An unusual presentation of Amyloidosis AL

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CASO CLINICO

Descriviamo il caso clinico di un uomo di 74 anni, giunto all’osservazione del Nefrologo per sindrome nefrosica in presenza di lieve insufficienza renale (sCr 1,5 mg/dL; eGFR sec. CKD-EPI 45 mL/min/1,73 mq, MDRD 48 mL/min/1,73 mq) e proteinuria in range nefrosico (4,22 g/24 ore). In anamnesi si segnalavano: trait talassemico, note di gastrite erosiva ed una pregressa frattura costale post-traumatica. Clinicamente si riscontravano habitus pletorico, incremento ponderale di nove chili nelle ultime dieci settimane, ipotensione arteriosa. Gli esami laboratoristici routinari evidenziavano stato anemico (Hb 10,7 g/dL), beta2-microglobulina al di sopra dell’intervallo di normalità (4,54 mg/L), elevazione di Nt-proBNP (1.419 pg/mL). Indici infiammatori ed autoimmunità: negativi. Elettroforesi e immunofissazione sierica e urinaria non segnalavano anomalie. All’Rx torace si notava una velatura del seno costo-frenico bilateralmente e un ingrandimento dell’ombra cardiaca. All’elettrocardiogramma erano presenti bassi voltaggi diffusi. L’ecocardiogramma rilevava segni di ipertrofia con disfunzione diastolica e aspetto di pattern restrittivo al Doppler transmitralico.

A questo punto, si decideva di sottoporre il paziente ad agobiopsia renale percutanea ecoguidata che evidenziava: “… depositi di materiale con le caratteristiche tintoriali della sostanza amiloide in sede mesangiale, e, focalmente, in sede sottoepiteliale in forma di spikes grossolani. Tale materiale si rinviene anche nella parete dei vasi arteriosi di piccolo calibro che ne appare permeata a tutto spessore”. Lo studio del frustolo di tessuto renale tramite immunofluorescenza indicava la presenza di “depositi di catene leggere tipo lambda a livello glomerulare (mesangiale e parietale) e nella parete dei vasi arteriosi di piccolo calibro con tracce aspecifiche di IgG, IgM, C1q, C3” (Figura 1). Alla luce del referto della biopsia renale, si procedeva a studio midollare tramite agoaspirato e biopsia osteomidollare da cresta iliaca. L’agoaspirato concludeva per un quadro di MGUS, mentre l’esame istologico e immunoistochimico sul midollo mostravano la presenza di plasmacellule CD138+ in una quantità del 9-10% con espressione sbilanciata a favore delle catene lambda e rivelavano depositi amorfi nelle pareti dei piccoli vasi dotati di positività al Rosso Congo e birifrangenza verde al microscopio a luce polarizzata.

La diagnosi finale è stata di gammopatia monoclonale con associata amiloidosi.

Di comune accordo con i colleghi Ematologi, il paziente veniva avviato a terapia di prima linea secondo schema Vel-Dex (bortezomib e desametasone).

 

DISCUSSIONE

Con il termine di ‘amiloidosi’ si intende un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate dall’accumulo di materiale proteico fibrillare, definito amiloide. Le fibrille amiloidi si costituiscono secondo meccanismi variabili, che solitamente prevedono lo scorretto ripiegamento di proteine autologhe. Queste assumono una struttura terziaria instabile e si aggregano in protofilamenti (2 catene polipeptidiche adiacenti) e poi in strutture fibrillari (4-6 protofilamenti). Data la loro caratteristica di insolubilità, le fibrille formano depositi stabili in sede extracellulare, con conseguente danno a carico di svariati organi e tessuti.

La distribuzione dell’amiloide è di tipo locale oppure sistemico. Le amiloidosi sistemiche sono patologie rare, ma molto gravi, spesso ardue da diagnosticare. Quadri clinici e manifestazioni d’esordio possono essere sfumati e variabili, con un chiaro impatto negativo sulla tempestività della diagnosi (1).

Le amiloidosi sono classificate sulla base delle proteine che originano le fibrille di amiloide. Attualmente, si distinguono 27 proteine amiloidogeniche, 12 delle quali sono responsabili di forme sistemiche. Tenendo da parte le condizioni ereditarie, le forme acquisite più comuni e rilevanti in termini di diagnosi differenziale sono essenzialmente due: l’amiloidosi causata da catene leggere monoclonali libere (amiloidosi AL) e la forma reattiva a malattie infiammatorie croniche (amiloidosi AA) (2).

L’amiloidosi AL, o primaria, è la forma di amiloidosi sistemica più frequente nei Paesi industrializzati e la sua incidenza è stimata attorno ai 5-10 casi/10.000 abitanti (3). È causata da un clone linfoplasmacellulare che produce una catena leggera completa oppure frammenti NH2-terminali di catene leggere monoclonali. Queste catene leggere sono di tipo lambda nel 75% dei casi e vengono prodotte da un clone cellulare di piccole dimensioni. In effetti, come avvenuto anche dal nostro caso, l’infiltrato midollare di plasmacellule si attesta, in media, attorno al 7%. La progressione verso il mieloma multiplo è eccezionale, nonostante siano state osservate anomalie citogenetiche con la stessa frequenza che nella patologia mielomatosa (4).

