5-11.0] 11670 (8130-14235) 13480 (9475-23313)
Linfociti mediana (IQR) – /uL 997 (421-1672,5) 1056,8(461-2318,3)
APTT mediana (IQR) – sec [v.n.22-38] 35,3 (32,2-40,7) 38,3 (33-40,7)
Fibrinogeno mediana (IQR) – mg/dl [v.n.175-417] 660 (507,5-702,5) 660 (393,5-681,3)
D-Dimero mediana (IQR) – ng/ml [v.n.<250] 1889 (1131-1917) 2816 (1524-2816)
TERAPIA MEDICA COVID-19
Antivirali – n° (%)

Antimalarici – n° (%)

Antibiotici – n° (%)

Eparina – n° (%)

Cortisonici – n° (%)

Ab Monoclonali – n° (%)

 14 (93,3%)

15 (100%)

15 (100%)

15 (100%)

10 (66,7%)

6 (40%)

 9 (90%)

10 (100%)

10 (100%)

10 (100%)

7 (70%)

4 (40%)
TERAPIA NEFROLOGICA EXTRACORPOREA CONTINUA
Numerosità pazienti – n° (%) 10 10
Membrane CRRT

–AN69/PEI/Eparina (oXiris®) – n° (%)

–AN69 – n° (%)

–Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69/PEI/Eparina (oXiris®) – n° (%)

–Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e AN69 – n° (%)

–AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e AN69 – n° (%)

  

4 (40%)

3 (30%)

1 (10%)

1 (10%)

 

1 (10%)

  

4 (40%)

3 (30%)

1 (10%)

1 (10%)

 

1 (10%)
Dose dialitica CRRT – ml/kg/h 25-30 25-30
Esito:

–Guarigione – n° (%)

–Decesso – n° (%)

  

5 (33,3%)

10 (66,7%)

  

2 (20%)

8 (80%)
Tabella I: Caratteristiche demografiche, analitiche e terapeutiche di tutti i pazienti COVID-19 AKI stadio 3 ricoverati presso il P.O. Cotugno e dei pazienti COVID-19 AKI stadio 3 sottoposti a CRRT. [v.n.]= valori normali di riferimento del laboratorio ospedaliero

 

Cenni di danno polmonare nella COVID-19 AKI

Il quadro clinico polmonare caratteristico della COVID-19 è la polmonite interstiziale atipica bilaterale che si manifesta con dispnea e/o ipossiemia. Nei pazienti critici, la compromissione polmonare può evolvere fino alla sindrome da distress respiratorio acuto. L’ARDS è associato anche ad outcome peggiori [61,80–82]. I pazienti con la COVID-19 che sviluppano AKI hanno maggiori probabilità di essere ricoverati in T.I. e di richiedere ventilazione meccanica e vasopressori rispetto ai pazienti che non sviluppano AKI [19]. Inoltre, è stata osservata un’associazione temporale tra COVID-19 AKI ed intubazione [60, 66] ed è emersa l’importanza di minimizzare i volutraumi e i barotraumi mediante ventilazione polmonare protettiva al fine di ridurre il rischio di insorgenza e di progressione di AKI [5,51]. Ulteriormente, il riscontro di AKI è associato ad aumento della mortalità nei pazienti con ADRS nella COVID-19 [83].

Tutti i nostri pazienti con COVID-19 AKI avevano un grave interessamento polmonare con ARDS e necessità di supporto ventilatorio di tipo invasivo (VMI) e/o non invasivo (NIV). In particolare: n=8  (53,3%) perennemente in VMI per rapporto PaO2/FiO2 <180, n=2 (13,3%) persistentemente in NIV per parametri respiratori PaO2/FiO2 <200, mentre n= 4 (26,7%) sono passati da NIV a VMI per peggioramento del rapporto PaO2/FiO2 <180 e n= 2 (13,3%) sono passati da VMI a NIV per miglioramento del rapporto PaO2/FiO2 >200. Sottoponendo tutti i pazienti in VMI al lavaggio broncoalveolare durante la broncoscopia è emerso un quadro macroscopico ischemico emorragico broncoalveolare, verosimilmente come da microangiopatia trombotica in corso di COVID-19.

 

Terapie farmacologiche COVID-19

I pazienti ospedalizzati per la COVID-19 vengono sottoposti a trattamenti farmacologici prescritti in base alla gravità del quadro clinico, alla necessità e al tipo di supporto ventilatorio. All’inizio della pandemia non erano presenti linee guida farmacologiche ben definite, che sono emerse successivamente [84].

Originariamente, sono stati adoperati antivirali come lopinavir/ritonavir, antimalarici quali clorochina o idrossiclorochina, antibiotici macrolidi e/o ad ampio spettro. L’utilizzo degli anticorpi monoclonali quale tocilizumab, così come dell’antivirale remdesivir, è stato valutato in base alle necessità. Altri farmaci fondamentali per la gestione farmacologica dei pazienti sintomatici si sono dimostrati il cortisone e l’eparina.

Dal consensus statement pubblicato a dicembre 2020 emergono delle raccomandazioni per la gestione della COVID-19 AKI che riportiamo in Tabella II con il loro grado di evidenza [19].

Rimane ancora non completamente chiarito il ruolo degli antivirali, degli agenti immunomodulatori (compresi i corticosteroidi), degli inibitori del RASS, delle statine e degli anticoagulanti nella prevenzione e/o mitigazione della COVID-19 AKI [19,49,85–90] (Tabella II).

Lo studio RCT Recovery, seppur non abbia riportato effetti sulla funzione renale, è da riportare perché ha dimostrato che l’uso del desametasone riduce la mortalità a 28 giorni tra gli ospedalizzati per la COVID-19, in particolare nei pazienti sottoposti a VMI o ad ossigenoterapia [91].

