Relazione tra obesità e salute renale nella popolazione generale e nelle ciliopatie

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Andrea Melluso

DOI: 10.69097/42-04-2025-07

Andrea Melluso1, Alessandra Perna2, Miriam Zacchia2

1 UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale “don Tonino Bello”, ASL Bari, Molfetta, Italia
2 Dipartimento di Medicina Traslazionale, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli, Italia

Corrispondenza a:
Andrea Melluso
E-mail: andrea.melluso@virgilio.it

 

Abstract

La prevalenza dell’obesità è in progressivo aumento a livello globale e, tra le conseguenze negative sulla salute, vi è anche il danno renale. Quest’ultimo è dovuto ad alterazioni emodinamiche, metaboliche e infiammatorie.
Le ciliopatie sono un gruppo di patologie ereditarie causate dalla disfunzione del ciglio primario; tra queste rientrano la malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) e rari disordini sindromici come le sindromi di Alström e di Bardet-Biedl. Nell’ADPKD, l’obesità accelera la progressione della malattia renale. Nelle sindromi di Alström e di Bardet-Biedl la malattia renale è probabilmente dovuta alla combinazione di fattori intra-renali e sistemici; l’obesità rappresenta una delle manifestazioni cliniche più comuni e sono pertanto in corso studi che ne valutano il ruolo nella progressione della malattia renale cronica.
La gestione dell’obesità si avvale di interventi sullo stile di vita, farmaci e chirurgia. Interessanti novità farmacologiche sono oggi disponibili sia per l’obesità nella popolazione generale che per quella che si manifesta in alcune malattie genetiche. Il ruolo protettivo di molti di questi farmaci nella progressione della malattia renale cronica, che in diversi casi si osserva in maniera persino indipendente dalla perdita di peso, evidenzia ulteriormente l’intricato rapporto tra dismetabolismo e malattia renale.

Parole chiave: obesità, malattia renale cronica, ciliopatie, ADPKD, sindrome di Bardet-Biedl, sindrome di Alström

Obesità e salute renale. Epidemiologia

L’obesità negli adulti è definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come un indice di massa corporea (BMI) ≥30 kg/m², mentre il sovrappeso è associato a un BMI compreso tra 25 e 29,99 kg/m². In Europa, la prevalenza dell’obesità si attesta attorno al 20%, con alcune nazioni che superano il 30%, e si prevede che raggiunga il 24% a livello globale entro il 2035 [1, 2].

L’obesità è più frequente in individui con predisposizione genetica, che può avere una base monogenica, oligogenica o poligenica. Le forme monogeniche non sindromiche sono rare e tipicamente associate a mutazioni nei geni che regolano l’interazione tra cervello e tessuto adiposo, come quelli per la leptina, il suo recettore, il recettore della melanocortina 4, la proconvertasi 1 e la proopriomelanocortina, coinvolti nel pathway leptina-melanocortina. Le forme oligogeniche contribuiscono a circa il 3% dei casi, mentre la maggior parte delle obesità ereditarie ha una base poligenica, influenzata da fattori epigenetici [3].

Gli effetti negativi dell’obesità sulla salute renale sono ampiamente documentati. Una review sistematica e meta-analisi ha confermato che l’obesità costituisce un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di albuminuria (RR 1.51, IC: 1.36-1.67) e malattia renale cronica con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1.73m2 (RR 1.28, IC: 1.07–1.54) [4]. L’obesità costituisce inoltre un fattore di rischio per la nefrolitiasi [5].

Studi epidemiologici e osservazionali riportano che il 4-10% dei pazienti obesi presenta proteinuria. Tuttavia, determinare l’incidenza reale della glomerulopatia correlata all’obesità è più complesso a causa delle differenze nei protocolli adottati dai vari centri per l’esecuzione della biopsia renale [3].

Gli indici che misurano la distribuzione del grasso corporeo centrale, come il rapporto vita/fianchi, risultano più strettamente correlati al rischio di insufficienza renale terminale (ESKD) rispetto al BMI [6, 7]. Infatti il BMI, sebbene sia il parametro più utilizzato nella pratica clinica, ha diversi limiti, tra cui quello di non poter differenziare la composizione corporea (importante anche in ragione della possibile ritenzione di fluidi) e la distribuzione del grasso. Un rapporto vita/fianchi elevato (≥0,9 negli uomini e ≥0,8 nelle donne) è associato a un rischio maggiore di riduzione del filtrato renale, indipendentemente dal BMI. Questo perché l’adiposità centrale è correlata a una ridotta funzione renale anche in individui non obesi. Inoltre, tecniche avanzate come la risonanza magnetica (RM) o la tomografia computerizzata (TC) possono fornire misurazioni più accurate del grasso viscerale, metabolicamente attivo [1, 8–10]. La distribuzione dell’adipe sembra spiegare, almeno in parte, la differenza nel rischio di MRC tra uomini e donne [11].

Un altro indice promettente è il ‘weight-adjusted-waist index’ (WWI), misurato come circonferenza vita in cm/radice quadrata del peso corporeo in kg. Il WWI si è rivelato il miglior indicatore di obesità per la previsione della MRC e dell’albuminuria rispetto ad altri parametri come BMI, rapporto vita-altezza (WHTR) o circonferenza vita (WC) [12, 13].

Uno studio prospettico su 2711 partecipanti coreani con funzione renale normale e un follow-up medio di 11 anni ha riportato un’incidenza di MRC del 7%. Il rischio di malattia renale è maggiore nei pazienti con valori più elevati di BMI e, più significativamente, WHR (waist-to-hip ratio). Inoltre le curve di Kaplan-Meier mostrano che la riduzione dell’obesità migliora la prognosi renale [14].

Uno studio di Kanda et al. ha esaminato gli effetti della perdita di peso sulla funzione renale in persone sane, evidenziando differenze significative in base al sesso, alla velocità di perdita di peso e al BMI iniziale [15].

Un’analisi multivariata sui dati del CureGN non ha rilevato un aumento del rischio di eventi renali nei pazienti obesi con glomerulopatie. Tuttavia, lo studio presenta diversi limiti [16].

 

Il danno renale

Il danno renale associato all’obesità è il risultato di effetti diretti del tessuto adiposo sui reni e di complicanze sistemiche correlate a condizioni quali diabete, sindrome metabolica, dislipidemia, aterosclerosi e ipertensione. Questi effetti si traducono in alterazioni emodinamiche, metaboliche e infiammatorie che costituiscono i meccanismi alla base del danno renale [3] (Figura 1).

L’obesità è causa di alterazioni emodinamiche, infiammatorie e metaboliche
Figura 1. L’obesità è causa di alterazioni emodinamiche, infiammatorie e metaboliche che danneggiano il rene. A ciò possono sommarsi danni dovuti a fattori intrinseci, come mutazioni genetiche.
  • Iperfiltrazione e alterazioni emodinamiche [3, 4, 11, 17]. In presenza di insulino-resistenza, iperattività del sistema nervoso simpatico e attivazione del sistema renina-angiotensina (SRA), si verifica ipertensione glomerulare e aumento del tasso di filtrazione glomerulare.
    La dilatazione dell’arteriola afferente e la vasocostrizione dell’arteriola efferente, pur essendo un meccanismo inizialmente compensatorio, nel tempo porta a ipertrofia glomerulare, glomerulosclerosi e proteinuria (generalmente sub-nefrosica, raramente nefrosica). Inoltre, il grasso viscerale può esercitare una compressione meccanica su reni e vasi, contribuendo ulteriormente all’attivazione del SRA, mentre il tessuto adiposo produce direttamente componenti del SRA (come aldosterone e angiotensinogeno), inducendo ritenzione di sodio ed espansione del volume.
  • Tessuto adiposo [3, 11, 18]. Il grasso perirenale e del seno renale (RSF), localizzato nelle vicinanze delle arterie renali, comprime le strutture renali e secerne citochine e fattori angiogenici che influenzano la parete vascolare. Studi hanno evidenziato che un aumento della massa di RSF può aggravare la microalbuminuria, specialmente durante l’esercizio fisico, sebbene i dati disponibili siano ancora limitati. Inoltre, il tessuto adiposo rilascia citochine proinfiammatorie che determinano uno stato cronico di infiammazione e stress ossidativo mentre diminuisce la produzione di adiponectina, che ha proprietà antinfiammatorie e insulino-sensibilizzanti. L’iperleptinemia, osservata nei pazienti con MRC, aggrava l’infiammazione, stimola il tono simpatico, il riassorbimento di sodio, la proliferazione delle cellule glomerulari e aumenta la sintesi di collagene di tipo IV, favorendo la fibrosi e la glomerulosclerosi. Anche le cellule mesangiali rispondono alla leptina con un aumento dell’uptake di glucosio e ipertrofia, mentre sia esse sia le cellule endoteliali incrementano il rilascio di componenti della matrice extracellulare.
  • Insulino-resistenza e iperinsulinemia [1, 6, 11]. Questi fattori contribuiscono al danno renale attraverso meccanismi quali iperfiltrazione glomerulare, albuminuria, stress ossidativo e disfunzione endoteliale. È importante sottolineare che la predisposizione all’insulino-resistenza non è determinata esclusivamente dal BMI: anche soggetti con peso nella norma possono essere a rischio di sviluppare complicanze.

