A delicate balance: Gitelman syndrome and gestational diabetes. A case report

Abstract

Gitelman’s syndrome (GS) is a rare autosomal recessive disorder characterized by hypokalemia, hypomagnesaemia, metabolic alkalosis, hypocalciuria and secondary hyperaldosteronism. The impact of GS on pregnant patients is still not clear, despite the many clinical cases described in literature. In particular, there is no data on the development of gestational diabetes. Altered glucose metabolism and insulin sensitivity have recently been described in patients with GS.

We describe here the clinical case of a young woman suffering from GS who started pregnancy and developed gestational diabetes. Our experience, while confirming the need of assiduous ionic monitoring especially in the first trimester of pregnancy, seems to help scaling down the maternal-fetal risk in patients suffering from GS. We also suggest the introduction of a low-glucose diet to prevent the onset of gestational diabetes, a condition burdened with severe complications. Finally, a reminder that drugs active on ionic balance must be of proven maternal and fetal safety.

Keywords: Gitelman’s Sydrome, Gestational diabetes, Hypokalemia, Hyperaldosteronism, rare deseases

Sorry, this entry is only available in Italian. For the sake of viewer convenience, the content is shown below in the alternative language. You may click the link to switch the active language.

Introduzione

La sindrome di Gitelman (GS) è una malattia rara (prevalenza di circa 1/40000), autosomica recessiva descritta per la prima volta da Gitelman et al. nel 1966 [12]. È caratterizzata da ipokaliemia, alcalosi metabolica, ipomagnesiemia e ipocalciuria e attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone associata a normo/ipotensione arteriosa. È il risultato di una o più mutazioni, condizionanti diversi fenotipi, a carico del gene SLC12A3 sul cromosoma 16, che codifica per il co-trasportatore tiazido-sensibile del sodio-cloro presente nel tubulo contorto distale [3]. Recentemente, nei soggetti affetti da GS, è stato descritto un alterato metabolismo del glucosio e della sensibilità all’insulina e una relazione tra livelli ematici di glucosio, potassiemia e potassiuria [45]. L’impatto di tale malattia sull’adattamento fisiologico dell’organismo in gravidanza non è ancora ben chiaro, nonostante siano riportati diversi casi clinici in letteratura ed in particolar modo sono scarsi i dati relativi allo sviluppo di diabete gestazionale nelle pazienti affette da GS.

 

Caso clinico

Descriviamo il caso clinico di AC, di 32 anni, affetta da GS, giunta alla nostra osservazione prima della seconda gravidanza. Non erano disponibili dati relativi alla prima gravidanza, perché era stata seguita in altro centro. Nel periodo antecedente la gravidanza la paziente, in terapia con KCl 600 mg 3cpX2/die, magnesio pidolato 2.25 gX2/die, spironolattone 100Mg/die, manteneva una potassiemia media intorno a 3 mEq/L. Con nota familiarità per diabete mellito tipo II, la paziente era risultata normoglicemica a controlli occasionali prima della gravidanza e non presentava altri fattori di rischio per diabete (normopeso, regolare attività fisica). La gravidanza è stata programmata sospendendo anticipatamente la terapia con Spironolattone per i possibili effetti antiandrogenici [6] e aumentando la dose di potassio per os e la frequenza dei controlli ematochimici. Per tutta la durata della gravidanza sono stati monitorati in modo costante i livelli plasmatici di K+, Mg+, e urinari di K+, oltre ai controlli di routine previsti nel periodo gestazionale. Durante la gravidanza il valore medio di K+ è stato pari a 2.8 mEq/L con livelli più bassi nel primo quadrimestre (~ 2.5 mEq/L) associati alla comparsa di segni e sintomi clinici quali astenia, debolezza muscolare, nausea e vomito che, in aggiunta alla terapia orale, hanno reso necessario le infusioni endovenose. La potassiemia è incrementata nell’ultimo trimestre di gravidanza raggiungendo i valori massimi poco prima del parto. I livelli plasmatici di Mg sono stati costantemente al disotto dei limiti (0.6 mg/dL), nonostante la supplementazione per os ed ev. (Fig. 1). La potassiuria si è confermata elevata, come previsto. Al sesto mese di gravidanza, la paziente, ha mostrato valori patologici della curva da carico di glucosio. Posta diagnosi di diabete gestazionale intorno alla 24esima settimana, con curva da carico di glucosio che era stata eseguita per una glicemia basale superiore a 92 mg/dl (98 mg/dl), è stata avviata una dieta specifica che ha permesso un buon controllo glicemico. La glicemia media basale si è mantenuta al di sotto dei 97 mg/dl. Il valore massimo di emoglobina glicata raggiunto durante il periodo di gestazione è stato di 32 mmol/mol. La gravidanza ha avuto un decorso regolare, con un normale accrescimento fetale. Il parto è stato espletato per via vaginale alla 39.2 settimana con anestesia epidurale. Il neonato, sano, di sesso maschile, peso 3.1 Kg, presentava un indice di Apgar di 9 dopo il primo minuto e di 10 dopo 10 minuti. Immediatamente dopo il parto i valori di potassiemia sono diminuiti in modo drastico imponendo l’osservazione della puerpera e l’infusione ev di supplementi di K+ e Mg+. È stata immediatamente ripresa la terapia con spironolattone e, per il possibile passaggio del farmaco nel latte materno, il bambino è stato allattato artificialmente. Nei 6 mesi dopo il parto si è documentato il progressivo incremento della potassiemia fino alla normalizzazione con la sola terapia per os.