Durante il primo picco pandemico, in base al protocollo terapeutico COVID-19 del P.O. Cotugno, i pazienti COVID-19 AKI sono stati trattati con antivirali (n=14, 93,3%) (lopinavir e ritonavir n=13, darunavir n=1), antibiotici (n=15, 100%) (azitromicina n=2, azitromicina e antibiotici ad ampio spettro n=6, antibiotici ad ampio spettro n=7), antimalarici (n=15, 100%) (idrossicolorochina), anticoagulanti (enoxaparina) (n=15, 100%). È stato valutato l’uso dei corticosteroidi (n=10, 66,7%) (metilprednisolone) e degli anticorpi monoclonali (n=6, 40%) (sarilumab n=1, tocilizumab n=5) (Tabella I). Il metilprednisolone è stato introdotto in 3 pazienti per peggioramento dei parametri respiratori, mentre in 7 soggetti come terapia della polmonite interstiziale. Tra gli eventi avversi riportiamo intolleranza gastrointestinale con diarrea in 2 pazienti sottoposti ad antivirali, allungamento dell’intervallo QT in 2 pazienti trattati con idrossiclorochina, emorragia in 2 pazienti trattati con enoxaparina.

 

COVID-19 AKI e terapie nefrologiche conservative

Durante la prima ondata pandemica le linee guida validate dedicate al trattamento del danno renale da SARS-CoV2 erano assenti e, pertanto, la terapia era pressoché di supporto [5]. Fondamentale era l’intervento precoce, ma il management dell’AKI in corso della COVID-19 dipendeva poi dalle esigenze di ogni singolo paziente. Attualmente, disponiamo di maggiori evidenze e consensus [19,84], ma sono in ogni caso poche le raccomandazioni per la COVID-19 AKI specifiche per eziologia; pertanto, bisogna considerare le raccomandazioni già validate per pazienti critici, quali le KDIGO per l’AKI e le linee guida per la COVID-19, senza mai dimenticare la sottostante patogenesi della COVID-19 stessa [19, 71, 92] (Tabella II).

L’ipovolemia è comune all’inizio della COVID-19 e quindi la gestione personalizzata dei liquidi è fondamentale [93]. Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato che la somministrazione di liquidi e vasopressori basata sulla valutazione emodinamica del paziente può ridurre il rischio di AKI e insufficienza respiratoria in pazienti con shock settico [94]. Questa strategia può essere utile nei pazienti con la COVID-19 per ridurre il rischio di COVID-19 AKI. È fondamentale, però evitare il sovraccarico idrico [5,19]. Dalla letteratura sono emerse prove che l’uso di cristalloidi equilibrati, rispetto alla soluzione fisiologica, diminuisce l’esito composito di morte, di nuova RRT, o di disfunzione renale persistente tra gli adulti in condizioni critiche, con il maggiore effetto osservato tra i pazienti con sepsi [95], ma anche in pazienti non critici e nel contesto perioperatorio [96, 97]. Eppure, in tre revisioni sistematiche in analisi aggregate il ridotto tasso di AKI o di mortalità non è stato confermato [98, 99,100] (Tabella II).

Nell’ambito della terapia conservativa della COVID-19 AKI i diuretici possono essere utilizzati in presenza di sovraccarico idrico ed oligoanuria, secondo le indicazioni normalmente fornite dalle linee guida AKI KDIGO e come da normale pratica clinica nefrologica [71]. Il bicarbonato di sodio endovenoso per la correzione dell’acidosi metabolica e le resine a scambio ionico per la correzione dell’iperpotassiemia dovrebbero essere utilizzate in maniera giudiziosa, secondo le raccomandazioni delle linee guida internazionali [71], al fine di procrastinare e/o prevenire, se possibile, l’inizio della RRT.

Si raccomanda, inoltre, di gestire adeguatamente i farmaci al fine di prevenire o limitare la COVID-19 AKI, seppure purtroppo l’utilizzo di farmaci nefrotossici, anche in combinazione tra loro, sia comune in questi pazienti [19]. Bisogna porre attenzione al fatto che diversi farmaci, o i loro metaboliti, proposti per l’uso della COVID-19 vengono escreti e/o metabolizzati per via renale e richiedono un aggiustamento della dose, oppure sono controindicati nei pazienti con funzionalità renale compromessa o durante la RRT. Così come altre terapie convenzionali, come antibiotici o anticoagulanti, la farmacocinetica risulta alterata nei pazienti con AKI [19] (Tabella II).

Rientra altresì nelle stime nefrologiche la valutazione nutrizionale. I pazienti con COVID-19 sono a rischio di malnutrizione a causa di vari fattori quali l’immobilizzazione prolungata, i cambiamenti catabolici e la ridotta assunzione di cibo [101, 102]. Non esistendo studi dedicati alla gestione nutrizionale in pazienti con COVID-19 AKI, dovrebbero essere seguite le attuali raccomandazioni per la gestione nutrizionale dei pazienti critici [71,103–105]. L’assunzione di proteine dovrebbe essere gradualmente aumentata rispettivamente a 1,3-1,5 g/kg al giorno nei pazienti con AKI che non sono in RRT, a 1,0-1,5 g/kg/die per i pazienti in RRT intermittente e fino a 1,7 g/kg/die per i pazienti in RRT continua (CRRT). La nutrizione enterale precoce è preferibile alla nutrizione parenterale, e la posizione prona per il trattamento dell’ARDS non è una controindicazione all’alimentazione enterale [71, 106] (Tabella II). Non ci soffermiamo su tutte le altre prescrizioni di pertinenza nefrologica che non richiedono approcci difformi da quelli classicamente adottati nella pratica clinica, non ritrovando in letteratura precise indicazioni a riguardo.

In caso di fallimento della terapia conservativa o in caso di grave peggioramento clinico è necessario supportare la funzione renale mediante le terapie extracorporee [5].

La nostra corte di pazienti COVID-19 AKI è stata sottoposta, oltre al protocollo terapeutico ospedaliero COVID-19, anche a terapia nefrologica sia conservativa che sostitutiva della funzione renale con CRRT. Tra le principali terapie nefrologiche prescritte, singolarmente o in associazione, annoveriamo: i cristalloidi endovena (e.v.), i diuretici e le CRRT. I cristalloidi e.v. sono stati prescritti prevalentemente ai ricoverati in degenza ordinaria in presenza di AKI funzionale da disidratazione. I diuretici sono stati somministrati a pazienti clinicamente più gravi, tanto da necessitare, per un periodo variabile, di cure intensive in T.I, che presentavano sovraccarico idrico e contrazione della diuresi. La terapia diuretica è stata articolata sull’utilizzo combinato, laddove opportuno, di diuretici dell’ansa e di risparmiatori del potassio, modulando il dosaggio in considerazione della funzione renale e della diuresi. La nostra coorte di pazienti ha richiesto i seguenti dosaggi:

  • diuretico dell’ansa: 500-1000mg/die
  • risparmiatori di potassio: 100-200mg/die.

