Hyperkalemia treatment in chronic kidney disease patients: overview on new K binders and possible therapeutic approaches

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L’iperkaliemia (o iperpotassiemia) è uno dei più comuni disturbi elettrolitici osservabili in pazienti con malattia renale cronica (CKD) o scompenso cardiaco congestizio. In accordo con la letteratura corrente, non c’è una definizione univoca: si può parlare di iperkaliemia sia quando il livello di potassio (K) nel sangue supera il cut-off di 5,0 mEq/L (1–3) sia quando supera il cut-off di 5,5 mEq/L (4, 5).

L’iperkaliemia è piuttosto rara nella popolazione generale poiché una funzione renale conservata consente una regolazione fine ed efficace l’omeostasi del potassio (6).

Al contrario, nella CKD è frequente assistere ad un aumento della concentrazione sierica di potassio che può essere secondaria alla riduzione dell’escrezione renale (con aumento della quota totale corporea), allo shift extracellulare favorito dall’acidosi metabolica oppure a cause iatrogene, come l’utilizzo di sostitutivi alimentari del cloruro di sodio nella dieta o di farmaci come inibitori del sistema renina angiotensina, FANS o diuretici ad attività anti-aldosteronica (6–8).

Oltre alla CKD, anche il diabete mellito (DM) e l’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) possono favorire l’innalzamento della potassiemia (9, 10). Infatti, nei pazienti con CHF, la minor perfusione renale può risultare un’importante condizione favorente (11), mentre nel diabete mellito il deficit insulinico riduce il trasporto intracellulare di K, innalzandone quindi le concentrazioni sieriche, senza alcuna modifica della quantità corporea totale (12).

In uno studio condotto in USA su una coorte in CKD avanzata non in trattamento sostitutivo (n=238), il 54% dei pazienti aveva una concentrazione sierica di potassio maggiore di 5,0 mEq/L, mentre l’8,4% maggiore di 6.0 mEq/L (13). In Canada, uno studio condotto in pazienti anziani ospedalizzati (n=129.000) ha riportato una prevalenza dell’iperpotassiemia del 2,6% (14). Sempre in USA, nell’ambito dei pazienti anziani afferenti al Medicare, la prevalenza è stata stimata intorno al 2,3% (15).

Lo studio più ampio è un’analisi retrospettiva condotta utilizzando il database MarketScan che ha analizzato i dati di 2.270.635 individui dalla popolazione generale dal 2010 al 2014. Questa analisi ha evidenziato una prevalenza media di iperkaliemia di 1,57%. Si tratta di un dato che aumenta fino al 6,35% prendendo in considerazione i sottogruppi di anziani (età>65 aa) con comorbidità (CKD, DM, CHF). È interessante notare come l’iperkaliemia sembri essere più frequente negli individui di sesso maschile (soprattutto nel sottogruppo con HF) e come l’età risulti essere un fattore di rischio indipendente (16). Inoltre, lo studio riporta un significativo incremento della prevalenza di iperkaliemia dal 2010 (1,32%) al 2014 (1,55%) verosimilmente secondario all’invecchiamento della popolazione in esame e all’aumentata incidenza di DM. L’ultima considerazione riguarda il sottogruppo in CKD, in cui al peggioramento della funzione renale corrisponde un significativo incremento della prevalenza. Ad esempio, nel 2014 l’iperkaliemia si riscontrava nel 26% dei pazienti in CKD stadio V non in dialisi, nel 22% in stadio IV, nel 5% in stadio III (17).

L’iperkaliemia è una condizione clinica che può causare debolezza muscolare, paralisi, aritmie cardiache e si associa ad un aumento considerevole della mortalità (18, 19). Per questo motivo, l’iperpotassiemia è senza dubbio una delle principali cause che spingono il nefrologo ad indirizzare il paziente in CKD avanzata verso il trattamento sostitutivo (20), essendo una complicanza metabolica piuttosto complessa da controllare efficacemente al decadimento della funzione renale (21).

Vari studi hanno evidenziato come la prevalenza dell’iperpotassiemia sia maggiore nelle coorti in trattamento con farmaci inibenti il sistema renina angiotensina (anti-RAS) (22), farmaci certamente di prima scelta nella terapia conservativa, principalmente nel paziente albuminurico, per rallentare la progressione della CKD (23).