 

Figura 1: Andamento di potassiemia e magnesiemia
Figura 1: Andamento di potassiemia e magnesiemia

 

Discussione

L’omeostasi degli elettroliti in gravidanza è il risultato di un complesso bilanciamento tra fattori natriuretici e anti-natriuretici. I principali protagonisti sono: l’aumento della frazione di filtrazione glomerulare (GFR), il peptide natriuretico atriale (ANP), l’aldosterone, il progesterone e il deossicorticosterone. Nei primi mesi della gravidanza è descritto un aumento significativo della natriuresi, dovuto in parte all’incremento del GFR con aumento della frazione di filtrazione del sodio (Na), e l’incremento del ANP che è significativo nelle prime 12 settimane di gestazione [78]. Questi fenomeni sono contrastati dall’azione anti-natriuretica dell’aldosterone (per attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone) e del deossicorticosterone (idrossilazione extra-surrenalica del progesterone) che raggiungono i loro massimi livelli già nel primo trimestre di gravidanza. Il risultato di questo bilancio è una espansione del volume ed un aumento del sodio corporeo totale con aumento della perdita urinaria di potassio [8]. Quest’ultima viene contrastata dall’aumento del progesterone che, per competizione inibitoria sul recettore tubulare dei mineralcorticoidi, aumenta la natriuresi e contrasta l’azione kaliuretica dell’aldosterone [8910]. I livelli ematici di progesterone aumentano progressivamente sino a raggiungere il proprio picco massimo 4 settimane prima del parto [810]. Questo spiegherebbe l’osservazione in letteratura di un abbassamento della potassiemia di solo 0.2-0.3 mmol/L nel primo trimestre di gravidanza con stabilizzazione nei mesi successivi [811].

Nei casi di GS in gravidanza questo meccanismo risulta insufficiente per compensare le perdite renali di K+, a cui si associano le possibili perdite nei primi mesi secondarie alla nausea e al vomito e un progressivo incremento di fabbisogno di K+ da parte del feto [1112]. Nella Tabella 1 riportiamo un riassunto schematico dei casi descritti in letteratura di GS e gravidanza (Tabella 1) [16].

Nel nostro caso abbiamo documentato livelli plasmatici di K+ più bassi e più clinicamente significativi nel primo trimestre di gravidanza, rimasti al di sotto dei limiti di norma, nonostante le infusioni di KCl, che hanno tuttavia ottenuto benefici sulla sintomatologia soggettiva. Nel secondo del terzo trimestre i valori medi di K+ si sono stabilizzati su valori lievemente più elevati senza necessità di infusioni ev , raggiungendo il picco poche settimane prima del parto. La letteratura scientifica evidenzia come bassi livelli plasmatici di K+ possano condizionare un maggior rischio di mortalità e morbilità fetale, in particolare oligoidroamnios [6], nonché di aritmie nella madre. Nel nostro caso, nonostante la difficoltà a normalizzare i livelli di potassiemia, non sono state osservate complicanze o alterazioni nella crescita fetale. Anche nella letteratura viene riportata la difficoltà alla normalizzazione dei livelli plasmatici degli elettroliti, tuttavia non vengono riportate complicanze maggiori a carico del feto e delle gestanti, la più frequente risulta essere l’oligoidroamnios (Tabella 1) [16].

