L’importanza della Fosfaturia nei pazienti in Emodialisi Infrequente

Introduzione

Nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica che hanno iniziato il trattamento sostitutivo dialitico, la diuresi residua con un filtrato glomerulare (VFG) < 5-8 ml/min/1,73 mq rappresenta, insieme ad un buon controllo nell’intake proteico-calorico, un fattore determinante per somministrare ritmi emodialitici meno frequenti. Questa strategia dialitica associata ad una dieta ipoproteica strettamente personalizzata sulle diverse esigenze cliniche del paziente consente di effettuare una Infrequent Hemodialysis (IH) mutuando quanto già è stato applicato ai pazienti in dialisi peritoneale [1] (full text). Oltretutto il fosforo è provvisto di una azione tossica inequivocabile diretta sul rene con ripercussioni sul declino della funzione renale [2] (full text). Le cause del danno renale, già note da molti anni, sono prevalentemente correlate alle calcificazioni del microcircolo arterioso renale con conseguenti lesioni tubulo-interstiziali anche per le alte concentrazioni nel lume tubulare di cristalli di idrossiapatite specialmente a livello della congiunzione cortico-midollare [3] (full text). Il bilancio fosforico assume una notevole importanza in considerazione del maggior rischio cardiovascolare nei pazienti con CKD5 e CKD5D ed affetti da Chronic Kidney Disease and Mineral Bone Disorders (CKD-MBD) [4] (full text). Oltretutto l’iperfosfatemia o l’aumento del pool fosforico non sono necessariamente associati all’intake proteico sia nei pazienti in terapia conservativa (CKD5) sia in terapia sostitutiva (CKD5D) anche a causa delle manipolazioni alimentari che inducono ad inserire negli alimenti numerosi additivi a base di fosfati [5] (full text) [6] (full text) [7] (full text). Il controllo dei fosfati in emodialisi è particolarmente difficoltoso a causa della onnipresenza dei fosfati negli alimenti specie quelli di provenienza animale e la difficoltà di una efficace eliminazione anche con membrane sintetiche a più alto cut off.

Le metodologie più significative per ridurre l’intake dei fosfati sono: riduzione dell’assorbimento enterico con la prescrizione di una nutrizione prevalentemente ipoproteica e l’utilizzo dei fosfo-chelanti, aumento delle clearances dialitiche dei fosfati e, non ultimo per importanza, proteggere e preservare la funzione renale residua (FRR). Infatti quando si acquisisce nel centro dialisi un paziente incidente o prevalente da un altro centro, tra le prime domande che devono essere rigorosamente sottoposte al paziente vi è: “lei ha una buona diuresi giornaliera?”

Riduzione dell’assorbimento gastroenterico dei fosfati

La prima azione che occorre effettuare dopo aver acquisito un paziente in emodialisi immesso in IH, sia come programma monosettimanale (CDDP) o bisettimanale (TWH), è la valutazione della collaborazione dietetica alla prescrizione nutrizionale dopo aver messo in atto una procedura di sinergia tra Nefrologo dell’ambulatorio pre-dialisi ed il Nefrologo nutrizionista con la collaborazione di un dietista esperto e specializzato. La prescrizione proteica nel paziente in emodialisi infrequente è ancora molto dibattuta; nell’emodialisi bisettimanale non è ben chiaro né esistono linee guida che definiscano quale dovrebbe essere un corretto intake proteico-fosforico; a nostro avviso è auspicabile un intake proteico di 0,8 – 0,9 g/Kg/die in presenza di una FRR tra i 2,5 – 5,0 ml/min/1,73 m² con particolare attenzione al contenuto di fosfati che non dovrebbe superare i 1.000 – 1.200 mg/die; nel paziente in CDDP un intake proteico di 0,6 g/Kg/die con 600-800 mg di fosfati si è dimostrato sufficiente per un buon controllo metabolico con una FRR compresa tra gli 3,0 ed 8,0 ml/min/1,73 m² [8] (full text) [9] [10] (full text). L’intake calorico rimane in tutti i casi compreso tra le 30 – 35 Kcal/die.