A cause del maggior rischio di iperkaliemia, gli anti-RAS nelle fasi moderate-avanzate della CKD vengano spesso sotto-dosati o addirittura evitati o sospesi (24, 25). Ciò è ancor più vero quando si instaura una terapia con doppio blocco del sistema renina angiotensina (26). Questo implica una conseguenza fondamentale: il nefrologo fa a meno di uno dei presidi più utili nel trattamento a lungo termine della CKD (27), specie se complicata da albuminuria, rischiando di non rallentare come potrebbe la progressione della malattia renale verso il trattamento sostitutivo, con evidenti implicazioni sociali ed economiche (28).

Alla luce di queste considerazioni, pertanto, adottare strategie terapeutiche efficaci nel controllare la concentrazione sierica di potassio avrebbe un duplice scopo: da un lato evitare le manifestazioni cliniche e il rischio di eventi avversi associati a tale disturbo e dall’altro evitare la sospensione di farmaci utili al rallentamento della progressione della CKD ed al trattamento dell’ipertensione, spesso resistente, di questi pazienti (29–31).

 

Approccio terapeutico all’iperkaliemia

È necessario innanzitutto distinguere le iperkaliemie gravi, che rappresentano delle emergenze terapeutiche, dalle iperpotassiemie lievi-moderate che possono avvalersi di un approccio dietetico e terapeutico cronico e procrastinato nel tempo (Figura 1).

In breve, le urgenze sono rappresentate sostanzialmente da quei soggetti con K>6,5 mEq/L, sintomatici (debolezza muscolare, paralisi, aritmie) o non sintomatici (con concomitanza di necrosi tissutale o sanguinamento gastrointestinale in atto) e da quei soggetti con K>5,5 mEq/L che abbiano una compromissione severa della funzione renale (GFR<15 ml/min) abbinata a necrosi dei tessuti (crush syndrome, rabdomiolisi, lisi tumorale) o ad acidosi metabolica/respiratoria. Quando il paziente non presenta queste caratteristiche, è possibile pianificare un intervento terapeutico su periodi medio-lunghi, utilizzando al meglio gli strumenti attualmente disponibili: modifiche della dieta, diuretici tiazidici o dell’ansa (quando sussistono ipervolemia o ipertensione) e chelanti del potassio.

 

Trattamento dell’iperkaliemia in CKD

Modifiche della dieta

È raro che si instauri iperkaliemia esclusivamente in seguito ad aumentato apporto di potassio nella dieta, nonostante in letteratura siano documentati sporadici casi (32, 33); tuttavia, in presenza di CKD, soprattutto in pazienti con ipoaldosteronismo o in trattamento con anti-RAS, modesti incrementi dell’assunzione di K possono ripercuotersi facilmente sui livelli sierici. Per questo è importante istruire i pazienti ad evitare i cibi che ne contengono di più e a non utilizzare sostituti del sale da cucina contenenti potassio (34).

Si consiglia di escludere completamente dalla dieta alimenti come fichi secchi, frutta secca, avocado e crusca che contengono quantitativi di potassio maggiori di 12,5 mEq/100 g e di limitare il più possibile il consumo di: cioccolata; vegetali quali spinaci, carote, cavolfiori, broccoli, pomodori e patate; frutti quali banane, kiwi, arance e mango; carni rosse quali manzo e maiale.

Una dieta a basso contenuto di sodio, consigliata in tutti i pazienti ipertesi con CKD, sembra non avere influenze sull’escrezione renale di potassio, come dimostra una recente meta-analisi che non ha evidenziato variazioni significative della potassiuria (35).

 

Diuretici Tiazidici e dell’ansa

In pazienti con riduzione moderata della funzione renale e che abbiano ipertensione arteriosa o mostrino segni di ipervolemia l’utilizzo di diuretici tiazidici o dell’ansa può risultare utile nell’aumentare l’escrezione urinaria di potassio nel lungo periodo (36).

 

Chelanti del potassio

I chelanti sono sostanzialmente dei polimeri non assorbibili leganti il potassio a livello del tratto gastrointestinale in scambio con altri cationi, come sodio e calcio, permettendo in tal modo di espellerlo attraverso le feci.