Tipicamente i pazienti con GS presentano ridotti livelli plasmatici di Mg per aumentata perdita urinaria [12]. Il metabolismo di Mg e K+ è strettamente correlato: ove vi sia carenza di entrambi la sola supplementazione di K+ può non essere sufficiente a correggere l’ipokaliemia se non viene corretta l’ipomagnesiemia [13]. Anche nel nostro caso la somministrazione di Mg ev ha ottenuto il solo miglioramento dei sintomi, ma non la correzione dei livelli ematici che sono rimasti bassi per tutta la gravidanza. Dalla letteratura non emerge che la carenza di Mg in gravidanza possa condizionare un aumento della mortalità e morbidità neonatale, nonostante ciò sia stato descritto in modelli animali [1214].

I dati riportati sembrano quindi suggerire che la normalizzazione dei livelli di K e Mg plasmatico non sia condizione essenziale per un favorevole outcome fetale ed ostetrico nelle pazienti affette da GS [111214]. Tuttavia, riteniamo che la supplementazione di K+ e Mg+ per os nei pazienti con GS sia necessaria e vada verosimilmente aumentata. In particolar modo, le infusioni ev di potassio e magnesio dovrebbero essere guidate più dalla clinica e dalla presenza di sintomatologia, molto probabili nel primo trimestre gestazionale, che dai singoli valori ematici, che tuttavia riteniamo utile monitorare in modo frequente [71516].

Il controllo della potassiemia ha un impatto sul metabolismo glucidico. Fisiologicamente il controllo della glicemia in gravidanza è mantenuto grazie ad un aumentato rilascio di insulina da parte del pancreas per compensare l’aumentata resistenza indotta dagli ormoni placentari tipicamente rilasciati durate la gravidanza [19]. La secrezione dell’insulina da parte delle B-cellule pancreatiche è dipendente da canali K-dipendenti sulla superficie cellulare e dal calcio. L’ipokaliemia sembra indurre una chiusura precoce di tali canali che come conseguenza avrebbe un ridotto picco insulinico [20]. I pazienti affetti da GS presentano quindi un’alterata secrezione di insulina pur mantenendo una sensibilità dell’insulina simile ai controlli sani. Il picco di insulina è più basso e più tardivo rispetto ai controlli sani, determinando valori di glicemia alterati dopo carico di glucosio orale [20].

Il diabete gestazionale aumenta la morbilità e la mortalità materne e fetali. I neonati sono a rischio di distress respiratorio, ipoglicemia, ipocalcemia, iperbilirubinemia, policitemia e iperviscosità. Nella maggioranza dei casi tale condizione insorge nel secondo trimestre; l’incidenza è variabile e differente nelle diverse popolazioni ed in base ai criteri utilizzati [1819]. Lo scarso controllo del diabete nella gravidanza comporta un maggiore rischio di macrosomia fetale, ipertensione, preeclampsia, aborto spontaneo e distocia di spalla [19].

La nostra paziente intorno al sesto mese di gravidanza ha sviluppato il diabete gestazionale. Non abbiamo dosato i livelli plasmatici di insulina, ma tuttavia ipotizziamo che le alterazioni elettrolitiche abbiano avuto un ruolo prioritario rispetto a pazienti non affetti da GS. La sola dieta, riducendo il carico orale di glucosio, è stata sufficiente a controllare i valori glicemici post-prandiali, tipici di questa condizione, e non si sono osservate complicanze materno-fetali; ciò a conferma dell’ipotesi che non si modifica la sensibilità dell’insulina ma si riduce il picco di secrezione [20]. In letteratura vi è la descrizione di un solo caso di GS, gravidanza e diabete gestazionale [16], tuttavia non vi sono dati sufficienti per fare un confronto.