Il contributo dei fosfochelanti

Anche questo argomento è frutto di numerosissime pubblicazioni ma ancora oggi è difficile stabilire quanto ciascun fosfo-chelante agisca a prescindere dalla tipologia sia esso calcico o calcium free. Recenti metanalisi importanti non hanno raggiunto soddisfacenti conclusioni a causa delle molte interferenze che influenzano l’efficacia di questi prodotti come: la compliance del paziente nella assunzione dei chelanti del fosfato specie se composta da numerose pillole, interferenza con l’assunzione dei farmaci e tra gli stessi diversi tipi di chelanti nello stesso pasto, come e quando il prodotto debba essere assunto, necessità di una posologia personalizzata, l’efficacia del chelante, il pH gastrico ottimale per un efficace binding, intolleranze, ipercalcemia ed altri numerosi effetti collaterali. Lo studio di Palmer et Al [11] ha coinvolto 12.562 pazienti dei quali solo 212 erano in fase CKD 3-4. Sono stati analizzati praticamente tutti i fosfo-chelanti: carbonato di calcio, acetato di calcio, sevelamer idrocloruro o carbonato, ferro citrato, carbonato di Lantanio, acido nicotinico, colestilan, bixalomer. L’eterogeneità degli studi, il periodo di osservazione troppo breve in alcuni trials e le eventuali associazioni non sono stati in grado di stabilire con certezza quali fosfo-chelanti producono una riduzione di mortalità né quali possono essere indicati come più efficaci, né tanto meno si è riusciti a quantificare con esattezza la percentuale di fosforo chelato per ogni grammo di fosfato a livello gastrointestinale.

Ciò non toglie che la riduzione della mortalità e il rallentamento nella progressione della CKD rimangono dei capisaldi per l’indicazione obbligatoria dei fosfo-chelanti nel trattamento dell’iperfosforemia per l’ormai riconosciuto loro effetto benefico.

Una pietra miliare fu posta da Lumlertgul et Al [12] (full text) che dimostrarono nei ratti 5/6 nefrectomizzati iperfosfatemici senza l’utilizzo di fosfo-chelanti una glomeruloscerosi severa, fibrosi e infiammazione interstiziale, atrofia tubulare rispetto agli effetti benefici nel prevenire la progressione della CKD in un gruppo di ratti 5/6 nefrectomizzati con restrizione dietetica dei fosfati operata dal dihydroxyaluminum aminoacetate (DHAA). Chelanti come il sevelamer ed il carbonato di lantanio riducono l’aggressione delle calcificazioni vascolari grazie ad un miglior controllo della fosfatemia con riduzione del Fibroblast Grouth Factor [13] [14], diminuzione del p-cresil sulfato e dell’ indoxil sulfato [15] (full text), tutti imputati nell’accelerare la progressione della CKD. La dieta ipoproteica non è sempre definibile come proporzionalmente ipofosforica sia a causa di una cattiva educazionale nutrizionale sia per una carenza di informazione che riguarda l’acquisto di alimenti e bevande che contengono una quantità non precisata di additivi a base di fosfati [16] (full text) sia a causa della maniera e modi di cucinare per ottenere una maggiore estrazione dei fosfati, sia per un buon bilanciamento nutrizionale tra elementi di origine animale e vegetale ed infine per la progressiva invasione da parte dell’industria alimentare con prodotti contenenti importanti quantità di fosfati nella funzione di additivi, gelificanti, sapidanti. Una volta acquisita una informazione sicura sui benefici indotti da una riduzione dell’iperfosfatemia con interventi nutrizionali e/o uso dei fosfo-chelanti occorrerebbe quantificare quale percentuale di assorbimento intestinale dei fosfati si ottiene con il loro utilizzo. Il contenuto di fosforo varia secondo le tipologie di alimentazioni nelle varie parti del mondo specie se le proteine sono legate ad una alimentazione prevalentemente vegetariana che rendono il fosforo meno disponibile all’assorbimento intestinale [17] (full text). Nella alimentazione occidentale si può grossolanamente affermare che a seconda dell’intake proteico in pazienti collaboranti con CKD5 o CKD5D si può calcolare il contenuto di fosfati che si presentano all’assorbimento intestinale.

