Bilirubin removal with Coupled Plasma Filtration and Adsorption in patients affected by hilar cholangiocarcinoma

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INTRODUZIONE

La bilirubina è responsabile di tossicità acuta per valori molto elevati, ma anche di tossicità cronica per valori moderati se persistenti. Oltre i 15-20 mg/dl la bilirubina crea danno alle cellule alterando il sistema mitocondriale e la produzione di energia. Il danno neurologico è il più noto, ma anche altri organi ed apparati sono coinvolti (1).

Relativamente al sistema nervoso centrale (SNC) valori elevati di bilirubina nel neonato causano ittero nucleare con danno motorio severo, ipotonia o spasticità e sordità. Anche l’esposizione persistente a livelli moderati di bilirubina può causare danno allo sviluppo del SNC con manifestazioni neurologiche minori che sono identificate dalla “syndrome of bilirubin-induced neurologic dysfunction (BIND)” (2, 3).

La bilirubina esercita i suoi effetti tossici sul sistema nervoso con meccanismi di danno noti (4), ai quali se ne sono aggiunti altri recentemente scoperti come il blocco dell’ubiquitina nelle cellule dell’ippocampo con inibizione del proteasoma e danno cellulare (5).

Relativamente ad altri distretti dell’organismo è stato dimostrato che la bilirubina agisce:

• sul sistema immunitario inducendo apoptosi nelle cellule CD4, riducendo la produzione di IL2 e interferendo con l’espressione dei recettori Fc dei macrofagi (6);
• sul rene con un ampio spettro di quadri clinici, tra cui differenti forme di tubulopatie, disordini idro-elettrolitici e insufficienza renale acuta. Oggi è accettato che, accanto alle alterazioni funzionali, l’iperbilirubinemia persistente è associata a grave danno renale di tipo organico come nella Bile Cast Nephropathy e che tale danno si produce per valori di bilirubina coniugata più bassi di quanto fino ad oggi ritenuto (intorno a 10 mg/dl) (7, 8);
• sul fegato agisce causando danno all’epatocita (9);
• sul cuore e sui vasi con effetti protettivi o dannosi a seconda dei livelli ematici (10).

 

L’insieme di queste alterazioni crea problemi anestesiologici aggiuntivi perché quasi tutti gli anestetici endovenosi hanno metabolismo epatico, ma quello che è ancora più rilevante è che la bilirubina preoperatoria è un predittore di complicazioni postoperatorie e insufficienza epatica acuta dopo resezione. La relazione tra livelli di bilirubina totale preoperatoria e rischio di insufficienza epatica post-chirurgica è quasi di tipo lineare (11).

Tanto premesso, appare utile abbassare i livelli di bilirubina, ma purtroppo non vi sono terapie farmacologiche specifiche mentre buoni risultati si ottengono con i trattamenti aferetici.

Tra i trattamenti extracorporei è stato proposto di recente che anche la Coupled Plasma Filtration and Adsorption (CPFA), metodica che accoppia filtrazione ed adsorbimento, è in grado di rimuovere la bilirubina.

Per questo motivo abbiamo deciso di valutare l’efficacia della CPFA nel rimuovere la bilirubina in questi pazienti e di valutare l’impatto che l’applicazione di questa metodica può avere in questo campo.

 

MATERIALI E METODI

La CPFA è una metodica depurativa che prevede l’utilizzo di un emofiltro, un plasmafiltro e una di resina stirenica. Il plasma estratto viene fatto circolare sulla resina che adsorbe citochine, alfa 2 macroglobulina e bilirubina. La tecnica negli anni passati è stata validata essenzialmente per il trattamento della sepsi, ma di recente in letteratura sono comparse segnalazioni sulla sua efficacia nel rimuovere la bilirubina.

Abbiamo eseguito 34 sedute di CPFA nel periodo tra Febbraio 2014 e Dicembre 2016 su 10 pazienti (9 M /1 F) ricoverati presso la UOC di Chirurgia del nostro ospedale con ittero ostruttivo secondario a colangiocarcinoma ilare al fine di migliorarne le condizioni cliniche e gli indici di laboratorio e metterli nelle condizioni migliori per affrontare una resezione epatica maggiore necessaria per la radicalità chirurgica.

