Combined extracorporeal CO2 removal and renal replacement therapy in a pregnant patient with COVID-19: a case report

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Pasquale Esposito

Pasquale Esposito1, Francesca Cappadona1, Filippo Sangregorio1, Elisa Costa1, Laura Mallia1, Valentina Zanetti1, Lorenzo Nescis1, Stefania Bianzina2, Fiorenza Ferrari3, Nicolò Antonino Patroniti4, Giovanni Battista Traverso1, Francesca Viazzi1

1 Clinica Nefrologica, Dialisi, Trapianto, Department of Internal Medicine, University of Genoa and IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genoa, Italy
2 Neonatal and Pediatric Intensive Care Unit, Department of Critical Care and Perinatal Medicine, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova, Italy
3 Department of Anesthesia and Intensive Care Unit, I.R.C.C.S., San Matteo Hospital and University of Pavia, Pavia, Italy
4 Anesthesia and Intensive Care, San Martino Policlinico Hospital - IRCCS for Oncology and Neurosciences, Genoa, Italy; Department of Surgical Sciences and Integrated Diagnostics [DISC], University of Genoa, Genoa, Italy

Corresponding author:
Pasquale Esposito
Unit of Nephrology, Dialysis and Transplantation, Department of Internal Medicine, University of Genoa and IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genova, Italy
E-mail address: pasqualeesposito@hotmail.com

 

Abstract

Background. Pregnant women are at high risk of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) complications, including acute respiratory distress syndrome. Currently, one of the cornerstones in the treatment of this condition is lung-protective ventilation (LPV) with low tidal volumes. However, the occurrence of hypercapnia may limit this ventilatory strategy. So, different extracorporeal CO2 removal (ECCO2R) procedures have been developed. ECCO2R comprises a variety of techniques, including low-flow and high-flow systems, that may be performed with dedicated devices or combined with continuous renal replacement therapy (CRRT).
Case description. Here, we report a unique case of a pregnant patient affected by COVID-19 who required extracorporeal support for multiorgan failure. While on LPV, because of the concomitant hypercapnia and acute kidney injury, the patient was treated with an ECCO2R membrane inserted in series after a hemofilter in a CRRT platform. This combined treatment reducing hypercapnia allowed LPV maintenance at the same time while providing kidney replacement and ensuring maternal and fetal hemodynamic stability. Adverse effects consisted of minor bleeding episodes due to the anticoagulation required to maintain the extracorporeal circuit patency. The patient’s pulmonary and kidney function progressively recovered, permitting the withdrawal of any extracorporeal treatment. At the 25th gestational week, the patient underwent spontaneous premature vaginal delivery because of placental abruption. She gave birth to an 800-gram female baby, who three days later died because of multiorgan failure related to extreme prematurity.
Conclusions. This case supports using ECCO2R-CRRT combined treatment as a suitable approach in the management of complex conditions, such as pregnancy, even in the case of severe COVID-19.

Keywords: pregnancy, COVID-19, lung-protective ventilation, hypercapnia, CO2 removal, acute kidney injury, continuous renal replacement therapy

Introduction

Pulmonary involvement in Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is highly heterogeneous, with clinical presentation ranging from asymptomatic forms to acute respiratory distress syndrome (ARDS) [1]. This heterogenicity may be explained by demographic factors, history of comorbidities, distinctive genetic background, and pharmacological treatments [2].

Among the different populations of COVID-19 patients, pregnant women deserve specific attention. Indeed, these patients, due to immunological and cardiorespiratory changes occurring in pregnancy, are at risk of the more severe complications of the disease, including ARDS [3, 4].

Most patients with ARDS require mechanical ventilation (MV), and in some cases also extracorporeal respiratory support (ECLS) [5].

These therapies encompass extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) and the extracorporeal carbon dioxide removal system (ECCO2R). Briefly, ECMO takes over the gas exchange function of the lungs ensuring full oxygenation and CO2 removal, while ECCO2R is a CO2 removal system that does not affect oxygenation, and whose principal aim is consenting to lung protection (Table 1). 

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A case of acute kidney injury due to ethylene glycol intoxication

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Giulia Lieti

Giulia Lieti 1, Vincenzo L’imperio 2, Andrea Cavalli3, Chiara Ravasi3, Selena Longhi3, Giovanni Battista Fogazzi4, Vincenzo La Milia3

1 Università degli studi di Milano-Bicocca, Scuola di Specializzazione in Nefrologia
2 S.C. Anatomia Patologica I, Ospedale San Gerardo, Monza
3 U.O. Nefrologia e dialisi, Ospedale A. Manzoni, Lecco
4 Laboratorio clinico e di ricerca sul sedimento urinario, SC di Nefrologia, Dialisi e Trapianto di Rene, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

Corresponding author:
Giulia Lieti
Università degli studi di Milano-Bicocca, Scuola di Specializzazione in Nefrologia
20900, Monza, Italia
E-mail: g.lieti@campus.unimib.it

 

Abstract

In this article we describe a case of acute kidney injury caused by ethylene glycol intoxication which partially reversed after temporary hemodialysis treatment. The diagnosis was obtained after the patient’s clinical history and the finding of ethylene glycol in the blood, numerous intratubular crystals at renal biopsy, and the presence of large amounts of atypical – spindle-like and needle-like – calcium oxalate crystals in the urinary sediment.

Keywords: Ethylene glycol, acute kidney injury, urinary sediment, calcium oxalate crystals

Introduction

Ethylene glycol (EG) is a fluid used in antifreeze solutions, whose ingestion occurs by mistake (especially in children and in work accidents) or intentionally, for suicidal purposes or for its ethanol-like euphoric effect [1]. The ingestion of EG causes a multiorgan involvement including the kidneys due to acute intratubular calcium oxalate precipitation with consequent tubular obstruction and acute kidney injury (AKI) [2, 3].

In this article, we describe a patient who developed AKI after EG ingestion for suicidal purposes, which partially reversed after hemodialysis treatment. 

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Pediatric Minimal Change Disease and AKI following the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine: causal or incidental correlation?

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Annicchiarico Petruzzelli Luigi

Luigi Annicchiarico Petruzzelli1, Bruno Minale1, Vittorio Serio1, Angela De Luca1, Giuseppina Marino Marsilia2, Severo Campione2, Francesca Diomedi Camassei3, Rosamunda D’Arcangelo1, Ilaria Luongo1, Lorenza Lepore4, Paolo Giannattasio1, Daniela Molino1, Laura Pirro1, Maria Concetta Lonardo1, Gabriele Malgieri1, Carmine Pecoraro1

1 Paediatric Nephrology, Dialysis and Renal Transplantation Santobono Pausilipon Children’s Hospital, Naples, Italy
2 Section of Pathology, Antonio Cardarelli Hospital, Naples, Italy
3 Department of Laboratories-Pathology Unit, Bambino Gesù Children's Hospital, Rome, Italy
4 Emergency department, Antonio Cardarelli Hospital, Naples, Italy

Corresponding author:
Annicchiarico Petruzzelli Luigi
U.O.C Nefrologia Pediatrica e Dialisi
AORN Santobono Pausilipon
Via Mario Fiore 6, 80100
Napoli, Italy
Tel: +390812205799
E-mail: l.a.petruzzelli@gmail.com

 

Abstract

The global coronavirus 2019 (COVID-19) pandemic required vaccination even in children to reduce infection.
We report on the development of acute kidney injury (AKI) and minimal change disease (MCD) nephrotic syndrome (NS), shortly after the first injection BNT162b2 COVID-19 vaccine (Pfizer-BioNTech).
A 12-year-old previously healthy boy was referred to our hospital with complaints of peripheral edema and nephrotic range proteinuria.
Nine days earlier he had received his first injection BNT162b2 COVID-19 vaccine (Pfizer-BioNTech).
Seven days after injection, he developed leg edema, which rapidly progressed to anasarca with significant weight gain. On admission, serum creatinine was 1.3 mg/dL and 24-hour urinary protein excretion was 4 grams with fluid overload.
As kidney function continued to decline over the next days, empirical steroid treatment and renal replacement therapy with ultrafiltration were started and kidney biopsy was performed.
Seven days after steroid therapy, kidney function began to improve, gradually returning to normal.
The association of MCD, nephrotic syndrome and AKI hasn’t been previously described following the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine in pediatric population, but this triad has been reported in adults.
We need further similar case reports to establish the real incidence of this possible vaccine side effect.

Keywords: nephrotic syndrome, Acute Kidney Injury (AKI), SARS-CoV-2 vaccines, pediatric population

Introduction

The global coronavirus 2019 (COVID-19) pandemic has shown an evolution in morbidity and mortality in the last years.
The advent of the vaccine has made it possible to modify the natural history of the disease as well as its transmission globally.
SARS-CoV-2 vaccines has good effectiveness with limited side effects and low rate of adverse event, among adults and pediatric population.
We describe a case on the development of acute kidney injury (AKI) with MCD nephrotic syndrome, shortly after first injection of the BNT162b2 COVID-19 vaccine (Pfizer-BioNTech).

 

Case report

A 12-year-old previously healthy boy was referred to our hospital with complaints of peripheral edema and nephrotic range proteinuria.
He received his first injection BNT162b2 COVID-19 vaccine (Pfizer-BioNTech) nine days before.
The first side effect was pain in the injection area.
He developed headache resistant to paracetamol seven days after injection, legs edema, which progressed to anasarca with significant weight gain from 65 kg to 76 kg.
On admission, blood pressure was 140/70 mmHg, and heart rate 80 beats/min.
Physical examination showed facial, upper and lower limbs and extremities edema, and evidence of ascites on POC ultrasound.
Previous laboratory test (13 months earlier) showed creatinine 0.78 mg/dL and negative protein urine test.
The patient and his family denied the use of non-steroidal anti-inflammatories and any other drugs-induced nephrotoxicity, before or after the vaccination.
Laboratory tests performed showed AKI with serum creatinine 1.3 mg/dL, serum urea nitrogen 85 mg/dL, albumin 2.2 g/dl, normal c3 and c4, negative ANA and ANCA testing. Molecular PCR test swab for SARS -CoV-2 was negative. Serology testing for HBV, HIV, HCV and SARS-CoV-2 was negative, but serology qualitative testing for SARS-CoV-2 for spike protein subunits S1 and S2 was positive for IgG. Urinalysis revealed proteins 185 mg/dL, β2 microglobulin 45 μg/L, and urinary sediment showed 10-15 red blood cells dysmorphic. Chest X-Ray was negative. The patient was admitted and intravenous infusion of human albumin (0,5 g/kg) was immediately administered; 24-hour urinary collection revealed proteinuria of 86 mg/m2/h.
In four days after the admission kidney function continued to decline: serum creatinine increased to 4 mg/dL and the patient developed fluid overload with dyspnea and oliguria resisted to furosemide, spironolakton and thiazide-diuretic. On day six renal replacement therapy (RRT) with ultrafiltration was started and kidney biopsy was performed. Light microscopy examination showed 11 glomeruli characterized exclusively by mild mesangial hypercellularity, tubular obstruction with cytoplasmic degeneration, and the presence of flaking elements in the lumen. Immunofluorescence was negative. Electron microscopy showed GBM with aspects of rehash, stretches of capillary wall with tortuous course, and aspects of collapse, swelling and extensive fusion of the pedicels and no electron-dense deposits. High-dose pulse intravenous steroids with 1 g of methylprednisolone (MEP) was given daily for three days, followed by oral PDN 60 mg daily. Seven days after the beginning of steroid therapy, kidney function began to improve with creatinine 1.82 mg/dL, albumin 3.2 g/dL, 24-hour urine collection for protein of 58 mg/m2/h, urine output increased, and renal replacement therapy was stopped after 5 sessions.
The patient was discharged in 15 days with a 10 kg weight loss, serum creatine 0.8 mg/dL, plasma albumin 3.1 g/dL, urinalysis showed no further proteinuria and protein-creatine ratio was 0.5. His blood pressure was well controlled. The patient continued oral PDN 60 mg daily for 4 weeks, and then taped down to 40 mg for 4 weeks. After 4 and 8 weeks of outpatient steroid therapy and on discontinuation at 12 weeks complete remission of nephrotic syndrome was maintained. Parents did not consent to the second vaccine dose.

 

Discussion

Nephrotic syndrome is the most frequent glomerular disease in childhood. It is characterized by leakage of a large amount of proteins through the glomerular filter, leading to hypoalbuminemia, hyperlipidemia, decreased oncotic pressure, and edema. In overt forms, proteinuria exceeds 50 mg/kg/day or 40 mg/m2/h, and the urine protein/creatinine ratio is > 2 mg/mg [1].
Histological examination renal biopsy shows minimal change on light microscopy with negative immunofluorescence and unspecific electronic response. Whether MCD and focal segmental glomerulosclerosis are different entities or two extremes of the same disease is currently debated [2]. Anyway, data collected in past decades on the pathogenesis of NS show an immunologic dysfunction of both T and B cells, and also suggest podocyte’s direct role in activating cell pathways that cause proteinuria. Trigger events, such as viral infection, vaccination or allergens stimulate antigen-presenting cells (APCs) and activate T cells to induce cytokine release and B-cells to produce immunoglobulins. Several T-cell alterations have been described in NS: first of all, an imbalance between Th2 and Th1 Cell with an increase in production of Th2-specific interleukin 13 (IL-13), the reduction in frequency and function of T cells (T-regs) and the increase of Th17 cell activities. B cell pathway alterations have also been described, such as an increase in soluble form of CD23 (immunoglobulin-E receptor), a correlation between memory B cell repopulation and relapse after anti-CD20 therapy and circulating anti-CD40 autoantibodies. Moreover, the existence of other circulating permeability mediators (i.e. hemopexin, the soluble form of the urokinase-type plasminogen activator receptor, the cardiotrophin-like cytokine factor 1, and a hyposialylated form of the angiopoietin-like-4 glycoprotein) produced by abnormal T cell can directly affect podocytes and glomerular permeability barrier. In addition, podocytes can recognize microbial antigens by toll-like receptor (TLRs) and produce proteins leading to T-cells activation [3].
Throughout the literature, there are a lot of case reports that suggest a link between glomerular and autoimmune disease to immunization. MCD has been described after vaccinations against diseases such as meningitis C conjugate, influenza, hepatitis B, pneumococcus, diphtheria, tetanus, whooping cough, and measles. Moreover, some studies refer an increasing risk of relapsing subsequently vaccinations [4–10].
Additionally, evidence of temporal association between SARS-CoV-2 vaccinations and glomerular disease, including MCD with AKI and IgA nephropathy, is emerging in adults and in pediatric population [11–13].
Nakawaza E. et al report the first case of nephrotic syndrome subsequent to BNT162b2 COVID-19 vaccine (Pfizer-BioNTech). A previously healthy 15-year-old Japanese boy presented proteinuria, hypertension, eyelid, and lower extremities edema 4 days after the first injection of vaccine. Evaluation for secondary glomerular disease was negative. Twenty-one days after vaccination, 60 mg of oral daily prednisolone was started. He achieved complete remission in 12 days without complications such as hypertension or acute kidney injury. Biopsy was not performed [14].
Pondtip J. et al describe in a healthy 14-year-old boy a nephrotic syndrome 5 days after the first injection of the SARS-CoV-2 BNT162b2 evolving in AKI (anuria and creatinine of 9 mg/dL) at day ten from vaccination. Secondary causes of glomerular disease were excluded. The patient received three daily doses of pulse methylprednisolone followed by oral prednisolone, 60 mg daily. He also received hemodialysis for 3 weeks. Light microscopy showed eighteen unremarkable glomeruli and diffuse tubular injury and interstitial inflammatory cell infiltration were noted. Immunofluorescence staining was negative. Electron microscopy showed diffuse foot process effacement, consistent with MCD [15].
Pella E. et al reported a case of an 18-year-old male adolescent who developed nephrotic syndrome eleven days after the first Pfizer-BioNTech injection. Diagnostic kidney biopsy showed no significant glomerular or tubular abnormalities in light microscopy with negative immunofluorescence and electronic picture referred to MCD. Treatment with methylprednisolone 48 mg daily was initiated and then tapered and leading to a complete remission six weeks later [16].
Our patient represents the second pediatric case reported of MCD subsequent to Pfizer-BioNTech vaccination. Differently we performed renal biopsy, despite not being recommended, because of the rapid decline of renal function and the need of hemodiafiltration. In addition to electronic picture of foot process effacement, on light microscopy we also found tubular obstruction and the presence of flaking element in lumen. We speculate that tubular involvement could be the cause of AKI.
All those cases showed typical clinical presentation characterized by vaccination, nephrotic syndrome, and AKI. In this report we described the first pediatric patient who experienced the same triad presented in adults; tubular edema with luminal obstruction and absence of significant glomerular change explained AKI evolution.
After vaccination, the vaccine’s antigen is presented to T-cells by dendritic cells resulting in activation of antigen-specific effector T cells, that peak between 7 and 14 days after vaccination.
It is not currently possible to establish whether the occurrence of AKI and MCD with nephrotic- syndrome is triggered by vaccination or completely random.
Vaccine-disease correlation is an exclusive diagnosis. Diagnosis is based on timing (7-14 days after vaccination) and exclusion of other triggers in the absence of conclusive means demonstrating a causal link.
We suggest that all patients who develop AKI and nephrotic syndrome following COVID-19 vaccine administration undergo renal biopsy in the immediately next days.
We suggest the use of steroids intravenously and subsequently per os with subsequent tapering down.
This therapeutic approach has proved to be useful as well as decisive in the case of our patient.
We await any other reports of similar cases to establish the true incidence of this possible important side effect of the vaccine.

 

Bibliography

  1. Eddy AA, Symons JM (2003) Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 362(9384):629–639, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14184-0.
  2. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F (2016) Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol. https://doi.org/10.2215/CJN.05000516.
  3. Colucci, M., Corpetti, G., Emma, F., & Vivarelli, M. (2018). Immunology of idiopathic nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 33(4), 573-584, https://doi.org/10.1007/s00467-017-3677-5.
  4. Kielstein JT, Termühlen L, Sohn J, et al. Minimal change nephrotic syndrome in a 65-year-old patient following influenza vaccination. Clin Nephrol 2000;54:246–8.
  5. Gutiérrez S, Dotto B, Petiti JP, et al. Minimal change disease following influenza vaccination and acute renal failure: just a coincidence? Nefrologia 2012;32:414–5 https://doi.org/3265/Nefrologia.pre2012.Feb.11370
  6. Macário F, Freitas L, Correia J, et al. Nephrotic syndrome after recombinant hepatitis B vaccine. Clin Nephrol 1995;43:349.
  7. Işlek I, Cengiz K, Cakir M, et al. Nephrotic syndrome following hepatitis B vaccination. Pediatr Nephrol 2000;14:89–90.
  8. Kikuchi Y, Imakiire T, Hyodo T, et al. Minimal change nephrotic syndrome, lymphadenopathy and hyperimmunoglobulinemia after immunization with a pneumococcal vaccine. Clin Nephrol 2002;58:68–72. https://doi.org/5414/CNP58068.
  9. Clajus C, Spiegel J, Bröcker V, et al. Minimal change nephrotic syndrome in an 82 year old patient following a tetanus-diphteria-poliomyelitis-vaccination. BMC Nephrol 2009; https://doi.org/10.1186/1471-2369-10-21
  10. Kuzemko JA. Measles vaccination and the nephrotic syndrome. Br Med J 1972;4:665–6, https://doi.org/1136/bmj.4.5841.665-a
  11. Bomback AS, Kudose S, D’Agati VD. De novo and relapsing glomerulardiseases after COVID-19 vaccination: what do we know so far? Am J Kidney Dis. 2021;78(4):477-480. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.06.004.
  12. Niel O, Florescu C (2021) IgA nephropathy presenting as rapidly progressive glomerulonephritis following first dose of COVID-19 vaccine. Pediatr Nephrol. https://doi.org/10.1007/s00467-021-05351-x.
  13. Wu HHL, Kalra PA, Chinnadurai R (2021) New-onset and relapsed kidney histopathology following COVID-19 vaccination: a systematic review. Vaccines. https://doi.org/10.3390/vaccines9111252.
  14. Nakawaza E.,Uchimura T., Hirai Y., Togashi H., Oyama Y., Inaba A., Shiga K., Ito S. New onset pediatric nephrotic Syndrome following Pfizer -BioNTech SARS-CV-2 vaccination: a case report and literature review. CEN Case rep https://doi.org/1007/s13730-021-00656-0.
  15. Pondtip Jongvilaikasem and Pornpimol Rianthavorn. Minimal change disease and acute interstitial nephritis following SARS-CoV-2 BNT162b2 vaccination. Pediatr Nephrol. 2022 Jun https://doi.org/1007/s00467-022-05470-z.
  16. Pella E, Sarafidis P, A, Alexandrou M, -E, Stangou M, Nikolaidou C, Kosmidis D, Papagianni A: De novo Minimal Change Disease in an Adolescent after Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccination: A Case Report. Case Rep Nephrol Dial 2022:44-49. https://doi.org/10.1159/000521981.

Atheroembolic renal disease: risk factors, diagnostics, histology, and therapeutic approaches

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Concetto Sessa

Concetto Sessa1, Walter Morale1, Luca Zanoli2, Luigi Biancone3, Antonella Barreca4, Giuseppe Seminara5, Francesco Londrino6, Antonio Granata5

1 U.O.C Nefrologia e Dialisi, P.O. “Maggiore” di Modica. Azienda Sanitaria Provinciale di Ragusa, Italia
2 Nefrologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania, Catania, Italia
3 Nefrologia Dialisi e Trapianto, AOU città della salute e della Scienza, Torino, Italia
4 Anatomia Patologica, AOU città della salute e della Scienza, Torino, Italia
5 U.O.C di Nefrologia e Dialisi, A.O. per l'Emergenza "Cannizzaro", Catania, Italia
6 U.O.C. Nefrologia e Dialisi, ASL Roma 2, A.O. "Sant'Eugenio", Roma, Italia

Corrispondenza a:
Concetto Sessa
U.O.C di Nefrologia, Ospedale “Maggiore”
Via Aldo Moro n°1, 97015 Modica, Italia
Tel.: +39 0932 448101; 0932 4488096
E-mail: concettosessa@gmail.com

 

Abstract

The increase in patients’ average age, the enhancement of anticoagulation therapy and the growth of vascular interventions represent the perfect conditions for the onset of atheroembolic renal disease. AERD is observed in patients with diffuse atherosclerosis, generally after a triggering event such as surgery on the aorta, invasive procedures (angiography, catheterization of the left ventricle, coronary angioplasty) and anticoagulant or fibrinolytic therapy. The clinical signs are heterogeneous, a consequence of the occlusion of downstream small arterial vessels by cholesterol emboli coming from atheromatous plaques of the aorta, or one of its main branches. The proximity of the kidneys to the abdominal aorta, and the high flow of blood they receive, make them a major target organ. For this reason, AERD represents a pathological condition that always needs to be taken into account in the nephropathic patient, although its systemic nature makes the diagnosis difficult.