Il tessuto adiposo non è dunque solamente un deposito energetico, ma un organo endocrino che secerne adipochine, regolando processi come infiammazione, metabolismo, appetito, funzione cardiovascolare, immunità.

In realtà la tipologia e la quantità di adipochine rilasciate dal tessuto adiposo dipendono da diversi fattori, tra cui il tipo di adipociti (bianchi o bruni), la quantità, la localizzazione e le loro interazioni con altre cellule.

Gli adipociti si dividono principalmente in due categorie: quelli bianchi, i più numerosi negli adulti, che accumulano energia sotto forma di trigliceridi, e quelli bruni, presenti in quantità minori e più abbondanti nei neonati, che immagazzinano energia in piccole gocce lipidiche. Esiste inoltre un terzo tipo, adipociti beige, ovvero un sottotipo di adipociti bianchi che, in risposta al freddo o a specifici agenti farmacologici, acquisiscono caratteristiche simili a quelle dei bruni. L’attivazione del processo di beiging aumenta il dispendio energetico e migliora il metabolismo glucidico e lipidico [19].

Clinicamente il primo segno del danno correlato all’obesità è un lento aumento della proteinuria in range subnefrosico [18].

La riduzione del peso corporeo riduce anche i livelli delle citochine pro-infiammatorie legate all’obesità (es. TNF- α, MCP-1 e l’amiloide sierica) [11].

 

Alterazioni istopatologiche

Il rene dei pazienti obesi tende ad aumentare di volume [1, 6]. La diagnosi di glomerulopatia correlata all’obesità (ORG) si basa sull’esclusione clinica e istopatologica di altre patologie renali in soggetti con BMI ≥ 30 kg/m2. Dal punto di vista istopatologico, l’ORG si manifesta con glomerulomegalia, associata o meno a glomerulosclerosi focale segmentale secondaria, spesso localizzata nei glomeruli peri-ilari. Si possono osservare, inoltre, riduzione della densità dei podociti, aumento della larghezza dei processi pedicellari, ispessimento della membrana basale glomerulare, aumento della matrice mesangiale e sclerosi mesangiale.

Studi istologici hanno mostrato che anche i tubuli renali possono essere interessati, con ipertrofia delle cellule epiteliali del tubulo prossimale. Si possono talvolta osservare vacuoli lipidici intracellulari in queste cellule epiteliali, nei podociti e nelle cellule mesangiali [3, 18].

Un ruolo importante nello sviluppo di ORG lo hanno le condizioni predisponenti, quali un basso numero di nefroni alla nascita e anomalie renali, che, associate a una crescita compensatoria, possono ulteriormente favorire l’iperfiltrazione glomerulare. L’ipertrigliceridemia, di frequente associata all’obesità viscerale, è un altro fattore che peggiora l’outcome renale.

 

Trattamento dell’obesità

La gestione dell’obesità comprende modifiche dello stile di vita (attività fisica, nutrizione, terapia comportamentale), farmaci e chirurgia bariatrica.

L’attività fisica può ridurre il rischio di mortalità anche nei pazienti affetti da MRC, per i quali tuttavia non esistono ancora raccomandazioni definitive in termini di frequenza, intensità e durata; pertanto si consiglia un incremento graduale dell’attività. Nei soggetti policistici è sconsigliato effettuare attività che possano causare traumi tali da provocare la rottura delle cisti.

Gli interventi proposti sulla dieta dei pazienti con ADPKD sono stati vari (restrizione calorica, digiuno intermittente, assunzione di cibo ristretta in un determinato intervallo di tempo e dieta chetogenica): in questi pazienti, oltre ai vantaggi legati alla riduzione dell’adiposità viscerale, si ipotizza anche un beneficio dovuto al miglior controllo dei nutrienti e dello status energetico cellulare, che influisce sul pathway mTOR, attivato in modo anomalo nelle cisti renali [11, 20].

La prima scelta farmacologica per l’ipertensione correlata all’obesità è rappresentata dagli ACE inibitori e dai sartani perché riducono il rischio di glomerulopatia associata all’obesità e sono associati a una minore incidenza di diabete e a effetti positivi sull’ipertrofia del ventricolo sinistro [17]. Importante è anche la restrizione sodica.

Quando gli interventi sullo stile di vita non risultano sufficienti, si può ricorrere a un’ampia gamma di farmaci per il trattamento dell’obesità (indicati per BMI ≥ 30 kg/m2 o ≥ 27 kg/m2 in presenza di comorbidità legate al peso). Tra i farmaci approvati per la gestione del peso corporeo ci sono l’orlistat, naltrexone/bupropione a rilascio prolungato, fentermina/topiramato a rilascio controllato (combinazione di simpaticomimetico e inibitore dell’anidrasi carbonica, non approvato dall’EMA), setmelanotide, agonisti del recettore del GLP-1 (liraglutide e semaglutide), agonisti di GLP-1 e GIP (tirzepatide).

L’orlistat è un inibitore della lipasi intestinale, riduce l’assorbimento degli acidi grassi fino al 30% con perdita di peso intorno al 5%. Gli effetti collaterali più comuni includono meteorismo e malassorbimento, con conseguente riduzione dei livelli di vitamina D, vitamina E e beta-carotene, rendendo necessaria una supplementazione.

La combinazione bupropione-naltrexone agisce diminuendo l’appetito e il craving. Il bupropione è un inibitore del reuptake di noradrenalina e dopamina, che promuovono l’attivazione del pathway della melanocortina. Il naltrexone, antagonista dei recettori per gli oppiodi μ, riduce il feedback autoinibitorio attivato dal bupropione sui neuroni anoressigeni ipotalamici. Gli effetti collaterali più comuni sono nausea, vomito, cefalea, insonnia, secchezza delle fauci; va monitorata l’eventuale comparsa di pensieri suicidi.

La liraglutide è un agonista del recettore del GLP-1 (glucagon-like-peptide) che riduce l’appetito, ritarda lo svuotamento gastrico e bilancia la secrezione di insulina e glucagone. Alla dose di 3 mg/die, liraglutide è in grado di ridurre il peso corporeo del 5-10% e ritardare l’insorgenza del diabete nei soggetti prediabetici obesi, oltre a migliorare il controllo glicemico, la pressione arteriosa e il profilo lipidico. Una dose di 1,8 mg è associata a una diminuzione del rischio di eventi cardiovascolari gravi nei pazienti diabetici. Gli effetti indesiderati sono principalmente gastrointestinali (nausea, vomito, stitichezza, diarrea), mitigabili con un incremento graduale della dose. È controindicata in pazienti con storia di pancreatite, in donne in gravidanza e in soggetti con una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o neoplasia endocrina multipla (MEN).
La semaglutide, agonista long-acting del GLP-1, è impiegata per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in adulti con malattia cardiovascolare associata a obesità/sovrappeso, oppure per la perdita di peso nei pazienti obesi o sovrappeso con comorbidità correlate. Essa agisce rallentando lo svuotamento gastrico e producendo un effetto anoressigeno centrale. Gli effetti avversi principali sono gastrointestinali e, similmente a liraglutide, è controindicato in gravidanza e in pazienti a rischio di carcinoma midollare della tiroide o MEN.

La tirzepatide è un agonista dei recettori di GLP-1 e GIP, che, somministrato una volta a settimana, riduce l’appetito, aumenta la sensibilità all’insulina e l’assorbimento di glucosio e trigliceridi nel tessuto adiposo. Gli studi SURMOUNT hanno evidenziato una perdita di peso media del 20%, con effetti avversi principalmente gastrointestinali e bassi tassi di interruzione del trattamento.

La setmelanotide è un agonista del recettore per la melanocortina-4, che riduce l’appetito. Approvato per il trattamento di alcune forme di obesità monogenica e per pazienti con sindrome di Bardet-Biedl, è somministrato per via sottocutanea una volta al giorno. Gli effetti avversi principali sono reazioni locali al sito di iniezione, iperpigmentazione e nausea; c’è un warning del produttore per idee suicidarie e depressione.

Alcuni farmaci, sebbene non specifici per la gestione dell’obesità, mostrano effetti benefici sul peso corporeo, quali la metformina e gli inibitori di SGLT-2.