Circa l’impiego di farmaci attivi sull’asse mineral-corticoide del potassio va detto che la sicurezza in gravidanza dello spironolattone non è mai stata documentata poiché, attraversando la placenta, potrebbe avere un impatto sul feto maschile con rischio di femminizzazione per effetto anti-androgenico in particolare nel primo trimestre [617]. In letteratura sono state riportate gravidanze in pazienti affette da sindrome di Bartter o sindrome di Gitelman [12] con impiego di spironolattone dopo la 12esima settimana senza alcuna femminizzazione del neonato maschio; in due casi è stato descritto oligoidroamnios [6]. L’antialdosteronico eplerenone, privo di effetti anti-androgenici, ha un profilo di sicurezza maggiore rispetto allo spironolattone (FDA–classe B) [616]. L’amiloride è un’alternativa affidabile [16]. Gli ACEi vanno evitati per il noto effetto teratogeno. I FANS (es. indometacina) sono stati occasionalmente utilizzati in gravidanza in pazienti con Sindrome di Bartter in cui è presente un aumento ematico di prostaglandine, condizione non dimostrata nella GS [16].

 

Conclusioni

La nostra esperienza, limitata ma supportata dai dati in letteratura, suggerisce un ridimensionamento del rischio materno-fetale nelle pazienti con GS che decidono di intraprendere una gravidanza. Riteniamo che la supplementazione di K+ e Mg+ per os nei pazienti con GS sia necessaria e vada verosimilmente aumentata in gravidanza, sebbene la completa normalizzazione dei livelli plasmatici di tali elementi non sia essenziale per un favorevole decorso della gravidanza. Anche la clinica deve guidare le modifiche posologiche dei supplementi e l’eventuale necessità delle infusioni ev, al fine di evitare una eccessiva medicalizzazione della gravidanza e ottimizzare le terapie e le risorse. Particolare attenzione va posta nel primo e anche nel secondo trimestre di gravidanza, con una maggior frequenza dei controlli sull’assetto elettrolitico e dei sintomi clinici; essi appaiono infatti i più delicati e dove diversi fattori possono concorrere a rompere l’equilibrio idro-elettrolitico già precario. L’insufficienza dei dati in letteratura ed il basso rischio di complicanze che corrono le pazienti gravide con GS suggeriscono di evitare l’utilizzo di spironolattone in gravidanza e che, nei casi in cui sia necessario, la scelta debba ricadere sull’emplerenone. Potrebbe essere utile programmare la gravidanza, quando possibile, per permettere la sospensione dello spironolattone almeno nel primo trimestre. Infine, l’alterato metabolismo glucidico nei pazienti con GS dovrebbe ragionevolmente consigliare una dieta a basso contenuto glucidico anche nei casi in cui non vi sia un riscontro di valori glicemici alterati.

Autori Età alla diagnosi (GS) N° Gravidanze

Età alle

Gravidanze

Sintomi Complicanze gestazionali Tipo di parto Neonato

Sesso (M- F)

Peso (g)

Sett. parto K Medio (mmol/L) Mg Medio Trattamento
1996

Jones JM et al

35 aa

1° trimestre di Gravidanza

1 35 Convulsioni Oligoidroamnios Vaginale indotto M Sano

2509 g

37 Sett 3,2 1.3 mEq/L Supplem. OS di K e Mg
2 37 Asintomatica Oligoidroamnios Vaginale indotto F Sana

2410 g

36 Sett Non disp. N/A Supplem. OS di K e Mg
2004

Basu A et al.

17 aa

Prima della gravidanza

1 24 Asintomatica sino al 3 trimeste

Dal 3° trimestre astenia

Nessuna Vaginale M Sano

2620 g

35 Sett 2,3-2,8 0.53-0.58 mmol/L Supplem. OS di K e Mg
2 25 Asintomatica Nessuna Vaginale F Sana

2910 g

38 Sett 3,1 0.56 mmol/L Supplem. OS di K e Mg
3 27 Asintomatica Nessuna Vaginale F Sana

3480 g

38 Sett Non disp. Non disp. Non Disp.
2005

Talaulikar GS et al.