This manuscript presents a review of the existing literature on this pathology, to provide an updated summary of the state of the art: risk factors, diagnostics, histology and therapeutic approaches.

Keywords: atherosclerosis, cholesterol crystal embolism, contrast media, acute kidney injury, chronic kidney disease

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

L’Atheroembolic Renal Disease (AERD) rappresenta una condizione patologica multisistemica, definita da un quadro di insufficienza renale secondaria all’occlusione dell’arteria renale, delle arteriole o dei capillari glomerulari per rottura di una placca aterosclerotica e sua successiva embolizzazione [1].

Storicamente la AERD è una entità mal definita, assimilata da alcuni autori alla “Cinderella” della Nefrologia [2], spesso trascurata, dall’incidenza imprecisa e frequentemente sottostimata [3].

L’obiettivo di questo studio è quello di dar luogo ad una revisione della letteratura sulla AERD, seguendo le linee Guida Internazionali PRISMA [4], finalizzata ad una più permeante inclusione della malattia come entità nosologica nella diagnostica differenziale e ad una maggiore sensibilità verso la diagnostica pre-mortem della malattia, valutandone la possibilità di una maggiore diffusione capillare tra le società scientifiche di nefrologia, cardiologia e radiologia interventistica. Inoltre, si ambisce a segnalare la necessità di un programma inter-societario (società scientifiche di radiologia, di cardiologia, di cardiochirurgia, di nefrologia), volto ad una informazione capillare di interesse bivalente (medico e paziente) e all’attiva sorveglianza delle possibili complicanze ateroemboliche nel corso delle procedure interventistiche.

 

Materiali e metodi

Una ricerca bibliografica è stata condotta su Pubmed, Scopus e Web of Science, cercando le parole chiave “atheroembolic” AND “renal” AND “disease” all’interno di titolo o abstract, senza restrizione di tempo.

Due revisori (S.C., W.M.) si sono occupati di selezionare i titoli attinenti all’argomento utilizzando i seguenti criteri di inclusione:

  1. pubblicazioni peer-reviewed con dati originali;
  2. lingua inglese o italiana;
  3. accesso ai dati principali del lavoro mediante testo completo o mediante abstract.

I criteri di esclusione sono stati:

  1. lingua diversa da inglese ed italiano;
  2. lavori ripetuti degli stessi Autori;
  3. Mancata attinenza dei dati riportati con il tema centrale della revisione.

I revisori hanno, dunque, selezionato gli studi per l’inserimento nella revisione tramite consenso. In caso di dubbio sulla rilevanza, i risultati della ricerca bibliografica sono stati valutati come eleggibili all’inserimento nel paper solo dopo la lettura dell’intero testo.

 

Risultati

La ricerca, condotta attraverso i sopracitati motori di ricerca, ha permesso di identificare inizialmente 116 titoli, ridotti a 115 dopo aver rimosso un duplicato presente nell’elenco. Sono stati identificati, inoltre, 39 titoli aggiuntivi a partire dalle referenze bibliografiche degli stessi articoli già menzionati.

Dopo la lettura e l’eliminazione degli articoli non rilevanti, sono stati riportati in discussione 76 articoli (Figura 1).

Figura 1: Risultati presentati secondo diagramma PRISMA
Figura 1: Risultati presentati secondo diagramma PRISMA

Eziologia e fattori di rischio

L’ateroembolia complica l’aterosclerosi e condivide con essa i fattori di rischio come l’età, il sesso maschile, il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia e il fumo di sigaretta [5,6]. Il primo a descrivere l’AERD come condizione patologica fu il patologo tedesco Panum nel 1862 [7]. Tuttavia, solo nel 1967 essa passò da “semplice curiosità” anatomo-patologica ad entità clinica ben definita, quando Moldveen-Geronimus e Meriam [8] avanzarono il sospetto che il quadro di “purple toes” osservato in corso di terapia dicumarolica fosse mediato da un’embolizzazione di cristalli di colesterolo. In una review del 1987 Fine et al. [9], analizzando 221 casi pubblicati nella letteratura inglese, notarono un’incidenza di malattia ateroembolica in autopsie di una popolazione non selezionata pari allo 0,15-3,4%.

Per quanto la presentazione dell’AERD possa essere spontanea nel 30% delle sue manifestazioni, a causa di fenomeni intravasali legati allo shear-stress [9,10], sono ben identificabili fattori predisponenti (Tabella I) e fattori scatenanti. Tra i primi annoveriamo l’età superiore ai 60 anni, il sesso maschile, il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia ed il fumo di sigaretta (tutti fattori che predispongono all’insorgenza dell’aterosclerosi) [1,6]; i fattori scatenanti, iatrogeni in più del 70% dei casi, possono essere l’angiografia e la coronarografia [11,12,13,14,15], la chirurgia cardiovascolare [14,16], il trauma meccanico aortico (indotto da cateteri radiologici o dalla manipolazione dei vasi) [17,18], la terapia trombolitica o anticoagulante [19,20]. Tali fattori possono determinare la frantumazione della placca aterosclerotica e la produzione di emboli di cristalli colesterinici, con possibile disseminazione sistemica [1,21].

Molto più raramente, l’AERD può complicare una patologia infiammatoria dei grossi vasi (arterite di Takayasu, vasculiti sistemiche, tromboangioite obliterante) [22].

Fattori predisponenti AERD Fattori precipitanti AERD
Sesso maschile Angiografia
Età >65 anni Chirurgia cardiovascolare
Ipertensione arteriosa Cateterismo arterioso
Tabagismo Terapia trombolitica o anticoagulante
Diabete Mellito
Tabella I: Fattori predisponenti e scatenanti la AERD

Incidenza

La reale incidenza di AERD non è nota con precisione [23] ed è spesso sottostimata [24] come causa di insufficienza renale. Già nel 1993, Lye et al. segnalavano 129 casi di malattia ateroembolica con evidenza clinica di coinvolgimento renale [25].

La labilità con cui l’incidenza della malattia viene riportata in letteratura dipende spesso da fenomeni di confondimento quali, ad esempio, le differenze con cui il disegno degli studi pubblicati è stato progettato [18] o da bias di campionamento. In alcuni studi il valore predittivo dei fattori di rischio tradizionali è stato enfatizzato creando uno score clinico basato su età, storia clinica positiva per malattia vascolare sintomatica, dislipidemia e soffio addominale [26,27], mentre negli studi clinici basati su un follow-up di breve durata dopo la procedura vascolare invasiva [28], l’incidenza vera della AERD tende ad essere sottostimata. Mayo e collaboratori [23] in una review del 1996, hanno stimato che tra il 5-10% di tutti i casi di insufficienza renale acuta accettata in ospedale potrebbe essere dovuta a AERD.

I risultati di studi retrospettivi [29] derivanti da autopsie o da studi bioptici, come quelli eseguiti da Preston et al. [30] su 334 pazienti di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a biopsia renale per insufficienza renale acuta (n = 55), insufficienza renale subacuta (n = 72), insufficienza renale cronica (n = 57), proteinuria (n = 137) ed ematuria (n = 13), possono, invece, sovrastimare la reale incidenza della malattia in quanto includono anche i casi subclinici [30].

Nei paesi occidentali, l’incidenza di AERD riflette la severità della malattia ateroembolica sistemica [31] e negli ultimi anni sembra essere in aumento, verosimilmente a causa di: a) aumento dell’età media dei pazienti, b) aumento dei fattori di rischio per malattia vascolare aterosclerotica, c) incremento del numero delle procedure vascolari invasive, d) aumento, nella pratica clinica, dell’uso di trombolitici e anticoagulanti [32].

Clinica

La AERD deve essere considerata come l’espressione renale di un più ampio quadro sistemico, in quanto l’ateroembolismo colpisce ubiquitariamente i vari distretti vascolari, con distribuzione casuale a carico degli organi a valle; permettendo l’ingenerarsi della grande variabilità fenotipica del quadro clinico, si aggiudica definizioni molto evocative quali “puzzling event” e “great masquerader” proprio per la sua abilità di mimare altre entità patologiche [24,33,34]. Le principali caratteristiche cliniche descritte dagli autori in letteratura sono state riassunte nella Tabella II.

  Belenfant [75] Falcão [41] Fine [9] Lye [25] Scolari [5] Thandhani [6]
Emboli retinici (%) 22 7 6 10 7 25
Eosinofilia (%) 59 80 73 71 67 22
Lesioni cutanee (%) 90 75 35 43 75 50
Manifestazioni gastrointestinali (%) 33 12 10 10 12 29
Sistema nervoso centrale (%) 4 10 0 12 10 23
Tabella II: Manifestazioni cliniche nella AERD

La AERD si può presentare con un quadro di malessere generale e sintomi sfumati ed aspecifici [35] quali l’astenia, febbre, mialgie, epistassi, mal di testa e perdita di peso fino – nelle forme più severe – alla cachessia, mimando quadri presenti in altre patologie sistemiche con cui va in diagnosi differenziale (vasculiti pauci-immuni, quadri infettivi) [10,36]. Il coinvolgimento polmonare, caratterizzato da un’emorragia alveolare che mima la vasculite sistemica [37], è stata descritta in alcuni pazienti. I meccanismi patogenetici dell’emorragia polmonare rimangono poco conosciuti: potrebbe avere un ruolo la reazione infiammatoria locale causata da emboli [38,39].

La manifestazione clinica più frequente è correlata all’ateroembolizzazione della pelle con la comparsa della “sindrome dell’alluce blu” (blue toes syndrome) o di livedo reticularis [40]. Molto frequenti, inoltre, sono le angine mesenteriche (che possono anche dare quadri molto severi con ischemia intestinale, sanguinamento gastrointestinale o pancreatite), manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale con frequenti attacchi ischemici transitori [41] o cali del visus [42]. In generale, le manifestazioni oculari o cerebrali derivano dalla frantumazione di una placca ateroembolica situata a livello dell’aorta ascendente o dell’arco aortico. Gli emboli derivanti dalla radice aortica o prossimale i segmenti delle arterie coronarie possono causare morte cardiaca improvvisa. Negli studi autoptici, è stato segnalato il coinvolgimento subclinico delle ghiandole surrenali, dei testicoli, della prostata, della tiroide e praticamente di qualsiasi altro organo [1].

Le manifestazioni viscerali dell’AERD sono spesso causate da emboli originatisi da una placca ateroembolica localizzata a livello dell’aorta toracica discendente e dell’aorta addominale [9,43,44,45]. In ragione della sua prossimità all’aorta addominale e dell’elevato flusso di sangue che normalmente vi giunge, il rene, in corso di ateroembolismo sistemico, diventa un bersaglio privilegiato [18,35,46]. Il danno renale da ateroembolismo è, infatti, tutt’altro che raro, come dimostrato dai lavori di Haas et al. [47].

L’insufficienza renale da AERD può manifestarsi in maniera eterogenea [6,19] come:

a. acute kidney injury (AKI), quindi come insufficienza renale ad esordio acuto, di solito entro una settimana da una procedura endovascolare [48], diretta conseguenza della massiccia migrazione di cristalli di colesterolo nelle arterie intraparenchimali renali con un quadro evolutivo rapidamente progressivo [49].

b. danno renale subacuto, in cui l’insufficienza renale è progressiva e si verifica in “differita”, dopo periodi di funzione renale stabile. In questo contesto, l’insufficienza renale viene solitamente osservata tra le 3 e le 5 settimane dopo un evento documentato e tale manifestazione dell’AERD è probabilmente dovuta ad una combinazione tra l’effetto di embolizzazione della placca e l’effetto da reazione infiammatoria endoteliale da corpo estraneo [5,50].

c. insufficienza renale cronica (IRC). Quest’ultima si presenta meno frequentemente e può essere attribuita al danno da nefroangiosclerosi o nefropatia ischemica di cui le conseguenze cliniche della proliferazione intimale e del restringimento del lume vascolare sono caratteristiche comuni.

Solo raramente il danno d’organo riguarda esclusivamente il distretto renale, associandosi spesso a segni di embolizzazione gastrointestinale e cutanea [1]. In una minoranza dei casi, la malattia ateroembolica decorre in maniera clinicamente silente, in assenza cioè di segni e sintomi extrarenali. La biopsia (renale o cutanea) viene eseguita solo raramente e non viene, quindi, posta la diagnosi di AERD [51].

Il decorso clinico dell’insufficienza renale può essere eterogeneo e condurre al trattamento sostitutivo nel 28-61% dei pazienti con malattia acuta o subacuta. Una percentuale di pazienti compresa tra il 20-30% presenta un recupero parziale della funzione renale dopo un periodo variabile di supporto dialitico; tale recupero può essere dovuto alla risoluzione dell’infiammazione endoteliale ed alla restitutio ad integrum della necrosi tubulare acuta nelle aree ischemiche [32]. Le manifestazioni renali della malattia ateroembolica sono generalmente diverse da quelle osservate nei pazienti con tromboembolia. I tromboemboli si verificano principalmente nei pazienti con aritmie cardiache (fibrillazione o flutter atriale) o un precedente infarto miocardico. Tendono a produrre l’occlusione arteriosa completa e, di conseguenza, l’infarto renale, che porta a dolore al fianco, ematuria ed aumento della lattato-deidrogenasi [52].

Forme particolari di AERD

Il rene trapiantato non è esente dalle complicanze della AERD, sebbene questa rappresenti una evidenza rara, con una frequenza del 0,39%-0,47% [53]. L’incidenza di tale fenomeno sul rene trapiantato è probabilmente sottostimata per un bias legato ad aghi per la biopsia troppo piccoli o errori di campionamento [54]. Le conseguenze dell’ateroembolismo sul rene trapiantato sono state descritte per la prima volta nel 1985 da Cosio et al. a seguito del riscontro di emboli di colesterolo sul campione di rene trapiantato espiantato in paziente che aveva sviluppato oliguria subito dopo trapianto renale da cadavere [55].

Si possono identificare due modalità di presentazione della AERD nel rene trapiantato: una forma precoce ed una forma tardiva. Nella forma precoce di AERD del graft, gli emboli vengono rilasciati dalle arterie del donatore durante il prelievo dell’organo (Figura 2) oppure, meno frequente, dalle arterie del destinatario nel corso del confezionamento dell’anastomosi. La forma tardiva di AERD, invece, può presentarsi anche a distanza di anni dall’intervento chirurgico. Essa viene generalmente osservata in grafts con funzione stabile ed è associata agli stessi fattori di rischio e agli stessi eventi precipitanti identificati nella popolazione generale [18]. Secondo la letteratura, la prognosi delle forme precoci si dimostra peggiore rispetto alle forme tardive, nelle quali la funzione del graft sembra recuperarsi nella maggior parte dei casi. La ragione di questa differenza potrebbe essere attribuibile ad un’embolizzazione estesa in un donatore aterosclerotico durante il prelievo dell’organo [53,56]. Inoltre, tra le forme precoci, la AERD del rene trapiantato con partenza delle arterie del donatore manifesta una prognosi peggiore rispetto alla AERD del graft che si sviluppa con partenza dai vasi arteriosi del donatore [57,58].

Poiché si sta assistendo ad un aumento nella tendenza ad accettare donatori e riceventi di età superiore ai 60 anni e ad utilizzare donatori marginali con aterosclerosi avanzata, è verosimile che l’incidenza della malattia renale ateroembolica nel trapianto di rene aumenterà nei prossimi anni. È possibile ridurre il rischio di AERD nel rene trapiantato con una valutazione molto accurata dei donatori di organi e la minima manipolazione dell’aorta, mobilitando così i reni senza bloccare l’aorta [54, 59].

Paziente di 50 anni affetto da cardiopatia congenita
Figura 2: Paziente di 50 anni affetto da cardiopatia congenita (Tetralogia di Fallot) con cardiomegalia e cardiopatia ischemica cronica (Figura 2A), in trattamento con dicumarolici. La freccia in rosso nella Figura 2B indica un’area di renal cortical defect verosimilmente correlato ad un infarto renale (per gentile concessione della Dottoressa C. Trombatore, Specialista in Radiologia, Ospedale G. Di Maria, Avola (SR)) 

Diagnosi

Elaborare una diagnosi di AERD può risultare complicato se non si tiene in considerazione il nesso di causalità tra la noxa patogena scatenante e la perdita di funzione renale. La presentazione sfumata e l’ampio spettro di manifestazioni fenotipiche, il polimorfismo del quadro clinico dovuto al carattere sistemico della malattia ed alla ubiquitaria diffusione delle placche ateroemboliche nell’organismo, rendono la “great masquerader” [22] estremamente labile e sfuggente nel percorso diagnostico routinario.

Il paziente tipico nel quale ricercare l’AERD ha un’età superiore a 60 anni, anamnesi positiva per ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, tabagismo e insufficienza renale acuta nel contesto di una procedura endovascolare oppure di terapia anticoagulante. Spesso, i dati di laboratorio quali anemia, trombocitopenia, alterazione degli indici di flogosi, della velocità di eritrosedimentazione (VES) e l’ipocomplementemia transitoria non risultano sufficientemente dirimenti [1,23] e l’alterazione degli indici di ritenzione azotata possono rimanere gli unici dati anomali. L’ipercolesterolemia è un ben noto fattore di rischio per l’aterosclerosi, di cui l’embolizzazione può essere considerata una diretta complicazione. Numerosi autori [21,59,60] identificano nell’ipercolesterolemia un elemento diagnostico importante per la definizione della malattia.

L’esame delle urine può essere utile: la comparsa di modesta proteinuria, microematuria, cilindri ialini e granulocitari, sebbene non siano specifici, possono essere espressione di un danno ischemico e di un aumento della permeabilità della membrana glomerulare [6,8,61]. Il sedimento, diversamente dalle vasculiti, non ha carattere nefritico. L’ematuria si riscontra nel 33-40% dei pazienti. La proteinuria subnefrosica è riscontrata nel 55-60% circa dei pazienti mentre, in alcuni casi, è stata descritta proteinuria nel range nefrosico [62], in assenza di evidente sindrome nefrosica, con lesioni provate alla biopsia di glomerulonefrite membranosa [63], glomerulosclerosi focale o glomerulopatia diabetica [64,65].

La leucocitosi con eosinofilia [66] che si verifica nel corso della fase acuta rappresenta, probabilmente, l’alterazione biochimica più caratteristica ed è legata all’attivazione immunitaria sulla superficie esposta dei microemboli mentre l’eosinofiluria è meno suggestiva [67].

Salvo rare eccezioni, la ricerca degli ANCA è generalmente negativa [61,68], rendendo la diagnosi differenziale con le vasculiti più agevole. Altre anomalie laboratoristiche che è possibile riscontrare nel contesto della AERD riguardano l’iperamilasemia (che confonde la diagnosi indirizzandola verso una pancreatite); l’aumento della creatinifosfochinasi (CPK) (che fa pensare ad una miosite); l’ipertransaminasemia e l’incremento della fosfatasi alcalina e della lattato-deidrogenasi, esito possibile di un’embolizzazione epatica oppure, per quanto raro, di un infarto renale severo.

La diagnosi corretta può essere fatta solo con la biopsia renale, dimostrando la presenza di cristalli di colesterolo all’ interno dei vasi renali e dei glomeruli (si veda il paragrafo istologia). Tuttavia, non sempre la biopsia può essere eseguita a causa dell’età avanzata dei pazienti, nefroangiosclerosi e dimensioni ridotte dei reni.

Fino a pochi anni fa, nella diagnostica per immagini, la diagnosi di AERD veniva eseguita mediante angiografia selettiva o angio-TC. Con quest’ultima metodica, dopo l’infusione del mezzo di contrasto, le aree ischemiche appaiono come aree non perfuse che solitamente presentano forma di cuneo (con la base rivolta verso la capsula renale e l’apice rivolto verso l’ilo). In maniera analoga è possibile evidenziare un enhancement della corticale quale espressione dei flussi collaterali.

Tuttavia, a causa della presentazione aspecifica, dell’improvvisa comparsa dell’evento ateroembolico e dell’insufficienza renale, l’angio-TC non rappresenta un’indagine diagnostica frequentemente richiesta nel contesto della AERD, per cui la diagnosi è spesso ritardata (e persino persa) ed il riscontro di un caso clinico già in evoluzione o esitato in problematiche ischemiche non è infrequente (Figura 3).

Figura 3: Embolo di colesterolo in donatore di rene, maschio, 77 anni, iperteso, causa della morte: emorragia cerebrale spontanea (per gentile concessione della dottoressa A. Barreca)
Figura 3: Embolo di colesterolo in donatore di rene, maschio, 77 anni, iperteso, causa della morte: emorragia cerebrale spontanea (per gentile concessione della dottoressa A. Barreca)

Ancora sperimentale appare l’utilizzo della View-shared Compressed Sensing-based Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (VCS DCE-MRI) nello studio della funziona renale residua. Uno studio preliminare, condotto sui conigli, ha verificato la fattibilità della VCS DCE-MRI per la valutazione della funzione renale e la strategia potrebbe fornire uno strumento prezioso per identificare l’AERD [69].

Ultimamente, invece, sempre più utili sono diventate le metodiche ultrasonografìche. Nel corso di un danno del microcircolo per interessamento ateroembolico delle arteriole afferente ed interlobulari, l’ecografia in B-Mode non permette di cogliere segni patognomonici della malattia. All’esordio dell’AERD il rene mantiene – generalmente – diametro conservato o modestamente ridotto con un profilo irregolare. Allontanandosi dall’evento acuto, il parenchima può ridursi di spessore ed apparire iperecogeno, degenerando in cisti acquisite e nella sclerolipomatosi del seno renale [25,26] e sfociando poi in quadri ecografici di non univoca interpretazione, che finiscono per confondersi con i quadri di nefroangiosclerosi legate alle comorbidità del paziente (ipertensione, diabete, invecchiamento). Utile, nella diagnostica ecografia, appare lo studio morfologico dell’aorta e dei grossi vasi, che può mettere in evidenza la marcata ateromasia mista rappresentata da placche vegetanti o piane (Figura 4).