La metformina agisce riducendo la produzione epatica di glucosio e aumentando la sensibilità all’insulina. I meccanismi ipotizzati per la riduzione del peso includono l’attivazione di AMPK, l’incremento degli ormoni anoressizzanti e una maggiore sensibilità alla leptina. Studi clinici indicano una riduzione del peso a lungo termine intorno al 3%, con effetti collaterali principalmente gastrointestinali e il rischio, seppur raro, di acidosi lattica; l’uso prolungato può causare carenza di vitamina B12.

SGLT-2 è la proteina responsabile del riassorbimento della maggior parte del glucosio nei tubuli renali. Nei pazienti con diabete mellito (DM), si osserva spesso una sovraespressione di SGLT-2 durante la fase di iperfiltrazione, aggravando l’iperglicemia e lo stress renale. Questo ha portato allo sviluppo degli inibitori di SGLT-2, una classe di farmaci che bloccano questi cotrasportatori, aumentando l’escrezione di glucosio nelle urine. Gli inibitori di SGLT-2 migliorano il controllo glicemico, riducono la pressione arteriosa, la mortalità e la morbilità cardiovascolare, rallentano la progressione della MRC (riducendo iperfiltrazione, proteinuria, stress ossidativo e infiammazione) e provocano una perdita di peso di circa 2 kg, seppur questo effetto possa essere dovuto anche a riduzione dell’acqua corporea e in parte compensato da un aumento dell’appetito. Gli effetti avversi principali comprendono infezioni urinarie e genitali, disidratazione e, in casi rari, chetoacidosi diabetica per aumento della lipolisi e rilascio di acidi grassi liberi [3, 11, 17, 21, 22].

Per diversi dei farmaci citati è noto un effetto protettivo contro la progressione della malattia renale, in particolare per gli inibitori di SGLT-2, gli agonisti di GLP-1 e la tirzepatide (Tabella 1).

Classe Effetti principali
GLP-1 agonisti Riduzione di citochine proinfiammatorie e dello stress ossidativo, miglioramento del controllo glicemico e pressorio, riduzione della proteinuria e dell’iperfiltrazione (attraverso la natriuresi) nella nefropatia diabetica, perdita di peso, inibizione RAAS (probabilmente con meccanismo indiretto).
Tirzepatide Effetti simili ai GLP-1 agonisti, con un impatto più marcato sul peso corporeo e sul metabolismo, grazie all’azione sul GIP.
SGLT2i Riduzione dell’iperfiltrazione, natriuresi, riduzione della proteinuria, protezione cardiovascolare e renale indipendente dal controllo glicemico.
Tabella 1. Effetti principali di alcuni farmaci con azione protettiva sulla funzione renale.

Per quanto riguarda la chirurgia bariatrica/metabolica, le linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) la raccomandano come opzione di trattamento per soggetti con un BMI ≥ 40 kg/m², o compreso tra 35 e 40 in presenza di comorbidità (ad es. diabete di tipo 2, ipertensione) che possano beneficiare del calo ponderale. Recentemente le nuove linee guida dell’ASMBS e dell’IFSO hanno proposto un ampliamento significativo delle indicazioni per la chirurgia, raccomandando di considerarla anche per soggetti con un BMI compreso tra 30 e 35 in presenza di malattie metaboliche come il diabete di tipo 2, qualora le terapie non chirurgiche abbiano prodotto risultati insufficienti. In alcuni casi, per pazienti di diverse origini etniche (ad esempio, asiatici con BMI > 27,5 kg/m²) o come “ponte” per trattamenti successivi (come il trapianto d’organo), la chirurgia bariatrica può essere indicata [23].

Le due procedure più comuni sono il bypass gastrico laparoscopico Roux-en-Y (LRYGB) e la sleeve gastrectomy laparoscopica (LSG). Una review sistematica ha riscontrato che, a un anno dall’intervento, la tecnica LRYGB ha mostrato una percentuale di perdita di peso totale (%TLW) leggermente superiore rispetto a LSG; a 5 anni invece le differenze tra le due tecniche non risultano rilevanti, con valori medi di 28.1% per LRYGB e 27.0% per LSG [24].

La perdita di peso riduce proteinuria e microalbuminuria nei pazienti con MRC. I meccanismi proposti includono il miglioramento del controllo pressorio, del profilo lipidico, della sensibilità all’insulina, la riduzione dei livelli di leptina, una minore attivazione del SRAA, la diminuzione dell’iperfiltrazione glomerulare e dei processi infiammatori.

Nuovi studi di maggiori dimensioni e durata saranno utili per ottenere ulteriori dati sull’effetto della perdita di peso sulla progressione della MRC [11].

 

Obesità e ciliopatie

Le ciglia sono strutture microtubulari classificate sulla base della struttura del loro assonema in mobili (9+2) e non-mobili (9+0). Queste ultime, dette ciglia primarie, sono diffusamente espresse nell’organismo e agiscono come sensori e trasduttori di segnali cellulari. Attraverso recettori quali Wnt, Hedgehog, TGFβ e PDGFR, le ciglia primarie partecipano alla trasduzione di segnali extracellulari [25].

Il termine “ciliopatie” indica un gruppo di patologie causate da disfunzioni del ciglio primario, come la malattia del rene policistico autosomico dominante, la sindrome di Bardet-Biedl (BBS), la sindrome di Alström (ALMS) e la sindrome di Senior-Løken.

ADPKD

La malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) colpisce oltre 10 milioni di persone in tutto il mondo ed è principalmente causata da varianti nei geni PKD1 e PKD2, che codificano rispettivamente per le proteine policistina 1 (PC1) e policistina 2 (PC2). Queste mantengono la funzione del ciglio primario e preservano l’integrità dei tubuli renali.

È interessante notare che esistono evidenze di una duplice funzione ciliare: nelle cellule renali normali il ciglio primario inibisce la formazione delle cisti, mentre nell’ADPKD, quando il complesso delle policistine è alterato, esso favorisce la crescita cistica [26–29].

L’accumulo di tessuto adiposo può aggravare i difetti metabolici associati all’ADPKD, influenzando diversi pathway del segnale cellulare.

Nello studio HALT-PKD A, un BMI elevato era associato a un maggiore incremento del volume renale totale (TKV) e a un declino più rapido dell’eGFR. Nei pazienti obesi, il rischio di progressione rapida del TKV (tasso di variazione annuale ≥7% rispetto a <5%) era circa quattro volte superiore e l’aumento percentuale annuale del TKV è stato più del 50% maggiore rispetto ai pazienti normopeso.

Nello studio TEMPO 3:4 si è confermata l’associazione tra BMI e incremento del TKV, mentre il declino dell’eGFR risultava correlato al BMI solo nelle donne. Per evitare il bias dovuto al peso delle cisti, in entrambi gli studi citati questo veniva calcolato sottraendo il peso stimato dei reni. Le discrepanze nei risultati potrebbero essere attribuibili alla mancata considerazione della distribuzione del grasso corporeo o ad altri fattori.

Dallo studio TEMPO 3:4 è emerso che l’efficacia del Tolvaptan, un farmaco per rallentare la progressione dell’ADPKD, era indipendente dal BMI. Tuttavia, un successivo studio di coorte retrospettivo ha evidenziato che l’aumento del grasso viscerale predice l’aumento di volume renale in modo più accurato del BMI nei soggetti magri e che l’efficacia del farmaco diminuisce col suo aumentare [11, 30–32].

L’obesità influisce sui livelli di ormoni e citochine, determinando un’aumentata attivazione del pathway PI3K/Akt che favorisce la sopravvivenza e la crescita cellulare. L’adiponectina, i cui livelli risultano ridotti nell’obesità, attiva l’enzima AMPK, che inibisce la via mTOR e riduce la proliferazione cellulare. Parallelamente, le citochine rilasciate dal grasso viscerale, come IL-6 e TNF-α, stimolano infiammazione e proliferazione cellulare, mentre l’insulina attiva le vie PI3K-AKT, mTOR e MAPK. Inoltre, gli acidi grassi saturi si legano alla fetuina, un ligando endogeno dei recettori TLR2/TLR4, attivando una risposta infiammatoria cronica di basso grado.

La perdita di peso nei soggetti obesi con ADPKD rappresenta un potenziale target terapeutico per migliorare l’assetto metabolico, ridurre l’aumento del TKV e la risposta pro-infiammatoria [11].

Ciliopatie sindromiche caratterizzate da obesità e malattia renale: Sindromi di Bardet-Biedl e di Alström

Le sindromi di Bardet-Biedl (BBS) e di Alström (ALMS) presentano sovente un quadro clinico che include obesità precoce e disfunzione renale. La sindrome di Bardet-Biedl è una malattia genetica rara a trasmissione autosomica recessiva, con una prevalenza stimata tra 1 caso ogni 120.000 e 1 ogni 160.000 in Nord America e in Europa, mentre in alcune comunità isolate la frequenza è significativamente più alta. La diagnosi si effettua sulla base dei criteri di Beales et al. e richiede la presenza di almeno 4 caratteristiche primarie o 3 primarie e 2 secondarie. La diagnosi precoce può essere difficile, poiché i segni clinici si manifestano in modo progressivo nel tempo, e lo studio genetico può risultare utile per confermare il sospetto [33].