 

Sodio polistirensolfonato (SPS)

La resina da più tempo disponibile sul mercato e più largamente usata è senz’altro il Sodio polistirensolfonato (SPS).

È stato approvato dalla FDA nel 1958, ma il primo studio sulla sua sicurezza ed efficacia fu eseguito solo nel 1961, con risultati controversi a causa di un protocollo non ottimale e di vari fattori confondenti (37, 38).

Nel 2009 la stessa FDA ha evidenziato un aumentato rischio di eventi avversi gastrointestinali collegato all’uso di questa resina. A tal proposito, una revisione sistematica del 2013 (39) ha messo in luce una correlazione significativa fra l’utilizzo di SPS e lesioni istopatologiche a carico del colon, fra le quali la più frequente è la necrosi transmurale, con aumento della mortalità. Ciò è dovuto al deposito di cristalli di SPS a livello della mucosa del colon, che sembrano permanere anche dopo lunghi periodi di wash-out (40).

Un altro limite di questo farmaco è costituito dal contenuto di sodio (circa 1,5 g per dose) che potrebbe causare complicazioni legate all’overload volemico, come edema e comparsa o peggioramento dell’ipertensione, specialmente nei pazienti sottoposti a dieta iposodica (41).

La stessa efficacia ipokaliemizzante di questa resina è stata più volte messa in discussione anche a causa dei limiti dei trial clinici fino ad ora realizzati (popolazione poco numerosa, basso grado di iperkaliemia al tempo zero, breve durata del follow-up). In Italia, peraltro, alcuni dati del 2017, raccolti in 5 ASL del territorio nazionale, su un campione di circa 3,5 milioni di persone hanno indicato che solo lo 0,4% dei pazienti in CKD (non in dialisi) e sotto anti-RAS è in trattamento con questa resina (42).

 

Calcio Polistirene sulfonato

Il calcio polistirene sulfonato (CPS) è una resina disponibile in commercio molto simile come struttura molecolare a SPS. Rispetto a quest’ultima, ha però il vantaggio di utilizzare il calcio come ione di scambio con il potassio al posto del sodio, bypassando così tutte le complicanze relative all’overload di volume (edema, comparsa o aggravamento di ipertensione)(41).

Nella pratica clinica risulta tuttavia meno conosciuto ed utilizzato rispetto a SPS, con il quale condivide il rischio relativo all’insorgenza di necrosi del colon.

Recentemente uno studio retrospettivo sul lungo periodo ne ha dimostrato l’efficacia e la tollerabilità in una popolazione asiatica affetta da CKD con iperkaliemia moderata. Mancano però dati sulla possibile ipercalcemia indotta dall’utilizzo di questa resina (43).

In questo contesto si inserisce la ricerca di nuovi presidi farmacologici in grado di essere maggiormente efficaci e sicuri, quali il Patiromer e ZS-9 (44).

 

Patiromer

Il Patiromer è un farmaco non assorbibile legante il potassio (44). Si compone di un polimero anionico, che costituisce la parte attiva, e di un complesso calcio-sorbitolo (quest’ultimo stabilizza la molecola e consente un più agevole transito nel tratto gastroenterico, come già accade per il SPS). Il polimero lega il potassio nel tratto gastrointestinale, principalmente nel colon, scambiandolo con il calcio e poi viene escreto nelle feci. L’escrezione fecale consente di ridurre la concentrazione sierica di K in maniera dose dipendente. La dose di trattamento iniziale raccomandata è di 8,4 g una volta al giorno, fino a raggiungere il massimo di 25,2 g in base alla risposta.

Non è ancora disponibile in Italia, ma è stato approvato dalla FDA nel 2015 e sono stati eseguiti 4 trial clinici per testarne efficacia e sicurezza.

Fra questi, lo studio AMETHYST-DN (45) e lo studio OPAL-HK (46) hanno dimostrato il ruolo del Patiromer nel trattamento dell’iperkaliemia in CKD, con la possibilità di utilizzarlo come supporto per iniziare, titolare e mantenere un’adeguata terapia con anti-RAS. Il farmaco inizia ad avere effetto già 7 ore dopo la prima somministrazione, anche se risultati più rilevanti si ottengono dopo almeno 3-7 giorni.