Figura 4: Placca ateroembolica a livello dell'aorta ascendente, allo sbocco con i tronchi sovraortici (per gentile concessione del Dr. Giovanni Tasca, UOC di Cardiologia, Modica)
Figura 4: Placca ateroembolica a livello dell’aorta ascendente, allo sbocco con i tronchi sovraortici (per gentile concessione del Dr. Giovanni Tasca, UOC di Cardiologia, Modica)

La valutazione in Color e Power Doppler permette di ottenere maggiori informazioni. Con il Color Doppler si evidenzia un “minus di colore” quale espressione della ridotta perfusione delle aree ischemiche. Il Power Doppler, grazie alla maggiore sensibilità, permette di discriminare con maggiore accuratezza le zone normalmente perfuse da quelle ischemiche: in un rene normale si osserva un blushing omogeneo, mentre in un rene ischemico notiamo zone prive di colore. L’analisi spettrale, inoltre, consente di rilevare un aumento dell’indice di resistenza (onde sistoliche elevate e diastoliche scarsamente significative) nei vasi arteriosi a monte dell’embolo. L’indagine risulta ancora più accurata se implementata con l’uso dcl mezzo di contrasto. In tal modo è possibile superare, almeno parzialmente, i problemi connessi alla costituzione del paziente, all’incapacità dello stesso di mantenere l’apnea o alla inadeguata preparazione dell’esame. Certamente il reperto ultrasonografico risulta aspecifico, tuttavia la non invasività (ricordiamo che l’uso di mezzi di contrasto iodati risulta particolarmente dannoso in soggetti con insufficienza renale) ed il relativo basso costo rendono l’eco Color Power Doppler una tappa fondamentale del moderno iter diagnostico.

La Contrast-Enhanced UltraSound (CEUS), superando i limiti intrinseci del Doppler quali la bassa accuratezza diagnostica e l’angolo di insonazione sfavorevole ai poli renali, consente di valutare la perfusione renale in quasi tutte le situazioni [60]. Nel contesto dell’infarto, la CEUS è in grado di mostrare le regioni infartuate come aree senza aumento del contrasto, spesso con morfologia a forma di cuneo [61]. La sensibilità diagnostica della CEUS negli studi di Bertolotto et al [62], sebbene non sia stato approfondito l’utilizzo della CEUS nel contesto specifico dell’AERD, è risultato simile all’angiografia e alla TC. L’eccellente risoluzione spaziale della CEUS consente di differenziare tra infarti renali e ischemia corticale in cui è possibile riconoscere l’enhancement dei vasi segmentari, interlobari e arciformi vs l’assenza di enhancement dei vasi interlobulari della corteccia renale colpita [63].

Tra le potenzialità diagnostiche di secondo livello, di possibile utilizzo appare l’ecoendoscopia. Sono tuttavia necessari ulteriori studi.

Istologia

Nei pazienti con insufficienza renale altrimenti inspiegabile, pur nel contesto di mezzo di contrasto, procedure endovascolari o trattamenti con anticoagulanti, il riscontro di ateroemboli alla biopsia renale fornisce un elemento determinante per la diagnosi di AERD [64] (Figura 5).

Ingrandimento 20x di vetrino colorato con tricromica secondo Masson.
Figura 5: Ingrandimento 20x di vetrino colorato con tricromica secondo Masson. Due glomeruli con aspetto ischemico (incremento dello spazio urinario, anse capillari zigrinate) e arteriola occlusa per presenza di emboli colesterinici (per gentile concessione del laboratorio di Immunopatologia Renale di Parma)

I vasi renali coinvolti nell’ateroembolismo si caratterizzano per la reazione infiammatoria precoce (entro 24 ore) con infiltrazione di polimorfonucleati e di eosinofili [55], cui fa seguito, dopo 48 ore, la comparsa di macrofagi e cellule giganti multinucleate nel lume vasale ostruito. Con il tempo, la parete vasale va incontro a proliferazione endoteliale e ad ispessimento concentrico fibroso medio intimale [6].

Sono possibili quadri di glomerulosclerosi segmentale focale. Sebbene non sia chiara la natura etiopatogenica, evidenze in letteratura fanno ipotizzare un coinvolgimento etiopatogenetico che riguarda entrambi, il danno ischemico ed il danno da iperfiltrazione nei nefroni non ischemici [65].

Prevenzione e protocolli terapeutici

Per i pazienti con malattia renale ateroembolica, l’obiettivo principale è quello di limitare l’entità del danno ischemico e prevenire il ricorrere di nuovi “run” di ateroemboli. Non esiste una terapia specifica e le modalità terapeutiche sono per lo più preventive e di supporto. Nei pazienti nei quali la AERD viene riconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia anticoagulante e devono essere evitate nuove procedure endovascolari [32]. In tutti i casi appare comunque indispensabile il controllo dei fattori di rischio concomitanti, come ad esempio l’ipertensione arteriosa, lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale. Non può essere escluso, tra i protocolli terapeutici proponibili, il trattamento sostitutivo della funzione renale [66] finalizzato alla gestione del sovraccarico idrico nei pazienti refrattari alla terapia diuretica ad alto dosaggio, al controllo dell’equilibrio acido base e delle disionie.

Sebbene non esistano dei trial che esprimano la superiorità di una modalità dialitica sull’altra, l’indicazione strategica alla dialisi peritoneale (in assenza di malnutrizione o delle classiche controindicazioni al trattamento) potrebbe risultare efficace nel tentativo di ripristinare la funzionalità renale, in quanto questa metodica non necessita dell’eparina (come invece, di solito, il trattamento emodialitico) [67]. Tuttavia, la rapidità con cui la malattia evolve non è permissiva nella tempistica richiesta dalla dialisi peritoneale e la via emodialitica rappresenta una scelta spesso obbligata, almeno nella fase acuta. In questi casi risulta maggiormente indicato il trattamento senza eparina. Sebbene il ritorno allo status quo ante della funzione renale sia un target difficilmente raggiungibile, sia per il danno renale che occorre nel corso delle microembolie, sia per le malattie concomitanti (ipertensione, diabete), sono presenti in letteratura casi in cui il ripristino della funzione renale è stato raggiunto dopo il trattamento emodialitico [68,69]. Il danno renale può essere seguito da un parziale recupero della funzione renale. Nello studio presentato da Thandani e Camardo, il 24% dei pazienti con ateroemboli renali (ma senza nessun’altra complicanza come sepsi o ipotensione) ha raggiunto un recupero completo della funzione renale [6], recupero verosimilmente correlato a più fattori, quali la risoluzione della concomitante necrosi tubulare acuta nelle aree ischemiche, lo sviluppo di circoli collaterali o l’ipertrofia nei nefroni reduci.

La terapia medica risulta ancora poco codificata. Allo stato dell’arte non sono stati pubblicati studi controllati che esprimano un parere unitario sul ruolo benefico di alcun farmaco nel trattamento della AERD.

È cresciuto l’interesse per il potenziale ruolo protettivo delle statine, visto che casi occasionali di malattia renale ateroembolica hanno risposto a queste ultime. Woolson e colleghi [70], in uno studio prognostico, hanno arruolato 12 pazienti in terapia con statine, dimostrando che essi presentavano un rischio ridotto di sviluppare la AERD allo stadio terminale. Studi prospetti con maggiore numerosità campionaria [5], hanno confermato questo risultato e riportato che le statine presentano un effetto protettivo anche quando la terapia viene iniziata dopo la diagnosi di malattia renale ateroembolica. Tale effetto protettivo potrebbe essere attribuibile alla stabilizzazione e alla regressione della placca attraverso meccanismi ipolipemizzanti e antinfiammatori. La stabilizzazione della placca potrebbe, inoltre, comportare la riduzione del rischio di un’ulteriore embolizzazione.

Del tutto recente è l’utilizzo nella terapia dell’ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e della dislipidemia mista, ossia l’alirocumab, un anticorpo monoclonale completamente umano, appartenente alla classe proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors (inibitori della proproteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9, PCSK9). La PCSK9 è una proteina che regola i livelli di colesterolo LDL circolante in quanto si lega ai recettori LDL, causandone la degradazione. Questo comporta un minor numero di recettori e maggiori livelli di LDL in circolo. Grazie al meccanismo d’azione innovativo, alirocumab si lega alla proteina PCSK9, aumenta il numero dei recettori LDL e riduce quindi il colesterolo LDL (LDL-C) circolante, dando prova di efficacia nella riduzione di eventi cardiovascolari, come evidenziato dai trials ODYSSEY OUTCOMES [71] e FOURIER [72].

Altro farmaco che sta raccogliendo consensi (trial CLEAR Harmony, CLEAR Wisdom) è l’acido bempedoico, un inibitore dell’adenosina trifosfato citrato liasi, un enzima a monte della 3-idrossi-3metilglutarly-CoA reduttasi (il bersaglio delle statine) nella via della biosintesi del colesterolo [73] [74]. Nonostante l’utilizzo di queste classi di farmaci ipolipemizzanti, l’efficacia nella gestione o nella prevenzione dell’AERD non è tuttavia stata studiata; i limiti nell’utilizzo di tale classe di farmaco riguardano anche la scarsa esperienza di maneggevolezza nei quadri di compromissione della funzione renale.

Controversa appare la scelta dei glucocorticoidi. Belenfant et al., in uno studio condotto su 67 pazienti con AERD (65 maschi e 2 femmine) trattati con terapia di supporto (prevenzione delle embolizzazioni ricorrenti, supporto diuretico e cardiologico dell’insufficienza cardiaca, supporto dialitico), dimostravano una mortalità del 23% ad un anno. Secondo gli autori, la somministrazione di basse dosi di steroide (0,3 mg/Kg somministrato solo nel 28% dei casi) in questi pazienti si associava ad effetti favorevoli sull’ischemia mesenterica, con miglioramento della sintomatologia addominale e rapida ripresa dell’alimentazione per os [75,76,77]. Sovrapponibile appare l’esperienza riportata da Stabellini et al. [78] derivata dallo studio di un gruppo di sette pazienti con AERD, lesioni cutanee, livedo reticularis e necrosi delle dita dei piedi insorte dopo arteriografia coronarica e PTCA. Gli autori suggeriscono come schema terapeutico l’utilizzo di prednisolone alla dose iniziale di 40 mg/die per via endovenosa per quattro giorni, con riduzione a 0,4-0,5 mg/kg di peso corporeo/die per 1 settimana, ulteriore riduzione nei successivi trenta giorni e quindi sospensione. Secondo la loro esperienza, la funzionalità renale è migliorata rapidamente dopo la terapia, i sintomi clinici di malessere e i disturbi addominali si sono attenuati, con un miglioramento delle lesioni cutanee e delle cianosi delle dita dei piedi.

Tuttavia, la potenzialità dell’uso dei corticosteroidi nel corso dell’AERD (che in atto rimane non suffragata dalle evidenze di uno studio prospettico ordinato) non è accolta unanimemente dalla comunità scientifica a fronte delle evidenze degli scarsi benefici prodotti e pubblicati da Fine et al. [9].

Gli anticoagulanti dovrebbero essere evitati poiché potrebbero aggravare il problema [79]. Numerosi farmaci anti piastrinici sono stati provati senza successo [80]. Infine, è stato riportato un miglioramento del quadro clinico in un esiguo numero di pazienti a cui è stato somministrato iloprost, pentossifillina e aferesi delle LDL [81]. Questi approcci terapeutici sono ancora in attesa di validazione in trial controllati.

 

Discussione

Al letto del paziente, viene posta al vaglio del medico una pletora di condizioni patologiche atte a giustificare la problematica dell’assistito, sia essa acuta o cronica. Tra queste l’ipotesi di AERD viene considerata solo raramente. Nel 2000, Haas e collaboratori hanno pubblicato i risultati di uno studio osservazionale durato sette anni. Un totale di 1065 dei 4264 campioni bioptici (25%) analizzati dagli autori provenivano da pazienti di età pari o superiore a 60 anni e l’insufficienza renale acuta era l’indicazione per la biopsia renale in 259 di questi pazienti (24,3%). Le diagnosi primarie più frequenti su questi ultimi campioni bioptici sono risultate essere: glomerulonefrite crescentica pauci-immune con o senza arterite (31.2%); nefrite interstiziale acuta (18.6%); necrosi tubulare acuta con sindrome nefrosica (7.5%); AERD (7.1%); necrosi tubulare acuta in assenza di sindrome nefrosica (6.7%); nefropatia da catene leggere (5.9%); glomerulonefrite post-infettiva (5.5%); nefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (4%); nefropatia da depositi mesangiali di IgA o nefrite di Henoch-Schönlein (3.6%). Otto campioni bioptici (3.2%) hanno mostrato solo nefrosclerosi benigna senza un’apparente causa di insufficienza renale acuta e altri sei campioni sono risultati inadeguati [47]. Sebbene lo studio di Haas et al. abbia dimostrato una maggiore frequenza della AERD rispetto ad altre patologie meglio radicate negli algoritmi differenziali (quali, ad esempio, la nefropatia da IgA, malattia da catene leggere, glomerulonefrite post-infettiva o da anticorpi anti-membrana basale glomerulare) e nonostante le evidenze appena riportate dimostrino come la AERD sia tutt’altro che assente dalla scenario clinico routinario, permane ad oggi il problema del ritardo della diagnosi e della sottostima dell’incidenza della AERD, con alcune eccezioni dovute all’esperienza di ciascun centro.

Nella pratica clinica quotidiana, è esperienza comune che la prima ipotesi diagnostica, nel contesto di interventi endovascolari cui consegue il peggioramento della funzione renale, rimane principalmente legata al danno da mezzo di contrasto [82]. Negli ultimi anni si è assistito ad una ridefinizione del danno acuto renale conseguente al mezzo di contrasto e ad una maggiore sensibilità tra le società scientifiche coinvolte al fine di esprimere o meno il nesso di causalità potenziale tra l’infusione del mezzo di contrasto e la comparsa del danno renale acuto. Per tale motivo, è ormai diventata comune la definizione di Contrast-Associated AKI (CA-AKI), o del sinonimo post-contrast AKI, per indicare un danno renale acuto (aumento della creatinina o diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR) che si verifica subito dopo la somministrazione del mezzo di contrasto e si riferisce a situazioni nelle quali non è stata eseguita una valutazione clinica dettagliata per altre potenziali eziologie di AKI o in cui si possono ragionevolmente escludere altre cause di AKI [83,84]. La definizione Contrast-Induced AKI (CI-AKI), che ha sostituito quella più obsoleta di nefropatia indotta da contrasto (CIN), fa riferimento, invece, ad una correlazione clinica identificabile tra infusione di mezzo di contrasto ed AKI, in un contesto ove non vengono identificate altre cause possibili di danno oltre all’esposizione al mezzo di contrasto [85].

Questa attenzione dei confronti del mezzo di contrasto trova riscontro tanto nei protocolli aziendali di prevenzione del rischio di CI-AKI quanto a livello delle linee guida delle diverse società scientifiche. Le linee guida KDIGO 2012 dedicano un’ampia sezione alla definizione della CI-AKI [86,87], allo screening dei fattori predisponenti nei pazienti a rischio, alla prevenzione ed al trattamento, ponendo l’accento sul ridimensionamento dell’uso dell’emodialisi in assenza di overidratazione, iperkaliemia o disionia quoad vitam. Anche le linee guida radiologiche della European Society of Urogenital Radiology (ESUR) trattano ampiamente il rischio legato alla CI-AKI e le complicanze potenziali, legate a manifestazioni anche extrarenali, conseguenza dell’infusione di mezzo di contrasto [88]. Tuttavia, per quanto chiarificatrice sia la posizione di ambo le società scientifiche in merito alla posizione dell’emodialisi intermittente e dell’emofiltrazione nell’ambito della prevenzione della CI-AKI, non è presente nessun riferimento alla potenziale insorgenza di danno renale evolutivo da microembolizzazioni.

La chirurgia vascolare, invece, fornisce ampio spazio alla problematica ateroembolica quale complicanza diretta (traumatismo) o indiretta (uso di anticoagulanti orali) di interventi endovascolari, pur mantenendosi limitata entro la possibilità di complicanze ischemiche ateroemboliche legate agli arti. Solo in casi isolati, alcuni autori [89] hanno postulato la possibilità di danno d’organo (ad es. renale) come conseguenza di detriti ateroembolici secondari a procedura di rivascolarizzazione dell’arteria renale.

In uno sforzo combinato, la Società Italiana di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare (SICVE) e la Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare (SIAPAV) hanno implementato le proprie linee guida per la diagnosi e la terapia delle complicanze ischemiche post-procedurali, così come delle vasculiti sistemiche, effettuando una sistematica rivisitazione della letteratura e delle evidenze disponibili al 2015, con l’intento di supportare i chirurghi vascolari e gli angiologi nelle loro decisioni di buona pratica clinica quotidiana. In particolare, lo scopo di questo sforzo congiunto inter-societario è quello di indirizzare il clinico chirurgo vascolare ed angiologo nella selezione della migliore strategia di gestione e trattamento per ogni paziente individuale, tenendo in considerazione sia il risultato finale che il rapporto rischio-beneficio di ogni specifico accertamento diagnostico e trattamento terapeutico [90]. Anche in tale contesto, tuttavia, l’AERD rimane esclusa ed ancora una volta il paziente (ed in buona misura anche il medico che esegue un esame endovascolare) si ritrova indifeso ed impreparato nei riguardi di un danno non legato alle proprietà chimiche del contrasto ma conseguenza diretta di una azione meccanica di frantumazione della placca ateroembolica. Inoltre, ad aggravare il problema, non percependo il rischio di AERD post-procedurale, non viene eseguito il monitoraggio di routine per il peggioramento della funzionalità renale.

 

Conclusioni

Specie nel contesto contemporaneo in cui l’aumento dell’età media, il potenziamento della terapia di anticoagulazione e la crescita dell’interventismo vascolare rappresentano le condizioni eccellenti per l’insorgenza dell’AERD, sarebbe utile una collaborazione inter-societaria che coinvolga le diverse figure professionali, quali nefrologo, radiologo interventista, cardiologo interventista e chirurgo vascolare, per la stesura di linee guida condivise.

La sinergia tra i diversi specialisti permetterebbe l’individuazione dei soggetti maggiormente a rischio, facilitando la condivisione di informazioni con il paziente, in un clima di piena consapevolezza dei rischi peri-procedurali, e la messa in protezione dei soggetti intercettati mediante protocolli seriati volti al controllo ed al monitoraggio della funzione renale.

Parafrasando le parole di Guglielmo D’Ockham “Simpler hypotheses about nature were thus more likely to be true”. Riferendosi alla pratica clinica, quando un medico incontra un sintomo deve sospettare le cause più ovvie, pur non dimenticando quelle meno frequenti.