Tenendo conto delle numerose variabili, esistono varie formule per calcolare con buona approssimazione, se non teniamo conto dei supplementi sopradescritti, la quantità di fosfati secondo la quantità di proteine assunte per una alimentazione in cui almeno il 30% sia costituita da proteine nobili di provenienza animale; potrebbe essere proposto il metodo utilizzato da Sherman et Al nel quale 1 g di proteine ha un contenuto di fosfati pari a 14,6 mg.[18] (full text).

Una volta stabilità con una buona approssimazione quanti fosfati introduce il paziente affetto da insufficienza renale cronica, è necessario stabilire la capacità percentuale media di chelaggio che i vari fosfo-chelanti esercitano a livello intestinale. Le capacità chelanti del carbonato di calcio sono influenzate dal pH gastrico e la sua massima azione avviene con livelli di pH < 3,5 e sono necessari allungamenti del tempo di contatto del chelante per una sua maggiore efficacia[19]; questi valori di acidità gastrica sono piuttosto infrequenti nei pazienti uremici specie in dialisi sia per la ben nota ipochilia indotta dal’uremia sia per il frequente utilizzo di inibitori della pompa protonica gastrica [20]. Le nuove formulazione di fosfo-chelanti compreso il calcio acetato risentono meno delle variazioni del pH intestinale: sevelamer, carbonato di lantanio, sucroferric oxyhydroxide. Se si considera la letteratura in merito [21] (full text) [22] [23] (full text) e gli effetti sui livelli di fosforemia, specialmente nei pazienti in CKD5D, si evince un abbattimento gastrointestinale dei fosfati molto variabile a seconda della dose e tipo di chelante. L’effetto chelante è equiparabile se consideriamo una dose giornaliera di acetato di calcio di 3.000 mg/die, o 1.500 mg/die di carbonato di lantanio, o 3.400 mg/die ed infine 1.500 mg/die di sucrolfato ferrico. Le numerose segnalazioni in letteratura ci dimostrano un’ampia variabilità di efficacia chelante sul fosforo che va dal 21% al 53%. Oltretutto nelle pubblicazioni specifiche è stato difficile stabilire, non senza difficoltà ed interferenze, una certa esattezza sulla dose percentuale di efficacia chelante ricavata dalle determinazione dei fosfati nelle feci sia nei pazienti affetti da CKD5 e sia in quelli in stage CKD5D. Oltretutto tali stime sembrano eccessive e provvisorie anche per la breve esperienza nelle classi più recenti di chelanti contenenti ferro. Non considerando le probabili e probabilmente troppo ottimistiche potenze dei fosfo-chelanti segnalate dai vari Autori, riteniamo che possa essere condivisibile un atteggiamento di prudenza considerando una potenza di chelaggio pari al 25%.

[16] (full text)

Efficienza dialitica nell’output dei fosfati

Sebbene l’output dialitico dei fosfati può essere influenzato da varie interferenze [24] (full text) e nonostante alcuni autori si siano cimentati a quantificare l’output di fosfati, possiamo riferirci al lavoro di Lornoy et Al [25] confermato dall’osservazione di altri Autori [26] [27] [28]. Nonostante le diverse membrane sia in emodialisi ad alta efficienza sia in emodiafiltrazione in post-diluizione la quantità di fosfati rimossa rientra sempre in ranges molto vicini e ristretti [29]. Analizzando tutti gli studi di mass transfer dei fosfati si può asserire con buona certezza che i pazienti che effettuano:

a) una emodialisi bicarbonato diffusiva (HD) di 4 ore: out-put di fosfati pari a 1,46 + 0,8 mg/sessione;

b) emodiafiltrazione in post-diluizione (HDF) di 4 ore: out-put di fosfati pari a 2,1 + 1,2 mg/sessione;

L’output medio in ritmo trisettimanale equivale in HD a circa 4,4 g/settimana, in HDF a 6,42 g/settimana.

Fosfaturia nei pazienti in emodialisi con funzione renale residua.

La letteratura sulla perdita di fosfati urinari è molto scarsa nei pazienti in emodialisi. Solo Iwasawa et Al. nel 2013 [30] in 79 pazienti in emodialisi trisettimanale ha riscontrato nei pazienti con VFG > 3.0 una fosfaturia di 283 mg/die ed in quelli con un VFG < 3.0 una fosfaturia di 119 mg/die.