Gestione dell’ittero: a seconda della durata e gravità dell’ittero in ogni paziente è stata valutata la necessità di posizionare un drenaggio biliare percutaneo per far defluire la bile e detendere le vie biliari anche nella parte di fegato che sarebbe stata rimossa. In questi casi la CPFA ha avuto il compito di determinare un ulteriore abbassamento dei valori di bilirubina.

Tutti i pazienti arruolati erano affetti da colangiocarcinoma evidenziato mediante diagnostica per immagini (Tc addome e total body, ecografia dell’addome, rm e/o colangio rm, colangiografia percutanea), esami endoscopici ed esami di laboratorio (indicatori di funzionalità epatica, renale, di infiammazione/coagulazione). Venivano esclusi pazienti con estensione extraepatica della neoplasia e bilirubina totale inferiore a 15 mg.

In media sono stati effettuati 3 trattamenti per paziente con durata delle sessioni da 180 a 480 min con flusso sangue di 150 ml/min e 15% di frazione di filtrazione. A tutti i pazienti venivano effettuati prelievi ematici ad inizio e fine trattamento per controllare gli indici coagulativi, i marcatori dell’infiammazione e gli altri parametri di laboratorio. Come accesso ai vasi veniva usato un CVC temporaneo a doppio lume posizionato in vena femorale o in vena giugulare interna. L’anticoagulazione è stata ottenuta col citrato.

Le caratteristiche dei pazienti e dei trattamenti sono esposte nella Tabella 1.

 

 Tabella 1 – Caratteristiche dei pazienti e modalità dei trattamenti

Età	71,1 ± 6,3
Sesso	9M – 1F
Media dei trattamenti per ciascun pz	3,4 ± 0,52
CPFA tempo di trattamento (min)	325 ± 81
Volume del plasma trattato (L)	6,4 ± 1,6

La tabella riporta le caratteristiche generali dei pazienti trattati, il numero di sedute effettuate, i litri di plasma processati sulla cartuccia e la bilirubina rimossa con i valori medi della stessa prima e dopo CPFA.

 

ANALISI STATISTICA

I risultati sono mostrati come media ± DS. E’ stata applicata l’analisi del t-test e l’analisi della varianza ad una via. P è significativa se < 0,05.

 

RISULTATI

Mediamente in ogni sessione è stato trattato un volume di plasma pari a 6,4 ± 1,6 L, mentre i valori medi di bilirubina totale sierica pre-trattamento erano di 19.0 ± 9,1 mg/dl.

Dopo ogni seduta di CPFA veniva osservata una riduzione di bilirubina statisticamente significativa (bilirubina totale sierica 13.8 ± 5.7 mg/dl; P< 0.0001 – Figura 1) con una rimozione media di bilirubina di 26,2 ± 7,9%.

 

Tabella 2

Bilirubin average removal (%)	26,2 ± 7,9
Average total bilirubin pre session (mg/dL)	19,0 ± 9,1
Average total bilirubin post session (mg/dL)	13,8 ± 5,7

 

L’ analisi della reduction ratio (RR%) nel tempo è stata ottenuta dalla media di differenti sessioni e di diversi pazienti. Il plateau del 30% sembra raggiungersi dopo 350 min di trattamento (Figura 2).

Le clearance istantanee venivano misurate a T60, T120, T180,T 240,T300 e T360.

 

In Tabella 3 sono riportati i dati pre e post trattamento di funzionalità renale, dell’albuminemia e di alcuni indici di coagulazione. Tutti i pazienti erano in normofunzione renale al momento dell’arruolamento e la stessa non ha avuto modifiche durante il periodo di osservazione e intervento.

La PCR, la PCT e i lattati sono stati considerati come indicatori di disfunzione di organo in accordo con i criteri dell’American College of Chest Phisicians / Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCP) (Tabella 4).

Dei 10 pazienti 4 sono deceduti nell’immediato post-intervento (precisamente in prima, terza, sesta e nona giornata) ed altri sei sono stati dimessi e rivalutati a 90 gg.