 

Bibliografia

  1. Scolari F, Ravani P. Atheroembolic renal disease. Lancet 2010 May 8; 375(9726):1650-60.
  2. Scoble JE, O’Donnell PJ. Renal atheroembolic disease: the Cinderella of nephrology? Nephrol Dial Transplant 1996 Aug; 11(8):1516-7.
  3. Olin JW. Atheroembolic renal disease: underdiagnosed and misunderstood. Catheter Cardiovasc Interv 2007 Nov 15; 70(6):789-90.
  4. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J et al. Linee guida per il reporting di revisioni sistematiche e meta-analisi: il PRISMA Statement. Evidence 2015; 7(6):e1000114.
  5. Scolari F, Ravani P, Gaggi R, et al. The challenge of diagnosing atheroembolic renal disease: clinical features and prognostic factors. Circulation 2007 Jul 17; 116(3):298-304.
  6. Thadhani RI, Camargo CA Jr et al. Atheroembolic renal failure after invasive procedures. Natural history based on 52 histologically proven cases. Medicine (Baltimore) 1995; 74:350.
  7. Panum PL. Experimentelle Beitrage zue Lehre von der Embolie. Arch Path Anat 1862; 25:308-310.
  8. Moldveen-Geronimus M, Merriam JC Jr. Cholesterol embolization, from pathological curiosity to clinical entity. Circulation 1967; 35(5):946-53.
  9. Fine MJ, Kapoor W, Falanga V. Cholesterol crystal embolization: A review of 221 cases in the English literature. Angiology 1987; 38(10):769-84 Review.
  10. Piranavan P, Rajan A, Jindal V, et al. A rare presentation of spontaneous atheroembolic renal disease: A case report. World J Nephrol 2019 Jun 28; 8(3):67-74.
  11. Al Nimri M, Hadidi M. Acute renal failure after cardiac catheterization and coronary artery bypass graft in an elderly patient. Saudi J Kidney Dis Transpl 2002 Jan-Mar; 13(1):55-9.
  12. Herzog AL, Wanner C. Case Report: Atheroembolic renal disease in a 72-year-old patient through coronary intervention after myocardial infarction. Hemodial Int 2008 Oct; 12(4):406-11.
  13. Sriperumbuduri S, Clark E, Hiremath S. New Insights Into Mechanisms of Acute Kidney Injury in Heart Disease. Can J Cardiol 2019 Sep; 35(9):1158-1169.
  14. Leal S, Fonseca C, Sarmento P, et al. Post-percutaneous coronary angioplasty atheroembolization-a feared iatrogenic complication. Rev Port Cardiol 2007 Sep; 26(9):857-66.
  15. Parmar MS. Progressive acute kidney injury following myocardial infarction: cholesterol embolisation. BMJ Case Rep 2009; 2009:bcr06.2008.0103.
  16. van Rosendael PJ, Kamperidis V, van der Kley F, et al. Atherosclerosis burden of the aortic valve and aorta and risk of acute kidney injury after transcatheter aortic valve implantation. J Cardiovasc Comput Tomogr 2015 Mar- Apr; 9(2):129-38.
  17. Dummer CD, Veronese FJ, Piana M. Doença renal ateroembólica: uma causa de insuficiência renal aguda pouco explorada. Rev Assoc Med Bras (1992) 2010 Sep-Oct; 56(5):510-3.
  18. Granata A, Insalaco M, Di Pietro F, et al. Atheroembolism renal disease: diagnosis and etiologic factors. Clin Ter 2012 Jul; 163(4):313-22.
  19. Modi KS, Rao VK. Atheroembolic renal disease. J Am Soc Nephrol 2001 Aug; 12(8):1781-7.
  20. Munawar T, Ibe U, Jiwa N, et al. Renal cholesterol crystal embolism in the setting of warfarin use. BMJ Case Rep 2019 Aug 21; 12(8):e230314.
  21. Li X, Bayliss G, Zhuang S. Cholesterol Crystal Embolism and Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci 2017 May 24; 18(6):1120.
  22. Suzer O, Shirkhoda A, Jafri SZ, et al. CT features of renal infarction. Eur J Radiol 2002 Oct; 44(1):59-64.
  23. Mayo RR, Swartz RD. Redefining the incidence of clinically detectable atheroembolism. Arn J Med 1996; 100(5):524-9.
  24. Mittal BV, Alexander MP, Rennke HG, Singh AK. Atheroembolic renal disease: a silent masquerader. Kidney Int 2008 Jan; 73(1):126-30.
  25. Lye WC, Chcah JS, Sinniah R. Renal cholesterol embolic disease. Case report and review of the literature. Am J Nephrol 1993; 13(6):489-93.
  26. Garovic VD, Textor SC. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. Circulation 2005 Aug 30; 112(9):1362-74.
  27. Zanoli L, Romano G, Romano M, et al. Renal function and ultrasound imaging in elderly subjects. Scientific World Journal 2014; 2014:830649.
  28. Agrawal A, Ziccardi MR, Witzke C, et al. Cholesterol embolization syndrome: An under-recognized entity in cardiovascular interventions. J Interv Cardiol 2018 Jun; 31(3):407-15.
  29. Tanaka H, Yamana H, Matsui H, et al. Proportion and risk factors of cholesterol crystal embolization after cardiovascular procedures: a retrospective national database study. Heart Vessels 2020 Sep; 35(9).
  30. Preston RA, Stemmer CL, Materson BJ, et al. Renai biopsy in patients 65 years of age or older: an analysis of the results of 334 biopsies. J Am Geriatr Soc 1990; 38(6):669-74.
  31. Sos TA, Pickering TG, Sniderman K, Saddekni S, Case DB, Silane MF, Vaughan ED Jr, Laragh JH. Percutaneous transluminal renal angioplasty in renovascular hypertension due to atheroma or fibromuscular dysplasia. N Engl J Med 1983 Aug 4; 309(5):274-9.
  32. Scolari F, Ravani P, Pola A, et al. Predictors of renal and patient outcomes in atheroembolic renal disease: a prospective study. J Am Soc Nephrol 2003 Jun; 14(6):1584-90.
  33. Robson MG, Scoble JE. Atheroemholic disease. Br J Hosp Med 1996; 55(10):648-52.
  34. Nadri Q, Aleouni WM. Renal disease masquerading vasculitis crescentic atheroembolic renal disease. Saudi J Kidney Dis Transpl 2007 Nov; 18(4):656-62.
  35. Vaidya PN, Finnigan NA. Atheroembolic Kidney Disease 2020 Oct 11. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.
  36. Aviles B, Ubeda I, Blanco J, et al. Pauci-immune extracapillary glomerulonephritis and atheromatous embolization. Am J Kidney Dis 2002 Oct; 40(4):847-51.
  37. Sabatine M, Oelberg D, Mark EJ, et al. Pulmonary cholesterol crystal embolization. Chest 1997; 112:1687-92.
  38. Vacher-Coponat H, Pache X, Dussol Bet al. Pulmonary-renal syndrome responding to corticosteroids: consider cholesterol embolization. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:1977-9.
  39. Walton TJ, Samani NJ, Andrews R. Systemic cholesterol crystal embolisation with pulmonary involvement: a fatal combination after coronary angiography. Postgrad Med J 2002 May; 78(919):288-9.
  40. Rizzo R, Mancini E, Santoro A. Skin and chronic kidney disease. G Ital Nefrol 2014 Sep-Oct; 31(5):gin/31.5.3.
  41. Falcão LP, Fernandes S, Costa AC, et al. An atypical presentation of a severe and massive atheroembolic disease. J Bras Nefrol 2019 Jan-Mar; 41(1):142-4.
  42. Brown Bissonnette GA, Pollard KC. Association of retinal emboli with atheroembolic renal disease and stroke. Clin Exp Optom 2020 Nov; 103(6):921-2.
  43. Flory CM. Arterial occlusions produced by emboli from eroded aortic atheromatous plaques. Am J Pathol 1945; 21: 549-65.
  44. Thurlbeck WM, Castleman B. Atheromatous emboli to the kidneys after aortic surgery. N Engl J Med 1957; 257: 442-7.
  45. Kassirer JP. Atheroembolic renal disease. N Engl J Med 1969; 280: 812-8.
  46. Smyth JS, Scoble JE. Atheroembolism. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2002 Jun; 4(3):255-65.
  47. Haas M, Spargo BH, Wit EJ, Meehan SM. Etiologies and outcome of acute renal insufficiency in older adults: a renal biopsy study of 259 cases. Am J Kidney Dis 2000 Mar; 35(3):433-47.
  48. Meyrier A. Cholesterol crystal embolism: diagnosis and treatment. Kidney Int 2006; 69:1308-12.
  49. Faria B, Vidinha J, Pêgo C, et al. Atheroembolic renal disease with rapid progression and fatal outcome. Clin Exp Nephrol 2011 Feb; 15(1):159-63.
  50. Frock J, Bierman M, Hammeke M, et al. Atheroembolic renal disease: experience with 22 patients. Nebr Med J 1994; 79:317-21.
  51. Zucchelli P, Zuccalà A. The diagnostic dilemma of hypertensive nephrosclerosis: the nephrologist’s view. Am J Kidney Dis 1993; 21:87-91.
  52. Lessman RK, Johnson SF, Coburn JW, et al. Renal artery embolism: clinical features and long-term follow-up of 17 cases. Ann Intern Med 1978 Oct; 89(4):477-82.
  53. Ripple M, Charney D, Nadasdy T. Cholesterol embolization in renal allografts. Transplantation 2000; 69: 2221-25.
  54. Lai C, Randhawa P. Cholesterol embolization in renal allografts: a clinicopathologic study of 12 cases. Am J Surg Pathol 2007; 31:536-45.
  55. Cosio FG, Zager RA, Sharma HM. Atheroembolic renal disease causes hypocomplementaemia. Lancet 1985; 2(8447):118-21.
  56. de Takats D, Pollock L, O’Donnell P, et al. Is cholesterol embolic disease an unrecognized cause of renal graft dysfunction? Nephrol Dial Transplant 1996; 11:1325-7.
  57. Schönermarck U, Guba M, Weiss M, et al. Cholesterol atheroembolic disease in kidney allografts-case report and review of the literature. Clin Nephrol 2006 Nov; 66(5):386-90.
  58. Chaudhury PR, Alexander JW, First MR, et al. Immediate allograft dysfunction due to atheroembolic disease. Am J Kidney Dis 2001 Feb; 37(2):423-6.
  59. Turina S, Mazzola, Scolari F et al. Atheroembolic renal disease. G Ital Nefrol 2009 Mar-Apr; 26(2):181-90.
  60. Bertolotto M, Catalano O, Contrast-enhanced Ultrasound: Past, Present, and Future. Ultrasound Clinics 2009; 4(3):339-67.
  61. Siracusano S, Bertolotto M, Ciciliato S, et al. The current role of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) imaging in the evaluation of renal pathology. World J Urol 2011; 29:633.
  62. Bertolotto M, Martegani A, Aiani L, et al. Value of contrast-enhanced ultrasonography for detecting renal infarcts proven by contrast enhanced CT. A feasibility study. Eur Radiol 2008; 18:376-83.
  63. Granata A, Zanoli L, Insalaco M, et al. Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in nephrology: Has the time come for its widespread use? Clin Exp Nephrol 2015; 19:606-15.
  64. Jansi Prema KS, Kurien AA. Atheroembolic Renal Disease: A Case Series. Indian J Nephrol 2019 Nov-Dec; 29(6):427-30.
  65. Greenberg A, Bastacky S, Iqbal A, et al. Focal segmental glomerulosclerosis associated with nephrotic syndrome in cholesterol atheroembolism: clinicopathological correlations. Am J Kidney Dis 1997; 29:334-44.
  66. Thériault J, Agharazzi M, Dumont M, Pichette V, Ouimet D, Leblanc M. Atheroembolic renal failure requiring dialysis: potential for renal recovery? A review of 43 cases. Nephron Clin Pract 2003; 94(1):c11-8.
  67. Ravani P, Gaggi R, Rollino C, Santostefano M, Stabellini N, et al. Lack of association between dialysis modality and outcomes in atheroembolic renal disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010 Mar; 5(3):454-9.
  68. Chu JK, Folkert VW. Renal function recovery in chronic dialysis patients. Semin Dial 2010 Nov-Dec; 23(6):606-13.
  69. Mannesse CK, Blankestijn PJ, Man in ‘t Veld AJ, et al. Renal failure and cholesterol crystal embolization: a report of 4 surviving cases and a review of the literature. Clin Nephrol 1991 Nov; 36(5):240-5.
  70. Woolfson RG, Lachmann H. Improvement in renal cholesterol emboli syndrome after simvastatin. Lancet 1998; 351:1331-2.
  71. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018 Nov 29; 379(22):2097-107.
  72. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017 May 4; 376(18):1713-22.
  73. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. CLEAR Harmony Trial. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med 2019 Mar 14; 380(11):1022-32.
  74. Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. JAMA 2019 Nov 12; 322(18):1780-8.
  75. Belenfant X, Meyrier A, Jacquot C. Supportive treatment improves survival in multivisceral cholesterol crystal embolism. Am J Kidney Dis 1999; 33(5):840-50.
  76. Mann SJ, Sos TA. Treatment of atheroembolization with corticosteroids. Am J Hypertens 2001 Aug; 14(8 Pt 1):831-4.
  77. Sharma A, Hada R, Agrawal RK, Baral A. Favorable outcome in atheroembolic renal disease with pulse steroid therapy. Indian J Nephrol 2012 Nov; 22(6):473-6.
  78. Stabellini N, Cerretani D, Russo G, et al. Renal atheroembolic disease: evaluation of the efficacy of corticosteroid therapy. G Ital Nefrol 2002 Jan-Feb; 19(1):18-21.
  79. Scolari F, Tardanico R, Zani R, et al. Cholesterol crystal embolism: A recognizable cause of renal disease. Am J Kidney Dis 2000 Dec; 36(6):1089-109.
  80. Zuccalà A, Zucchelli P. A renal disease frequently found postmortem, but rarely diagnosed in vivo. Nephrol Dial Transplant 1997; 12(8):1762-7.
  81. Hasegawa M, Kawashima S, Shikano M, et al. The evaluation of corticosteroid therapy in conjunction with plasma exchange in the treatment of renal cholesterol embolic disease. A report of 5 cases. Am J Nephrol 2000 Jul-Aug; 20(4):263-7.
  82. Stratta P, Bozzola C, Quaglia M. Pitfall in nephrology: contrast nephropathy has to be differentiated from renal damage due to atheroembolic disease. J Nephrol 2012 May-Jun; 25(3):282-9.
  83. Mehran R, Dangas GD, Weisbord SD. Contrast-Associated Acute Kidney Injury. N Engl J Med 2019 May 30; 380(22):2146-55.
  84. Wang Y, Liu K, Xie X, et al. Contrast-associated acute kidney injury: An update of risk factors, risk factor scores, and preventive measures. Clin Imaging 2021 Jan; 69:354-62.
  85. Chandiramani R, Cao D, Nicolas J, et al. Contrast-induced acute kidney injury. Cardiovasc Interv Ther 2020 Jul; 35(3):209-17.
  86. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Kidney Int 2012; 2(S1). https://kdigo.org/guidelines/acute-kidney-injury/
  87. Palevsky PM, Liu KD, Brophy PD, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Am J Kidney Dis 2013 May; 61(5):649-72.
  88. European Society of Urogenital Radiology. Guidelines on Contrast Media. https://www.esur.org/esur-guidelines
  89. Edwards MS, Corriere MA, Craven TE, et al. Atheroembolism during percutaneous renal artery revascularization. J Vasc Surg 2007 Jul; 46(1):55-61.
  90. Società Italiana di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare. Linee guida. https://sicve.it/linee-guida/

Immunotherapy in kidney cancer: how it has changed and what are the challenges for the nephrologist – focus on pembrolizumab

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Laura Cosmai

Laura Cosmai1, Marta Pirovano2, Giulia Vanessa Re Sartò2, Maurizio Alberto Gallieni1,3

1 UO Nefrologia e Dialisi, ASST Fatebenefratelli-Sacco, Milano, Italia
2 Scuola di Specializzazione in Nefrologia, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia
3 Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche L. Sacco, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia

Corrispondenza a:
Laura Cosmai
UO Nefrologia e Dialisi,
ASST Fatebenefratelli-Sacco
Piazzale Principessa Clotilde 3
20121 Milano, Italia
Tel 02 63632284
Fax 02 63632652
E-mail: laura.cosmai@asst-fbf-sacco.it

 

Abstract

Kidney cancer accounts for about 3.5% of all malignant neoplasms; in 85% of cases the tumor arises from cells of the renal parenchyma, with an incidence of 70% of the clear cells subtype.

Surgery, at present, is the treatment of choice for most renal cancers; medical therapy, on the other hand, has only palliative purposes and is used only in the relapsed or metastatic patients.

The therapeutic toolbox available in the fight against renal cancer is continuously renewed due to the approval of new drugs. In particular, in the 2000s, antiangiogenic drugs were introduced and showed good efficacy in terms of increased survival in patients with advanced renal carcinoma.

Immunotherapy was a treatment strategy for renal cancer in the 1980s, when cytokines such as Interleukin-2 and Interferon were administered. The advent of antiangiogenic drugs had bound immunotherapy to a secondary role until the discovery of immune check-point inhibitors (ICIs), which have been approved in the various lines of treatment, in monotherapy or in combination with other drugs, as they have shown to increase the oncological outcome.

In this review we analyze the evolution of immunotherapy for the treatment of kidney tumor from the viewpoint of nephrologists, with a special focus on renal adverse events, pembrolizumab and its recent approval as first line therapy in association with axitinib.

Keywords: immunotherapy, kidney cancer, interstitial nephritis, acute kidney injury, molecularly targeted agents.

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Epidemiologia del carcinoma renale

Il tumore del rene rappresenta circa il 3.5% di tutte le neoplasie maligne (4.6% tra gli uomini e 3% tra le donne) e, in Italia, si colloca al decimo posto come frequenza. Nell’85% delle diagnosi di tumore del rene la neoplasia è a partenza da cellule del parenchima renale e tra queste si riscontra un sottotipo a cellule chiare nel 70% dei casi [1,2].

Il tumore del rene è tipicamente una neoplasia delle nazioni industrializzate dell’emisfero nord; per quanto riguarda l’Italia, la sua incidenza è maggiore nelle regioni del nord e del centro, minore al sud e nelle isole [3].

L’incidenza è nettamente superiore nel sesso maschile rispetto a quello femminile: 1 su 38 uomini e 1 su 90 donne hanno una probabilità teorica di sviluppare questo tumore nel corso della loro vita. L’incidenza aumenta parallelamente all’età con un picco nella sesta decade e circa l’80% delle diagnosi avviene in pazienti con età compresa tra i 40 e i 69 anni [1].

Negli ultimi anni si è assistito a un incremento dello 0.7% dell’incidenza di nuovi casi di tumore a cellule renali (RCC): questo è in buona parte dovuto all’aumento delle diagnosi accidentali di tumori di piccolissime dimensioni che in passato restavano misconosciuti. A conferma di questo dato si è visto che attualmente la percentuale di tumori diagnosticati in stadio T1 (<7cm e limitati al rene) è salita dal 43% (circa 20 anni fa) al 60% [2,3].

Secondo dati recenti il tasso di mortalità sta diminuendo del 0.9% per anno con un conseguente aumento della sopravvivenza: la sopravvivenza a 5 anni per tumore del rene localizzato è del 92.6%, arriva a sfiorare il 100% nei casi T1a, scende al 66.7% nella malattia loco-regionale e all’11% nella malattia metastatica [4].

La prognosi in termini di sopravvivenza è influenzata in modo positivo dal trascorrere degli anni dal momento della diagnosi; ad un anno dalla diagnosi, indipendentemente dallo stadio, la probabilità di sopravvivere altri 5 anni è pari al 85% circa, ma a 5 anni dalla diagnosi, tale probabilità arriva addirittura al 90% [5], a testimonianza dell’importanza di un approccio terapeutico aggressivo e, soprattutto, moderno.

La relazione tra tumore del rene ed insufficienza renale può essere considerata bidirezionale: da una parte il 26% dei pazienti con tumore a cellule renali al momento della diagnosi presenta un’insufficienza renale cronica, dall’altra parte il rischio di sviluppare una neoplasia renale aumenta con il ridursi del filtrato glomerulare. In particolare, il rischio aumenta del 29% per ogni riduzione del GFR di 10 ml/min, con il rischio più alto nei pazienti con GFR <40 ml/min [6].

Questo fatto potrebbe in parte essere spiegato dalla condivisione dei fattori di rischio tra le due patologie renali: ipertensione, diabete mellito, fumo di sigarette, obesità ed età avanzata [7].

Gli altri fattori che si è ipotizzato possano avere un ruolo di rilievo nel determinare questo aumento di incidenza nel paziente con malattia renale cronica avanzata (End Stage Renal Disease, ESRD) o in dialisi, sono lo stato di infiammazione correlato all’uremia, lo stress ossidativo, la ritenzione di tossine uremiche e soluti, la disregolazione del sistema immunitario e la procedura di dialisi stessa [3].

 

Principi generali di terapia

La chirurgia rimane il trattamento di elezione per la maggior parte delle neoplasie renali, con una crescente tendenza al ricorso ad interventi conservativi, al fine di preservare il più possibile la funzionalità renale.

Per anni, anche in presenza di una malattia già metastatica, la chirurgia – sotto forma di nefrectomia citoriduttiva – veniva quasi sempre proposta, essendovi dati a sostegno di un suo positivo impatto sulla sopravvivenza. Attualmente, il ruolo della chirurgia citoriduttiva è più controverso, essendo chiaro che ciò che fa la differenza è la selezione dei pazienti da avviare alla chirurgia ed il timing della stessa [8].

Dal punto di vista della terapia medica, ad oggi non sono stati identificati trattamenti adiuvanti – finalizzati cioè a ridurre il rischio di recidiva – da proporre ai pazienti resecati radicalmente, ma ad alto rischio di ricaduta. È tuttavia proprio di questi giorni, una press release che annuncia la positività di uno studio di immunoterapia adiuvante, con il quale la somministrazione del pembrolizumab si sarebbe dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza libera da malattia (Disease-Free Surival, DFS) [9].

La terapia medica allo stato attuale ha quindi scopo palliativo e viene utilizzata nel paziente recidivato o metastatico.

Una prima rivoluzione nel trattamento del carcinoma renale si è avuta in conseguenza del riconoscimento della strettissima dipendenza della patogenesi di questa neoplasia dall’attivazione dell’angiogenesi, dovuta ad una alterazione a carico del gene oncosoppressore di Von Hippel Lindau (VHL), altamente prevalente nelle neoplasie renali a cellule chiare.

L’utilizzo clinico di farmaci ad attività antiangiogenica (pura o preferenziale), ha consentito, per la prima volta, a partire dall’inizio degli anni 2000, di prolungare significativamente la sopravvivenza della maggioranza dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato [10], con un’abbondanza di farmaci che, già nel 2006, è stata ben definita come “l’imbarazzo dei ricchi” [11].

Purtroppo, al di là di una quota, piccola ma comunque presente, di pazienti primitivamente refrattari ai trattamenti antiangiogenici, anche in quei pazienti che inizialmente beneficiano di questi trattamenti, inevitabilmente si osserva lo sviluppo di resistenza ad essi, resistenza che si manifesta mediamente dopo circa 8-11 mesi di terapia.

I farmaci antiangiogenici tuttora utilizzati nelle varie linee di trattamento sono riassunti nella tabella I, il meccanismo d’azione degli stessi è schematizzato nella Fig 1.

Farmaco Bersagli principali Indicazioni secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) al 12-08-2021
Sunitinib

(Sutent™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, PDGFRa e b, KIT, RET

·  trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (mRCC) negli adulti

· trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) non operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza.

· trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti

Pazopanib

(Votrient™)

 Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, PDGFRa e b, KIT

· trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata

· trattamento dei pazienti adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per malattia metastatica o che sono andati in progressione entro 12 mesi dopo la terapia (neo) adiuvante

Axitinib

(Inlyta™)

 Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3

· trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione al pembrolizumab

Lenvantinib

(Lenvima™)

 Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, FGFR1,2,3,4, PDGFRa, KIT, RET

· trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo

· trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non operabile negli adulti che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica

· N.B. – trattamento di prima linea del carcinoma renale, in associazione al pembrolizumab, non ancora approvato

· N.B. – trattamento di pazienti pretrattati con un inibitore del VEGF, in associazione all’Everolimus, non ancora approvato

Tivozanib

(Fotivda™)

 Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3

· trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato e di pazienti adulti naive agli inibitori della via VEGFR e mTOR in seguito alla progressione della malattia dopo un precedente trattamento con terapia a base di citochine per RCC avanzato
Bevacizumab

(Avastin™)

 VEGF-A circolante

· trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico in associazione con l’interferone

· trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto, in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, in associazione con paclitaxel

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata, in associazione con capecitabina

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare, in aggiunta a chemioterapia a base di platino

· trattamento in prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamocellulare, avanzato non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), in associazione all’erlotinib

· trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia – FIGO) in pazienti adulte, in associazione con carboplatino e paclitaxel

· trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in combinazione con carboplatino e paclitaxel

· trattamento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non più di due precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF, in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata

· trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, a paclitaxel e topotecan in donne che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino

Cabozantinib

(Cabometyx™)

 Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, MET, AXL

· trattamento di prima linea in pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato con rischio intermedio o sfavorevole

· trattamento in pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato precedentemente trattati con terapia contro il VEGF

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti, in associazione a nivolumab

· trattamento del HCC negli adulti che sono stati precedentemente trattati con sorafenib

Sorafenib

(Nexavar™)

 Tirosin chinasi:

VEGFR1,2,3, PDGFRa, Raf chinasi

 · trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone-alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia

· trattamento del HCC

· trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) localmente avanzato o metastatico, in progressione, refrattario al radioiodio
Tabella I: Farmaci anti-angiogenici utilizzati nel trattamento del RCC (e loro ulteriori indicazioni Oncologiche)
Principali farmaci anti-angiogenici e il loro meccanismo d’azione
Figura 1: Principali farmaci anti-angiogenici e il loro meccanismo d’azione

 

La moderna immunoterapia

Che l’immunoterapia rappresentasse una strategia attiva nei confronti della patologia neoplastica renale metastatica lo si sapeva fin dagli anni ’80 allorché una forma “primitiva” di immunoterapia, rappresentata dalla somministrazione di citochine quali l’Interleuchina-2 e l’Interferone (somministrati singolarmente o in combinazione) si era dimostrata in grado di indurre lunghe remissioni di malattia in un numero purtroppo limitato di pazienti, ed a spese di importanti tossicità [12].