Le CRRT sono state indicate in 10 pazienti critici (66,7%) ricoverati in T.I., in cui è stata indispensabile la terapia renale sostitutiva. Nessun paziente acuto COVID-19 positivo della nostra coorte è stato sottoposto ad emodialisi intermittente.

Raccomandazioni terapeutiche: misure standard  Grado di evidenza
Misure standard basate sul rischio e sullo stadio dell’AKI Le strategie basate sulle KDIGO e sulle altre linee guida rilevanti sono appropriate per la prevenzione e la gestione della COVID-19 AKI basata sul rischio e sullo stadio. (non classificata)
Misurazione della funzione renale Si raccomanda di monitorare la funzione renale utilizzando come minimo una creatinina sierica e l’output urinario con un’attenta considerazione dei limiti di entrambi. 1B
Ottimizzazione emodinamica Si raccomanda la gestione personalizzata dei fluidi e dell’emodinamica basata sulla valutazione dinamica dello stato cardiovascolare. 1B
Gestione dei fluidi Si raccomanda di utilizzare cristalloidi equilibrati come gestione iniziale per l’espansione del volume intravascolare nei pazienti a rischio o con COVID-19 AKI a meno che non esista un’indicazione specifica per l’uso di altri fluidi. 1A
Gestione glicemica Si suggerisce il monitoraggio per l’iperglicemia e l’uso di strategie intensive di riduzione della glicemia nei pazienti ad alto rischio 2C
Gestione dei farmaci nefrotossici Si raccomanda di limitare l’esposizione a farmaci nefrotossici ove possibile e un attento monitoraggio quando i farmaci nefrotossici sono necessari. 1B
Uso del mezzo di contrasto Si raccomanda l’ottimizzazione dello stato del volume intravascolare come unico intervento specifico per prevenire l’AKI associato a mezzo di contrasto. 1A
Raccomandazioni terapeutiche: misure specifiche COVID-19 Grado di evidenza
I pazienti con AKI Covid-19 dovrebbero essere trattati utilizzando lo standard di cura delle KDIGO. (non classificata)
Si raccomanda che le strategie ventilatorie nei pazienti con la Covid-19 siano selezionate per ridurre il rischio di AKI quando possibile. 2 C
Si raccomanda di prendere in considerazione la farmacocinetica alterata e gli effetti renali delle terapie specifiche della Covid-19, quando si prescrivono farmaci e si aggiusta il dosaggio. 1C
La Covid-19 è associata a malnutrizione; tuttavia, non è chiaro se i pazienti con COVID-19 AKI abbiano requisiti nutrizionali specifici. (non classificata)
Tabella II:  Raccomandazioni terapeutiche COVID-19 AKI tratte dal “Consesus statement COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup” [19]

 

COVID-19 AKI e RRT

La necessità di supportare con RRT i pazienti COVID-19 AKI si verifica in circa il 22% dei ricoverati in unità di terapia intensiva [61]. Anche i tassi di RRT riportati variano ampiamente, con tassi complessivi del 2-73% nel contesto di terapia intensiva [44, 49, 64, 67]. Le evidenze relative alla RRT in pazienti con la COVID-19 sono scarse, ma fino ad allora si suggerisce di utilizzare le stesse indicazioni per pazienti critici [75,84,107].

Dal consensus statement pubblicato a dicembre 2020, emergono altresì delle raccomandazioni per la gestione della RRT nella COVID-19 AKI che riportiamo in Tabella III con il loro grado di evidenza [19]. Dalla letteratura non si evince alcuna differenza nella mortalità o nel recupero renale associato all’inizio della RRT in assenza di indicazioni di emergenza [108–111]. La decisione di iniziare una RRT acuta in pazienti con COVID-19 AKI deve pertanto essere personalizzata e non basata esclusivamente sullo stadio AKI o sul grado di funzione renale fornito dai valori di BUN e creatinina [19,71,112]. Nel paziente critico con COVID-19 l’inizio precoce di RRT è da ascrivere all’intento di prevenire il peggioramento e attenuare la progressione della malattia rimuovendo persino mediatori pro e antinfiammatori (Tabella III).

La selezione della modalità di RRT dipenderà dalla disponibilità e dalle risorse locali, poiché non si riscontrano benefici precisi con una specifica modalità di RRT. Nei pazienti critici con la COVID-19 le modalità di RRT da preferire sono le forme continue (CRRT): sono meglio tollerate dai pazienti con instabilità emodinamica, facilitano la gestione dei volumi delle infusioni, dei farmaci e della nutrizione, ottimizzano la dose dialitica, e riducono al minimo il rischio di trasmissione virale agli operatori sanitari, non richiedendo la presenza costante del personale [71, 84].

La dose di RRT dovrebbe essere basata sulle raccomandazioni KDIGO ed essere aggiustata in risposta ai cambiamenti nello stato clinico, fisiologico e/o metabolico [19, 71]. Nelle metodiche di CRRT bisognerebbe prescrivere una dose di 25-30ml/Kg/h, al fine di ottenere almeno una dose pari a 20-25ml/Kg/h [19]. È fondamentale considerare il down-time ed apportare le eventuali correzioni della dose depurativa. La dose dialitica prescritta alla nostra coorte di acuti COVID-19 positivi sottoposta a CRRT è stata di 25-30ml/Kg/h, come raccomandato dalle linee guida internazionali [71], mentre la membrana usata è stata l’AN69 (Tabella I). Sono stati anche usati AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e Polimixina B (Toraymyxin®), come descritto nel prossimo paragrafo.

Nei pazienti con la COVID-19 si osserva uno stato di ipercoagulabilità [113]; ciò può portare alla coagulazione del circuito, con necessità di interrompere sessioni di RRT prolungate, e influenzare sostanzialmente la dose erogata, che deve pertanto essere aggiustata [19]. Le linee guida KDIGO raccomandano l’uso di anticoagulanti per la CRRT, a meno che non sia controindicato o che il paziente stia già ricevendo anticoagulanti sistemici [71]. Sono richiesti regimi anticoagulanti più aggressivi in questa categoria di pazienti [19]. Nella CRRT l’anticoagulazione regionale con citrato si è mostrata più efficace di altri metodi di anticoagulazione sia nel prolungamento della vita del filtro sia nel ridurre il rischio di emorragia [5] (Tabella III).