 

Tabella 3 – Indici di laboratorio Pre CPFA Post p

Creatinina	0,84 ± 0,27	0,75 ± 0,17	0,384
Albumina	3,37 ± 0,18	3,26 ± 0,27	0,298
PT	40,1 ± 10,3	59,5 ± 11,4	0,001
AT 3	71,3 ± 13,8	69,4 ± 16,0	0,779
Fibrinogeno	405,2 ± 47,1	333,5 ± 68,1	0,014
Piastrine	196,2 ± 95,0	140,7 ± 42,1	0,108

 

Tabella 4 – SOFA score Pre CPFA Post p

CRP	60,0 ± 24,1	19,2 ± 11,8	0,001
PCT	0,87 ± 0,37	0,82 ± 0,36	0,763
Lattati	2,14 ± 0,38	1,15 ± 0,11	0,001

 

 

DISCUSSIONE

Il colangiocarcinoma ilare è una grave patologia neoplastica il cui decorso è complicato invariabilmente dall’insorgenza di ittero ostruttivo con ripercussioni cliniche importanti, sia a livello epatico, che di altri apparati.

Recenti dati dimostrano che la dismissione della bilirubina a livello epatico è più complessa di quanto fino ad oggi ritenuto e che la bilirubina coniugata, dopo essere secreta nel sinusoide epatico, viene riassorbita dall’epatocita a mezzo di trasportatori che finiscono con l’essere i veri regolatori del processo di clearance epatica della bilirubina coniugata (12). La colestasi determina una downregulation dei trasportatori contribuendo al peggioramento dell’ittero (13). Tutte queste modificazioni portano alla disfunzione dell’epatocita e ad alterazioni della barriera gastrointestinale con aumento tra l’altro dell’endotossinemia (14) e rischio di insufficienza epatica dopo l’intervento (15), rischio che è in relazione con i valori di bilirubina preoperatoria (16).

La relazione tra livelli di bilirubina totale preoperatoria e rischio di insufficienza epatica acuta post-intervento è quasi di tipo lineare per cui più elevati sono i livelli e maggiori sono i rischi. Per questi motivi abbiamo provato ad abbassare i livelli di bilirubina trattando i pazienti con 3 sedute complessive di CPFA a giorni alterni.

I dati della tabella 2 indicano la percentuale di riduzione della bilirubina che si è attestata in media al 26,2% ± 7,9.

Questo dato è del tutto sovrapponibile ai dati ottenuti con MARS nello studio di Gong D. che trova una rimozione di bilirubina totale del 26,6 ± 9% (17) e migliore dei dati di Donati G. che ottiene sempre con MARS una rimozione del 23% della bilirubina totale su ben 269 trattamenti (18).

Più efficiente risulta il sistema Prometeus che nell’esperienza di Evenepoel (19) riesce ad abbattere i valori di bilirubina fino al 48 ± 5%. In realtà il doppio circuito presente nel sistema e la presenza di due colonne adsorbenti possono spiegare questi risultati favorevoli. Il sistema necessita tuttavia di maggiori dosi di anticoagulante ed espone a maggiori costi.

Il dato da noi riscontrato è, infine, migliore di quello ottenuto con tecnica SPAD (single-pass albumin dialysis) che riesce a rimuovere il 22,9 ± 3,8% di bilirubina totale (20).

Per quanto riguarda la cinetica dell’adsorbimento sembra che la saturazione della cartuccia possa iniziare a manifestarsi a 350 minuti, con decadimento dell’efficacia della rimozione. Le clearance istantanee della CPFA rilevate a T 60’, T 120’, T 180’, T 240’, T 300’ e T 360’ hanno mostrato un andamento simile ma migliore di quelle segnalate per il MARS e generalmente inferiori a quelle del Prometeus (16).

Paragonando i nostri dati di rimozione della bilirubina con CPFA con altri che hanno usato la stessa tecnica essi sembrano peggiori di quelli ottenuti da Maggi (21) che sul lavoro pubblicato su Transplantation proceedings nel 2013 riporta una rimozione del 40% per seduta. Tuttavia i dati di Maggi sono relativi a solo due pazienti che ricevevano 3 trattamenti dopo trapianto di fegato per disfunzione del graft. Lo stesso autore auspica una casistica più ampia per validare i dati.

Simili a quelli di Maggi sono i dati di Donati (22) che tratta con successo un paziente con ittero per insufficienza epatica acuta. Vengono effettuate due CPFA con abbattimento dei valori del 41%. Occorre tuttavia considerare che si tratta di un solo caso e che i valori di bilirubina iniziale erano molto alti pari a 71 md/dl e che i litri di plasma processati erano maggiori.