Negli ultimi anni la scoperta degli inibitori dei check-point immunitari (ICIs) ha rivoluzionato il trattamento di molte neoplasie, compreso il tumore del rene [13]. Questa neoplasia è spesso diffusamente infiltrata da linfociti T CD8+, una caratteristica che, se da una parte suggerisce una buona capacità del sistema immunitario (SI) di riconoscere questo tipo di tumore come estraneo all’organismo, dall’altra indica anche la presenza di meccanismi che causano l’esaurimento del SI e che permettono ai tumori di sfuggire all’attività delle cellule effettrici della risposta immune [14].

L’attivazione delle cellule T è infatti un meccanismo complesso che coinvolge un numero elevato di recettori ad attività stimolatoria o, al contrario, inibitoria [14].

Questi recettori rappresentano dei veri e propri checkpoints immunologici, ovvero dei sistemi di controllo, atti a garantire una migliore regolazione della risposta del SI, al fine di attivare il SI solo al momento opportuno e per una durata limitata all’esigenza dell’organismo, ovvero di limitarne attivazioni eccessive o incontrollate che porterebbero ad un danno tissutale immunomediato.

In particolare, i due checkpoints inibitori della funzione/attivazione delle cellule T, e che al momento sono gli unici sfruttati a finalità terapeutica, sono il Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) ed il Programmed death 1 (PD-1) [14,15].

Pathway di CTLA-4

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), noto anche come CD152, è un recettore appartenente alla superfamiglia delle immunogobuline espresso sui linfociti T CD4+ e CD8+ attivati.

A seguito del legame con uno dei suoi ligandi, B7.1 (noto anche come CD80) oppure B7.2 (noto anche come CD86), espressi sulle cellule presentanti l’antigene (APC), trasmette all’interno del linfocita un segnale di tipo inibitorio, contribuendo così alla regolazione omeostatica della risposta immunitaria (Fig 2).

CTLA-4 è espresso in modo costitutivo a livello dei linfociti T regolatori ed è inducibile sulla superficie delle cellule T naive (Fig 1); in quest’ultime, il recettore è fisiologicamente contenuto in vescicole all’interno del compartimento intracellulare e viene esposto per esocitosi sulla membrana cellulare in quantità proporzionale alla forza del segnale di feed-back prodotto dal T cell receptor (TCR) [16].

Pathway di CTLA-4. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali
Figura 2: Pathway di CTLA-4. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali

Pathway di PD-1

PD-1, noto anche come CD279, è una proteina espressa sulla superficie dei linfociti T; fisiologicamente, la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2 che sono normalmente espressi sulla superficie delle cellule dendritiche e dei macrofagi, causa una riduzione della produzione di citochine e la soppressione della proliferazione delle cellule T. Questo stesso meccanismo è sfruttato attivamente dalle cellule tumorali, che esprimendo PD-L1 e PD-L2, sfuggono al riconoscimento da parte del SI [17].

I pathway PD-1/PD-L1 e CTLA-4 rappresentano quindi un meccanismo adattativo di resistenza immunitaria, sviluppato dalle cellule neoplastiche in risposta all’attività antitumorale endogena. Questi due pathway, seppur simili negli effetti negativi espletati sull’attività delle cellule T, differiscono per il timing ed il sito ove avviene questa inibizione. CTLA-4 ha infatti un’espressione limitata alla superficie dei linfociti T, ed agisce nelle prime fasi della loro attivazione all’interno dei tessuti linfoidi. PD-1 è invece presente anche a livello delle cellule T attivate, delle cellule B e delle cellule mieloidi, ed agisce durante la loro fase effettrice, prevalentemente a livello del microambiente tumorale [16].

Gli inibitori dei checkpoint immunitari agiscono quindi bloccando i recettori linfocitari (PD-1 o CTLA-4), ovvero il ligando sulla cellula tumorale (PDL-1) [17], riattivando così la fisiologica risposta antitumorale (Fig 3).

Pathway di PD-1/PD-L1. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali
Figura 3: Pathway di PD-1/PD-L1. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali

Gli inibitori dei checkpoint immunitari attualmente registrati in Italia (e la loro relativa indicazione secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA) sono riportati nella Tabella II.

Farmaco Checkpoint inibito Indicazioni secondo Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) al 12-08-2021

Pembrolizumab

(Keytruda™)

 PD-1

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione all’axitinib

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico)

· trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo stadio III e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa

· trattamento di prima linea del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico esprimente PD-L1 con un tumour proportion score (TPS) ≥ 50%, in assenza di positività per mutazione di EGFR o per ALK

· trattamento di prima linea del NSCLC metastatico non squamoso non positivo per mutazioni di EGFR o per ALK, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino

· trattamento di prima linea del NSCLC metastatico squamoso, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico esprimente PD-L1 con un TPS ≥1%, che non abbia ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico

· trattamento del Linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario a fallimento di un trattamento con trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab vedotin (BV), o in pazienti che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico trattato con una precedente chemioterapia contenente platino

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, con un CPS ≥10, laddove non sia proponibile una chemioterapia contenente cisplatino

· Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC)

· trattamento di prima linea del carcinoma squamoso del distretto cervico-cefalico metastatico o ricorrente, con un CPS ≥1, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU)

· trattamento del HNSCC ricorrente o metastatico con un TPS ≥50%, e in progressione durante o dopo una chemioterapia contenente platino

· N.B. – trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione al lenvatinib, non ancora approvato

Nivolumab

(Opdivo™)

 PD-1

· trattamento del RCC avanzato dopo precedente terapia

· trattamento in prima linea del RCC avanzato a rischio intermedio/sfavorevole, in associazione ad ipilimumab

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti, in associazione a cabozantinib

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico), in monoterapia o in associazione ad ipilimumab

· trattamento adiuvante del melanoma con coinvolgimento dei linfonodi o malattia metastatica sottoposto a resezione radicale

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia

· trattamento del Linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali e trattamento con brentuximab vedotin (BV)

· trattamento del SCCHN ricorrente o metastatico in progressione durante o dopo terapia a base di platino

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico dopo fallimento di precedente terapia a base di platino

Cemiplimab

(Libtayo™)

 PD1

· trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato non candidato ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa

Atezolizumab

(Tecentriq™)

 PD-L1

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia contenente platino o in pazienti non eleggibili al cisplatino ed il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥5%

· trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso metastatico, in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino; nei pazienti affetti da NSCLC con alterazioni a carico di EGFR o ALK è indicato solo dopo il fallimento di adeguate terapie a bersaglio molecolare

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato con chemioterapia

· trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso metastatico che non presenti mutazioni di EGFR o riarrangiamento di ALK, in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino

· trattamento di prima linea del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso, in combinazione con carboplatino ed etoposide

· trattamento di prima linea del HCC avanzato o non resecabile, in combinazione con bevacizumab

Avelumab

(Bavencio™)

 PD-L1

· trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti del RCC avanzato, in associazione con axitinib

· trattamento del carcinoma a cellule di Merkel metastatico

Durvalumab

(Imfinzi™)

 PD-L1

· trattamento del NSCLC localmente avanzato, non resecabile, negli adulti il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥1% sulle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita a seguito di chemioradioterapia a base di platino

· trattamento di prima linea di pazienti adulti con SCLC in stadio esteso, in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino

Ipilimumab

(Yervoy™)

 CTLA4

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con RCC avanzato a rischio intermedio/sfavorevole, in associazione a nivolumab

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti, in associazione a nivolumab

· trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK, in associazione a nivolumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile, in associazione a nivolumab

· trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fuoropirimidina, in associazione a nivolumab
Tabella II: Gli inibitori dei checkpoint immunitari attualmente registrati in Italia e la loro indicazione

In particolare, per il trattamento del carcinoma a cellule renali sono state approvate le seguenti associazioni: ipilimumab + nivolumab, nivolumab + cabozantinib, avelumab + axitinib e pembrolizumab + axitinib.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale IgG1-k anti-CTLA4. È registrato per il trattamento in prima linea del tumore a cellule renali a rischio intermedio-sfavorevole in associazione a nivolumab, il primo alla dose di 1 mg/kg, il secondo a 3 mg/kg. Non è necessario adeguare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata [1].

Motzer et al. nel 2018 e 2019, hanno confrontato l’efficacia di questa associazione in termini di sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e sopravvivenza libera da progressione di malattia (Progression Free Survival, PFS) rispetto a quella di sunitinib in monoterapia, all’interno di uno studio randomizzato di fase III condotto su 1096 pazienti con diagnosi di carcinoma renale avanzato non precedentemente trattato con terapia medica. A 32.4 mesi questa combinazione aveva già mostrato la sua superiorità: OS mediana non raggiunta [IC al 95% 35.6-non stimabile] rispetto a 26.6 di sunitinib [IC al 95%, 22-33.4]; PFS mediana 8.2 mesi [IC al 95%, 6.9-10.0] mentre sunitinib 8.3 [IC al 95%, 7.0-8.8]; inoltre era maggiore la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta obiettiva 42% per ipilimumab + nivolumab vs 29% di sunitinib [1].

Avelumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 diretto contro il recettore PD-L1. Ha un’azione antitumorale immunorelata e un’attività di lisi diretta delle cellule tumorali mediata dalle cellule natural killer (NK).

Questo anticorpo monoclonale è registrato nella terapia di prima linea del tumore a cellule renali avanzato, alla dose di 800 mg ev ogni 2 settimane in associazione ad axitinib 5 mg per os due volte al giorno. Anche in questo caso non è necessario aggiustare la dose per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, mancano invece i dati per quelli con insufficienza renale severa.

Uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico su 866 pazienti con carcinoma a cellule chiare avanzato non precedentemente trattato o metastatico, in cui i pazienti sono stati randomizzati o al braccio con infusione di avelumab + axitinib o a sunitinib in monoterapia, ha confermato la superiorità della combinazione sulla PFS (13.8 mesi vs 7.0 mesi per i pazienti PD-L1 +) e sul tasso di risposte obiettive su tutta la popolazione in esame. I dati di sopravvivenza globale non sono ancora a disposizione [1].

 

Pembrolizumab

Farmacocinetica

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4-k, viene somministrato per via endovenosa alla posologia di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane in monoterapia o 200 mg ogni 3 settimane quando fa parte di un’associazione di più farmaci [18].

Pembrolizumab ha una distribuzione extravascolare limitata, pertanto il volume di distribuzione del farmaco allo stato stazionario è piccolo (~6,0 L; CV: 20 %). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche. Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche ma presenti in più tessuti; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

La clearance del farmaco è in media di 0.22 L/die (CV 37%), aumenta all’aumentare del peso corporeo ma non in modo tale da necessitare un aggiustamento della posologia, infatti, sia le dosi fisse (200 mg ogni 3 settimane/400 mg ogni 6 settimane) che le dosi adeguate al peso del paziente (2 mg/kg) hanno mostrato un’efficacia clinica comparabile in tutte le tipologie di tumore [19].

L’emivita sierica del farmaco è di circa 26 giorni (CV 38%) e lo steady-state di concentrazione, con un regime di somministrazione di una dose ogni 3 settimane, è raggiunto in 16 settimane [18].

Studi di farmacocinetica in popolazioni speciali hanno dimostrato come non ci sia necessità di adeguare la dose del farmaco a genere, razza, età (15-94 aa) e alle dimensioni della massa tumorale. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale compresa tra 1.0 e 1.5 × ULN o AST >ULN) e compromissione renale lieve (eGFR tra 90 e 60 ml/min/1.73 m2) o moderata (eGFR tra 60 e 30 ml/min/1.73 m2) non vi è indicazione a riduzione del dosaggio, poiché queste non hanno effetti clinicamente significativi sulla clearance del farmaco [20].

Non ci sono dati nei pazienti con insufficienza renale severa (eGFR minore di 30 ml/min/1.73 m2) o insufficienza epatica moderata (bilirubina totale tra 1.5 e 3 x ULN con qualsiasi livello di AST O) o severa (bilirubina tot >3 x ULN accompagnata da qualsiasi valore di AST)  [21] .

I dati mancano perché tali pazienti non vengono arruolati negli studi registrativi e si basano esclusivamente su studi di farmacocinetica di popolazione.

L’insufficienza renale non influisce sulla biodisponibilità e sulla clearance di pembrolizumab a causa della mancanza di metabolismo ed escrezione renale del farmaco e per il peso molecolare degli anticorpi monoclonali che ne impedisce il passaggio attraverso la membrana glomerulare [19].

Farmacodinamica

Pembrolizumab è un farmaco altamente selettivo diretto contro il recettore PD-1 espresso sulla membrana cellulare dei linfociti T [22].

Il tumore, grazie al legame tra PDL-1/PDL-2 con PD-1, inibisce la proliferazione cellulare e la produzione di citochine pro-infiammatorie. Infatti, l’attivazione di PD-1, tramite il reclutamento di SHP-1 e SHP-2, blocca i pathway PI3k/AKT e Ras-MAPK-ERK riducendo la risposta immunitaria [23,24]. Pembrolizumab ha come obiettivo quello di inibire questa cascata spostando l’equilibrio verso la reattività del sistema immunitario, l’aumento dell’immunosorveglianza del tumore e la risposta immune anti-tumorale [20].

Per ottenere ciò impedisce l’interazione tra PD-1 e PDL-1/PDL-2 andando ad occupare il sito di legame del recettore. Pembrolizumab esplica quindi la sua azione sia rendendo indisponibile il recettore sia inducendo in quest’ultimo piccoli cambiamenti conformazionali che lo rendono incompatibile per il legame con i suoi ligandi [25,26].

Indicazioni terapeutiche

Le indicazioni terapeutiche del farmaco e le nuove indicazioni AIFA di Dicembre 2020 sono riportate nella Tabella II.

La terapia con pembrolizumab viene proseguita fino a comparsa di tossicità di alto grado o fino a progressione confermata di malattia. Nel trattamento del melanoma la somministrazione del farmaco deve essere interrotta dopo massimo un anno, anche in assenza di eventi avversi o di progressione tumorale (come da indicazioni presenti nella scheda tecnica pubblicata dall’EMA).

Sono stati segnalati casi di risposta atipica al farmaco: iniziale e transitorio aumento della massa tumorale o comparsa di nuove lesioni nei primi mesi di trattamento, a cui segue poi progressiva riduzione della massa tumorale con buona risposta alla terapia [27].

Effetti avversi /sicurezza e tollerabilità

Diversi studi hanno dimostrato che pembrolizumab è un farmaco oncologico piuttosto sicuro e generalmente ben tollerato dai pazienti. Infatti, nonostante il 79% dei pazienti trattati presenti delle reazioni avverse, solo nel 13% dei casi queste sono di Grado 3 o 4 secondo i criteri CTCAE-AE vers. 5.0 [28]. Studi condotti su soggetti in monoterapia hanno mostrato che le reazioni avverse più frequenti sono caratterizzate da sintomi generali aspecifici quali astenia (32%), nausea (21%), diarrea (21%), cefalea, mialgia ed elevazione degli enzimi epatici. Al contrario, le reazioni avverse più gravi sono solitamente reazioni immuno-correlate o reazioni legate all’infusione [29].

Nonostante non sia ancora del tutto chiara l’eziopatogenesi delle reazioni avverse immuno-correlate, sembrerebbe che queste siano secondarie proprio all’inibizione dei check-point immunitari e all’aumentata risposta del SI che ne consegue; proprio questa iperattivazione immunitaria viene ricercata con la terapia con lo scopo di aumentare la risposta dell’organismo nei confronti del tumore ma, in alcuni casi, può causare un’attivazione anomala del SI nei confronti dell’organismo stesso per una perdita della tolleranza nei confronti del self. L’incidenza di questo tipo di reazioni avverse è inferiore coi nuovi farmaci anti PD-1 rispetto a quella che si rileva con i farmaci anti CTLA-4 (10-15% di reazioni di grado 3-4 con pembrolizumab rispetto al 20-30% con ipilimumab) [30].

La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate, comprese quelle di grado elevato, si risolve grazie alla sospensione del farmaco e/o all’inizio di una terapia medica, solitamente a base di corticosteroidi e/o terapia di supporto. Possono manifestarsi a livello di quasi tutti gli organi e i più frequentemente colpiti sono: polmone, colon, fegato, rene, ipofisi, surrene, pancreas, cute e tiroide. È possibile che queste reazioni avverse si manifestino anche a distanza di tempo dall’ultima somministrazione, non dipendono dal numero di somministrazioni del farmaco e possono interessare più organi contemporaneamente.

In caso di sospetta reazione avversa al farmaco, è mandatorio confermare o escludere la relazione causa-effetto laddove possibile con un’indagine sierologica o istologica [30].

Generalmente il trattamento con inibitori di check-point immunitari può essere continuato in pazienti che sviluppano tossicità di grado 1, ad eccezione dei pazienti che presentano un coinvolgimento neurologico, ematologico e cardiaco [31].

La somministrazione del farmaco andrebbe invece sospesa nella maggior parte dei pazienti con eventi avversi di grado 2, con la possibilità di riprendere il trattamento alla risoluzione parziale o completa del sintomo. In questo caso la terapia con corticosteroidi va iniziata a una dose di circa 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da una graduale riduzione al miglioramento della sintomatologia; non ci sono dati riguardanti la durata e il modello di decalage dello steroide [32].

Per i pazienti che manifestano reazioni avverse di grado 3, invece, è indicata la sospensione del farmaco ed il trattamento con alte dosi di corticosteroidi (prednisone 1-2 mg/kg/die o metilprednisolone 1-2 mg/kg/die fino a 2-4 mg/kg/die nelle reazioni più gravi).

Ci sono dati in letteratura, seppur piccoli case report, sull’utilizzo di terapie immunosoppressive differenti nei pazienti refrattari ai corticosteroidi, in particolare con l’utilizzo di micofenolato, ciclofosfamide, eculizumab, infliximab o ciclosporina [33].

In linea generale un’interruzione definitiva di pembrolizumab è raccomandata nei pazienti che hanno avuto reazioni di grado 3 refrattarie alla terapia immunosoppressiva (steroidea o altro) o reazioni di grado 4, con l’eccezione dei pazienti con disordini endocrini in terapia ormonale sostitutiva [33].

 

Tossicità renale da inibitori dei checkpoint immunitari

La tossicità renale secondaria alla terapia oncologica viene suddivisa in 4 gradi di gravità dai National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events [34]. In particolare, nella tabella III viene riassunta la classificazione dell’insufficienza renale acuta, manifestazione clinica più frequente per quanto riguarda la tossicità renale da inibitori dei checkpoint immunitari.

G1

 G2 G3

G4
Insufficienza renale acuta Aumento di >0.3 mg/dl o creatinina compresa tra 1,5 e 2,0 x baseline Creatinina 2-3 x baseline Creatinina >3 x baseline o >4 mg/dl. Indicata ospedalizzazione

Conseguenze che mettono a rischio la vita, indicata dialisi
Questa classificazione non è presente nella nuova versione 5.0 delle NCI-CTAE
Tabella III: Classificazione della gravità della tossicità renale secondo NCI-CTAE 4.0 [34] 

Caratteristiche dell’AKI (incidenza, tempo di insorgenza, correlazione con la dose)

L’insufficienza renale acuta secondaria a immunoterapia generalmente si sviluppa dopo 6-24 mesi di esposizione ai farmaci [35,36] e può peggiorare nonostante la sospensione del farmaco che ha causato la tossicità stessa. Gli eventi avversi immuno-relati, infatti, possono manifestarsi anche mesi dopo la sospensione dell’immunoterapia; questo potrebbe essere dovuto al fatto che, nonostante l’emivita sierica dei farmaci immunoterapici sia di circa 12-20 giorni, il farmaco può raggiungere il plateau occupando l’80% dei recettori di PD-1 sulle cellule T per 90 giorni dopo una singola dose di immunoterapia e, dopo tre dosi, i recettori rimangono occupati al 40% per più di 8 mesi dall’ultima somministrazione [37]. La tossicità renale immuno-mediata è indipendente dalla dose e dalla durata del trattamento [38].

Un’analisi condotta su 3695 pazienti trattati con inibitori di checkpoint immunitari ha mostrato come l’incidenza assoluta di insufficienza renale acuta sia circa del 2.2 % e l’incidenza di AKI di grado III o IV del 0.6%. L’insufficienza renale si manifesta più frequentemente in pazienti che ricevono terapia combinata (4.9% per ipilimumab-nivolumab) rispetto ai pazienti trattati con monoterapia (2% ipilimumab, 1.9% nivolumab e 1.4 % pembrolizumab) [35].