Lo studio PEARL-HF (47) ha mostrato come l’utilizzo del Patiromer possa prevenire l’insorgenza della iperpotassiemia in pazienti in CHF o CKD trattati con spironolattone (25 mg/die).

Lo studio TOURMALINE ha recentemente valutato la risposta al trattamento con Patiromer somministrato in associazione o meno ai pasti. Una coorte di 114 individui è stata randomizzata in due bracci, entrambi sotto trattamento con un’unica dose giornaliera, con un follow-up di 4 settimane: il braccio che assumeva Patiromer in corrispondenza dei pasti ha ottenuto una riduzione media della kaliemia di 0,62 mEq/L, non dissimile da quella osservata nel gruppo che assumeva Patiromer lontano dai pasti (0,65 mEq/L). L’endpoint primario (raggiungimento di valori di potassiemia nel range 3,8 – 5,0 mEq/L) è stato raggiunto in una uguale percentuale nei due gruppi (87,3% e 82,5% in corrispondenza e lontano dai pasti, rispettivamente). La conclusione del TOURMALINE lascia dunque intendere che il farmaco possa essere assunto con lo stesso margine di efficacia e sicurezza in qualsiasi momento della giornata (48).

Tuttavia, a causa della possibilità che il polimero non leghi in maniera selettiva il potassio, è raccomandabile che il paziente non assuma eventuali altri farmaci da 3 ore prima a 3 ore dopo la somministrazione del Patiromer, in modo da evitare che questo ne possa compromettere il completo assorbimento. Durante gli studi effettuati, infatti, si è registrata una ridotta biodisponibilità per ben 9 molecole somministrate in terapia a breve distanza dal chelante: trimetoprim, clopidogrel, amlodipina, cinacalcet, furosemide, metoprololo, metformina, levotiroxina e ciprofloxacina (49).

Nei trial effettuati, il 21% dei pazienti ha mostrato eventi avversi, tutti di lieve-moderata entità. Fra questi, il 6,9% ha avuto costipazione, il 5,5% ipomagnesiemia e il 2,7% diarrea. L’utilizzo del calcio come ione di scambio al posto del sodio consente di evitare il verificarsi di eventi collegati al carico di Na+, come edemi o insorgenza/peggioramento dell’ipertensione (50).

Non essendo selettivo per il potassio, il Patiromer lega anche altri cationi come magnesio e sodio. Per questo sono state studiate approfonditamente le variazioni degli elettroliti nel siero e nelle urine. I risultati hanno mostrato una sostanziale stabilità dei livelli sierici di sodio, calcio e fosforo e una lieve tendenza alla ipomagnesiemia, mentre hanno evidenziato una riduzione della concentrazione urinaria di potassio, sodio, magnesio e fosforo ed un aumento modesto della calciuria.  Vista la capacità del Patiromer di legare con una certa affinità il magnesio, è importante controllare la magnesiemia ed eventualmente prescriverne un supplemento esogeno (50).

Ciò che ancora non sembra del tutto chiaro è quanto accade al calcio rilasciato nel colon in scambio con il potassio: potrebbe essere assorbito (e poi escreto nelle urine), legarsi ad anioni come fosfato o ossalato, o legarsi nuovamente al Patiromer. Da un punto di vista teorico, l’aumento moderato della concentrazione urinaria di calcio, e la riduzione di quella di magnesio potrebbe favorire il rischio di sviluppare calcoli renali. Al contempo però, il calcio che eventualmente potrebbe legarsi all’ossalato nel lume intestinale potrebbe bilanciare questo rischio. Inoltre, potendo teoricamente legarsi anche al fosfato, si rivelerebbe vantaggioso per tutti quei soggetti che richiedono un miglior controllo della fosforemia. Infine, il calcio assorbito a livello del tratto enterico potrebbe avere influenza anche sul paratormone (Figura 2), causandone in risposta una riduzione dei livelli ematici (51). Per valutare queste ipotesi occorrono però studi ad hoc a lungo termine.

 

Sodio-zirconio ciclosilato (ZS-9)

Il sodio-zirconio ciclosilato (ZS-9) è un cristallo inorganico a base di silicato di zirconio la cui struttura molecolare sembra mimare quella dei canali endogeni per il potassio (44). Quando il sodio o l’idrogeno si dissociano da ZS-9, la carica negativa e la dimensione del canale sono infatti ideali per attirare e legare il potassio in maniera selettiva rispetto ad altri cationi come calcio e magnesio, la qual cosa offre un netto vantaggio rispetto all’uso di SPS.