Nei pazienti con coagulazione persistente del circuito durante CRRT nonostante l’anticoagulazione, dovrebbe essere considerata la modifica della modalità RRT in emodialisi intermittente (IHD), RRT intermittente prolungata (PIRRT) o dialisi peritoneale (PD) acuta [19] (Tabella III). Rispetto alla CRRT, l’IHD e la PIRRT consentirebbero di sottoporre più pazienti a RRT con lo stesso macchinario nella stessa giornata e permetterebbero inoltre dosi inferiori di anticoagulanti, visti i flussi ematici maggiori e il minor rischio di coagulazione del circuito extracorporeo. Al tempo stesso, però, esacerberebbero l’instabilità emodinamica. L’IHD o la PIRRT andrebbero praticate a giorni alterni o come minimo tre giorni a settimana [19]. La DP acuta potrebbe anche essere un’opzione efficace per i pazienti che non sono in grado di ricevere anticoagulanti [114–117].

Raccomandazioni RRT in COVID-19 AKI Grado di evidenza
Si raccomanda che l’uso di ultrasuoni per l’inserimento dell’accesso vascolare e la prescrizione della dose di RRT rimangono basati sulle linee guida AKI delle KDIGO. 1A
La tempistica dell’inizio della RRT, il sito dell’accesso vascolare e la modalità della RRT in acuto devono essere basati sulle esigenze del paziente, le competenze locali e le disponibilità del personale e delle attrezzature. (non classificata)
Si suggerisce l’uso come CRRT dell’emodialisi continua veno-venoso o dell’emodiafiltrazione continua veno-venosa per ridurre la frazione di filtrazione e ridurre il rischio di coagulazione del circuito. 2C
Si raccomanda che i pazienti con Covid-19 AKI ricevano anticoagulanti durante la RRT extracorporea. 1 C
Si raccomanda che le prestazioni del circuito di RRT siano monitorate strettamente per garantire il massimo successo del circuito in quanto la strategia iniziale dell’anticoagulazione potrebbe non essere efficace in tutti i pazienti; inoltre, si raccomanda che ogni centro debba stabilire una riduzione graduale e / o piani alternativi per l’anticoagulazione della RRT. 2 C
Gli adattamenti alle modalità di RRT, alle indicazioni, all’anticoagulazione e alla dose terapeutica devono essere considerati in caso di divario tra fornitura e / o domanda al fine di conservare le scarse risorse locali e fornire una terapia efficace al maggior numero di pazienti. (non classificata)
Tabella III: Raccomandazioni relative alla RRT in COVID-19 AKI tratte dal consesus statement “COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup” [19]

 

COVID -19 AKI e tecniche di depurazione extracorporee

Le tecniche di depurazione extracorporee (EBP) rimuovono citochine, DAMPs e Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs), comprese le endotossine e le particelle virali circolanti. Pertanto, in presenza di sindrome da rilascio citochinico, le metodiche extracorporee troverebbero una indicazione anche in assenza di AKI [5]. Nella COVID-19, inoltre, si possono osservare sovrainfezioni batteriche con una sindrome sepsi-like. In tal caso, idealmente, si potrebbe considerare l’utilizzo di terapie extracorporee sequenziali al fine di eliminare contestualmente endotossine, citochine e patogeni e sfruttando positivamente anche l’effetto di immunomodulazione che deriva dal loro impiego [5]. Alcuni autori propongono le EBP come possibili terapie aggiuntive per i pazienti critici con la COVID-19 sulla base del fatto che la rimozione dei mediatori circolanti potrebbe prevenire danni d’organo o insufficienza multiorgano nell’ambito di un quadro che può progredire rapidamente e richiedere diversi e contestuali approcci terapeutici [5,107,118–121].

Tuttavia, allo stato attuale, non esistono raccomandazioni di linee guida evidence based. Dalla letteratura i pareri emersi sono comunque divergenti e l’esperienza dell’applicazione delle EBP nella COVID-19 AKI è esigua. Dal momento che i benefici e gli effetti avversi dell’EBP nella COVID-19 non sono stati studiati formalmente, sono ancora dibattuti ed in fase assolutamente sperimentale e di verifica teorica, si suggerisce di selezionare molto attentamente i pazienti che ne potrebbero eventualmente giovare [5,107].

Le tecniche EBP che possono essere potenzialmente utilizzate per rimuovere le molecole implicate nella fisiopatologia della COVID-19 sono le tecniche di emoperfusione, la plasma exchange (TPE) e la CRRT con AN69 modificato [19]. L’emoperfusione con filtri a base di Polimixina B (Toraymyxin®) o di polistirene-divenilbenzene e polivinilpirrolidone (CytoSorb®) non è stata ancora formalmente studiata nella popolazione COVID-19, ma è stata studiata in passato, nei pazienti in shock settico e con elevati livelli di endotossine [122–127]. La TPE può rimuovere mediatori infiammatori, proteine associate ad ipercoagulabilità e può migliorare l’emodinamica [128–130]. La CRRT con membrane a medio e alto cut-off o adsorbenti, possono rimuovere le citochine o la mioglobina e potenzialmente prevenire l’AKI da rabdomiolisi [131,132]. Non esiste consenso sull’uso o sulle soglie di criteri biologici e clinici specifici per l’avvio, il monitoraggio o l’interruzione dell’EBP in pazienti critici con la COVID-19 [19].

Nella nostra casistica dei pazienti con COVID-19AKI sottoposti a CRRT nove su dieci presentavano una sovrapposta sepsi. Le membrane e quindi i filtri utilizzati durante le CRRT sono stati AN69/PEI/Eparina (oXiris®), Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69. Il Toraymyxin® è stato utilizzato in presenza di sepsi da gram negativi ed endotossinemia. L’oXiris® è stato utilizzato per contenere la sindrome da rilascio citochinico in corso della COVID-19, al fine di aumentare la rimozione di citochine proinfiammatorie. La sostituzione dei circuiti con oXiris® è avvenuta ogni 48 ore. L’efficacia terapeutica è stata basata sul monitoraggio dell’andamento dell’IL-6. Nelle procedure di CRRT è stato talvolta utilizzato uno solo di questi presidi, mentre altre volte sono stati utilizzati tutti, a seconda delle necessità cliniche. In particolare, riportiamo che il solo filtro oXiris® è stato utilizzato in 4 pazienti (40%) e la sola AN69 in 3 pazienti (30%). Tutti e tre i presidi Toraymyxin®, oXiris® e AN69 sono stati usati in un solo paziente (10%). Due pazienti hanno usato due presidi: Toraymyxin® e AN69 (n=1, 10%) e oXiris® e AN69 (n=1, 10%) rispettivamente (si veda anche Tabella I).