Spettro di lesioni del danno renale

Cortazar et al. [39] nel 2020 hanno condotto uno studio retrospettivo multicentrico su 138 pazienti che hanno sviluppato AKI durante il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. In particolare, hanno analizzato 56 esiti di biopsie renali descrivendone le caratteristiche istopatologiche; i dati raccolti hanno confermato la nefrite interstiziale come lesione predominante (presente nel 93% delle biopsie analizzate) ma hanno individuato lesioni istologiche renali differenti. Nella figura 4 vengono riassunti le principali patologie glomerulari secondarie all’uso degli inibitori dei check-point immunitari.

Lesioni renali da inibitori di check-point immunitari
Figura 4: Lesioni renali da inibitori di check-point immunitari

Danno renale da immunoterapia

La tossicità renale che si riscontra più di frequente in pazienti in immunoterapia è la nefrite interstiziale acuta. Questa ha una presentazione clinica e istologica analoga a quella delle altre forme di AIN a diversa eziologia [40,41] con un pattern di infiltrazione non dirimente per l’identificazione del meccanismo patogenetico sottostante [31].

Studi condotti su biopsie renali hanno evidenziato che nella maggior parte dei pazienti il danno renale indotto dagli inibitori di checkpoint immunitari è a carico dei tubuli e la presentazione clinica più frequente consiste in edema, infiammazione interstiziale e tubulare.

L’infiltrato che si riscontra a livello interstiziale è formato da cellule infiammatorie e immunitarie, tra cui linfociti CD4+ e CD8+, eosinofili e plasmacellule; la presenza di questo infiltrato in prossimità della membrana basale tubulare rappresenta segno distintivo di AIN. La patologia tubulare è caratterizzata da dilatazione dei tubuli stessi, vacuolizzazione citoplasmatica, nucleoli prominenti ed edema interstiziale [31].

In assenza di adeguato trattamento la nefrite interstiziale acuta può evolvere in una patologia cronica caratterizzata da fibrosi interstiziale ed atrofia tubulare.

Immunofluorescenza e microscopia elettronica non permettono una diagnosi di AIN di certezza poiché i reperti sono spesso negativi per depositi di immunoglobuline o frazioni del complemento [42].

La microscopia elettronica può essere invece utile nell’identificazione dei casi di nefrite interstiziale associata a glomerulonefrite a lesioni minime e in quelli di nefrite granulomatosa interstiziale che è una rara variante istologica caratterizzata da infiltrazione di istiociti e macrofagi, con monociti, plasmacellule e linfociti che circondano le strutture glomerulari e tubulari [43,44].

Nella maggior parte dei pazienti la nefrite interstiziale esordisce con una presentazione tipica per patologia tubulo-interstiziale: escrezione urinaria normale, leucocituria asettica, cilindri glomerulari, proteinuria scarsa o assente ed aumento della creatinina sierica. Solo in pochi soggetti questi segni sono accompagnati da eosinofilia, ematuria, ipertensione e astenia [29].

Fattori di rischio e fisiopatologia del danno renale

Cortazar et al. [39] hanno inoltre individuato i principali fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di eventi avversi immunorelati: un basso eGFR al baseline, uso di inibitori di pompa protonica, terapia combinata di anti CTLA-4 + anti PD-1.

Sono state riscontrate numerose analogie tra la patogenesi della nefrite acuta interstiziale immuno relata e quella delle malattie autoimmuni. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, infatti, attraverso il blocco di PD-1 o CTLA-4, limitano il sistema di protezione dell’organismo nei confronti dell’autoreattività del SI. Vengono in questo modo attivate anche le cellule T tessuto-specifiche autoreattive normalmente mantenute quiescenti dall’espressione di alti livelli di PD-1 sulla loro superficie [31].

Il meccanismo specifico attraverso il quale si crea un danno a livello renale è ancora in gran parte sconosciuto. Franzin et al.  [45] hanno proposto 4 principali meccanismi patogenetici di danno:

  • Riattivazione di cellule T farmaco-specifiche: il signaling di CTLA-4 e PD-1 è fondamentale nel mantenimento della tolleranza periferica nei confronti degli antigeni esogeni dei farmaci. L’alterazione di questi segnali può portare alla riattivazione di cellule T farmaco-specifiche in precedenza attivate da farmaci nefritogenici (PPIs, FANS).
  • Perdita di tolleranza verso antigeni del self: lo sviluppo, selezione e proliferazione di cloni di cellule T attive contro il self potrebbe attivare le cellule B auto-reattive causando un rilascio di autoanticorpi e a danno renale.
  • Effetti off-target: l’upregolazione di PD-L1 sulle cellule tubulari renali può portare a danno renale causato dall’infiltrazione da parte di linfociti T effettori, portando a una nefrite tubulo-interstiziale acuta.
  • Citochine pro-infiammatorie: gli inibitori dei check point immunitari promuovono la migrazione e attivazione di cellule effettrici all’interno del tessuto renale, infiltrazione di altre cellule immunitarie, come linfociti B, e il rilascio di citochine pro-infiammatorie (es. IL6, TNFa, che contribuisce alla generazione di un ambiente infiammatorio, portando a danno renale).

Trattamento del danno

Per quanto riguarda la sospensione/interruzione della terapia con farmaci inibitori di checkpoint immunitari e l’eventuale inizio di terapia steroidea/farmaci immunosoppressori è necessario seguire le indicazioni fornite in precedenza in merito al trattamento di tutti gli eventi avversi immunorelati. Prima di interrompere in modo definitivo l’immunoterapia è però sempre necessario fare un bilancio tra i potenziali benefici sul versante oncologico nel continuarla e il rischio relato allo sviluppo di insufficienza renale [35].

È infatti opportuno sottolineare che nella quasi totalità dei casi si ottiene un buon recupero della funzione renale dopo l’interruzione del farmaco o dopo terapia steroidea. In particolare dallo studio retrospettivo di Cortazar et al. [39] è emerso che il 40% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa alla terapia steroidea con recupero della funzione renale, il 45% ha avuto un recupero di funzionalità solo parziale e il 15% non ha risposto alla terapia; è emerso inoltre che i pazienti che presentano contemporaneamente eventi avversi immunorelati extrarenali hanno un rischio maggiore di non recuperare completamente la funzione renale nonostante la terapia steroidea [39]. Le recidive sono più frequentemente associate alla reintroduzione del farmaco in soggetti che avevano avuto tossicità di grado più elevato [15] e a reintroduzioni molto precoci del farmaco una volta risolta la sintomatologia [39].

In letteratura al momento ci sono poche informazioni relative all’outcome di una nefrite interstiziale acuta immuno-relata insorta in pazienti con una insufficienza renale cronica preesistente. Per quanto è stato visto fino ad ora sembrerebbe che questi abbiano una prognosi equiparabile ai pazienti con normofunzione renale che sviluppano nefrite intestiziale.  [35]

I dati clinici disponibili attualmente non permettono di stabilire se i pazienti che sviluppano eventi avversi immuno-relati abbiano una risposta antitumorale maggiore rispetto agli altri soggetti a causa dalla superiore attivazione immunitaria [35].

Algoritmo di diagnosi di AKI da immunoterapia

Perazella et al. [46] hanno proposto un algoritmo di diagnosi e gestione del paziente oncologico in terapia con inibitori dei checkpoint immunitari che sviluppa AKI. Per i casi di AKI di grado 1 il paziente può essere monitorato mentre continua la terapia oncologica, valutando le altre possibili cause di insufficienza renale, ed eventualmente risolvendole. In caso di AKI grado 2 o superiore invece, è necessario un consulto tra oncologo e nefrologo per valutare le possibili cause di danno renale e stabilire se sia indicato eseguire una biopsia. In caso di forte sospetto di AKI per cause diverse dalla terapia oncologica bisogna trattare quelle e, in caso di fallimento terapeutico, valutare la biopsia. Quando invece si ha un forte sospetto per AKI secondaria a danno da inibitori di checkpoint immunitari bisogna valutare il paziente stesso: se questo presenta altri segni/sintomi clinici che avvalorano l’ipotesi (effetti avversi immuno-relati a carico di altri organi e/o anomalie urinarie più caratteristiche come piuria o cilindri leucocitari) è possibile iniziare la terapia steroidea ed eseguire una biopsia renale solo in caso di mancata risposta agli steroidi. Quando invece si ha un sospetto di danno renale immuno-relato ma non si hanno segni/sintomi tipici di accompagnamento è consigliato eseguire immediatamente la biopsia renale per permettere una diagnosi di certezza.

Le informazioni fornite dalla biopsia sono spesso fondamentali per guidare le scelte cliniche in merito alla terapia oncologica (salvavita per il paziente) evitando inutili sospensioni o danni renali irreversibili, permettendo inoltre di ottimizzare la terapia per l’AKI stessa evitando non necessarie somministrazioni di steroidi o idratazioni eccessive.

Popolazioni speciali

I pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare quelli sottoposti a trattamento dialitico cronico e i pazienti trapiantati sono categorie escluse dai trial clinici dei farmaci, pertanto ci sono pochissime informazioni in merito all’uso e gli effetti avversi dei farmaci in queste popolazioni speciali.

Pazienti in dialisi

Negli ultimi due anni sono stati condotti due studi riguardanti l’uso degli inibitori dei check-point immunitari nei pazienti in dialisi. Strohbehn et al. [47] hanno condotto un’analisi retrospettiva su 20 pazienti dializzati sottoposti ad immunoterapia mentre Mroue et al. [48] hanno pubblicato una revisione sistematica raccogliendo i dati presenti in letteratura in merito a 54 pazienti.

Quello che è emerso da entrambi gli studi è che questa categoria di farmaci è sicura nei pazienti dializzati come nel resto della popolazione, non necessita un aggiustamento di dose, il farmaco è rimosso solo in minima parte dalle procedure dialitiche; bisogna tuttavia considerare che i pazienti dializzati sono immunodepressi e “fragili”, il rischio di sviluppare qualsiasi tipo di complicanza potrebbe essere maggiore e pertanto vanno monitorati strettamente in corso di immunoterapia.

Sono necessari studi su popolazioni maggiori che permettano di confermare questi primi dati.

Pazienti trapiantati

Tre dei principali studi che hanno valutato il profilo di sicurezza degli inibitori dei checkpoint immunitari in pazienti trapiantati sono quelli pubblicati da Perazella et al. [49], Murakami et al. [50] ed Abdel-Wahab et al. [51]. Quello che è emerso da questi studi è che a causa del meccanismo primario di funzionamento di questi farmaci si ha una riduzione dell’immunosoppressione sistemica che porta a un aumentato rischio di rigetto dell’organo trapiantato. Il rischio aumenta maggiormente nei pazienti trattati con una combinazione di più farmaci immunoterapici e in particolare con anti CTLA-4. È importante quindi trovare delle strategie che permettano di massimizzare l’immunosoppressione mantenendo però forte l’azione del SI contro il tumore; anche in questo caso sono necessari ulteriori studi su un numero maggiore di pazienti che permettano di acquisire conoscenze più approfondite

Alterazioni elettrolitiche

Diversi studi hanno mostrato un’incidenza aumentata di disordini elettrolitici nei pazienti in terapia con farmaci inibitori dei check-point immunitari [15].

In uno studio condotto da Cantini et al. su pazienti con NSCLC trattati con inibitori dei check-point immunitari si riscontra iponatremia nel 8.7% dei pazienti trattati (95%CI: 7.5-10.1) contro un’incidenza del 4.9% nei pazienti del gruppo di controllo sottoposti a CT tradizionale (95%CI: 3.8-6.1) e ipokaliemia nel 10% dei pazienti in immunoterapia (95%CI: 9.2-11.7) contro 5.9% (95%CI: 4.9-7.1) nel gruppo di controllo [52].

Resta tutt’ora non completamente chiaro il meccanismo attraverso il quale gli ICIs possano determinare le diverse alterazioni elettrolitiche. Diversi studi mostrano come queste non siano legate ad un danno renale ma ad un coinvolgimento del sistema endocrino e dell’apparato gastroenterico da parte di eventi avversi immunorelati. Nel primo caso sembrerebbero legati a un deficit di ACTH secondario a ipofisiti, ovvero a deficit adrenergici primari; nel secondo caso si potrebbero correlare alle manifestazioni cliniche delle coliti immuno-correlate [52,53].

 

La nuova approvazione per il trattamento di prima linea del RCC

A seguito della pubblicazione della Determina AIFA nella GU n.311 del 16.12.2020 è stata approvata una nuova indicazione terapeutica per pembrolizumab nel tumore del rene: Keytruda ©, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti.

Axitinib (Inlyta ©) è un inibitore multichinasico (MTKI) di seconda generazione che inibisce in modo selettivo VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 e debolmente il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) e il recettore tirosin chinasico KIT [54]. A livello tumorale la sua azione consiste nell’arresto/rallentamento della crescita tumorale ottenuta grazie all’inibizione dell’angiogenesi, l’aumento dell’apoptosi e la riduzione della densità dei vasi sanguigni. I primi risultati sono solitamente già visibili nelle prime 24 ore dalla prima somministrazione e dopo una settimana di trattamento si assiste alla regressione di circa il 50% dei vasi sanguigni tumorali [55,56].

Axitinib è un farmaco somministrato per via orale. L’emivita del farmaco è di 2-5 ore e pertanto deve essere assunto due volte al giorno ad un dosaggio di 5mg. Viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 e in maniera minore da CYP1A2, CYP2C19 e uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1. Il farmaco viene eliminato quasi completamente per via epatica, con un’escrezione renale inferiore al 20% che rende non necessario adeguare la dose farmacologica alla GFR del paziente [57,58].

Il farmaco ha un’alta affinità di legame all’albumina [54] per tale ragione potrebbe essere somministrato in modo sicuro anche a pazienti in emodialisi, anche se in letteratura sono riportati soltanto dei case report [59]. Lo studio di fase III KEYNOTE-426 ha dimostrato la superiorità dell’associazione pembrolizumab + axitinib su sunitinib, registrato per la prima linea, nel tumore renale a cellule chiare di grado avanzato [60].

Questo studio ha confrontato dati di sopravvivenza e progressione di malattia di pazienti trattati con pembrolizumab (200mg ev ogni 3 settimane) + axitinib (5mg per os due volte al giorno) con pazienti trattati con sunitinib (50 mg per os 1 volta al giorno per le prime 4 quattro settimane di ogni ciclo di 6 settimane) [57].

Dopo un follow up di 12.8 mesi, la PFS mediana era di 15.1 mesi (95% Ci: 12.6-17.7) per pembrolizumab + axitinib e 11.1 mesi (95% CI: 8.7-12.5) per sunitinib. La sopravvivenza a 12 mesi è del 89.9% tra i pazienti trattati con pembrolizumab + axitinib e del 78.3% tra quelli trattati con sunitinib; non ci sono dati relativi al confronto della sopravvivenza mediana poiché al momento della pubblicazione dello studio non era trascorso un tempo sufficiente dall’inizio della terapia [60].

La tossicità della combinazione dei due farmaci si è dimostrata essere superiore a quella della monoterapia [61]. Eventi avversi di grado III o superiore sono stati registrati nel 28% dei pazienti in trattamento con pembrolizumab + axitinib e nel 16% di quelli con sunitinib [62].

Le tossicità di grado III e IV più comuni sembrerebbero essere ipertensione (23%), diarrea (10%) e astenia (10%) [59]. Per quanto riguarda la tossicità renale espressa in termini di aumento della creatinina sierica nello studio condotto nel 2018 da Atkins et al. è stata registrata un’incidenza di AKI G1-2 nel 15% dei 52 pazienti e nessun caso G3 o superiore [61]. Un secondo studio condotto da Rini et al. nel 2019 ha invece osservato un’incidenza di insufficienza renale acuta di qualsiasi grado nel 11,5% dei 429 pazienti con un’AKI di G3-4-5 nello 0,5% di questi casi [60].

Un ulteriore studio condotto da Wilky et al. ha confermato un’incidenza di AKI simile agli studi precedenti (18% dei 33 pazienti in trattamento)  [63].

Attualmente un’altra associazione di pembrolizumab con lenvatinib è stata approvata da EMA per il trattamento in prima linea del tumore renale a cellule chiare [64]. Questa stessa associazione è stata recentemente approvata dalla FDA e EMA per il trattamento del carcinoma endometriale avanzato. Ha dimostrato inoltre una buona e duratura risposta antitumorale in studi di fase Ib/II per i tumori uroteliali, carcinoma a cellule squamose di testa e collo, melanoma, tumore polmonare non a piccole cellule e carcinoma renale a cellule chiare [65].

Lo studio clinico di fase 3 KEYNOTE-564 [66], ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della DFS con l’uso di pembrolizumab come terapia adiuvante nei pazienti con tumore a cellule renali a medio e alto rischio di recidiva; quando approvato sarà la prima terapia adiuvante nella storia del tumore del rene.

 

Conclusioni

In un campo in continua evoluzione ed espansione come è quello degli inibitori degli immuno check-point, dove c’è un continuo sviluppo di nuovi farmaci, un aumento dei campi di applicazioni e delle possibili combinazioni, i dati e le indicazioni derivate dall’esperienza sulla gestione delle eventuali tossicità sono ancora pochi in particolare nella popolazione nefropatica. Questo rende fondamentale una collaborazione stretta tra i professionisti.

Champiat et al. individuano due motivi principali: permettere all’oncologo di approfondire le sue conoscenze in merito alla gestione di particolari tossicità disimmuni organo-specifiche e permettere agli specialisti di aumentare le conoscenze in merito alle tossicità farmaco-mediate che coinvolgono l’organo di cui si occupano. Questo permette di creare un circolo virtuoso che pone al centro il paziente, offrendo la miglior gestione possibile. È sempre più evidente negli ultimi anni che la creazione di team multidisciplinari garantisce il più alto standard di cura per il paziente migliorandone l’outcome nel breve e lungo periodo e la qualità della vita [67].

 