L’obesità è una delle caratteristiche cliniche primarie della BBS e si manifesta precocemente: sebbene il peso alla nascita sia normale, il 90% dei pazienti sviluppa un aumento ponderale già nel primo anno di vita, con l’obesità che diventa evidente nei primi tre anni. Uno studio di Feuillan et al. ha mostrato che i pazienti con BBS hanno una maggiore adiposità viscerale rispetto ai controlli abbinati per BMI, anche dopo aver corretto per le covariate (età, sesso, razza e percentuale di grasso corporeo totale misurata tramite DEXA). Tuttavia, dopo aver aggiustato per età, sesso, razza, percentuale totale di grasso corporeo, testosterone libero ed estradiolo, la differenza nell’adiposità del grasso viscerale addominale diventa non significativa (p = 0,06).

I livelli di leptina risultano più alti rispetto ai controlli in base al grado di adiposità, suggerendo una resistenza a quest’ormone. Nel confronto tra gruppi con mutazioni in BBS10 e BBS1, è stato evidenziato che i primi avevano maggiori BMI-Z e obesità viscerale rispetto ai secondi. Altri studi genotipo-fenotipo suggeriscono che le mutazioni in BBS1 siano associate a un fenotipo di obesità più lieve rispetto ad altri genotipi BBS (una differenza che sembra ridursi nell’adolescenza) mentre le mutazioni in BBS9 e BBS4 si associano a un BMI più elevato. I bambini con mutazioni che comportano perdita di funzione hanno un rischio maggiore di sviluppare obesità grave [33–35].

La prevalenza della malattia renale nei pazienti con BBS varia a seconda degli studi, in parte a causa delle differenti definizioni adottate. Lo studio di Forsythe et al. su 350 pazienti ha rilevato che il 31% dei bambini e il 42% degli adulti presentavano MRC in stadio 2-5, mentre la MRC agli stadi 4-5 era presente nel 6% dei soggetti pediatrici e nell’8% degli adulti. Meyer et al., analizzando 607 pazienti BBS dal Clinical Registry Investigation of BBS (CRIBBS), hanno identificato uno stadio ESRD (più correttamente definito ‘Kidney Failure’) in 44 individui (7,2%).

Le alterazioni renali derivano sia da cause anatomiche che funzionali e la patogenesi della malattia renale è solo parzialmente nota. L’espressione delle proteine BBS nel rene suggerisce un contributo locale al danno renale. Uno studio su 54 pazienti ha evidenziato che l’ipostenuria è associata a un declino più rapido dell’eGFR. Questa ridotta capacità di concentrazione dell’urina potrebbe indicare un disturbo tubulointerstiziale. Inoltre, l’osservazione che anche i pazienti con eGFR conservato mostrino anomalie alla risonanza magnetica funzionale, soprattutto nella zona midollare, rafforza l’ipotesi di un disturbo tubulointerstiziale primitivo.

La frequente presenza di fattori come obesità, diabete e ipertensione evidenzia la necessità di analisi approfondite per quantificare il loro contributo al danno renale. Un nostro recente studio osservazionale condotto su 65 pazienti affetti da BBS ha evidenziato che un filtrato ridotto correla con l’ipertensione e mutazioni troncanti in qualsiasi gene BBS; inoltre, all’analisi multivariata, il BMI è risultato indipendentemente associato al declino dell’eGFR (β = -2,45; p < 0,0001), insieme all’età. La presenza di una significativa discordanza nel fenotipo renale nel 50% dei pazienti con le stesse varianti patogenetiche rafforza l’ipotesi di una compartecipazione di fattori intrinseci e secondari [33, 36, 37].

I meccanismi eziopatogenetici alla base dell’obesità in alcune ciliopatie non sono ancora completamente compresi e sembrano derivare da molteplici fattori, coinvolgendo il controllo del metabolismo energetico sia a livello centrale che periferico. Anche i neuroni e le cellule gliali possiedono ciglia e l’ipotalamo gioca un ruolo essenziale nell’omeostasi energetica. Nel nucleo arcuato ipotalamico, due popolazioni neuronali – neuroni AgRP e POMC – regolano l’appetito e il dispendio energetico: i neuroni AgRP si attivano in condizioni di deficit energetico e sono inibiti dall’insulina e dalla leptina mentre i neuroni POMC si attivano in condizioni di surplus energetico, contribuendo a ridurre l’assunzione di cibo e ad aumentare il dispendio energetico [2, 38].

Gli studi sull’obesità nella BBS si sono concentrati principalmente sul ruolo delle proteine BBS nel traffico intracellulare verso il ciglio primario o la membrana plasmatica.

Il ciglio primario è cruciale per la trasduzione del segnale della leptina nell’ipotalamo, la cui alterazione nei pazienti con BBS è testimoniata dal riscontro di livelli plasmatici di leptina maggiormente elevati rispetto ai controlli.

Alcuni studi suggeriscono che anomalie nel traffico dei recettori del neuropeptide Y e della serotonina (5-HT2C) siano tra i fattori che contribuiscono allo sviluppo dell’obesità. Un altro aspetto riguarda la disfunzione dell’adipogenesi: durante la fase di differenziazione, i preadipociti esprimono un ciglio primario che ospita recettori per le vie di segnalazione Wnt e Hedgehog, essenziali per il corretto sviluppo degli adipociti. Infine, le proteine BBS1 e BBS2 sono indispensabili per il corretto traffico del recettore dell’insulina verso la membrana plasmatica [33, 39].

Per quanto concerne la sindrome di Alström, studi su modelli murini con mutazioni del gene Alms1 evidenziano una riduzione della percentuale di neuroni ipotalamici ciliati, associata a una significativa diminuzione della spesa energetica. I dettagli molecolari di questo meccanismo rimangono ancora poco chiari [2].

La sindrome di Alström è una condizione autosomica recessiva caratterizzata da una vasta gamma di manifestazioni cliniche, tra cui obesità, insulino-resistenza o diabete mellito di tipo 2, ipertrigliceridemia, perdita dell’udito, cardiomiopatia, distrofia retinica, malattia renale ed epatica progressive. La sua prevalenza stimata varia da 1 a 10 casi ogni milione di persone. L’obesità e l’insulino-resistenza iniziano tipicamente a svilupparsi durante il primo anno di vita. Uno studio condotto da Waldman et al. su 38 pazienti con sindrome di Alström ha evidenziato che, su 25 bambini osservati, solo il 20% aveva un peso normale, mentre l’8% era in sovrappeso e il 72% era obeso. Nella popolazione adulta (13 pazienti), il 15% risultava in sovrappeso e l’85% obeso, con insulino-resistenza presente nel 100% dei casi. Mentre la BBS può essere causata da mutazioni in oltre 20 geni, la sindrome di Alström è causata da mutazioni del gene ALMS1 [33, 40, 41]. I pazienti con ALMS, ma non tutti quelli affetti da BBS, sono predisposti al diabete di tipo 2, suggerendo una complessità nella regolazione della funzione ciliare, con alcune alterazioni che potrebbero addirittura risultare protettive contro i disturbi metabolici (è interessante notare che la mancanza di BBS12 nei topi aumenta l’adipogenesi ma, paradossalmente, anche la sensibilità all’insulina) [42, 43].

La funzione renale tende a deteriorarsi con l’età, come evidenziato dallo studio di Waldman e, in precedenza, da quelli di Marshall et al.

Nello studio di Waldman et al, i criteri per la diagnosi di malattia renale cronica (MRC) erano soddisfatti in circa il 20% dei pazienti di età compresa tra i 20 e i 38 anni, con un danno renale probabilmente legato alla mancanza della proteina ALMS1, tuttavia non può essere escluso il contributo di condizioni associate, come la disfunzione metabolica [41].

L’approccio terapeutico per l’obesità nelle ciliopatie si basa su modifiche dello stile di vita, che includono una dieta ipocalorica e attività fisica aerobica adattata alle condizioni cliniche del paziente. Inoltre, migliorare l’igiene del sonno e aumentarne la durata potrebbe contribuire alla gestione dell’obesità. Un approccio ottimale prevede il supporto di un team multidisciplinare, composto da medici, dietisti, psicologi e fisioterapisti. Nei pazienti con obesità ad alto rischio, si può valutare la chirurgia bariatrica, sebbene i suoi effetti a lungo termine siano ancora in fase di studio. Una review ha evidenziato benefici meno duraturi nei soggetti con disturbi iperfagici [2, 33].