Il meccanismo patogenetico alla base della malattia è da riconoscersi nelle fisiologiche mutazioni della porzione variabile delle catene leggere, che ne modificano struttura primaria e punto isoelettrico condizionandone quindi un ripiegamento anomalo, associate a condizioni ambientali che favoriscono l’aggregazione e la conseguente precipitazione (elevate concentrazioni, fattori locali, limitata proteolisi) (1). Il deposito delle fibrille amiloidi può determinarsi in molteplici organi, principalmente cuore, rene, fegato, tratto gastrointestinale e sistema nervoso periferico e autonomo, dando origine a quadri clinici eterogenei. Talune manifestazioni sono considerate patognomoniche di malattia, quali la macroglossia, la porpora periorbitale e la sindrome del tunnel carpale bilaterale, ma sono presenti solo nel 20% dei casi (1). Il coinvolgimento renale si osserva nei due terzi circa dei pazienti al momento della diagnosi, e, nei restanti casi, si manifesta nel corso della malattia. La presentazione caratteristica della patologia consiste in proteinuria severa (costituita principalmente da albumina), associata a sindrome nefrosica e insufficienza renale nel 20-45% dei casi. Nella maggior parte dei pazienti si individuano segni di malattia glomerulare, in particolare proteinuria nefrosica nella metà circa dei casi, e insufficienza renale (5) (Tabella 1).

L’organo più importante dal punto di vista prognostico è il cuore, e il frammento terminale del peptide natriuretico di tipo B risulta tutt’oggi un potente marcatore prognostico (Nt-proBNP > 332 ng/L in assenza di insufficienza renale o fibrillazione atriale) insieme all’albuminuria (> 0,5 g/24 ore e eGFR < 50 mL/min in assenza di diabete o ipertensione di lunga durata) (6). Il nostro paziente presentava elevati livelli di Nt-proBNP e proteinuria nefrosica. Un biomarcatore di malattia di recente identificazione è rappresentato dal Growth differentiation factor-15 (GDF-15), citochina pleiotropica coinvolta nella regolazione delle vie dell’infiammazione e dell’apoptosi dei tessuti danneggiati. Indipendentemente dai marcatori cardiaci e renali, livelli di GDF-15 > 7.575 pg/mL sono associati con mortalità precoce, sopravvivenza più breve e progressione più veloce verso la dialisi (7).

La diagnosi precoce riveste un ruolo fondamentale nella cura dei pazienti con amiloidosi e si basa sulla documentazione bioptica di depositi fibrillari rosso Congo positivi, dotati di birifrangenza verde con luce polarizzata. Il tessuto di prima scelta per la ricerca degli accumuli di amiloide è il grasso periombelicale, seguito da una ghiandola salivare minore e, in caso di negatività e in presenza di un fondato dubbio diagnostico, dalla biopsia dell’organo coinvolto, tenendo a mente il rischio di complicanze emorragiche. La diagnosi di amiloidosi renale si basa sulla dimostrazione istopatologica dell’amiloide nel tessuto renale, o, nei casi in cui la biopsia non sia disponibile, sull’evidenza istologica in un’altra sede insieme alla proteinuria superiore o pari a 0,5 g/24 ore, costituita in maniera predominante da albumina (8, 9).

Alla microscopia ottica, i depositi predominano nel mesangio e lungo la membrana basale glomerulare. Per la conferma è utile il ricorso alla microscopia elettronica, che individua la classica disposizione casuale delle fibrille, dal diametro esterno di 7-10 nm. La tipizzazione dei depositi di amiloide si effettua con tecniche di immunoistochimica ultrastrutturale e di proteomica, applicabili anche a tessuti fissati in formalina (10, 11).

Attualmente, non è disponibile alcuna terapia approvata da agenzie governative (FDA, Food and Drug Administration o EMA, European Medicines Agency) per il trattamento dell’amiloidosi AL e tutti i farmaci vengono impiegati off-label (6). La terapia corrisponde a quella del disordine linfoplasmacellulare sottostante e deve essere condotta tenendo presente la natura e il numero degli organi coinvolti e la potenziale tossicità (12, 13). Scopo del trattamento è il raggiungimento della risposta ematologica. Definizioni di risposta: per la risposta parziale, una riduzione superiore al 50% nella differenza fra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte; per la risposta parziale molto buona, dosaggio di catene leggere libere inferiore a 40 mg/L; come risposta completa, l’assenza di immunoglobulina monoclonale rintracciabile con catene leggere libere e rapporto kappa/lambda normale (14).