In conclusione la CPFA sembra efficace nella rimozione della bilirubina almeno quanto altre tecniche come SPAD e MARS, ma meno efficace del Prometheus sul quale può vantare costi inferiori.

Restano tuttavia aperte alcune questioni come ad esempio quanto trattare cioè a che livelli occorre portare la bilirubina per ridurre il rischio di complicanze perioperatorie.

Mullen J.T. (23) esamina sul giornale di chirurgia dell’American College 1059 pazienti non cirrotici sottoposti ad epatectomia con asportazione di 3 o più segmenti epatici e analizza i valori di picco della bilirubina post-intervento. Quando la bilirubina totale era >7 mg/dl si avevano più casi di liver failure, più complicazioni maggiori e la mortalità a 90 gg era molto significativa (p<0,001).

Altri lavori concordano con i dati di Mullen per cui dal 2006 in avanti viene accettato che i livelli di bilirubina debbano essere inferiori a 7 mg/dl e che se si superano tali valori si può incorrere maggiormente in insufficienza epatica post-intervento.

Ma nel 2014 Etra J. (24) dell’Università di Atlanta pubblica un lavoro su 607 pazienti sottoposti a resezione epatica e dimostra che quando si riescono a mantenere intorno a 3 mg/dl i livelli di bilirubina (misurati nel terzo giorno dopo l’intervento) si riducono complessivamente i casi di liver failure (9,9% con p<0,001), si riducono tutte le complicanze (75,7 vs 53,9% p<0,0001), le complicanze maggiori (45,6 vs 17,6% p<0,0001) e si riduce la mortalità a 90 gg (15,5 vs 2,3% p<0,001). Queste correlazioni persistono nell’analisi multivariata e la bilirubinemia è l’unico fattore che resta associato con gli outcomes descritti.

Quanto sostenuto viene sostanzialmente confermato da Yadav (25) che si pone il problema della mortalità e morbidità dopo intervento di resezione epatica maggiore ed individua nel tempo di protrombina (<del 50% o INR>1,7) e nell’aumento della bilirubina oltre 2,9 mg/dl (misurati al 5 giorno dopo l’intervento) i fattori che predicono un elevato rischio di failure epatica.

Relativamente ai livelli preoperatori di bilirubina il lavoro di Patrono su 106 pazienti (16) dimostra una correlazione lineare tra bilirubinemia e tutti i gradi di insufficienza epatica. La correlazione è particolarmente evidente per valori di bilirubina tra 2 e 7 mg/dl e si mantiene per valori superiori, mentre per valori inferiori a 2 mg/dl la correlazione è di tipo quadratico per cui è necessario un aumento del quadrato del valore di bilirubina per avere in proporzione un aumento del rischio di danno. L’autore pertanto stabilisce in 2 mg/dl il valore ottimale di bilirubina preoperatoria.

Da quanto esposto sembra di poter affermare che la correlazione bilirubina – danno epatico sia effettiva e che bisogna tenere conto dei valori di bilirubina sia prima, che dopo l’intervento.

Naturalmente anche utilizzando tecniche extracorporee non sempre è possibile portare il paziente prima dell’intervento ai livelli di bilirubina indicati come ottimali, cioè intorno a 2-3 mg/dl, ma la riduzione dei valori potrebbe comunque essere utile perché quanto maggiore è il loro decremento, tanto più sembra che si riducano i rischi di complicanze e di danno postchirurgico. E’ chiaro che la rimozione della bilirubina è un mezzo che incide sulla sua tossicità diretta, ma i livelli elevati di bilirubina possono essere anche un marker di una disfunzione epatica più severa al momento dell’intervento.

 

Aspetti coagulativi. La malattia epatica si caratterizza per deficienza dei fattori della coagulazione di sintesi epatica, trombocitopenia ed infiammazione sistemica. In molti di questi pazienti il PT è abnormemente allungato con rischio emorragico. I valori vengono usati come importante indice prognostico preoperatorio e guida per emotrasfusione o infusione di plasma fresco congelato (26). Naturalmente il PT indica la mancanza di fattori procoagulanti come i fattori VII, X, II e il fibrinogeno, ma nulla ci dice sulla condizione dei fattori anticoagulanti (proteina C, S, antitrombina). Recenti evidenze indicano che in questi pazienti vi è ipofibrinolisi, infiammazione sistemica con attivazione di fattori tissutali e riduzione della Proteina C con rischio di trombosi. Quindi nelle malattie epatiche acute e croniche si viene a stabilire un nuovo bilanciamento dell’emostasi per riduzione sia dei fattori pro che anti coagulanti ed aumento dei livelli dei fattori della coagulazione non di origine epatica. Il paziente è pertanto esposto sia ad emorragia che a trombosi, eventi determinati da altri fattori che entrano in gioco nelle diverse circostanze (27).