Bibliografia

  1. Associazione Italiana di Oncologia Medica. Tumori del rene. Linee guida. Edizione 2020. https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2021/04/2020_LG_AIOM_Rene.pdf (Ultimo accesso il 1 Settembre 2021).
  2. Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. The nephrologist’s tumor: Basic biology and management of renal cell carcinoma. J Am Soc Nephrol 2016; 27(8):2227-2237.
  3. Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Renal cell carcinoma for the nephrologist. Kidney Int 2018; 94(3):471-483. https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.01.023
  4. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Cancer stat facts: kidney and renal pelvis cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html
  5. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck BK. Five-year survival after surgical treatment for kidney cancer: A population-based competing risk analysis. Cancer 2007; 109(9):1763-1768. https://doi.org/10.1002/cncr.22600
  6. Wong G, Webster AC, Chapman JR, Craig JC. Reported cancer screening practices of nephrologists: Results from a national survey. Nephrol Dial Transplant 2009; 24(7):2136-2143.https://doi.org/10.1093/ndt/gfp009
  7. Henriksen K, Chang A. The importance of Nephropathology in kidney cancer. Semin Nephrol 2020; 40(1):69-75.
  8. Massari F, di Nunno V, Gatto L, et al. Should CARMENA Really Change our Attitude Towards Cytoreductive Nephrectomy in Metastatic Renal Cell Carcinoma? A Systematic Review and Meta-Analysis Evaluating Cytoreductive Nephrectomy in the Era of Targeted Therapy. Targeted Oncology 2018; 13(6):705-714. https://doi.org/10.1007/s11523-018-0601-2
  9. Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Demonstrated Superior Disease-Free Survival (DFS) Compared With Placebo as Adjuvant Therapy in Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC) Following Surgery. 2021. https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-demonstrated-superior-disease-free-survival-dfs-compared-with-placebo-as-adjuvant-therapy-in-patients-with-renal-cell-carcinoma-rcc-following-surgery/
  10. Canino C, Perrone L, Bosco E. Targeting angiogenesis in metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2018; 19(3):245-257.
  11. Vogelzang NJ. Treatment options in metastatic renal carcinoma: An embarrassment of riches. J Clin Oncol 2006; 24(1):1-3. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.03.7234
  12. Porta C, Paglino C, Imarisio I, Bonomi L. Cytokine-based immunotherapy for advanced kidney cancer: past results and future perspectives in the era of molecularly targeted agents. Scientific World Journal 2007; 7:837-849. https://doi.org/10.1100/tsw.2007.154
  13. Hasanov E, Gao J, Tannir N. The immunotherapy revolution in kidney cancer treatment. Scientific rationale and first-generation results. Cancer J 2020; 26(5):419-431.
  14. Xu W, Atkins MB, McDermott DF. Checkpoint inhibitor immunotherapy in kidney cancer. Nature Rev Urol 2020; 17(3):137-150. https://doi.org/10.1038/s41585-020-0282-3
  15. Perazella MA, Shirali AC. Nephrotoxicity of Cancer Immunotherapies: Past, Present and Future. J Am Soc Nephrol 2018; 29(8):2039-2052. https://doi.org/10.1681/ASN.2018050488
  16. Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways similarities, differences, and implications of their inhibition. Am J Clin Oncol: Cancer Clinical Trials 2016; 39(1):98-106. https://doi.org/10.1097/COC.0000000000000239
  17. de Francisco ALM, Macía M, Alonso F, et al. Onco-Nephrology: cancer, chemotherapy and kidney. Nefrología 2019; 39(5):473-481. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2018.10.016
  18. Kwok G, Yau TCC, Chiu JW, Tse E, Kwong YL. Pembrolizumab (Keytruda). Human Vaccines Immunotherapeutics 2016; 12(11):2777-2789. https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1199310
  19. Ahamadi M, Freshwater T, Prohn M, et al. Model-Based Characterization of the Pharmacokinetics of Pembrolizumab: A Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Advanced Solid Tumors. CPT: Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017; 6(1):49-57. https://doi.org/10.1002/psp4.12139
  20. Longoria TC, Tewari KS. Evaluation of the pharmacokinetics and metabolism of pembrolizumab in the treatment of melanoma. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12(10):1247-1253. https://doi.org/10.1080/17425255.2016.1216976
  21. European medicines agency. https://www.ema.europa.eu/documents/productinformation/keytruda-epar-product-information_en.pdf (ultimo accesso il 1 Settembre 2021)
  22. Patnaik A, Kang SP, Rasco D, et al. Phase I study of pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 monoclonal antibody) in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2015; 21(19):4286-4293. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2607
  23. Sathish JG, Johnson KG, Fuller KJ, et al. Constitutive Association of SHP-1 with Leukocyte-Associated Ig-Like Receptor-1 in Human T Cells. J Immunol 2001; 166(3):1763-1770. https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.3.1763
  24. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Ann Rev Immunol 2008; 26:677-704. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331
  25. Fessas P, Lee H, Ikemizu S, Janowitz T. A molecular and preclinical comparison of the PD-1–targeted T-cell checkpoint inhibitors nivolumab and pembrolizumab. Semin Oncol 2017; 44(2):136-140. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2017.06.002
  26. Hutchins B, Starling GC, McCoy MA, et al. Biophysical and immunological characterization and in vivo pharmacokinetics and toxicology in nonhuman primates of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab. Mol Cancer Ther 2020; 19(6):1298-1307. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-19-0774
  27. Lee JH, Long GV, Menzies AM, et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti–programmed cell death 1 antibodies. JAMA Oncol 2018; 4(5):717-721. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.5332
  28. Cancer Institute N. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.; 2017. https://www.meddra.org/
  29. Steinel NC, Lee EM, Viggiano D, Capasso A, Lee MW. The renal adverse effects of cancer immunotherapy. J Nephrol 2020; 33(3):467-481. https://doi.org/10.1007/s40620-019-00691-2
  30. Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treatment Rev 2016; 44:51-60. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.02.001
  31. Tucci M, Passarelli A, Todisco A, et al. The mechanisms of acute interstitial nephritis in the era of immune checkpoint inhibitors in melanoma. Ther Adv Med Oncol 2019; 11:1-13. https://doi.org/10.1177/1758835919875549
  32. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: A collaborative position paper. Annal Oncol 2016; 27(4):559-574. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv623
  33. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annal Oncol 2017; 28:119-142.
  34. Cancer Institute N. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0.; 2009. http://www.meddramsso.com
  35. Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML, et al. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 2016; 90(3):638-647. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.04.008
  36. Izzedine H, Mateus C, Boutros C, et al. Renal effects of immune checkpoint inhibitors. Nephrol Dial Transplant 2017; 32(6):936-942. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw382
  37. Peláez Bejarano A, Montero Pérez O, Inoriza Rueda A, Garrido Martínez MT. Interstitial nephritis with pembrolizumab: A case report and review. J Oncol Pharm Prac 2021; 27(4):1046-1051. https://doi.org/10.1177/1078155220961553
  38. Couey MA, Bell RB, Patel AA, et al. Delayed immune-related events (DIRE) after discontinuation of immunotherapy: Diagnostic hazard of autoimmunity at a distance. J Immunother Cancer 2019; 7(1). https://doi.org/10.1186/s40425-019-0645-6
  39. Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, et al. Clinical features and outcomes of immune checkpoint inhibitor-associated AKI: A multicenter study. J Am Soc Nephrol 2020; 31(2):435-446. https://doi.org/10.1681/ASN.2019070676
  40. González E, Gutiérrez E, Galeano C, et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008; 73(8):940-946. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002776
  41. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, et al. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: A case series. Am J Kidney Dis 2014; 64(4):558-566. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.04.027
  42. Moledina DG, Perazella MA. Drug-induced acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12):2046-2049. https://doi.org/10.2215/CJN.07630717
  43. Gao B, Lin N, Wang S, Wang Y. Minimal change disease associated with anti-PD1 immunotherapy: A case report. BMC Nephrol 2018; 19(1). https://doi.org/10.1186/s12882-018-0958-6
  44. Thaijuen B, Madhrira M, Bracamonte E. Ipilimumab granulomatous interstitial nephritis. Am J Ther 2015; 22(3):84-87. https://doi.org/10.1097/mjt.0b013e3182a32ddc
  45. Franzin R, Netti GS, Spadaccino F, et al. The Use of Immune Checkpoint Inhibitors in Oncology and the Occurrence of AKI: Where Do We Stand? Front Immunol 2020; 11. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.574271
  46. Perazella MA, Sprangers B. AKI in patients receiving immune checkpoint inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(7):1077-1079. https://doi.org/10.2215/CJN.02340219
  47. Strohbehn IA, Lee M, Seethapathy H, et al. Safety and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients on Dialysis: A Retrospective Case Series. Am J Kidney Dis 2020; 76(2):299-302. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.02.451
  48. Mroue A, Moujaess E, Kourie HR, Azar H, Finianos S, Chelala D. Exploring the knowledge gap of immune checkpoint inhibitors in chronic renal failure: A systematic review of the literature. Crit Rev Oncol/Hematol 2021; 157. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.103169
  49. Perazella MA, Shirali AC. Immune checkpoint inhibitor nephrotoxicity: what do we know and what should we do? Kidney Int 2020; 97(1):62-74. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.07.022
  50. Murakami N, Mulvaney P, Danesh M, et al. A multi-center study on safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients with kidney transplant. Kidney Int 2021; 100(1):196-205. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.12.015
  51. Abdel-Wahab N, Safa H, Abudayyeh A, et al. Checkpoint inhibitor therapy for cancer in solid organ transplantation recipients: An institutional experience and a systematic review of the literature. J Immunother Cancer 2019; 7(1). https://doi.org/10.1186/s40425-019-0585-1
  52. Cantini L, Merloni F, Rinaldi S, et al. Electrolyte disorders in advanced non-small cell lung cancer patients treated with immune check-point inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol/Hematol 2020; 151. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.102974
  53. Tan MH, Iyengar R, Mizokami-Stout K, et al. Spectrum of immune checkpoint inhibitors-induced endocrinopathies in cancer patients: a scoping review of case reports. Clin Diabetes Endocrinol 2019; 5(1). https://doi.org/10.1186/s40842-018-0073-4
  54. Chen Y, Tortorici MA, Garrett M, Hee B, Klamerus KJ, Pithavala YK. Clinical pharmacology of axitinib. Clin Pharmacokinet 2013; 52(9):713-725. https://doi.org/10.1007/s40262-013-0068-3
  55. Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res 2008; 14(22):7272-7283. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-0652
  56. Inai T, Mancuso M, Hashizume H, et al. Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Signaling in Cancer Causes Loss of Endothelial Fenestrations, Regression of Tumor Vessels, and Appearance of Basement Membrane Ghosts. Vol. 165; 2004.
  57. Spisarová M, Melichar B, Vitásková D, Študentová H. Pembrolizumab plus axitinib combination and the paradigm change in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Future Oncol 2021; 17(3):241-254. https://doi.org/10.2217/fon-2020-0079
  58. Chen Y, Rini BI, Motzer RJ, et al. Effect of Renal Impairment on the Pharmacokinetics and Safety of Axitinib. Targeted Oncol 2016; 11(2):229-234. https://doi.org/10.1007/s11523-015-0389-2
  59. Kopecky J, Ticha A, Janeckova H. Hemodialfiltration and plasma levels of axitinib in a patient with metastatic renal clear cell carcinoma. Biomed Pap Med Falc Univ Palacky 2018. https://doi.org/10.5507/bp.2018.021
  60. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New Eng J Med 2019; 380(12):1116-1127. https://doi.org/10.1056/nejmoa1816714
  61. Atkins MB, Plimack ER, Puzanov I, et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer: a non-randomised, open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial. Lancet Oncol 2018; 19(3):405-415. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30081-0
  62. Powles T, Plimack ER, Soulières D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21(12):1563-1573. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30436-8
  63. BA, Trucco MM, Subhawong TK, et al. Axitinib plus pembrolizumab in patients with advanced sarcomas including alveolar soft-part sarcoma: a single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20(6):837-848. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30153-6
  64. European Medicine Agency. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/kisplyx
  65. Taylor MH, Schmidt E v., Dutcus C, et al. The LEAP program: Lenvatinib plus pembrolizumab for the treatment of advanced solid tumors. Future Oncol 2021; 17(6):637-647. https://doi.org/10.2217/fon-2020-0937
  66. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021; 385(8):683-694. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2106391
  67. Capitanio U, Larcher A, Kriegmair M, et al. Do we truly care about functional outcomes for renal cancer patients? Multidisciplinarity is still far away. Eur Urol 2019; 75(2):349-350. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.08.040

Relevance of an accurate microscopic examination of urinary sediment in a patient after mitral valve surgery

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Covarelli Carla

Carla Covarelli1, Rachele Brugnano2, Stefano Pasquino3, Emanuela Buoncristiani4, Rachele Del Sordo1, Angelo Sidoni1

1 S.C. di Anatomia e Istologia Patologica, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia, Italia
2 Specialista in Nefrologia, membro della Società Italiana di Nefrologia, Perugia, Italia
3 S.C. di Cardiochirurgia, Ospedale Santa Maria della Misericordia Perugia, Italia
4 S.C. di Nefrologia e Dialisi, Azienda USL Umbria 1, Italia

Corrispondenza a:
Carla Covarelli
S.C. di Anatomia e Istologia Patologica, Ospedale S. Maria della Misericordia di Perugia
Piazzale Giorgio Menghini 1
06124 Perugia, Italia
Tel./fax 075578 2333/3501
E-mail: carla.covarelli@ospedale.perugia.it

 

Abstract

Hemoglobinuria, clinically revealing as gross hematuria associated with anemia, increased hemolysis indices, acute kidney injury (AKI), can all be caused by mechanical intravascular hemolysis following mitral valve surgery. It can result from factors related to the surgical procedure or acquired later, such as paravalvular leak (PL), whose definite diagnosis is based on transesophageal echocardiography. 

We report the case of a patient who experienced macrohematuria and AKI, initially attributed to acute glomerulonephritis, two months after mitral valve surgery. Careful microscopic examination of the urinary sediment was a diriment diagnostic tool to differentiate acute renal failure caused by hemoglobinuria from hematuria in the course of acute glomerulonephritis, directing clinicians to investigate post-operative valvular dysfunction. From the literature review we can deduce that, notwithstanding new technologies in cardiac surgery, this rare form of AKI from intravascular hemolysis requires immediate nephrological attention and that the use of microscopic urinary sediment is decisive.

Keywords: hemoglobinuria, urinary sediment, gross hematuria, acute kidney injury (AKI), mitral valve surgery, hemolytic anemia

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Introduzione

L’emoglobinuria erroneamente acquisita come macroematuria, associata ad anemia emolitica, può essere causata da emolisi meccanica dopo chirurgia valvolare [1,2,3]. Vari fattori correlati alla procedura chirurgica o acquisiti successivamente, possono determinare emolisi quali il traumatismo meccanico subito dai globuli rossi per un’aumentata turbolenza di flusso attraverso una protesi cardiaca (shear stress forces), la deiscenza della sutura, esitante in paravalvular leak (PL), per endocarditi, difficoltà tecniche chirurgiche o il malfunzionamento del dispositivo valvolare. L’anemia emolitica intravascolare che ne consegue può essere clinicamente subacuta o manifestarsi, in un tempo variabile dall’intervento, con sintomi quali dispnea, ortopnea, cardiopalmo, astenia, urine ipercromiche e danno renale acuto (AKI) definito secondo le linee guida di Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO (incremento della creatinina sierica ≥0.3mg/dl in 48 o un incremento della creatinina sierica ≥1.5 volte il valore basale nei precedenti 7 giorni o un volume urinario <0.5ml/kg/h in 6 ore). Questa situazione, seppure rara [4,5,6,7], richiede rapida diagnosi differenziale onde orientare i clinici alla identificazione e risoluzione della causa eziologica.

Un attento esame delle urine rappresenta uno strumento diagnostico utile nel differenziare una macroematuria con AKI, causata da emoglobinuria, da un’ematuria a diversa eziologia [8,9,10,11], indirizzando il clinico verso il sospetto di una disfunzione valvolare post-operatoria.

Noi riportiamo il caso occorso alla nostra attenzione di un paziente affetto da macroematuria e AKI, insorta a due mesi da un intervento di riparazione valvolare mitralica complicato da insufficienza recidiva severa e anemia emolitica, analizzando l’importanza dello studio microscopico del sedimento urinario e del monitoraggio nefrologico anche alla luce della revisione della letteratura e delle nuove tecniche cardiochirurgiche.

 

Caso clinico

Un uomo di 55 anni giunge presso il reparto di Nefrologia, trasferito da una Divisione di Medicina, per macroematuria e astenia persistenti, anemia severa, AKI (stadio 1 sec. Acute Kidney Injury Network AKIN), incremento delle transaminasi, latticodeidrogenasi e bilirubina. L’anamnesi è negativa per malattie dell’apparato urinario, tabagismo e malattie ematologiche. Due mesi prima del ricovero, il paziente veniva sottoposto a intervento cardiochirurgico per insufficienza mitralica severa da prolasso del lembo anteriore mitralico (LAM). L’intervento consisteva in riparazione valvolare con anello protesico Sovering 32 e applicazione di due corde tendinee in ePTFE sul lembo anteriore in circolazione extracorporea. In decima giornata post-operatoria si presentava rialzo termico >38°C con associato versamento pericardico posteriore fino all’apice cardiaco, anemia (Hb 8,5 g/dl). Dopo esami colturali su sangue negativi, il versamento era quindi interpretato come infiammatorio-reattivo, veniva intrapresa terapia antibiotica empirica con cefazolina ed eseguite due emotrasfusioni in assenza di fonti di sanguinamento gastro-intestinale. Durante la degenza non veniva osservata contrazione della diuresi, la creatinina sierica si manteneva stabile con un incremento massimo fino a 1.17 mg/dl. Il paziente veniva dimesso dalla Divisione Cardiochirurgica con parziale correzione dell’anemia, funzione renale nella norma, microematuria (Tab. I) e avvio di terapia con warfarin con INR target di 3.0 per i primi tre mesi. Dopo due mesi, il paziente veniva nuovamente ospedalizzato presso una Divisione di Medicina per macroematuria, anemia severa (Hb 7,7 g/dl), leucocitosi (leucociti 19.220x µl) in assenza di significative alterazioni della formula e dello striscio periferico, aumento della velocità di eritrosedimentazione (48 1^ ora) e della proteina C reattiva (2,20 mg/dl) associate a incremento sierico di creatinina (1,60 mg/dl, eVFG 47,8 ml/min per 1.73m2), azotemia (84 mg/dl), lattato deidrogenasi (LDH) 2800 U/l, bilirubina totale (1,60 mg/dl), aspartato aminotransferasi (AST 229 UI/l), alanine aminotransferasi (ALT 127 UI/l). L’esame urine mostrava al dipstick albumina >300mg/dl, positività per sangue +++ (Hb >1mg/dl) con numerose emazie e cilindri granulari al sedimento. Nel sospetto di anemia autoimmune associata ad AKI, veniva eseguito Test di Coombs diretto e indiretto (negativo), TAOS (negativo), esame colturale su sangue e urine (negativi), dosaggio delle frazioni del complemento (nella norma), ricerca autoanticorpi (ANA, Ab anti DNA negativi).

L’ecografia renale mostrava reni di dimensioni normali (diametro longitudinale cm 11.3), lieve incremento dello spessore della corticale (12 mm) con normale ecogenicità. L’elettrocardiogramma (ECG) mostrava ritmo sinusale, all’ecocardiografia transtoracica (TTE) si documentava assenza di versamento pericardico e, all’ecocolor-doppler, presenza di un’insufficienza mitralica lieve che veniva ritenuta compatibile con gli esiti cardiochirurgici, anche in considerazione dell’assenza di sintomatologia cardiologica. Sulla base della presenza di ematuria, proteinuria e AKI e dell’esclusione di anemia autoimmune, veniva posta una diagnosi di “glomerulonefrite acuta”. Il paziente, dopo essere stato sottoposto a emotrasfusioni, veniva dimesso con terapia steroidea empirica. Dopo due giorni, per il persistere di macroematuria e comparsa di astenia, il paziente ritornava all’osservazione in urgenza e veniva inviato alla Divisione di Nefrologia per il riscontro di peggioramento funzionale renale.

All’ingresso il paziente risulta apiretico (TC 36°C), eupnoico (Sat. O2 in aria ambiente 99%), mostra subittero sclerale, all’auscultazione cardiaca è presente un soffio sistolico 2/6 parasternale sinistro, i valori pressori risultano nella norma (PA 140/60mmHg), la FC aumentata (94 bpm), fegato e milza nei limiti di norma. Il laboratorio (Tab. I) conferma anemia severa, AKI (AKIN1), incremento di bilirubina totale e indiretta, di AST, ALT e di LDH. Nessun altro marcatore di AKI (NGAL, Adrenomedullina, L-FABP, TIMP -2) viene ricercato. In considerazione dei segni laboratoristici di emolisi, viene effettuato esame dello striscio di sangue periferico, che non mostra schistociti, e dosaggio dell’aptoglobina che risulta ridotta. L’esame urine conferma intensa positività al dipstick per sangue +++ (Hb >1mg/dl) e albumina 300 mg/dl. L’esame del sedimento urinario in microscopia a contrasto di fase rivela una massiva presenza di cilindri emoglobinici e assenza di emazie. Una colorazione di Perls conferma la presenza di emosiderina nei cilindri e in granuli liberi (Fig. 1).

Sedimento urinario.
Figura 1: Sedimento urinario. A, B: Cilindri emoglobinici di colore brunastro e aspetto granulare. Assenza di emazie (Microscopia a contrasto di fase. Ingrandimento originale 400x). C, D: Colorazione di Perls: emosiderina, di colore blu/verde nei cilindri e in granuli sparsi (Microscopia in campo chiaro. Ingrandimento originale 400x)

Il quadro laboratoristico di anemia emolitica non immunomediata, l’assenza di un’anamnesi farmacologica compatibile con emolisi farmaco-indotta, l’emoglobinuria con cilindri emoglobinici e AKI inducono il sospetto clinico di emolisi meccanica intravascolare da disfunzione protesica (anello valvolare) in soggetto recentemente sottoposto a valvuloplastica mitralica. Nonostante le remore dei colleghi Cardiologi, basate sulla scarsa significatività dei dati dell’ecocardiogramma transtoracico, e in accordo con i consulenti Cardiochirurghi, il paziente viene sottoposto a Ecocardiogramma transesofageo (TEE) che documenta una disfunzione del lembo anteriore mitralico con rilevante insufficienza mitralica (3+/4+). Sulla base di ciò il paziente viene sottoposto a reintervento cardiochirurgico durante il quale viene riscontrata la presenza di due fissurazioni del lembo valvolare mitralico anteriore, reperto verosimilmente correlato all’aumento dei flussi ad alta velocità, responsabili dell’emolisi meccanica. Si procede a sostituzione valvolare mitralica con protesi meccanica Sorin Bicarbon 31. Nei giorni successivi non si verificano ulteriori episodi di “macroematuria” e dopo una settimana la funzione renale, la bilirubina totale, le transaminasi si normalizzano e si osserva una significativa riduzione dei valori di LDH e incremento dei livelli di Hb (Tab. I). Dopo 10 mesi il paziente risulta in benessere con normali valori di laboratorio.

Dati ematochimici Range di riferimento Dimissione da Cardiochirurgia Ingresso in Nefrologia Dimissione post-reintervento
Hb (g/dl)

[12.0-16.0]

10,4 7,7

9,9
Globuli rossi (x 106)

[4,00-5,20]

3,51 2,60

3,10
MCV (fl) [82,0-97,0] 84,5 82,5 92,5
Reticolociti (x1000) [5-12] // 35 29
Globuli bianchi (x103) [3,60-9,60] 12.260 19.220 (L 38,8% -N54%) 13.200
Piastrine (x1000/µL) [140-440] 180.000 160.000 178.000
Azotemia (mg/dl) [17-43] 41 84 26
Creatinina (mg/dl) [0,55-1,12] 0,98 1,65 1,04
Bilirubina (mg/dl)

Totale

Diretta

Indiretta

  

[0,30-1,20]		  

0,80

//

//

  

1,60

0,14

1,46

  

0,32

//

//
AST (UI/L) [0-35] 78 229 16
ALT (UI/L) [0-35] 89 127 18
LDH (UI/L) [0-247] 2201 3880 858
Aptoglobina mg/dl [30-200] // 20 //
C3/C4 (mg/dl) [90-180] [10-40] // 162/25 //
Test di Coombs diretto ed indiretto [Negativo] // Negativo //
VES (1^ ora) [1-25] 110 48 //
PCR (mg/dl) [0.0-0.5] 2,80 2,20 //
Esame urine
pH [5,5-7,5] 6.5 5.5 6.0
Peso Specifico [1.005-1.025] 1015 1010 1015
Bilirubina (mg/dl) [<0.5] 0.80 0.5 <0.5
Emoglobina (mg/dl) [<0.03] >1        +++ >1        +++ <0.03
Proteine (mg/dl) [<15] >300     +++ >300     +++ 15
Sedimento Rare emazie – Numerosi cilindri granulosi (emoglobinici)

– Emazie assenti

 Nulla da segnalare
Tabella I: Andamento nel tempo dei parametri ematochimici

 

Discussione

Il punto di vista cardiochirurgico

L’emolisi intravascolare severa associata a disfunzione valvolare comporta emoglobinuria ed è una possibile complicanza della chirurgia valvolare mitralica [2,3,12]. L’emolisi meccanica si verifica soprattutto con le valvole di vecchia generazione e si manifesta a partire dal periodo post-operatorio fino ad anni dopo l’intervento (range 0.17-54 mesi) ed è associata ad anemia, presenza di schistociti, incremento della conta reticolocitaria, riduzione di aptoglobina, incremento di bilirubina indiretta e LDH [3,5,12].

L’anemia emolitica complicante la chirurgia valvolare cardiaca è stata descritta fin dagli anni ’60 e attribuita all’elevata turbolenza del flusso (shear stress force) attraverso la valvola protesica, alla mancanza di endotelio ricoprente la superficie protesica ruvida, alla deiscenza di una sutura e all’instaurarsi di un rigurgito paravalvolare (PL) [13]. La prevalenza di un rigurgito paravalvolare in un follow-up superiore a 10 anni dopo la sostituzione valvolare varia, secondo le casistiche, dal 2-17% nel caso di valvole meccaniche, al 9% nel caso di valvole biologiche [14,15], con una frequenza quasi doppia nella sostituzione della valvola mitralica rispetto a quella aortica. In assenza di endocardite, il decorso dei rigurgiti paravalvolari è benigno ma essi costituiscono la causa più frequente di anemia emolitica in questi pazienti [16]. L’incidenza dell’anemia emolitica correlata agli interventi di protesi valvolare si è ridotta nel tempo, grazie al miglioramento delle tecniche e dei materiali chirurgici, ma il recente ricorso a tecniche di sostituzione valvolare transcatetere TAVI [5] e sistemi di circolazione extracorporea di supporto alla funzione cardiaca e cardiopolmonare, ripropongono la tematica con un rinnovato interesse (Tab. II).

