Il trattamento dell’anemia del paziente con malattia renale cronica: dopo un viaggio lungo oltre 30 anni quali evidenze supportano la scelta motivata di un ESA?

Abstract

Gli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (ESA) sono farmaci efficaci e ben tollerati per il trattamento dell’anemia nei pazienti con malattia renale cronica. Negli anni, la ricerca scientifica e la pratica clinica si sono focalizzati principalmente sul target di emoglobina da raggiungere, fino a valori nel range di normalità. Si è passati poi ad un approccio più cauto di correzione parziale dell’anemia.

Si è rivolta invece poca attenzione alle possibili differenze tra le diverse molecole di ESA. Nonostante presentino un comune meccanismo di azione sul recettore dell’eritropoietina, esse hanno peculiari caratteristiche farmacodinamiche che potrebbero dare segnali diversi di attivazione del recettore, con possibili differenze cliniche.

Alcuni studi e metanalisi, effettuati in passato, non hanno evidenziato differenze significative in tal senso tra i vari ESA. Più recentemente, uno studio osservazionale del registro di dialisi giapponese ha evidenziato un rischio di mortalità da ogni causa maggiore del 20% nei pazienti trattati con ESA a lunga emivita rispetto ai pazienti trattati con quelli a breve emivita; la differenza di rischio era più elevata nei pazienti che avevano ricevuto dosi più elevate di ESA. Tali risultati non sono stati confermati da un recente trial randomizzato che non ha dimostrato differenze significative nel rischio di morte da tutte le cause o di eventi cardiovascolari per la metossipolietilenglicole epoetina beta rispetto agli ESA a breve emivita o alla darbepoetina alfa. Infine, i dati di uno studio osservazionale italiano, effettuato in fase conservativa, hanno evidenziato un’associazione tra l’uso di alte dosi di ESA e un maggior rischio di CKD terminale, limitata al solo uso degli ESA a breve emivita.

In conclusione, la pari sicurezza degli ESA a lunga e a breve emivita è supportata da un trial randomizzato disegnato ad hoc per testare questa ipotesi. Gli studi osservazionali debbono essere considerati solo come generatori di ipotesi, per il rischio di bias prescrittivo.

 

Parole chiave: anemia, agenti stimolanti l’eritropoiesi, ESA, mortalità, malattia renale cronica, lunga emivita, breve emivita

Introduzione

Dalla pubblicazione dello storico lavoro di Eschbach più di 30 anni fa [1], il trattamento dell’anemia con i farmaci stimolanti l’eritropoiesi (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESAs) ha rivoluzionato la qualità della vita dei pazienti con malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD). In quegli anni i pazienti erano gravemente anemici e spesso sopravvivevano con livelli di emoglobina anche inferiori a 5 g/dL, ricorrendo a periodiche trasfusioni, con alto rischio di trasmissione di un’epatite allora sconosciuta, definita “non A-non B” (oggi chiamata C) e con conseguente accumulo di grandi quantità di ferro. Nei casi più gravi i nefrologi erano costretti ad intervenire con un trattamento chelante a base di desferriossamina, a sua volta gravato da serie complicanze come la mucoviscidosi. Improvvisamente, grazie all’utilizzo dell’eritropoietina, i pazienti ricominciarono a vivere. Tale era l’entusiasmo dei nefrologi nel poter finalmente correggere efficacemente la grave anemia dei loro pazienti cronici, che si fecero trascinare fino a una correzione troppo rapida dei valori di emoglobina, portando a complicanze come un aumento dei valori pressori sino a severe crisi ipertensive e, a volte, convulsioni. 

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