La funzione renale residua (FRR) nei pazienti in emodialisi infrequente.

È ormai ben appurato che la dialisi ha un impatto negativo sulla FRR. Maggiore è l’intensità e frequenza della emodialisi maggiore è la perdita della FRR [31] [32] [33] [34]. Tutti gli Autori sono concordi nell’affermare che in emodialisi il mantenimento della FRR ha un diretto e proporzionale effetto sulla mortalità generale ed in particolare su quella cardiovascolare. In effetti il rene nativo conserva le capacità di eliminare più efficacemente le sostanze più tossiche ad alto PM [35] (full text) rispetto alle più recenti membrane utilizzate in emodialisi.

Da alcuni Autori italiani, confortati dalla strategia di preservare il più a lungo la funzione renale residua senza iniziare con VFG eccessivamente bassi (>5 mL/min/mmHg/1.73 m²), nasce l’interesse per la cosiddetta Dialisi Incrementale (IH) ed i primi trials dimostrano effetti positivi nell’adottare una strategia emodialitica “tailored” sulla FRR in pazienti CKD5D non affetti da serie comorbidità. L’effetto protezione sulla FRR è ulteriormente potenziato da un intake nutrizionale ipoproteico limitato (0,6 e 0.8 g/Kg/die rispettivamente in dialisi monosettimanale e bisettimanale) [8] (full text) [9]. L’importanza di considerare ritmi infrequenti viene così ripreso dalle convinzioni del gruppo californiano di Kalantar-Zadek et Al. [36] [37] che iniziano a porre dubbi nello scardinare l’emodialisi convenzionale trisettimanale come un ritmo di trattamento obbligatorio [38] [39]. Il nostro gruppo iniziò a metà degli anni ‘90 un approccio di dialisi monosettimanale modificando quanto ripreso da Locatelli et Al. sia sull’apporto ipoproteico sia nel selezionare pazienti con una FRR sensibilmente più alta [40]; pertanto il programma denominato IDDP (Integrated Dialysis Diet Program) fu ridenominato CDDP (Combined Dialysis Diet Program) [8] (full text). In questo studio abbiamo potuto osservare un impatto positivo sulla mortalità cardiovascolare rispetto ai pazienti in emodialisi trisettimanale [41] (full text).

Metodi

Dopo anni di esperienze positive con la CDDP abbiamo voluto considerare l’influenza che la fosfaturia può avere nei pazienti con FRR. Per calcolare l’entità dei fosfati alimentari contenuta nelle proteine abbiamo utilizzato la formula di Sherman et Al [18] (full text).

In questo caso abbiamo voluto calcolare la quantità di fosforo in un paziente di 70 kg:

1. pazienti in CDDP: intake proteico: 0.6 gr/Kg/die/1,73 m² = intake fosforico: 4,3 g/settimana; si consideri che il giorno della dialisi ai pazienti è consentita una cena proteica di 1.2 gr/Kg/die/1,73 m²;
2. pazienti in bisettimanale: intake proteico 0.8 gr/Kg/die/1,73 m² = intake fosforico: 5,7 g/settimana;
3. pazienti in trisettimanale diuresi < 200 mL/die: 1.2 gr/Kg/die/1,73 m² = intake fosforico 8,6 g/settimana;

Abbiamo intrapreso lo studio del contenuto di fosfati nelle urine in 18 pazienti in 6 mesi da aprile a settembre 2016: dieci in dialisi bisettimanale (età anagrafica: 69,3 + 10,4 anni, età dialitica 42,7 + 21,2, mesi, follow-up in bisettimanale 40,9 + 22,2 mesi; min-max 13-74 mesi; 2 donne e 8 uomini) ed otto pazienti in CDDP (età anagrafica: 69,6 + 13,9 anni, età dialitica 24,7 + 18,2, follow-up in CDDP 24,0 + 16 mesi; 4 donne e 4 uomini; min-max 10-59 mesi). Nei 18 pazienti, con equa ripartizione metodologica dialitica, il 50% dei pazienti ha effettuato emodialisi bicarbonato convenzionale acetate free con membrane in polisulfone o derivati, l’altro 50% ha effettuato emodiafiltrazione in post-diluizione con re-infusione del 30% del peso secco con infusato e uso di dialisato acetate free con membrane in polisulfone o derivati. Il Kt/V equilibrato era compreso tra 1,2 ed 1,4. La media della fosfaturia giornaliera è stata determinata nei pazienti in bisettimanale con la raccolta delle urine dall’immediato post-dialisi sino all’inizio pre-dialisi della dialisi successiva (77 ore) e nei pazienti in CDDP tre raccolte urine delle 24 ore (2° e 4° giorno della settimana + raccolta urine nelle 24 ore precedenti la dialisi successiva) onde poter calcolare la Urea Nitrogen Appearence [8] (full text) [42] (full text).