Nei pazienti diabetici, vanno privilegiati trattamenti che migliorino l’insulino-resistenza senza causare aumento di peso (es. metformina, incretine, SGLT2i) [36].

L’obesità è una delle caratteristiche cliniche della BBS e dell’Alström, per la quale ci sono interessanti novità terapeutiche. Setmelanotide, un agonista del recettore della melanocortina-4 (MC4R), è stato approvato negli Stati Uniti nel 2020 e in Europa nel 2021 per il trattamento dell’obesità causata da mutazioni di POMC, PCSK1 e LEPR nei soggetti di età superiore a 6 anni [33]. Nel 2022, la FDA ha esteso l’indicazione terapeutica di setmelanotide ai pazienti con sindrome di Bardet-Biedl (BBS), basandosi su uno studio di fase 3 che ha mostrato, dopo 52 settimane di trattamento, che circa il 30% dei partecipanti (con più di 12 anni) ha ottenuto una riduzione del peso corporeo ≥10%, con una riduzione del BMI medio di oltre il 9% in un anno [44, 45].

Un recente studio ha indagato l’efficacia di setmelanotide nei bambini con meno di 6 anni e, nel gruppo BBS, si è riscontrata una riduzione percentuale media del BMI del 10% alla cinquantaduesima settimana [44, 46]. Un abstract ha anticipato i risultati dell’estensione dello studio di fase 3, mostrando benefici clinici sostenuti dopo 3 anni di trattamento continuo col farmaco, con perdite medie di peso di circa 20 kg negli adulti e una riduzione del 19,4% nei percentili di BMI nei pazienti pediatrici [47].

Ganawa et al. hanno riportato un caso di utilizzo di agonisti di GLP-1 in una giovane donna con BBS con obesità insorta nell’infanzia e iperfagia. Dato il recupero del peso alla riduzione della dose, si è reso necessario mantenere il farmaco in terapia. Anche per l’Alström ci sono dati che suggeriscono la non inferiorità dei GLP-1 RAs in queste forme di obesità rispetto a quelle poligeniche [48].

Diversi effetti metabolici benefici di questi farmaci si sono riscontrati anche indipendentemente dalla riduzione del BMI [48, 49].

Attualmente non esistono interventi specifici per prevenire il danno renale. Il trapianto renale rappresenta la terapia di scelta dell’uremia terminale. È riportato un aumento del BMI mediano nella coorte dei pazienti trapiantati rispetto a quelli non trapiantati, per cui è consigliabile utilizzare regimi immunosoppressivi che consentano una riduzione dell’uso degli steroidi e, in particolare, valutare attentamente l’uso del tacrolimus, considerando il rischio maggiore di diabete post-trapianto (NODAT) in pazienti obesi [33, 36, 50].

 

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ADPKD e IPMN: mera coincidenza o problema congiunto?

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Kristiana Kola

DOI: 10.69097/41-04-2024-05

Kristiana Kola1, Liliana Italia De Rosa1, Martina Catania1, Matteo Brambilla Pisoni2, Francesca Tunesi1, Sara Farinone4, Micaela Petrone3, Paolo Manunta1,2, Giuseppe Vezzoli1,2, Maria Teresa Sciarrone Alibrandi2

1 U.O. Operativa Nefrologia e Dialisi Ospedale IRCCS San Raffaele, 20132 Milano, Italia
2 Università “Vita-Salute” San Raffaele Milano, 20132 Milano, Italia
3 U.O. Ostetricia e Ginecologia Ospedale IRCCS San Raffaele, 20132 Milano, Italia
4 Servizio di Psicologia Clinica e della Salute, IRCCS Ospedale San Raffale, Milano, Italia

Corrispondenza a:
Liliana Italia De Rosa
UO Operativa Nefrologia e Dialisi Ospedale IRCCS San Raffaele Milano
Via Olgettina 60 20132 Milano
Tel 0226435330 Fax 0226432384
E-mail: derosa.liliana@hsr.it

 

Abstract

Questo articolo costituisce una revisione della letteratura esistente su una eventuale correlazione tra la malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) e le neoplasie mucinose papillari intraduttali del pancreas (IPMN). Inoltre, viene presentato un caso clinico del nostro ambulatorio in cui è stata osservata familiarità per entrambe le patologie, a supporto dell’ipotesi di una possibile via patogenetica comune. La review si concentra invero sulla possibile correlazione genetica tra queste due patologie nell’ambito delle ciliopatie, e sulla importanza di strategie di screening e monitoraggio mirate a individuare precocemente le complicanze pancreatiche nei pazienti con ADPKD. Viene sottolineata inoltre la complessità nella gestione clinica di queste rare condizioni e si enfatizza l’importanza della diagnosi precoce per la ottimizzazione dell’outcome.

Parole chiave: ADPKD, IPMN, ciliopatie, rene policistico

Introduzione

La malattia del rene policistico autosomico dominante dell’adulto (ADPKD) è la malattia renale geneticamente determinata più frequente e la quarta causa di terapia dialitica sostitutiva nel mondo. Essa è caratterizzata dallo sviluppo di molteplici cisti nei reni e in vari altri organi. Le principali caratteristiche dell’ADPKD includono l’aumento del volume renale in toto e la perdita progressiva della funzione renale [1].

La maggior parte dei casi di ADPKD è dovuta a mutazioni nei geni PKD1 e PKD2, che codificano per le proteine policistina 1 e policistina 2. Queste proteine formano un complesso recettore-canale espresso nella membrana cellulare plasmatica e nella membrana primaria delle ciglia apicali; ADPKD, pertanto, è classificata come una ciliopatia [1]. Le ciliopatie sono un gruppo di disturbi causati da difetti nella struttura o nella funzione delle ciglia. Queste condizioni derivano da mutazioni ereditarie che influenzano la formazione delle ciglia primarie e le vie di segnalazione ad esse correlate. In ADPKD lesioni cistiche possono formarsi in altri distretti come il fegato, la milza e il pancreas [2–4].

La severità di espressione della malattia correla con il tipo di mutazione genetica. I pazienti con mutazioni sul gene PKD2 generalmente presentano una forma più lieve di malattia renale rispetto a quelli con mutazioni sul gene PKD1, in particolare rispetto ai portatori delle cosiddette mutazioni PKD1 troncanti [5].

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Sindrome di Alström, rarissima causa di insufficienza renale: case report e review della letteratura

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Roberto Faggian

Guido Faggian1, Antonio Cesaro2, Roberto Faggian2, Carlo Del Piano2, Arcangelo Vitagliano2, Domenico Del Piano2, Loredana Tibullo 3 , Angela Faggian4

1 Sezione Diagnostica per Immagini e Radioterapia, Università Federico II Napoli, Italia
2 UOSD Nefrologia ed Emodialisi, P.O. Moscati, Aversa (CE), Italia
3 UOC Medicina A.O.R.N. Moscati, Avellino, Italia
4 UOC Diagnostica per immagini, A.O.R.N. Rummo, Benevento, Italia

Corrispondenza a:
Roberto Faggian
UOSD Nefrologia ed Emodialisi, P.O. Moscati
Via Antonio Gramsci
81031 Aversa (CE)
Tel: 0815001522
E-mail: ang-gui@libero.it

 

Abstract

Descriviamo il caso di un paziente maschio di anni 26 con pregressa diagnosi di Sindrome di Alström che giunge  alla nostra osservazione per comparsa di stato soporoso, dispnea, tremori e dolore addominale sordo senza segni di irritazione peritoneale. Il paziente presentava ipoacusia neurosensoriale, diminuzione del visus da distrofia corioretinica, difficoltà di deambulazione con scoliosi a doppia curva dorso-lombare, alterazione dell’omeostasi glicemica ed un’importante deterioramento della funzione renale.

La sindrome di Alström è una malattia multisistemica caratterizzata da distrofia dei coni-bastoncelli, perdita dell’udito, obesità, resistenza all’insulina e iperinsulinemia, diabete mellito tipo 2, cardiomiopatia dilatativa (CMD), disfunzione renale ed epatica progressiva. A livello mondiale sono stati individuati circa 450 casi. I segni clinici, l’età di esordio e la gravità possono variare significativamente tra le diverse famiglie e all’interno della stessa famiglia.

È necessario un accurato follow-up nefrologico nei pazienti con ciliopatie sindromiche poiché i problemi renali a lungo termine possono avere un notevole impatto su altre malattie, specie quelle cardiovascolari.