20 aa

Prima della gravidanza

1 22 Astenia e crampi. Nessuna Vaginale Neonato Sano Non Disp. 2,3-3,4 04-0,7 mmol/L Supplem. OS di K e Mg

3 Osped. con infusioni ev

2006

Srinivas SK et al.

17 aa

2° trimestre di Gravidanza

1 17 Nausea, vomito, debolezza muscoli prossimali.

Fibrillazione ventricolare con arresto e convulsioni.

ECG QTc allungato.

Nessuna Vaginale indotto F Sana

3250 g

41 Sett Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg
2008

De Haan J et al.

Non disponibile

Prima della gravidanza

1 24 Asintomatica Oligoidroamnios e placenta previa Cesareo F Sana

3970 g

38 Sett Non disp. Non disp. Supplem. EV di K e Mg
2 27 Fatica

Debolezza muscolare

Nessuna Cesareo M Sano

3845 g

38 Sett Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg
2009

De Arriba G et al

18 aa

Prima della gravidanza

1 36 Parestesie agli arti, crampi e mialgie Oligoidroamnios Cesareo Neonato Sano

3000 g

Non Disp. 2,4-2,8 Non disp. Supplem. OS di K e Mg + spironolattone
2010

Daskalakis G et al

20 aa

1° trimestre di gravidanza

1 20 Stanchezza

Debolezza muscolare, riduzione della forza muscolare arti inferiori.

Oligoidroamnios Cesareo podalica F Sana

3350 g

39 Sett 3 0,68 mmol/L Supplem. OS di K e Mg
2010

McCarthy F et al

32 aa

1° trimetre di gravidanza

1 32 Ipotensione posturale

Debolezza muscolare

Oligoidroamnios Cesareo F Sana

2490 g

38 Sett 2,6-3,3 0,47-0,66 mmol/L Supplem. OS di K e Mg.

Alla 38 Sett infusioni ev

2011

Raffi et al.

22 aa

Prima della gravidanza

1 27 Non Disp. Diabete

Gestazionale

(macrosomia)

Cesareo M

3080 g

Non Disp. Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg

+ amiloride (1° trimestre)

1 Osped. con infusioni ev.

2011

Morton A et al.

21aa

Prima della gravidanza

1 Non disp. Asintomatico Nessuna Vaginale F Sana

3630 g

39 Sett 2,6-2,9 Non disp. Eplerenone
2010

Kwan et al.

2 30 Nessuna descrizione Diabete

Gestazionale

Cesareo Non Disp. 39 Sett Non disp. Non disp. Non Disp
2010

S. Shanbag et al.

37 aa

1° trimestre di gravidanza

1 37 Crampi

Debolezza muscolare

Nessuna Cesareo Non Disp. Non Disp. Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg
2011

Mascetti L et al.

Non disp. 1 27 Nessuna Non disp. M Sano

4080 g

40 Sett Non disp. Non disp. Supplem. OS solo di K

+ amiloride

1 32 Debolezza muscolare

Convulsioni tetaniche

Nessuna Non disp. F Sana

3380 g

38 Sett Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg

+ amiloride

1 28 Nessuna Non disp. F Sana

2420 g

37 Sett Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg

+ amiloride

1 33 Nessuna Non disp. M Sano

2810 g

41 sett Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg

+ amiloride

1 33 Nessuna Non disp. M Sano

2640 g

38 sett Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg

+ amiloride

2011

Calo LA et al.

Prima della gravidanza 2 39 Nausea e vomito alternate a periodi di asintomaticità Nessuna Non disp. F Sana

2900 g

termine Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg
1 24 Nessuna Non disp. F Sana

3125 g

termine Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg
Nessuna Non disp. F Sana

3400 g

termine Non disp. Non disp. Supplem. OS di K e Mg
Tabella 1: Modificata da: Moustakis et all, Clin Kidney J: 2012; 5:553-554 [16]

 