Nel 2011 il Gruppo di Studio Internazionale di Chirurgia Epatica (28) ha analizzato l’impatto dei livelli di PT-INR e della bilirubina totale valutandoli prima dell’intervento e ai giorni 1, 3 e 5 dopo l’intervento in 545 pazienti tutti affetti da carcinoma delle vie biliari. I pazienti venivano divisi in due gruppi in base alla loro sopravvivenza. Dopo aver valutato numerosi fattori tra cui età, sesso, patologie precedenti, durata dell’atto chirurgico, sanguinamento in corso di intervento, infusione di plasma, emotrasfusioni ed altro, emergeva una correlazione tra livelli di PT-INR e bilirubina totale con la sopravvivenza. I due indicatori erano entrambi predittivi di mortalità, ma esprimevano cinetiche diverse con la bilirubina in progressiva crescita nei giorni 1,3 e 5 ed il PT-INR elevato ma costante nella sua elevazione nei giorni 1, 3 e 5. Pertanto gli autori ritengono che la combinazione dei due indicatori possa dare indicazioni più accurate e ne raccomandano il monitoraggio. In particolare il cut off del PT- INR al giorno 5 era di 1,68 e quello della bilirubina totale di 4 mg/dl.

Lo studio citato è in linea con i “50-50 Criteria” del “Postoperative Day 5” che Silvio Barzan (29) riporta nel suo articolo evidenziando che l’associazione di PT <50% e bilirubina sierica >2,9 mg/dl al 5° giorno dopo l’intervento di resezione epatica è un criterio semplice, precoce e accurato nel predire la mortalità post-intervento prima dell’insorgenza di complicazioni cliniche.

Ulteriormente lo studio retrospettivo di Wang (30) fatto su 539 pazienti con carcinoma epatocellulare seguiti per almeno 60 mesi sottolinea il ruolo del PT come fattore prognostico ed evidenzia anche il ruolo del fibrinogeno che, quando al di sopra dei limiti di norma, correla negativamente con la sopravvivenza complessiva e con i giorni liberi da malattia.

Con la CPFA accanto al miglioramento del PT abbiamo ottenuto una riduzione significativa anche del fibrinogeno.

In conclusione con la CPFA si è ottenuto un miglioramento significativo di più parametri espressivi di diverse funzioni epatiche come quella coagulativa (attività di protrombina con p<0,001), quella di detossificazione (bilirubina totale (p<0,0001), quella coagulativo-infiammatoria (fibrinogeno p<0,014).

Il trattamento non sembra invece aver influenzato significativamente la conta delle piastrine che hanno mostrato tendenza a ridursi, né i valori di antitrombina III anch’essi ridotti ma di poco.

 

Aspetti infiammatori. L’infiammazione è parte integrante della clinica delle neoplasie ed è stato dimostrato che indici infiammatori elevati hanno un valore predittivo sfavorevole in molti tumori solidi. Nelle neoplasie vi è infatti un’iperespressione di mediatori proinfiammatori. La PCR, proteina sintetizzata dal fegato su stimolo di IL-6 e IL-1, è un sensibile predittore prognostico in alcuni tumori solidi come il carcinoma del colon-retto, della prostata ed altri. In particolare nel tumore del polmone lo studio Lopez-Pastorini dimostra che la PCR preoperatoria è un indicatore indipendente e significativo per morbidità e mortalità post intervento (31).

Recentemente è stato anche validato il rapporto PCR/albumina come indicatore prognostico in molte neoplasie. L’autore Nan Li valuta l’associazione tra i livelli di questo indicatore e la sopravvivenza di 4592 pazienti affetti da varie forme di tumore solido (32).