Parole chiave: malattie rare, ciliopatie, insufficienza renale cronica

Introduzione

La sindrome di Alström, descritta per la prima volta nel 1959, è una malattia multisistemica caratterizzata da distrofia dei coni-bastoncelli, perdita dell’udito, obesità, resistenza all’insulina e iperinsulinemia, diabete mellito tipo 2, cardiomiopatia dilatativa (CMD), disfunzione renale ed epatica progressiva. A livello mondiale sono stati diagnosticati circa 450 casi. I segni clinici, l’età di esordio e la gravità possono variare significativamente tra le diverse famiglie e all’interno della stessa famiglia.

 

Descrizione del caso clinico

Il paziente è un maschio di 26 anni affetto Sindrome di Alström esordita in età neonatale. Il paziente è primogenito, nato a termine da parto spontaneo dopo una gravidanza normocondotta. Dall’età di 2 mesi il bambino presentava sonnolenza in ambiente luminoso. All’età di 4 mesi praticava una visita ambulatoriale presso l’Ospedale Pediatrico Regionale dove veniva riscontrato un accorciamento del muscolo sternocleidomastoideo destro, per cui veniva prescritta immobilizzazione del rachide cervicale in flessione per 1 mese; una visita oculistica riscontrava refrazione ipermetropica e nistagmo bilaterale. Effettuava poi una visita neurologica per approfondimento diagnostico, con PEV e EEG nella norma. A 20 mesi, insorgeva fotofobia e si effettuava una PEV di controllo che evidenziava un ritardo di conduzione troncoencefalica. Successivamente, a 8 anni, venivano diagnosticate l’insufficienza renale, il diabete iperinsulinemico e la sordità neurosensoriale. All’età di 10 anni la diagnosi di Sindrome di Alström veniva confermata dall’analisi molecolare del gene ALMS1 (omozigosi per la mutazione C11460G nell’esone 16).

I suoi genitori sono sani ed ha un fratello affetto anch’egli da Sindrome di Alström. Nel corso degli anni il paziente, seguito presso il centro di riferimento regionale per le malattie rare, ha effettuato regolari visite di controllo (visita oculistica, cardiologica, endocrinologica, dermatologica, neuropsichiatrica e nefrologica) e controlli strumentali (ecografia addome ed ecocardiogramma). Tale monitoraggio era finalizzato al controllo delle varie manifestazioni della Sindrome. Infatti, il paziente presentava ipoacusia neurosensoriale, diminuzione del visus da distrofia corioretinica, difficoltà di deambulazione con scoliosi a doppia curva dorso-lombare ed alterazione dell’omeostasi glicemica.

Giungeva alla nostra osservazione per comparsa di stato soporoso, dispnea, tremori e dolore addominale sordo senza segni di irritazione peritoneale. Da due giorni era in trattamento con ceftriaxone 1 gr/die per riferita bronchite con febbre. All’ingresso in ospedale i suoi parametri erano: SpO2 97%, P.A. 130/70 mmHg, polsi isosfigmici. L’esame obiettivo evidenziava addome poco trattabile e, al torace, mv aspro con crepitii consensuali. Gli esami di laboratorio erano: Azotemia 309 mg/dl; Creatininemia 22,8 mg/dl; Glicemia 184 mg/dl; Sodio 132 mEq/l; Potassio 5.0 mEq/L; Calcemia 8,6 mg/dl; Fosforemia 11.0 mg/dl; Amilasi 927 UI/L; Lipasi 4306 UI/L; CK-MB(massa) 6,2 ng/ml; Troponina I 0,10 ng/ml; Colesterolo totale 122 mg/dl; Trigliceridi 210 mg/dl; G.B. 27400/mmc; G.R. 4210000/mmc; HGB 11,1 gr/dl; HCT 34,3 %; PLT 207000/mmc. L’emogasanalisi arteriosa mostrava acidosi metabolica con eccesso di basi -19,8 mmol/L.

Il nefrologo chiamato in consulenza urgente dava indicazione al trattamento dialitico immediato tramite incannulamento ecoguidato della vena femorale sinistra con catetere bilume 11.5 Fr/Ch (3.8 mm) x 19.5 cm. Durante il ricovero venivano praticati ulteriori esami ematochimici, ecografia addominale, emogasanalisi, TC encefalo, TC torace e addome, e colangio- RM. L’ecografia renale evidenziava: reni bilateralmente ai limiti bassi per volumetria (D.L. dx 7,5 cm, D.L. sin 8 cm), ridotto spessore parenchimale ed iperecogenicità corticale. Inoltre, è stato effettuato l’ecocardiogramma per valutare la possibilità di una cardiomiopatia dilatativa e tale esame ha dato esito negativo. Tali ulteriori indagini e l’anamnesi patologica remota ci hanno orientato per una cronicità della insufficienza renale; pertanto il paziente è stato immesso in un programma di dialisi cronica. I trattamenti emodialitici sono stati effettuati con dializzatore in polietersulfone Revaclear 300 avente superficie di 1,4 mq. Dopo il secondo trattamento emodialitico si assisteva ad un drastico miglioramento del sensorio. Come riportato in letteratura anche il caso osservato presentava inoltre pancreatite acuta associata, con riscontro di alterazioni della crasi lipidica (ipertrigliceridemia) e con aspetto TAC caratteristico (Fig. 1).

Figura 1: Aspetto tumefatto della coda del pancreas ed imbibizione della fascia pararenale anteriore di sinistra
Figura 1: Aspetto tumefatto della coda del pancreas ed imbibizione della fascia pararenale anteriore di sinistra

Le pancreatiti in questi pazienti possono essere pericolose per la vita. È stato inoltre esclusa una genesi litiasica. Gli esami colturali e di laboratorio hanno escluso una sepsi con disfunzione multi organo. Il trattamento della pancreatite, con digiuno ed idratazione, nonché il trattamento sostitutivo della funzione renale, hanno permesso la risoluzione della pancreatite ed un sostanziale miglioramento dell’outcome del paziente.

 

Discussione

La sindrome di Alström è una rara sindrome autosomica recessiva ereditaria causata da una mutazione in entrambe le copie del gene ALMS1 localizzato sul cromosoma 2 (regione 2p13.1) e comprendente 23 esoni [2]. La proteina ALMS1 è un componente del centrosoma alla base delle ciglia;risulta formata da 4169 Aa e partecipa all’assemblaggio del materiale pericentriorale (Fig. 2). Sebbene l’esatta funzione biologica di ALMS1 rimanga oscura, l’evidenza attuale suggerisce che le funzioni includono il mantenimento della funzione ciliare, la modulazione del trasporto intracellulare e la differenziazione degli adipociti. Nel modello murino della sindrome, con proteina ALMS1 anomala, si evidenzia una perdita di ciglia nelle cellule tubulari prossimali mentre nei fotorecettori si ha accumulo di vescicole intracellulari [3].

Le mutazioni di geni che codificano per proteine del Ciglio Primario sono alla base di patologie definite ciliopatie. Le ciglia primarie sono organelli sensoriali che si trovano su molte cellule dell’uomo e svolgono ruoli critici nella comunicazione cellulare relativamente alla proliferazione e differenziazione, motilità e polarità cellulare [4]. Trattasi di un eterogeneo gruppo di disordini che interessano molteplici organi, compreso il rene. La malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) “rappresenta la ciliopatia più comune, e si presenta con caratteristiche cliniche uniche, specifiche. Ad essa si aggiungono la malattia del rene policistico autosomica recessiva (ARPKD), la nefronoftisi (NPHP), ed un gruppo di ciliopatie sindromiche caratterizzate da difetti renali ed extra-renali, come la distrofia retinica, il situs inversus, disturbi cognitivi e obesità. Tra queste ultime si annoverano la sindrome di Bardet-Biedl (BBS), la sindrome di Senior-Löken (SNLS), la sindrome di Meckel (MKS), la sindrome di Joubert (JBTS), la sindrome oro-facio-digitale di tipo 1 (OFD1), la distrofia toracica asfissiante di Jeune (JATD) e la sindrome di Alström (ALMS)” [5].

Struttura del cilio primario
Figura 2: Struttura del cilio primario. L’assonema è composto da nove paia di microtubuli ed è ancorato alla cellula mediante il corpo basale che è un centriolo modificato, costituito da nove triplette di microtubuli. Il centriolo madre gioca un ruolo chiave nella ciliogenesi, reclutando le molecole necessarie per l’allungamento degli assonemi. Il centriolo figlio risulta dalla duplicazione del centriolo madre durante la fase S della mitosi. Le frecce indicano gli elementi chiave del ciglio strutturale (l’assonema, la zona di transizione e corpo basale) e le proteine coinvolte nelle ciliopatie renali e nel carcinoma a cellule renali (RCC) (tradotto da Adamiok-Ostrowska) [3]
La sindrome è caratterizzata dall’insorgenza di obesità nell’infanzia o nell’adolescenza, diabete di tipo 2, spesso con grave insulino-resistenza, dislipidemia, ipertensione e grave fibrosi multiorgano che coinvolge fegato, reni e cuore. La sindrome di Alström è anche caratterizzata da una progressiva perdita della vista e dell’udito, una forma di malattia cardiaca che indebolisce il muscolo cardiaco (cardiomiopatia dilatativa) e bassa statura. Questo disturbo può anche causare problemi medici gravi o potenzialmente letali che coinvolgono fegato, reni, vescica e polmoni. Le manifestazioni cliniche della sindrome di Alström variano in gravità e non tutti gli individui affetti hanno tutte le caratteristiche associate al disturbo [1].