 

Prognosi e mortalità

La malattia renale correlata alla COVID-19 è associata ad indice prognostico negativo ed a morte intraospedaliera [52]. La durata della COVID-19 AKI è scarsamente compresa e solo uno studio ha riportato il recupero della funzione renale. La mortalità della COVID-19 AKI è stata segnalata tra il 35% e l’80%, con tassi fino al 75-90% tra i pazienti che richiedono RRT [52,53,60,66,67].

Nella nostra coorte di ospedalizzati presso il Cotugno, il 66,7% dei pazienti con COVID-19 AKI è deceduto, mentre il 33,3% è guarito completamente. Nello specifico, sono deceduti 2 dei pazienti ricoverati in degenza ordinaria (66,6%) e 8 dei pazienti ricoverati in T.I. (88,9%). Tutti i pazienti ricoverati in subintensiva, un paziente ricoverato in degenza ordinaria (33%) ed un paziente in T.I (11,1%) sono guariti. Si precisa che 2 pazienti (20%) sottoposti a CRRT sono guariti e hanno recuperato la funzione renale. Di questi, uno è stato trattato con tre filtri (Toraymyxin® oXiris® e AN69) e l’altro solo con oXiris®. Tutti gli altri pazienti sottoposti a CRRT sono deceduti (Tabella I).

 

Conclusione

L’infezione virale da SARS-CoV2 di per sé può essere causa di AKI e può peggiorare la risposta infiammatoria renale. L’AKI di fatto è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi. In particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva. Fondamentale è la diagnosi precoce di COVID-19 AKI al fine di iniziare tempestivamente la terapia nefrologica conservativa o la depurazione extracorporea. L’uso di tecniche depurative extracorporee potrebbe limitare la risposta infiammatoria sistemica e locale oltre alle complicanze tromboemboliche che in parte potrebbero essere causa di MOF. Le terapie EBP idealmente potrebbero essere considerate complementari al supporto farmacologico. In base alle prove attuali e alla fisiopatologia, le terapie EBP potrebbero anche essere vagliate in sequenza o come entità separate. Ulteriori studi sono necessari nell’ambito della COVID-19 AKI al fine di fornire al nefrologo maggiori evidenze per cercare di limitare l’elevata mortalità che perdura in questi pazienti.

 

Ringraziamenti

Si ringrazia per la collaborazione Raffaele Garzia.

 