D’altra parte occorre considerare che l’albumina sierica si riduce nei pazienti neoplastici per aumento della permeabilità dell’endotelio indotta dal TNF e per ridotta sintesi causata dall’azione di IL1 e IL6. Per queste ragioni anche i livelli di albumina sierica sono ritenuti indicatori prognostici di sopravvivenza nei tumori solidi in generale. Relativamente al colangiocarconoma lo studio di Lin su 123 pazienti chiarisce il significato prognostico di questo marcatore classificandolo come affidabile indicatore nella valutazione dell’evoluzione della malattia (33).

Anche lo studio di Gerhardt su 98 pazienti affetti da colangiocarcinoma ilare conclude che la PCR al momento della diagnosi è predittore di sopravvivenza e che valori <12 correlano con una sopravvivenza migliore (34).

La CPFA adsorbe i mediatori dell’infiammazione sia quelli pro che quelli antinfiammatori resettando il sistema immunitario che riacquista capacità di risposta come sostenuto da Ronco e coll. con la “peak concentration hypotesis” (35, 36). La PCR nel nostro studio si è ridotta in maniera significativa passando da 60 ± 24 a 19,2 ± 11,8, e dal momento che non è stato dimostrato in letteratura che la PCR possa essere significativamente adsorbita durante questi trattamenti, è plausibile che la riduzione che abbiamo osservato sia un indice di riduzione della componente infiammatoria.

 

I lattati. I lattati sono prodotti dal metabolismo quando il piruvato non può entrare nel ciclo di Krebs per mancanza di ossigeno.

Il fegato normalmente utilizza i lattati, come anche aminoacidi e glicerolo, per la glucogenesi riducendone i livelli ematici. In caso di importante danno epatico, questa via metabolica non funziona o funziona male, per cui il fegato non solo non riesce a smaltire i lattati, ma esso stesso finisce per produrli a causa dello stato di sofferenza in cui lavora.

Diversi studi dimostrano che l’aumento dei lattati correla con outcomes peggiori in alcune categorie di pazienti come i settici, quelli con traumi e con ustioni.

Relativamente a pazienti sottoposti ad epatectomia parziale, gli studi di Riediger dimostrano che i livelli dei lattati prima dell’intervento predicono la morbidità e la mortalità (11). Lo studio di Watanabe effettuato su 151 casi dimostra che anche i livelli dei lattati subito dopo l’intervento correlano fortemente con la sopravvivenza e che all’analisi multivariata si confermano un eccellente predittore di mortalità e morbidità (37). In questi pazienti l’aumento dei lattati è messo in conto alla resezione che riduce il tessuto attivo ed all’ipoperfusione che si determina in corso di intervento.

Con la CPFA abbiamo ottenuto una significativa riduzione dei lattati dopo il trattamento per rimozione degli stessi. Pertanto l’abbassamento dei valori non può essere interpretato come indice di ripresa funzionale del fegato, ma come effetto della loro rimozione. D’altra parte aver ripristinato il milieu interno può contribuire, comunque, ad una più rapida ripresa di attività dell’epatocita.

 

SOPRAVVIVENZA

La sopravvivenza postoperatoria è stata del 60% valutata a 90 gg, un dato sostanzialmente sovrapponibile a quanto espresso dalla letteratura. La sopravvivenza del colangiocarcinoma distale a 5 anni risente di altri fattori come l’invasione perineurale e dei linfonodi, l’indennità dei margini di resezione, il grado di differenziazione del tumore (38).

 

CONCLUSIONI

La CPFA è efficace nel rimuovere la bilirubina almeno quanto altre tecniche aferetiche in uso facendosi preferire per semplicità e costi. La rimozione per seduta è pari a circa un terzo dei valori iniziali. La tecnica è sicura e ben tollerata.

La CPFA migliora inoltre alcuni indici infiammatori e coagulativi come PCR, PT-INR, fibrinogeno indici che correlano con outcomes post-intervento.

La tecnica ha consentito di strutturare meglio il protocollo di trattamento del colangiocarcinoma ilare, ottimizzando un percorso volto a ridurre i sintomi preoperatori e a migliorare il quadro clinico. La mortalità postoperatoria non è risultata ridotta dall’intervento anche visto l’esiguo numero del campione. Resta da chiarire quali sia l’impatto del trattamento sulla sopravvivenza dei pazienti e sulle complicanze perioperatorie.

 

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