Attualmente, la prognosi della malattia è migliorata rispetto al passato, grazie allo sviluppo di strategie terapeutiche innovative in grado di sopprimere efficacemente la secrezione delle catene leggere formanti amiloide. L’impiego del bortezomib, inibitore del proteasoma, è diffuso in molti Centri, associato o meno al corticosteroide, spesso come terapia di prima linea per indurre un ridimensionamento del danno d’organo prima del trapianto di midollo osseo autologo (15). Fra i principali effetti avversi del farmaco, è necessario considerarne la potenziale cardiotossicità. Risultati soddisfacenti vengono raggiunti dallo schema HDM/SCT (melphalan ad alte dosi seguito da trapianto di midollo autologo), attuabile in pazienti selezionati (età inferiore ai 65 anni, con un massimo di due organi interessati e in assenza di coinvolgimento cardiaco avanzato) (16). Studi paralleli hanno dimostrato come l’efficacia appaia sovrapponibile o solo lievemente superiore rispetto alla chemioterapia convenzionale (regime M-Dex: melphalan-desametasone, regime VAD: vincristina-adriamicina-desametasone) (17).

Nei pazienti con malattia linfoplasmocitaria sottostante, associata solitamente a gammopatia monoclonale IgM, i regimi di trattamento sono gli stessi impiegati nella macroglobulinemia di Waldeström, ad esempio lo schema fludarabina-ciclofosfamide-rituximab, ciclofosfamide-desametasone-rituximab o bortezomib-desametasone-rituximab (18). Studi recenti hanno dimostrato risultati incoraggianti con farmaci anti-mieloma quali la talidomide e la lenalidomide (19).

Poiché la progressione dei depositi amiloidi è lenta, la valutazione del trattamento si basa sui dosaggi seriati del livello di immunoglobulina monoclonale, in particolare delle catene leggere libere nel siero. La risposta globale al trattamento dovrà essere valutata in termini di risposta clinica, da cui dipende la prognosi a breve termine (malattia cardiaca sintomatica) e a lungo termine (progressione della malattia renale cronica) (20). In tabella 2 sono indicati i criteri di risposta per ciascun organo.

Nella gestione clinica del paziente con amiloidosi AL sarà necessario considerare le misure supportive e sintomatiche. Farmaci quali i beta-bloccanti, i calcio-antagonisti o gli ACE inibitori risultano inefficaci, e, in alcune condizioni, pericolosi. I diuretici dell’ansa sono utili in caso di ritenzione idrica, se somministrati ad alte dosi. In soggetti che sviluppano bradicardia sintomatica o disturbi della conduzione, potrà essere considerato l’impianto di un pacemaker. Il follow-up clinico si basa sul controllo routinario di parametri ematochimici e urinari, quali gli indici di funzione renale, l’elettroforesi sieroproteica e la proteinuria delle 24 ore o il rapporto albuminuria/creatininuria.

Una casistica recente ha rilevato come il 13% di 752 pazienti con eGFR > 15 mL/minuto al basale abbia progredito verso l’insufficienza renale terminale dopo un tempo medio di 26,8 mesi (21). L’emodialisi e la dialisi peritoneale sono associate alla stessa sopravvivenza, mentre il trapianto di rene può essere proposto a pazienti selezionati, che abbiano raggiunto una remissione ematologica persistente almeno per un anno, e deve essere necessariamente preceduto o fatto seguire da chemioterapia allo scopo di evitare la ripresa della malattia (22).

La prognosi dell’amiloidosi AL dipende dalla risposta ematologica alla terapia, dalla severità del danno d’organo e dalla presenza di coinvolgimento cardiaco. L’identificazione di una popolazione plasmacellulare tumorale influisce negativamente sulla prognosi, ed un’infiltrazione midollare superiore al 10% è associata con un pessimo outcome (23).

 

CONCLUSIONI

L’amiloidosi AL resta una patologia seria e minacciosa per la vita quando il trattamento viene ritardato, mentre le nuove strategie terapeutiche attualmente disponibili inducono la risposta ematologica nella maggioranza dei casi, con una sopravvivenza media di 5 anni. La diagnosi precoce rappresenta quindi un aspetto critico nella gestione dei pazienti, così come il referral ematologico e nefrologico integrato.

Nel caso clinico presentato, la paucisintomaticità e la scarsità di segni laboratoristici associati ha fatto sì che si pervenisse alla diagnosi per il tramite della biopsia renale, esame che, nell’iter diagnostico dell’amiloidosi, viene considerato, per definizione, di secondo livello.

Al termine del sesto ciclo Vel-Dex, il nostro paziente aveva raggiunto un equilibrio clinico soddisfacente. Si era ottenuta una remissione ematologica parziale, con parametri di funzionalità renale stabili; la crasi ematica risultava migliorata (Hb 12 g/dL) e la proteinuria ridotta (0,5 g/24 ore).

 

 

BIBLIOGRAFIA

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