Le manifestazioni di danno renale si rendono evidenti soprattutto dopo la seconda-terza decade di vita e comprendono: diminuzione della capacità di concentrazione delle urine, ipertensione, acidosi tubulare renale, nefrocalcinosi disfunzione del tratto urinario inferiore, infezioni intercorrenti, reflusso vescico-ureterale e instabilità del detrusore [6]. Insufficienza renale terminale si verifica nel 50% dei pazienti Le cause dell’insufficienza Renale sono la fibrosi e l’’atrofia tubulare. Le  infiltrazioni fibrotiche sono alla base degli altri fenotipi clinici, in particolare cardiaco, polmonare ed epatico suggerendo meccanismi patogeni comuni [7]. Non c’è correlazione con il diabete o con la pielonefrite [8] in quanto sono assenti le caratteristiche istopatologiche della nefropatia diabetica e/o da reflusso suggerendo che la malattia renale possa essere la manifestazione primaria della sindrome anche se non si può escludere un effetto additivo sulla progressione del danno renale da parte del diabete e dell’ipertensione [9].

Prima della scoperta delle mutazioni ALMS1, la diagnosi di Sindrome di Alström era basata unicamente sul fenotipo, ma esso è molto variabile anche all’interno dei nuclei familiari. Pertanto, sono stati proposti criteri diagnostici specifici per età riportati in Tabella I [10–12].

Criteri diagnostici di sindrome di Almstrom tradotto da Jan D Marshall 2007
Tabella I: Criteri diagnostici di sindrome di Almstrom tradotto da Jan D Marshall 2007 [10]
Tali criteri sono fondamentali per la diagnosi di sindrome di Almstrom, la cui diagnosi differenziale con altre patologie può essere complessa. Citiamo in particolare la Sindrome di Bartdet-Bieldl, che presenta molte analogie cliniche con la sindrome di Almstrom, dalla quale tuttavia si differenzia per la polidattilia e per la più bassa prevalenza di cardiomiopatia dilatativa nella BBS rispetto alla AS. oltre che per una diversa diagnosi molecolare [13].

 

Conclusioni

La sindrome di Alström è una rarissima malattia causa di insufficienza renale terminale necessitante di terapia dialitica. I pazienti raramente sopravvivono oltre i 40 anni. Al momento non c’è alcun trattamento specifico, ma diagnosi e interventi precoci possono rallentare la progressione delle espressioni fenotipiche migliorando il periodo di sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti.

 

Bibliografia

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  13. Brühl P, Schwanitz G, Mallmann R, Müller SC, Raff R. Bardet-Biedl-Syndrom: nephrourologische und humangenetische Aspekte [Bardet-Biedl syndrome: aspects of nephro-urology and human genetics]. Klin Padiatr 2001; 213(1):8-12. German. https://doi.org/10.1055/s-2001-1126

The renal lesions in Bardet-Biedl Syndrome: history before and after the discovery of BBS genes

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Davide Viggiano

Davide Viggiano 1,4, Miriam Zacchia1, Francesca Simonelli 2, Valentina Di Iorio2, Pietro Anastasio1, Giovambattista Capasso1, Natale G De Santo3

1 Università della Campania "Luigi Vanvitelli", Dept. Cardiothoracic sciences, Division of Nephrology, Naples, Italy;
2Università della Campania "Luigi Vanvitelli", Dept. Ophtalmology, Naples, Italy;
3Università della Campania "Luigi Vanvitelli", Dept. Medicine, Naples, Italy;
4Univ. of Molise, Dept. Medicine and Health Sciences, Campobasso, Italy

Corresponding Author:
Prof. Davide Viggiano
Univ. Molise, Dept. Medicine and Health Science
Currently at: Università della Campania "Luigi Vanvitelli", Dept. Cardiothoracic sciences, Division of Nephrology, Naples, ITALY
E-mail: davide.viggiano@unimol.it
Tel/fax: +390815666820

 

Abstract

Various renal lesions of the Bardet-Biedl syndrome (BBS) have been described, including macroscopic and microscopic kidney abnormalities, polyuria, polydipsia and chronic renal failure. However, these renal symptoms were completely overlooked for about fifty years after the first description of the syndrome. The observation of a familial origin of the syndrome began in 1753, with Maupertuis and Réaumur describing hereditary forms of polydactyly. In the early 19th century, Martin mentioned an inherited case of blindness. Subsequently, von Graefe (1858) reported on a familial occurrence of both of blindness and deafness. The introduction of the ophthalmoscope by von Helmholtz (1851) allowed for the identification of patients with retinal degeneration. Systematically using this instrument, Laurence and Moon (1866) were the first to describe a familial case of retinal degeneration combined with obesity and cognitive impairment. Due to the influential work of Froehlich, Cushing, and Babinski, attention then shifted to obesity. The syndrome was definitively identified by 1920 through Bardet’s observations familial cases of obesity, blindness, polydactyly, and hypogonadism. Biedl in 1922 observed further cases of the syndrome. In recognition of this history, the disease was named Laurence-Moon-Bardet-Biedl Syndrome. The renal anomalies were not described until fifty years later, in 1977. In 1993, the quest for the genes involved in BBS began with the isolation of 21 different genes. In 2003 two concepts emerged: the existence of a spectrum of ‘ciliopathies’ and the concept of the BBSome. Afterwards, the gene-phenotype relationship was researched using transgenic mice.

Keywords: ciliopathies, hereditary, obesity, retinitis, chronic kidney disease

Ci spiace, ma questo articolo è disponibile soltanto in inglese.

INTRODUCTION

According to the influential theory of Thomas Kuhn (1922-1996) (1), most scientists work constrained by current influential paradigm and are devoted to solving small problems (‘puzzle-solving’). The dominant paradigm is important for the interpretation of the data, but it may blind scientists to new phenomena not considered part of the paradigm. One example of this theory comes from the field of nephrology, where the pivotal renal anomalies in Bardet-Biedl Syndrome went completely unnoticed for more than 50 years after the discovery of the syndrome. Tus, the BBS syndrome is an example of how an essential clinical element may go unnoticed for a long time and is evaluated only after a shift in the attention of the scientific community (specifically, the introduction of renal biopsy and immunofluorescence).

The Bardet-Biedl Syndrome (BBS) is a rare genetic disorder characterized by retinal degeneration, polydactyly, obesity, learning disabilities, hypogonadism and renal anomalies. Various renal lesions of BBS have been described including (i) fetal lobulation (ii) calyceal clubbing, (iii) focal sclerosing glomerulonephritis, (iv) interstitial nephritis, and (v) changes in the glomerular basement membrane. Polyuria, polydipsia and chronic renal failure have been also reported in many case reports (2). Although the renal anomalies are today one of the primary features of the disease, it took almost 50 years after the description of the syndrome for renal symptomatology to be included.

Here we will review the observations that drew the attention of Bardet and Biedl to the disease and why the renal features were not observed. Afterwards, we will focus on the role that the identification of BBS genes played in changing our perception of the disease and its renal lesions. A timetable of the discoveries is summarized in Table 1.

 

HOW THE SYNDROME WAS DISCOVERED

The identification of BBS required the evolution of the following concepts: 1) the existence of hereditary forms of blindness and polydactyly, which fostered the search for combined hereditary forms of more complex diseases 2) the invention of the ophthalmoscope, which allowed scientists to identify and classify retinal degeneration and 3) a paradigm-shift concerning the nature of obesity, which focused attention on hereditary forms of obesity (such as BBS), but also served as a blinder impeding the identification of other features such as kidney failure.

The observation of a familial origin of the syndrome began in 1753, with Maupertuis and Réaumur (Figure 1, Figure 2) describing hereditary polydactyly. While polydactyly was widely known since ancient times, the hereditary aspect of the malformation gained notice in the late 1700s. Pierre-Louis Moreau de Maupertuis, (born Sept. 28, 1698, Saint-Malo, France—died July 27, 1759, Basel, Switz.), was a mathematician and astronomer who popularized Newton’s theories (3). In Système de la nature ou Essai sur les corps organisés (1751) he studied the transmission of polydactyly in four generations of a Berlin family, providing the first report of the trait as hereditary (4). Renè-Antoine Ferchault de Réaumur (1683-1757), the famous French scientist who gave his name to the temperature scale, is reported by Huxley (1894-1963) (5) to have analyzed data from three families (named Kelleia) from Malta with hereditary polydactyly. Similar to polydactyly, progressive blindness was also known since ancient times; however, the possibility of a hereditary form of blindness was first noted in the early 19th century by Martin. He reported, in the Baltimore Medical and Physical Recorder (1809), on the Lecomptes, a Maryland family of French origin whose members suffered progressive blindness (5). While none of these authors were describing actual cases of BBS, their work did refocus subsequent researchers on hereditary forms of polydactyly and blindness.