Bibliografia

  1. Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A new famial disorder charatterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Trans Assoc Am Phys 1966; 79:221-235.
  2. Nakhoul F, Nakhoul N, Dorman E et al. Gitelman’s syndrome: a pathophysiological and clinical update. Endocrine 2012 Feb; 41(1):53-7. https://doi.org/10.1007/s12020-011-9556-0
  3. Naesens M, Steels P, Verberckmoes R, et al. Bartter’s and Gitelman’s syndromes: from gene to clinic. Nephron Physiol 2004; 96(3):65-78. https://doi.org/10.1159/000076752
  4. Ren H, Qin L, Wang W, et al. Abnormal glucose metabolism and insuline sensivity in Chinese patients with Gitelman Syndrome. Am J Nephrol 2013; 37(2):152-157. https://doi.org/10.1159/000346708
  5. Yuan T, Jiang L, Chen C, et al. Glucose Tollerance and insuline responsiveness in Gitelman Syndrome patients. Endocr Connect 2017 May; 6(4):243-252. https://doi.org/10.1530/EC-17-0014
  6. Riester A., Reincke M. Progress in primary aldosteronism: Mineralcorticoid receptor antagonist and management of primary aldosteronis, in pregnancy. Eur J Endocrinol 2015 Jan; 172(1):R23-30. https://doi.org/10.1530/EJE-14-0444
  7. Basu a, Dillon RDS, Taylor R et al. Is normalisation of serum potassium and magnesium always necessary in Gitelman Syndrome for a successful obstetric outcome? BJOG 2004 Jun; 111(6):630-634. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2004.00148.x
  8. Odutayo A, Hladunewich M. Obstetric Nephrology: renal Hemodynamic and metabolic physiology in normal pregnancy. Clin J Am Soc Nephrol 2012 Dec; 7(12):2073-2080. https://doi.org/10.2215/CJN.00470112
  9. Elabida B, Edwards A, Salhi A, et al. Chronic potassium depletion increase adrenal progesterone production that is necessary for efficient renal retention of potassium. Kidney Int 2011 Aug; 80(3):256-262. https://doi.org/10.1038/ki.2011.15
  10. Wingo CS, Greenle MM. Progesterone: non just a sex hormone anymore? Kidney Int 2011 Aug; 80(3):231-233. https://doi.org/10.1038/ki.2011.131
  11. De Haan J, Geers T, Berghout A. Gitelman Syndrome in pregnancyInt J Gynaecol Obstet 2008 Oct; 103(1):69-71. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2008.05.007
  12. De arriba G, Sanchez-Heras M, Basterrechea MA. Gitelman Syndrome during pregnancy: a therapeutic challenge. Arch Gynecol Obstet 2009 Nov; 280(5):807-809. https://doi.org/10.1007/s00404-009-0994-3
  13. Hunag CL, Kuo E. Mechanism oh Hypokaliemia in Magnesium Deficency. J Am Soc Nephrol 2007 Oct; 18(10):2649-2652. https://doi.org/10.1681/ASN.2007070792
  14. Almonte RA, Health DL, Whitehall J, et al. Gestational magnesium deficency is deleterrius to fetal autcome. Biol Neonate 1999 Jul; 76(1):26-32. https://doi.org/10.1159/000014128
  15. Kwan TK, Falk MC. Second Pregnancy outcome in a patient with Gitelman Syndrome without the use of parental electolyte supplementation. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011 Feb; 51(1):94-95. https://doi.org/10.1111/j.1479-828X.2010.01248.x
  16. Moustakakis MN, Bockorny M. Gitelman Syndrome and pregnancy. Clin Kidney J 2012 Dec; 5(6):552-555. https://doi.org/10.1093/ckj/sfs126
  17. Shah A. Ambiguous genitalia in a new born with spironolattone esposure. Abstract. 93rd Annual Meeting of the Endocrine Society, Boston 2011-06.
  18. Hartling L, Dryden DM, Guthrie A, et al. Screening and diagnosing gestational diabetes mellitus. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2012 Oct; (210):1-327.
  19. Tieu J1, McPhee AJ, Crowther CA, et al Screening for gestational Diabetes mellitus based on different risk profiles and settings for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev 2017 Aug 3; 8:CD007222. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007222.pub4
  20. Yuan T1, Jiang L, Chen C, et al. Glucose tolerance and insulin responsiveness in Gitelman syndrome patients. Endocr Connect 2017 May; 6(4):243-252. https://doi.org/10.1530/EC-17-0014