Bibliografia

  1. Cui J, Li F, Shi Z-L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2019 Mar; 17(3):181-192.
  2. Shereen MA, Khana S, Kazmi A, et al. COVID-19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses. J Adv Res 2020 July; 24:91-98.
  3. Lai CC, Shih TP, Ko WC, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and corona virus disease-2019 (COVID-19): the epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents 2020 Mar; 55(3):105924.
  4. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical Course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospecrtive cohort study. Lancet 2020 Mar 28; 395: (10229):1054-1062.
  5. Ronco C, Reis T, Husain-Syed F. Management of acute kidney inyury in patients with Covid 19. Lancet Respir Med 2020 Jul; 8(7):738-742.
  6. Del Rio C, Malani PN. 2019 Novel Coronavirus – Important information for clinicians. JAMA 2020 Mar 17; 323(11):1039-1040.
  7. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382(18):1708-1720.
  8. Volpi S, Naviglio S, Tommasini A. Covid19 e risposta immune. Medico e bambino 4/2020
  9. Ministero della Salute – COVID-19 Bollettino della Protezione Civile 15/06/2020.
  10. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020 Apr 16; 181(2):271-280.
  11. Wan Y, Shang J, Graham R, et al. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS coronavirus. J Virol 2020 Mar 17; 94(7):e00127-20.
  12. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res 2000 Sep 1; 87(5):E1-9.
  13. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis J Pathol 2004 Jun; 203(2):631-637.
  14. Zhang H, Penninger JM, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med 2020 Apr; 46(4):586-590.
  15. Ye M, Wysocki J, William J, et al. Glomerular localization and expression of Angiotensin-converting enzyme 2 and Angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J Am Soc Nephrol 2006 Nov; 17(11):3067-3075.
  16. Wu H, Uchimura K, Donnelly EL, et al. Comparative Analysis and Refinement of Human PSC-Derived Kidney Organoid Differentiation with Single-Cell Transcriptomics. Cell Stem Cell 2018 Dec 6; 23(6):869-881.
  17. Wilson PC, Wu H, Kirita Y, et al. The single-cell transcriptomic landscape of early human diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA 2019 Sep 24; 116(39):19619-25.
  18. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020 Apr 16; 181(2):281-292.
  19. Nadim MK, Forni GL, Kellum JA, et al. COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup. Nature Reviews Nephrology 2020 Dec; 16: 747-764
  20. Naicker S, Yang CW, Hwang SJ, et al. The Novel Coronavirus 2019 epidemic and kidneys. Kidney Int 2020 May; 97(5):824-828.
  21. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, et al. Acute Kidney Injury in COVID-19: Emerging Evidence of a Distinct Pathophysiology. J Am Soc Nephrol 2020 Jun; 31(7):1380-1383.
  22. Tsalouchos A, Salvadori M. Nefropatia associata al SARS-CoV-2: cosa sappiamo finora. G Clin Nefrol Dial 2020; 32: 102-106.
  23. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2, N Engl J Med 2020 Aug 6; 383(6), 590-592.
  24. Noris M, Benigni A, Remuzzi G. The case of Complement activation in COVID-19 multiorgan impact. Kidney Int 2020 Aug; 98(2):314-322.
  25. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 2020 Jul 9; 383(2):120-128.
  26. Liu J, Li S, Liu J, et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte esponses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine 2020 May; 55: 102763.
  27. Tisoncik, JR, Korth MJ, Simmons CP, et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 2012 Mar; 76(1):16-32.
  28. Chien JY, Hsueh PR, Cheng WC, et al Temporal changes in cytokine/chemokine profiles and pulmonary involvement in severe acute respiratory syndrome. Respirology 2006 Nov; 11(6):715-722.
  29. Chu KH, et al. Acute renal impairment in coronavirus-associated severe acute respiratory syndrome. Kidney Int.2005 Feb; 67(2):698-705.
  30. Min CK, Choe S, Ha NY, et al. Comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep 2016 May 5; 6: 25359.
  31. Cuadrado-Payan E, Montagud-Marrahi E, Torres-Elorza M, et al. SARS-CoV-2 and influenza virus co-infection. Lancet 2020 May 16; 395(10236):e84.
  32. Welch HK, Kellum JA, Kane-Gill SL. Drug-associated acute kidney injury identified in the United States food and drug administration adverse event reporting system database. Pharmacotherapy 2018 Aug; 38(8):785-793.
  33. Ostermann M, Chawla LS, Forni LG, et al. Drug management in acute kidney disease — report of the acute disease quality initiative XVI meeting. Br J Clin Pharmacol 2018 Feb; 84(2):396-403.
  34. Koyner JL, Murray PT. Mechanical ventilation and lung-kidney interactions. Clin J Am Soc Nephrol 2008 Mar; 3(2):562-570.
  35. Dudoignon E, Moreno N, Deniau B, et al. Activation of the renin-angiotensin- aldosterone system is associated with acute kidney injury in COVID-19. Anaesth Crit Care Pain Med 2020 Aug; 39(4):453-455.
  36. Joannidis M, Forni LG, Klein S, et al. Lung-kidney interactions in critically ill patients: consensus report of the acute disease quality initiative (ADQI) 21 workgroup. Intensive Care Med 2020 Apr; 46(4):654-672.
  37. Armutcu, F. Organ crosstalk: the potent roles of inflammation and fibrotic changes in the course of organ interactions. Inflamm Res 2019 Oct; 68(10):825-839.
  38. Su H, Yang M, Wan C, et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int 2020 Jul; 98(1):219-227.
  39. Diao B, Wang C, Wang R, et al. Human Kidney is a Target for Novel Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS- CoV-2) Infection. medRxiv 2020.03.04.20031120. Accessed April 25, 2020.
  40. Kissling S, Rotman S, Gerber C, et al. Collapsing glomerulopathy in a COVID-19 patient, published online ahead of print, 2020 Apr 15. Kidney Int 2020 Jul; 98(1):228-231.
  41. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, et al. Collapsing Glomerulopathy in a Patient with COVID-19. Kidney Int Rep 2020 Apr 9; 5(6):935-939.
  42. Peleg Y, Kudose S, D’Agati V, et al. Acute Kidney Injury Due to Collapsing Glomerulopathy Following COVID-19 Infection. Kidney Int Rep 2020 Apr 28; 5(6):940-945.
  43. Jin M, Tong Q. Rhabdomyolysis as potential late complication associated with COVID-19. Emerg Infect Dis 2020 Jul; 26(7):1618-1620.
  44. Kant S, Steven PM, Hanouneh M, et al. The COVID-19 nephrology compendium: AKI, CKD, ESKD and transplantation. BMC Nephrol 2020 Oct 27; 21(1):449.
  45. Guan WJ, Ni Z-Y, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020 Apr 30; 382(18):1708-20.
  46. Xia P, Wen Y, Duan Y, et al. Clinicopathological features and Outcomes of acute kidney injury in Critically Ill COVID-19 with prolonged disease course: a retrospective cohort. J Am Soc Nephrol 2020 Sep; 31(9):2205-2221.
  47. Cheng Y, Luo R, Wang X, et al. The Incidence, Risk Factors, and Prognosis of Acute Kidney Injury in Adult Patients with Coronavirus Disease 2019. Clin J Am Soc Nephrol 2020 Oct 7; 15(10):1394-1402.
  48. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020 Feb 15; 395(10223):507-513.
  49. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 Mar 17; 323(11):1061-1069.
  50. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020 Feb 15; 395(10223):497-506.