A maggio 2018 il farmaco è stato approvato dalla FDA, dopo che sono stati effettuati uno studio di fase 2 e due studi di fase 3.

Lo studio di fase 2 ha mostrato una significativa riduzione del potassio nei pazienti trattati con ZS-9 rispetto al gruppo controllo trattato con placebo, rivelando effetti del trattamento dopo solo 48 ore dalla prima somministrazione ed evidenziando una risposta proporzionale alla dose somministrata (3 g vs 10 g) (52).

I due studi di fase 3, fra cui l’HARMONIZE (53), hanno incluso pazienti in CKD, CHF e in trattamento con anti-RAS. Entrambi hanno mostrato una significativa efficacia del chelante nella riduzione dei livelli sierici di potassio, senza che ci fossero effetti indesiderati sugli altri elettroliti, compreso il magnesio (54).

L’effetto avverso più frequente (ma pari al solo 2% circa dei pazienti) è stata la comparsa di diarrea. Altri più rari effetti collaterali sono stati la comparsa di edema (principalmente nella sottopopolazione in HF e da ricollegarsi al contenuto di sodio), la comparsa di infezioni delle vie urinarie e l’allungamento del tratto QT all’elettrocardiogramma (verosimilmente secondario all’abbassamento del potassio sierico) (55).

Molto interessante è notare come in questi studi si siano registrati un significativo incremento del bicarbonato sierico e un decremento dell’azotemia nei pazienti sotto ZS-9. Il legame di questi effetti con ZS-9 è ancora da dimostrare anche perché non se ne comprendono a pieno i meccanismi: verosimilmente potrebbero essere dovuti ad un ipotetico legame del farmaco con l’ammonio che ne faciliterebbe l’escrezione. Tuttavia, se questi effetti dovessero essere confermati, questo chelante potrebbe rivelarsi particolarmente utile nei pazienti con CKD e concomitante acidosi metabolica.

In entrambi questi studi di fase 3, l’effetto maggiore si è registrato sui pazienti con livelli sierici di potassio più elevati al tempo zero. Analizzando una sottopopolazione (n=45) con K≥6 mEq/L, si è visto che già dopo un’ora dalla somministrazione di una dose di 10 g di ZS-9 si verifica una riduzione significativa dei livelli di potassio. Dopo 4 ore, il 50% dei pazienti ha mostrato una potassiemia inferiore a 5,5mEq/L. Questo suggerisce la possibilità di impiegare ZS-9 anche in acuto ed in caso di iperkaliemie severe (56).

Come ha mostrato una meta-analisi del 2017 (57) che ha paragonato Patiromer e ZS-9 attraverso gli studi clinici disponibili, questi presidi costituiscono senza dubbio un significativo passo in avanti nel trattamento della iperkaliemia. Confrontati con SPS e CPS (Tabella 1), questi farmaci risultano essere maggiormente selettivi per lo ione potassio, hanno minori effetti collaterali e sono nettamente più efficaci.

 

Conclusioni

Gli studi clinici preliminari hanno mostrato che i nuovi chelanti del potassio hanno una maggiore efficacia e minori effetti collaterali rispetto alle resine attualmente disponibili in commercio. In particolare, il Patiromer potrebbe svolgere un ruolo predominante nel trattamento cronico dell’iperkaliemia lieve-moderata o nella prevenzione dell’iperpotassiemia iatrogena, mentre ZS-9 potrebbe rivelarsi di prima scelta nel trattamento di forme acute e più severe. Indubbiamente sono necessari ulteriori e più approfonditi studi, soprattutto per valutare le interazioni di questi nuovi chelanti con gli altri farmaci e gli effetti nel lungo periodo.

Nel frattempo, è decisamente opportuno sfruttare al meglio tutti i presidi attualmente disponibili per prevenire e trattare l’iperkaliemia nei pazienti con CKD, puntando sull’educazione alimentare oltre che sull’adeguata adesione al trattamento farmacologico, in modo da ridurre le complicanze e massimizzare le possibilità terapeutiche legate al trattamento della CKD.

 

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