I riscontri nei tre gruppi di pazienti erano:

1. emodialisi trisettimanale nei pazienti con diuresi 24 ore < 200 mL:, nessuna FRR nessuna, fosfaturia;
2. emodialisi bisettimanale: fosfaturia media (mg/die) su 40 raccolte totali urine: 674 + 534; FRR (media delle clearances 24 ore dell’urea e della creatinina, mL/die/1.73 m²) = 4,8 + 2,5; fosfaturia media per 3 giorni/settimana (esclusi i due giorni di dialisi ed il giorno successivo alla sessione dialitiche se la diuresi < 500 ml/die) = 2,7 g/settimana;
3. CDDP: la fosfaturia: media 240 + 119 su 80 raccolte urine 24 ore, FRR (media delle clearances 24 ore dell’urea e della creatinina, mL/die/1.73 m²): 6.2 + 3.1; fosfaturia media per 5 giorni/settimana (escluso il giorno di dialisi ed il giorno successivo alla sessione dialitiche se la diuresi < 500 ml/die) = 1,2 g/settimana;

Il calcolo del bilancio dei fosfati è riportato nella Tabella 1.

Nella tabella 2 sono riportati alcuni parametri fondamentali determinati nei sei mesi di osservazione.

Discussione e conclusioni

Abbiamo considerato in questa casistica 80 raccolte urine delle 24 ore nei pazienti in monosettimanale e 40 raccolte delle urine nell’intervallo più lungo nei bisettimanali e valutato prudentemente solo le raccolte nei giorni successivi alla seduta emodialitica. Infatti il paziente bisettimanale nelle 24 ore successive alla sessione emodialitiche è generalmente oligurico; nel paziente in CDDP invece la diuresi riprende più precocemente il giorno successivo alla seduta emodialitica con volumi urinari > 600 mL/die. La dialisi infrequente prospetta altre interessanti aspettative caratterizzate dall’azione frenante della dieta ipoproteica insieme al minor contatto del sangue nella circolazione extracorporea con i materiali utilizzati; l’ultra filtrato e/o dializzato verificato periodicamente era certificato ultrapuro [15] (full text) [16] (full text) [17] (full text) [18] (full text)[19] [20]. Come è stato dimostrato nelle esperienze passate [8] (full text) [9] [10] (full text), una dieta molto povera di proteine (0.3-0.4 g/kg/die) è fortemente sconsigliata nella dialisi infrequente mentre è preferibile una dieta personalizzata più flessibile e più accettata dai pazienti. Anche nei pazienti collaboranti che effettuano una dieta ipoproteica di 0.6 g/Kg/die sarebbe consigliabile una supplementazione di aminoacidi essenziali come è già stato dimostrato nei pazienti in emodialisi a prescindere dal loro ritmo dialitico [43]. Poiché lo scarso controllo dei fosfati produce un impatto importante sia sul deterioramento della FRR e sia sulla frequenza di eventi anche severi sull’apparato cardiovascolare, la dialisi infrequente, dimostrando un bilancio fosforico settimanale negativo o in pareggio, potrebbe essere considerato una valida terapia sostitutiva “bridge” anche di lunga durata che spiegherebbe la migliore sopravvivenza rispetto ai pazienti in emodialisi convenzionale trisettimanale. Ciò non toglie che, a prescindere dal ritmo dialitico e dalla compliance del paziente, il nefrologo ha il dovere di utilizzare tutti i metodi dialitici, farmacologici e nutrizionale per mantenere più a lungo possibile una buona diuresi giornaliera.