  51. Wang L, Li X, Chen H, et al. Coronavirus disease 19 infection does not result in acute kidney injury: an analysis of 116 hospitalized patients from Wuhan, China. Am J Nephrol 2020; 51(5):343-348.
  52. Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int 2020 May;97(5):829-838.
  53. Pei G, Zhang Z, Peng J, et al. Renal involvement and early prognosis in patients with COVID-19 pneumonia. J Am Soc Nephrol 2020 Jun; 31(6):1157-1165.
  54. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020 Mar 26; 368: m1091.
  55. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet. Respir. Med 2020 May; 8(5):475-481.
  56. Cao J, Tu WJ, Cheng W, et al. Clinical features and short-term outcomes of 102 patients with corona virus disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis 2020 Jul 28; 71(15):748-755.
  57. Wu J, Liu J, Zhao X, et al. Clinical characteristics of imported cases of COVID-19 in Jiangsu province: a multicenter descriptive study. Clin Infect Dis 2020 Jul; 71(15):706-712.
  58. Gupta S, Hayek SS, Wang W, et al. Factors associated with death in critically ill patients with coronavirus disease 2019 in the US. JAMA Intern Med 2020 jul 15; 180(11):1-12.
  59. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington state. JAMA 2020 Apr 28; 323(16):1612-1614.
  60. Mohamed MMB, Lukitsch I, Torres-Ortiz AE, et al. Acute kidney injury associated with Coronavirus Disease 2019 in urban New Orleans. Kidney360 Jul 2020; 1(7):614-622.
  61. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. JAMA 2020 May 26; 323(20):2052-2059.
  62. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet 2020 Jun; 395(10239):1763-1770.
  63. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case series. BMJ 2020 May 29; 369:m1996.
  64. Chan L, Chaudhary K, Saha A, Chauhan K, et al. AKI in Hospitalized Patients with COVID-19. J Am Soc Nephrol 2021 Jan; 32(1):151-160.
  65. Fisher M, Neugarten J, Bellin E, et al. AKI in Hospitalized Patients with and without COVID-19: a comparison study. J Am Soc Nephrol 2020 Sep; 31(9):2145-57.
  66. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW. Acute kidney injury in patients hospitalized with Covid-19. Kidney Int 2020 Jul; 98(1):209-218.
  67. Intensive Care National Audit and Research Centre. ICNARC report on COVID-19 in critical care Case Mix Programme Database, www.icnarc.org (2020)
  68. Rubin S, Orieux A, Prevel R, et al. Characterization of acute kidney injury in critically ill patients with severe coronavirus disease 2019. Clin Kidney J 2020 Jun 6; 13(3):354-361.
  69. Portolés J, Marques M, López-Sánchez P, et al. Chronic kidney disease and acute kidney injury in the COVID-19 Spanish outbreak. Nephrol Dial Transplant 2020 Aug 1; 35(8):1353-1361.
  70. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO clinical characterization protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020 May; 369:m1985.
  71. Kellum JA, Lameire N, Aspelin P, et al. Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) acute kidney injury work group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012; 2(1):1-138.
  72. Koeze J, Keus F, Dieperink W, et al. Incidence, timing and outcome of AKI in critically ill patients varies with the definition used and the addition of urine output criteria. BMC Nephrol 2017 Feb 20; 18(1):70.
  73. Wiersema R, Jukarainen S, Eck RJ, et al. Different applications of the KDIGO criteria for AKI lead to different incidences in critically ill patients: a post hoc analysis from the prospective observational SICS-II study. Crit Care 2020 Apr 21; 24(1):164.
  74. Joseph A, Zafrani L, Mabrouki A, et al. Acute kidney injury in patients with SARS-CoV-2 infection. Ann of Intensive Care 2020 Sep 3; 10(1):117.
  75. National Institute of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/
  76. M Joannidis, LG Forni, SJ Klein, et al. Lung-kidney interactions in critically ill patients: consensus report of the Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 21 Workgroup. Intensive Care Med, 2020 Apr; 46(4):654-672.
  77. Naicker S, Yang CW, Hwang S J, et al. The Novel Coronavirus 2019 epidemic and kidneys. Kidney Int 2020 May; 97(5):824-828.
  78. Fabrizi F, Alfieri CM, Cerutti R, et al. COVID-19 and Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pathogens 2020 Dec 15; 9(12):1052
  79. Husain Syed F, Wilhelm J, Kassoumed S, et al. Acute kidney injury and urinary biomarkers in hospitalized patients with coronavirus disease-2019. Nephrol Dial Transplant 2020 Jul 1; 35(7):1271-1274.
  80. Wang F, Ran L, Qian C, et al. Epidemiology and Outcomes of Acute Kidney Injury in COVID-19 Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome: A Multicenter Retrospective Study. Blood Purification 2020 Dec 8; 1-7.
  81. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020 Apr 1; 8(4):420-422.
  82. Matthay MA, Aldrich JM, Gotts JE. Treatment for severe acute respiratory distress syndrome from COVID-19. Lancet Respir Med 2020 May; 8(5):433-434.
  83. Panitchote A, Mehkri O, Hastings A, et al. Factors associated with acute kidney injury in acute respiratory distress syndrome. Ann Intensive Care 2019 Jul 1; 9(1):74.
  84. American Society of Nephrology. Recommendations on the care of hospitalized patients with COVID-19 and kidney failure requiring renal replacement therapy. 2020. https://www.asn-online.org/g/blast/files/AKI_COVID-19_Recommendations_Document_03.21.2020.pdf
  85. Goldstein SL, Mottes T, Simpson K, et al. A sustained quality improvement program reduces nephrotoxic medication-associated acute kidney injury. Kidney Int 2016 Jul; 90(1):212-221.
  86. Beigel JH, Tomasker KM, Dodd LE. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – preliminary report. Reply. N Engl J Med 2020 Sep 3; 383(10):994.
  87. Dambha-Miller H, Albasri A, Hodgson S, et al. Drug treatments affecting ACE2 in COVID-19 infection: a systematic review protocol. BJGP Open 2020 Aug 25; 4(3):bjgpopen20X101115.
  88. Fosbøl EL, Butt JH, Østergaard L, et al. Association of angiotensin- converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker use with COVID-19 diagnosis and mortality. JAMA 2020 Jul 14; 324(2):168-177.
  89. Magrone T, Magrone M, Jirillo E. Focus on receptors for coronaviruses with special reference to angiotensin-converting enzyme 2 as a potential drug target — a perspective. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2020; 20(6):807-811.
  90. Sanders JM, Monogue, ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. JAMA 2020 May 12; 323(18):1824-1836.
  91. Recovery Collaborative Group, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 N Engl J Med 2021 Feb 25; 384(8):963-704.
  92. Rhodes, A. Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med 2017 Mar; 45(3):486-552.
  93. Ostermann M, Liu K, Kashani K. Fluid management in acute kidney injury. Chest 2019 Sep; 156(3):594-603.
  94. Douglas IS, Alapat PM, Corl KA, et al. Fluid response evaluation in sepsis hypotension and shock: a randomized clinical trial. Chest 2020 Oct; 158(4):1431-1445.
  95. Semler MW, Self WH, Wanderer JP, et al. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. N Engl J Med 2018 Mar 1; 378(9):829-839.