Sostituzione valvolare chirurgica (mitralica o aortica) – Zona di distacco della protesi (paravalvular leak) con abnorme flusso sanguigno ad alta velocità tra anello valvolare protesico e quello nativo (es: per deiscenza della sutura su anello nativo molto calcifico, endocardite, tecnica chirurgica sub ottimale)

– Disfunzione/deterioramento protesico con aumento dei gradienti pressori transvalvolari (es: trombosi/blocco di emidisco meccanico, degenerazione di protesi biologica, endocardite)

– Calibro protesico sottodimensionato
Riparazione valvolare mitralica – Zona di distacco dell’anello protesico valvolare

– Abnorme rigurgito residuo

– Materiale di sutura esuberante
Sostituzione valvolare aortica transcatetere – Zona di deiscenza paravalvolare

– Calibro protesico sottodimensionato
Assistenza ventricolare sinistra chirurgica/percutanea (sistemi di circolazione extracorporea) – Shear stress (sforzo di taglio del flusso) correlato alla pompa

– Malposizionamento e/o malfunzionamento del dispositivo
Tabella II: Principali cause di emolisi  dopo chirurgia cardiaca (divisa per tipologia)

La severità dell’emolisi e della conseguente anemia prescinde dalle dimensioni degli orifici centrali di rigurgito e dalla presenza di PL [17] anche a seguito di TAVI e può variare da forme “asintomatiche” fino a forme severe, che causano la re-ospedalizzazione di questi pazienti. Nelle forme più severe di anemia emolitica meccanica e refrattarie alla terapia medica (basata sulla correzione del deficit di folati, supplementi di ferro, beta-bloccanti) viene raramente segnalata l’insufficienza renale.

Una recente casistica cinese [18] riporta che l’anemia emolitica meccanica severa compare più precocemente (entro i primi 3 mesi) dopo riparazione e più tardivamente (in media 10 anni) dopo sostituzione (con prevalenza delle valvole meccaniche rispetto alle biologiche) e l’AKI si presenta con un’incidenza fino al 44% in questa categoria di pazienti cardiochirurgici con anemia emolitica intrattabile.

 

Il punto di vista nefrologico

A due mesi dall’intervento di sostituzione valvolare mitralica il nostro paziente manifesta un’anemia severa, associata ad emissione di urine ipercromiche con sangue presente al dipstick in quantità +++ (Hb >1 mg/dl), microematuria modesta, incremento di LDH, bilirubina, reticolociti. Questo deve indurre a sospettare un’anemia emolitica e a ricercarne le cause in emoglobinopatie, tossine, farmaci, processi microangiopatici o processi autoimmuni complemento-mediato, traumatismi diretti sui globuli rossi (Fig. 2). Nell’anamnesi del paziente non risulta esposizione ai farmaci frequentemente associati ad emolisi, né infezioni in atto, risultano assenti emolisine (Test di Coombs negativo) e consumo del complemento, le piastrine sono nella norma, lo striscio periferico non evidenzia ellissociti, cellule falciformi né schistociti. Una prima valutazione del quadro clinico-laboratoristico del nostro paziente ha portato erroneamente i clinici a sospettare, per la presenza di macroematuria intermittente, microematuria e proteinuria, una glomerulonefrite con anemia non autoimmune, tralasciando una causa traumatica meccanica sui globuli rossi, con conseguente emolisi intravascolare per la quale ci si sarebbe attesa la presenza di schistociti.

Il test delle urine da noi eseguito ha rilevato elevata positività al dipstick per sangue e albumina. Il sedimento urinario in microscopia a contrasto di fase ha evidenziato un’elevata quantità di cilindri emoglobinici con tipico colore brunastro e aspetto granulare e nessun eritrocita intero o frammentato è stato identificato all’interno dei cilindri (Fig. 1). Una colorazione di Perls è stata utilizzata per identificare l’emosiderina nei cilindri e in granuli diffusi; tale colorazione è specifica per il ferro trivalente dell’emosiderina, con esaltazione del colore blu scuro, confermando la natura emoglobinica dei cilindri (Fig. 1).

L’emoglobinuria associata alla riduzione dei livelli di aptoglobina, conseguente al legame con emoglobina libera che viene rilasciata in circolo in eccesso, hanno confermato, nel nostro paziente, una diagnosi di emolisi intravascolare non microangiopatica né autoimmune. L’eziologia traumatica diretta, in un soggetto recentemente sottoposto a intervento di sostituzione valvolare mitralica, ha richiesto la conferma, all’ecocardiogramma transesofageo, di disfunzione valvolare nonostante la scarsa sintomatologia cardiaca, le aspecifiche alterazioni all’ecocardiogramma transtoracico, l’assenza di schistociti. Il danno renale va riportato all’eccesso di emoglobina libera che si dissocia dall’usuale forma tetramerica alla forma dimerica con sequestro di ossido nitrico, libera filtrazione attraverso i glomeruli e, superata la capacità di riassorbimento a livello dei tubuli prossimali, precipitazione nel lume dei tubuli. Pertanto, in corso di emolisi protratta, i meccanismi coinvolti sono tre: vasocostrizione causata dal sequestro di ossido nitrico, diretta citotossicità dell’emoglobina libera sull’epitelio del tubulo prossimale, interazione dell’emoglobina intratubulare con la proteina di Tamm-Horsfall con formazione di cilindri emoglobinici [19,20,21]. L’emoglobina viene assorbita dai recettori megalina-cubilina sulla superficie apicale dell’epitelio tubulare e si deposita nei tubuli prossimali. L’emoglobina intracellulare si dissocia in eme e globina e l’eme viene degradata dall’eme ossigenasi (HO). L’isoforma inducibile HO-1 aumenta rapidamente, accompagnata da un aumento della ferritina intracellulare. Queste reazioni intracellulari portano al legame del ferro con la ferritina, con danno mitocondriale, per compromissione dell’ossigenazione mitocondriale. Seguono apoptosi delle cellule epiteliali tubulari, stress ossidativo e rilascio di citochine pro-infiammatorie [20,21].

Se l’emolisi è limitata, il danno renale acuto si risolve con normalizzazione della funzione, mentre ripetuti episodi di emolisi severa possono portare a danno tubulare con depositi intracellulari di emosiderina e danno cronico con irreversibili lesioni quali atrofia tubulare e fibrosi interstiziale [12,22,23].

La nostra esperienza ci conferma che l’esame delle urine con l’osservazione microscopica del sedimento urinario (EUM), in particolare impiegando microscopio a contrasto di fase [24,25,26], rappresenta un eccellente indicatore di danno renale, se appropriatamente utilizzato da personale sanitario esperto e preparato. Infatti, la combinazione del risultato chimico-fisico delle urine con l’identificazione e la quantificazione di cellule, cilindri, cristalli consente di formulare precise ipotesi diagnostiche [11,25,26,27].

L’analisi degli elementi del sedimento urinario, naturalmente attraverso procedure standardizzate [11, 25,26], consente di comprendere se sia il glomerulo, l’interstizio e/o i tubuli a essere interessati al danno [11, 27,28,29]. Così acantociti (o eritrociti dismorfici) e cilindri eritrocitari in presenza di albuminuria sono tipicamente indicativi di lesione glomerulare, anche se cilindri eritrocitari sono stati individuati in corso di nefrite interstiziale acuta diagnosticata con biopsia renale [30]. Anche nell’insufficienza renale acuta il sedimento urinario offre supporto diagnostico indispensabile [8,11]. Alcuni Autori suggeriscono che, nei pazienti ospedalizzati con AKI, uno score ottenuto mediante il conteggio di cilindri granulari e cellule epiteliali tubulari renali possa aiutare a discriminare il danno prerenale dalla necrosi tubulare acuta con probabile valore diagnostico e prognostico, limitato dalla difficoltà d’identificazione di elementi quali cellule epiteliali tubulari. Necessario quindi standardizzare e formare personale sanitario perché l’interpretazione del sedimento urinario possa essere di valore clinico [31,32,33].

Uno studio basata sull’interpretazione dell’EUM di 26 pazienti con insufficienza renale acuta indica che l’analisi eseguita dal nefrologo, che riconosce un numero significativamente maggiore di elementi del sedimento (cellule tubulari, cilindri con cellule tubulari, cilindri granulosi ed eritrociti dismorfici), è superiore a quella eseguita nel laboratorio clinico nell’individuare la diagnosi più corretta [34]. Nel nostro caso, un’inadeguata osservazione dell’esame urine e del sedimento urinario ha portato all’erronea iniziale diagnosi di glomerulonefrite.

Peraltro, nei vari lavori, l’interpretazione dei sedimenti urinari varia di molto in affidabilità a seconda dell’osservatore [35,36]. Recentemente Palsson ha posto a confronto nefrologi esperti nell’interpretazione dei sedimenti urinari per l’identificazione della patologia renale di pazienti con diagnosi bioptica renale e ha osservato una sostanziale variabilità interpretativa: da scarsa concordanza per cilindri cellulari misti a elevata per cilindri leucocitari, cilindri eritrocitari e cellule epiteliali tubulari renali [37].

I numerosi sistemi automatizzati impiegati nei grandi laboratori hanno ridotto l’utilizzo della microscopia manuale, producendo immagini digitalizzate del sedimento urinario per analisi computerizzate. I più comunemente usati, IRIS iQ200, Sysmex UF-1000i, Cobas u701 e SediMax, consentono una rapida analisi di campioni di urina anche patologici. Tuttavia studi comparativi con la microscopia manuale hanno rilevato che gli analizzatori automatizzati, seppure con sensibilità e specificità diverse per i vari elementi del sedimento urinario, non sono affidabili nella diagnosi delle malattie renali come necrosi tubulare acuta, glomerulonefriti, vasculiti e nelle cristallurie patologiche [11, 38,39,40].

Infine, scarsa considerazione all’esame delle urine emerge dal riesame della letteratura riguardante l’ematuria macroscopica in corso di emolisi intravascolare severa associata a disfunzione valvolare. Alcuni autori descrivono “urine scure” prevalentemente da un punto di vista chimico fisico, senza altre precisazioni [6,7]. Nel caso clinico di Curtain, la valutazione dell’esame urine non risulta efficace: ingannati dal fatto che l’emoglobinuria determinava comunque positività per sangue all’esame chimico fisico, il paziente che si presentava con macroematuria veniva indirizzato in un primo momento verso una diagnosi nefro-urologica [4]. Nella review di Alkhouli et al. l’esame delle urine non viene riportato [5].

I dati urinari riscontrati nel nostro paziente rappresentano marcatori di preciso danno renale acuto . [8,11]. Infatti, nelle urine ipercromiche associate a glomerulonefrite acuta troviamo molti eritrociti, solitamente dismorfici, diversi tipi di cilindri tra cui quelli eritrocitari, leucociti e cellule tubulari. Diversamente, l’assenza di eritrociti con eme positivo al dipstik urinario e cilindri di emoglobina suggerisce una tossina endogena, come l’emoglobina libera [8,9,10]. La diagnosi errata di “glomerulonefrite” può essere spiegata da un esame inadeguato del sedimento urinario non effettuato da personale sanitario motivato e preparato [41,42].

Percorso diagnostico-terapeutico nel soggetto portatore di protesi cardiaca
Figura 2: Percorso diagnostico-terapeutico nel soggetto portatore di protesi cardiaca con anemia inspiegata, macroematuria ed AKI. Legenda: HUS: sindrome emolitico-uremica, PTT: tempo di tromboplastina parziale

 

Conclusioni

A fronte del costante miglioramento delle tecniche cardiochirurgiche, l’AKI da emolisi dopo chirurgia valvolare mitralica è una complicanza rara ma severa. Un’attenta valutazione microscopica del sedimento urinario può riconoscere la natura emolitica di un’ematuria post-cardiochirurgica, orientare il nefrologo alla corretta diagnosi e indirizzare il paziente all’eventuale terapia chirurgica risolutiva. Il caso qui riportato ci fa riflettere su come l’occhio umano, nella valutazione del sedimento urinario, sia ancora uno strumento diagnostico insostituibile, anche nell’era dell’ipertecnologia.

 

Bibliografia

  1. Lander EB. Severe hemoglobinuria masquerading as gross hematuria following mitral valve replacement. J Urol 1995; 153:1639-40.
  2. Dilip KA, Vachaspathy P, Clarke B, Walker DM, Thomas RD, Monro JL. Haemolysis following mitral valve repair. Journal Cardiovascolar Surgery 1992; 33(5):568-9.
  3. Lam BK, Cosgrove DM, Bhudia SK, Gillinov AM. Hemolysis after mitral valve repair: mechanisms and treatment. Annals of Thoracic Surgery 2004; 77:191-5. https://doi.org/10.1016/s0003-4975(03)01455-3
  4. Curtain JP, O’Brien JW. A man with dark urine and shortness of breath: a case-based review of paravalvular leaks. BMJ Case Rep 2016; 2016:bcr2015213399. https://doi.org/1136/bcr-2015-213399
  5. Alkhouli M, Farooq A, Go RS, Balla S, Berzingi C. Cardiac prostheses-related hemolytic anemia. Clin.Cardiol 2019; 42(7):692-700. https://doi.org/1002/clc.23191
  6. Rai M, Ali MA,Geller C. Hemolytic anemia: Sneaky cause, leaky valve. Cureus 2020; 12(5):e8370. https://doi.org/10.7759/cureus.8370
  7. Malhotra R, Namasyvayam M, Ghoshhajra BB, Passeri JJ, Hoenig PA, Stone JR. Case 36-2020: a 72-years old woman with Dark urine and weakness. N Engl J Med 2020; 383(21):2066-76. https://doi.org/10.1056/NEJMcpc2027077
  8. Rabb H. Evalutation of urinary markers in acute renal failure. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 1998; 7:681-5.
  9. Fogazzi GB, Grignani P, Colucci P. Urinary microscopy as seen by nephrologists. Clinical Chemestry Laboratory Medicine 1998; 36(12):919-24.
  10. Fogazzi GB, Garigli G. The clinical art and science of urine microscopy. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2003; 12(6):625-32. https://doi.org/10.1097/00041552-200311000-00009
  11. Cavanaugh C, Perazella M. Urine sedimemt examination in the diagnosis and managment of kidney disease: Core Curriculum 2019. AJKD 2019; 73(2):258-72.https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.07.012
  12. Concepcion B, Korbet SM, Schwartz MM. Intravascular hemolysis and acute renal failure after mitral and aortic valve repair. Am J Kidney Dis 2008; 52:1010-5. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.03.021
  13. DeCesare W, Rath C, Hufnagel C. Hemolytic anemia of mechanical origin with aortic-valve prostesis. New Engl Journal Med 1965; 272:1045-50. https://doi.org/10.1056/NEJM196505202722003
  14. Duncan BF, McCarthy PM, Kruse J, Andrei AC, Li Z, Russell HM, et al. Paravalvular regurgitation after conventional aortic and mitral valve replacement: A benchmark for alternative approaches. J Thorac Cardiovasc Surg 2015; 150(4):860-8. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2015.06.047
  15. Mele D, Agricola E, Dal Monte A, Ancona MB, Ferrari R. Valutazione e chiusura dei leak periprotesici: ruolo dell’ecocardiografia transesofagea tridimensionale in tempo reale. G Ital Cardiol 2012; 13(1):38-46. https://doi.org/10.1714/1015.11054
  16. Gursoy MO, Guner A, Kalcik M, Bayam E, Ozkan M. A comprehensive review of the diagnosis and management of mitral paravalvular leakage. Anatol J Cardiol 2020; 24:350-60. https://doi.org/10.14744/AnatolJCardiol.2020.10018
  17. Garcia MJ, Vandervoort P, Stewart WJ, Lytle BW, Cosgrove III DM, Thomas JD, Griffin BP. Mechanisms of hemolysis with mitral prosthetic regurgitation: study using transesophageal echocardiography and fluid dynamic simulation. J Am Coll Cardiol 1996; 27:399-406. https://doi.org/10.1016/0735-1097(95)00403-3
  18. Wang J, Zhang H, Fan H, Chen K, Zhang Y, Song K, Ao H, Yu C. Intractable mechanical hemolytic anemia complicating mitral valve surgery: a case series study BMC Cardiovascular Disorders 2020; 20:104. https://doi.org/10.1186/s12872-020-01382-8
  19. Dvanajscak Z, Walker PD, Cossey LN, Messias NC, Boils CL, Kuperman MB, Larsen CP. Hemolysis-associated hemoglobin cast nephropathy results from a range of clinicopathologic disorders. Kidney Int 2019; 96(6):1400-7. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.08.026
  20. Gembillo G, Siligato R, Cernaro V, Santoro D: Complement inhibition therapy and dialytic strategies in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: the Nephrologist’s Opinion. J Clin Med 2020; 9(5):1261. https://doi.org/10.3390/jcm9051261
  21. Gaut JP, Liapis H.Acute kidney injury pathology and pathophysiology: a retrospective review. Clin Kidney J 2021; 14(2):526-36. https://doi.org/10.1093/ckj/sfaa142
  22. Qian Q, Nath KA, Wu Y, Daoud TM, Sethi S. Hemolysis and acute kidney failure. Am J Kidney Dis 2010; 56(4):780-4. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.03.025
  23. Lee IL ,Kang GW, Kim C-Y, Lee S-J, Kim M-K, Ahn, DJ. Renal hemosiderosis secondary to intravascular hemolysis after mitral valve repair. Medicine 2020; 99(3):e18798. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018798
  24. Kouri T, Gant V, Fogazzi G, et al. European urinalysis guidelines. Clinica Chimica Acta 2000; 297(1):305-11. https://doi.org/10.1016/S0009-8981(00)00256-4
  25. Manoni F, Gessoni G, Fogazzi GB, Alessio MG, et al. Esame fisico, chimico e morfologico delle urine proposta di linee guida per la fase analitica del gruppo Intersocietario Analisi delle urine (GIAU). Riv Ital Med Lab 2016; 12:134-64. https://doi.org/10.1007/s13631-016-0127-5
  26. Manoni F, Gessoni G, Fogazzi GB, et al. Esame fisico, chimico e morfologico delle urine: raccomandazioni per la fase post analitica del Gruppo Interdisciplinare Laboratorio e Clinica Apparato Urinario (GIAU). Riv Ital Med Lab 2019; 15(1):46-59. https://doi.org/10.23736/S1825-859X.19.00008-2
  27. Becker GJ, Garigali G, Fogazzi GB. Advances in urine microscopy. Am J Kidney Dis 2016; 67(6):954-64. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.11.011
  28. Perazella MA. The urine sediment as a biomarker of kidney disease. Am J Kidney Dis 2015; 66(5):748-55. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.02.342
  29. Fogazzi GB.The urinary sediment: an integrated view, 3rd ed. Milan: Elsevier, 2010.
  30. Ferrari B, Fogazzi GB, Garigali G, Messa P. Acute interstitial nephritis after amoxicillin with hematuria, red blood cell casts and hematuria- induced acute tubular injury. Clinical Nephrology 2013; 80(2):156-60. https://doi.org/10.5414/CN107179
  31. Perazella MA, Coca SG, Kanbay M, Brewster UC, Parikh CR. Diagnostic value of urine microscopy for differential diagnosis of acute kidney injury in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3(6):1615-9. https://doi.org/2215/CJN.02860608
  32. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Urine microscopy is associated with severity and worsening of acute kidney injury in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3):402-8. https://doi.org/10.2215/CJN.06960909
  33. Perazella MA, Coca SG. Traditional urinary biomarkers in the assesment of hospital-acquired AKI. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(1):167-74. https://doi.org/2215/CJN.09490911
  34. Tsai JJ, Yeun JY, Kumar VA, Burl R.D. Comparison and interpretation of urinalysis performed by a nephrologist versus a hospital-based clinical laboratory. Am J Kidney Dis 2005; 46(5):820-9. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.07.039
  35. Fogazzi GB, Secchiero S, Garigli G, Plebani M. Evaluation of clinical cases in External Quality assessment scheme (EQAS)for the urinary sediment. Clin Chem Lab Med 2014; 52(6):845-52. https://doi.org/10.1515/cclm-2013-0785
  36. Secchiero S, Fogazzi GB, Manoni F, Epifani M, Garigali G, Plebani M. The Italian External Quality assessment (EQAS) program on urinary sediment: results of period 2010-2015. Clin Chem Lab Med 2015; 53(S2):s1495-502. https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0794
  37. Palsson R, Colona MP, Hoening MP, Lundquist AL, Novak JE, Perazella MA, Waikar SS. Assessment of interobserver reliability of Nephrologist examination of urine sediment. JAMA Netw Open 2020; 3(8):e2013959. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.13959
  38. Bakan E, Ozturk N, Baygutalp NK, Polat E, Akpinar K, Dorman E, Polat H, Bakan N. Comparison of Cobas 6500 and Iris IQ200 fully-automated urine analyzers to manual urine microscopy. Biochem Med (Zagabria) 2016; 26(3):365-75. https://doi.org/10.11613/bm.2016.040
  39. Wessarachkitti B, Khejonnit V, Pratumvinit B, Reesukumal K, Meepanya S, Pattanavin C, Wongkrajang P. Performance evaluation and comparison of the fully automated urinalyusis analyzers UX-200 and Cobas 6500. Lab Med 2016; 47(2):124-33. https://doi.org/1093/labmed/lmw002
  40. Zaman Z, Fogazzi GB, Garigali G, Croci MD, Bayer G, Kranicz T. Urine sediment analysis: Analytical and diagnostic performance of sediMAX. A new automated microscopy image-based urine sediment analyser. Clinica Chimica Acta 2010; 411:147-54. https://doi.org/10.1016/j.cca.2009.10.018
  41. Fogazzi GB, Grignani S. Urine microscopy analysis. An art abandoned by nephrologists? Nephrol Dial Transplant 1998; 13:2485-7.
  42. Clinical and Laboratory Standard Institute (ex NCCLS)-GP16-A3 – Urinalysis; Approved guideline, 3rd ed. Wayne (PA): CLSI, 2009.