  96. Malbrain MLNG, Langer T, Annane D, et al. Intravenous fluid therapy in the perioperative and critical care setting: executive summary of the International Fluid Academy (IFA). Ann. Intensive Care 2020 May 24; 10(1):64.
  97. Self WH, Semler MW, Wanderer JP, et al. Balanced crystalloids versus saline in noncritically ill adults. N Engl J Med 2018 Mar 1; 378(9):819-828.
  98. Antequera Martín AM, Barea Mendoza JA, Muriel A, et al. Buffered solutions versus 0.9% saline for resuscitation in critically ill adults and children. Cochrane Database Syst. Rev 2019 Jul 19; 7(7):CD012247.
  99. Zayed YZM, Aburahma AMY, Barbarawi MO, et al. Balanced crystalloids versus isotonic saline in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. J Intensive Care 2018 Aug 17; 6: 51.
  100. Zwager CL, Tuinman PR, de Grooth HJ, et al. Why physiology will continue to guide the choice between balanced crystalloids and normal saline: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2019 Nov 21; 23(1):366.
  101. Li T, Zhang Y, Gong C, et al. Prevalence of malnutrition and analysis of related factors in elderly patients with COVID-19 in Wuhan, China. Eur J Clin Nutr 2020 Jun;74(6):871-875.
  102. Arkin N, Krishnan K, Chang MG, Bittner EA. Nutrition in critically ill patients with COVID-19: challenges and special considerations. Clin Nutr 2020 Jul; 39(7):2327-2328.
  103. Singer P, Blaser AR, Berger MM, et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clin Nutr 2019 Feb; 38(1):48-79.
  104. Martindale R, Patel JJ, Taylor B, et al. Nutrition therapy in critically ill patients with coronavirus disease 2019. JPEN 2020 Sep;44(7):1174-1184.
  105. Barazzoni, R, Bischoff SC, Breda J, et al. ESPEN expert statements and practical guidance for nutritional management of individuals with SARS-CoV-2 infection. Clin Nutr 2020 Jun; 39(6):1631-1638.
  106. Ostermann M, Macedo E, Oudemans-van Straaten H. How to feed a patient with acute kidney injury. Intensive Care Med 2019 Jul; 45(7):1006-1008.
  107. Ronco C, Reis T. Kidney involvement in COVID-19 and rationale for extracorporeal therapies. Nat Rev Nephrol 2020 Jun; 16(6):308-310.
  108. Barbar SD, Clere-J R, Bourredjem A, et al. Timing of renal-replacement therapy in patients with acute kidney injury and sepsis. N Engl J Med 2018 Oct 11; 379(15):1431-1442.
  109. Gaudry S, Hajage D, Benichou N, et al. Delayed versus early initiation of renal replacement therapy for severe acute kidney injury: a systematic review and individual patient data meta- analysis of randomised clinical trials. Lancet 2020 May 9; 395(102335):1506-1515.
  110. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, et al. Initiation strategies for renal- replacement therapy in the intensive care unit. N Engl J Med 2016 Jul 14; 375(2):122-133.
  111. Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, et al. Effect of early vs delayed initiation of renal replacement therapy on mortality in critically ill patients with acute kidney injury: the ELAIN randomized clinical trial. JAMA 2016 May 24-31; 315(20):2190-2199.
  112. Ostermann M, Joannidis M, Pani A, et al. Patient selection and timing of continuous renal replacement therapy. Blood Purif 2016; 42(3):224-237.
  113. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. N Engl J Med 2020 Apr 23;382(17):e38.
  114. Adapa S, Aeddula NR, Konala VM., et al. COVID-19 and renal failure: challenges in the delivery of renal replacement therapy. J Clin Med Res 2020 May;12(5):276-285.
  115. El Shamy O, Sharma S, Winston J, Uribarri J. Peritoneal dialysis during the Coronavirus 2019 (COVID-19) pandemic: acute inpatient and maintenance outpatient experiences. Kidney Med 2020 Apr 23; 2(4):377-380.
  116. Liu L, Zhang L, Liu GJ, Fu P. Peritoneal dialysis for acute kidney injury. Cochrane Database Syst Rev 2017 Dec 4; 12(12):CD011457.
  117. Srivatana V, Aggarwal V, Finkelstein FO, et al. Peritoneal dialysis for acute kidney injury treatment in the United States: brought to you by the COVID-19 pandemic. Kidney360 May 2020; 1(5):410-415.
  118. Husain-Syed F, Ricci Z, Brodie D, et al. Extracorporeal organ support (ECOS) in critical illness and acute kidney injury: from native to artificial organ crosstalk. Intensive Care Med, 2018 Sep; 44(9):1447-1459.
  119. Klein DJ, Foster D, Walker PM, et al Polymyxin B hemoperfusion in endotoxemic septic shock patients without extreme endotoxemia: a post hoc analysis of the EUPHRATES trial. Intensive Care Med 2018 Dec; 44(12):2205-2212.
  120. De Rosa S, Samoni S, Ronco C. Sequential extracorporeal therapy collaborative device and timely support for endotoxic, septic, and cardiac shock: a case report. Blood Purif 2020; 49(4):502-508.
  121. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Internationa 2020 May; 97(5):829-838.
  122. Dellinger RP, Bagsham SM, Antonelli M, et al. Effect of targeted polymyxin B hemoperfusion on 28-day mortality in patients with septic shock and elevated endotoxin level: the EUPHRATES randomized clinical trial. JAMA 2018 Oct 9; 320(14):1455-1463.
  123. Koch B, Schult-Dietrich P, Buttner S, et al. Lectin affinity plasmapheresis for middle east respiratory syndrome-coronavirus and marburg virus glycoprotein elimination. Blood Purif 2018; 46(2):126-133.
  124. Ankawi G, Neri M, Zhang J, et al. Extracorporeal techniques for the treatment of critically ill patients with sepsis beyond conventional blood purification therapy: the promises and the pitfalls. Crit. Care 2018 Oct 25; 22(1):262.
  125. Gruda MC, Ruggeberg KG, O’Sullivan P, et al. Broad adsorption of sepsis-related PAMP and DAMP molecules, mycotoxins, and cytokines from whole blood using CytoSorb(R) sorbent porous polymer beads. PLoS One 2018 Jan 25;13(1):e0191676.
  126. Klein DJ, Foster D, Walker PM, et al. Polymyxin B hemoperfusion in endotoxemic septic shock patients without extreme endotoxemia: a post hoc analysis of the EUPHRATES trial. Intensive Care Med 2018 Dec; 44(12):2205-2212.
  127. Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA 2009 Jun 17; 301(23):2445-2452.
  128. Knaup H, Stahl K, Schmidt BMW, et al. Early therapeutic plasma exchange in septic shock: a prospective open-label nonrandomized pilot study focusing on safety, hemodynamics, vascular barrier function, and biologic markers. Crit. Care 2018 Oct 30; 22(1):285.
  129. Busund R, Koukline V, Utrobin U, Nedashkovsky E. Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock: a prospective, randomised, controlled trial. Intensive Care Med 2002 Oct; 28(10):1434-1439.
  130. Keith P, Day M, Perkins L, et al. A novel treatment approach to the novel coronavirus: an argument for the use of therapeutic plasma exchange for fulminant COVID-19. Crit. Care 2020 Apr 2; 24(1):128.
  131. Villa G, Chelazzi C, Morettini E, et al. Organ dysfunction during continuous veno-venous high cut-off hemodialysis in patients with septic acute kidney injury: a prospective observational study. PLoS One 2017 Feb16; 12(2):e0172039.
  132. Broman ME, Hansson F, Vincent JL, Bodelsson M. Endotoxin and cytokine reducing properties of the oXiris membrane in patients with septic shock: a randomized crossover double-blind study. PLoS One 2019Aug1; 14(8):e0220