Indeed, soon after, Albrecht von Graefe (1828-1870) (6) and thereafter Liebreich first reported a hereditary combination of blindness and deafness in cases of what would be called retinitis pigmentosa, furthering the concept of combined forms of hereditary traits, and these observations are, in fact, cited by Laurence and Moon in their work (see below). Another essential discovery that must be acknowledged for the history of BBS was the invention of the ophthalmoscope in 1851 by Hermann von Helmholtz (1821-1894), which allowed the observation of the retina and hence the definition of retinitis pigmentosa (Figure 3). The use of the new device, the ophthalmoscope, was hence promoted in England by John Zachariah Laurence (1829-1870), a surgeon and ophthalmologist at the ophthalmologic hospital in Southwark (Figure 4). In 1866, together with his colleague Robert Charles Moon (1844-1914) (Figure 5), a house surgeon at the same hospital (who then moved in Philadelphia), they were the first to describe, using the ophthalmoscope, a familial case of combined retinal degeneration, obesity, and cognitive impairment (7).

In the first years of the 20th century, medical attention shifted to hypothalamic forms of obesity-hypogonadism thanks to the work of a neurologist, Joseph Babinski (1857-1932), a pharmacologist, Alfred Fröhlich (1871-1953) (8) and a neurosurgeon, Harvey Cushing (1869-1939) (9). Again, in the history of science, we see how important advances in one field may come through collaborations with other fields, and how this chance partnership was a necessary step in fully defining BBS. Fröhlich’s strong influence is visible when the first report of a BBS case was attributed to a pituitary malfunction.

Around this period a certain number of observations of obesity, polydactyly and retinitis pigmentosa are reported by several authors: in 1887 Ferdinand-Jean Darier (1856-1938) reports the association of retinitis pigmentosa and polydactyly (10). In 1989 Elie von Cyon (also known as de Cyon, 1843-1912) presents the case of a 12-year old boy with obesity, growth and mental retardation, and hereditary polydactyly (11). In 1898 Ed Fournier reports retinitis pigmentosa and syndactyly (12). In 1913 Rozabel Farnes reports adipose-genital syndrome with polydactyly (13). In 1914 an Italian radiologist working in Naples, Mario Bertolotti (1876-1957) presented the case of Marguerite Catt, 39 years old, with polydactyly, mental retardation, obesity, retinitis pigmentosa, and hypogonadism (14). In 1918 J Madigan and Thomas Verner Moore (1877-1969) described a case of mental retardation, obesity, hypogonadism, retinitis pigmentosa, and tapering toes (15).
Finally, in 1920 a French medical student, George Louise Bardet (1885-1966), in his medical degree thesis, collected all these cases and his own observation of a familial case of obesity, hexadactyly, retinitis pigmentosa and hypogonadism and proposed the existence of a triad (13). He discussed this finding using the current paradigm of hypophyseal/hypothalamic obesity: “Two congenital malformations (hexadactyly and retinitis pigmentosa) in a child who became obese from birth. What is the gland which can be incriminated? (…) We believe this case must be attached to a very special clinical variety of hypophysis obesity”. Bardet’s triad (obesity, polydactyly, retinitis pigmentosa) gained success after the father of modern endocrinology, Arthur Biedl (1869-1933), in 1922 observed further cases of the syndrome. Biedl named the syndrome adipose-genital dystrophy and thought it was of cerebral origin, in line with the paradigms of that period (Figure 6). In recognition of this history, the disease was named Laurence-Moon-Bardet-Biedl Syndrome. Later, thanks to the work of Ammann in 1970 and Schachat and Maumenee in 1982, Laurence-Moon and Bardet-Biedl Syndromes came to be considered two different entities and possibly part of the same disease spectrum. In the first half of 1900, BBS was officially defined, but none of these authors noticed abnormalities in kidney function, which is today acknowledged as an important signature of the syndrome.
Why then were the renal features of the syndrome missed for almost 50 years? It is tempting to see this as an example of Kuhn’s hypothesis that scientists work on ‘puzzle-solving’ within an influential paradigm. The paradigm of that period was hypothalamic obesity, whereas kidney failure was not considered. Scientists observing new cases of BBS focused on obesity and dismissed other possible features of the disease.
It is intriguing that, even in 1995, in the excellent editorial by George Bray (born 1931) on the syndrome in Obesity Research, kidney dysfunction is completely ignored by the author (16).

 

THE RENAL LESIONS BEFORE BBS GENES

Awareness of the renal involvement in BBS starts in the late 1960s with the work of McLoughlin and Shanklin (17), Nadjmi (18), Hurley (19) and Falkner (20). McLoughlin and Shanklin (17), Nadjmi et al. (18) first reviewed necropsies of BBS from the literature and found a high incidence of renal/genitourinary malformations; Nadjmi further observed that most of cases reported in the literature since 1940 died for uremia and therefore renal failure was a major cause of early death in BBS patients. According to Nadjmi, the first autopsy reporting a BBS subject passed due to uremia was by Radner in 1940 (Acta Med Scand 105:141); however, genitourinary tract malformations were already observed since 1938 by Griffiths (J Neurol Psychiat 1:1-6), and Riggs (Arch Neurol Psychiat 39:1041). It is possible that the systematic renal involvement in BBS was missed before because the histologic classification of kidney diseases reached its maturity only when kidney biopsy and the kidney immunofluorescence have been available around 1950, thus driving attention to this organ.

The diffusion of the technique of percutaneous kidney biopsy by Nils Alwall (1904-1986) allowed Hurley et al (19) to first report histological data from a series of nine BBS children (Figure 7 A-B). The results were quite variable, from mesangial proliferation to sclerosis, cystic dilatation of the tubules, cortical and medullary cysts, periglomerular and interstitial fibrosis, chronic inflammation.

Falkner et al. (20) found in a 24-month old child with BBS right sided vesical-ureteral reflux, cystocele, urinary tract infections, growth arrest of the right kidney. They also confirm the mesangial hypercellularity by percutaneous biopsy (Figure 7 C).

In 1990 the incidence of renal abnormalities in BBS was finally determined to be very high: up to 90% of the patients, and therefore become a new signature of the syndrome, more than 50 years from its initial definition (2). In the meanwhile, the spectrum of renal abnormalities was stably defined as:

Functional: polyuria, polydipsia, aminoaciduria, reduction of maximum concentrating capacity, chronic renal failure, hypertension

Macroscopic: fetal lobulation, cystic dysplasia and calyceal cysts, small kidneys, calyceal clubbing or blunting

Microscopic: swelling of endothelial cells, tubular and interstitial nephritis with glomerulosclerosis.

In conclusion, we believe that the attention to the nephrological character of the BBS was finally reached only when (i) technical advancements were available (that is the invention of the percutaneous biopsy) and (ii) when a general attention of the medical entourage was driven towards the kidney function: we should remind that in 1943 Willem Johan Kolff (1911 – 2009) first built a dialyzer machine, further developed by Nils Alwall. At the end of 60’ nephrology was a mature science and the greater awareness towards uremia led to a revision of syndromic diseases.

However, the condition remained largely unclear even after the discovery of the renal abnormalities: major advances in a new behind the complex trait was the discovery of the gene defects causing BBS.

 

THE RENAL LESIONS AFTER BBS GENES

The quest for the genes occurred in two phases: from 1993 to 2000 a genetic mapping was pursued, with the identification of several DNA loci involved in the disease. In 2000 the identification of the first BBS gene (now they number 21), MKKS, based on the similarity between the BBS and the McKusick-Kaufman syndrome (MKS), occurred (21). In 2003 Ansley et al demonstrated that mammalian BBS8 gene was restricted to ciliated cells (21). This finding raised the hypothesis that BBS proteins play a role in cilia function. Meanwhile, other genes of the same family were found to cause BBS, with at least 17 different genes implicated up to now.

The field was quite mature at the time because a second, more common condition, was already found to involve cilia: the polycystic kidney disease (PKD). This is also a hereditary condition and followed almost the same path of BBS (anatomical period-genetic period-functional period), which ultimately led to the paradigm of the involvement of cilia dysfunction in the genesis of the disease.

It should be stressed that, again, the major advancement in the paradigm did not come directly from the studies on the disease, but from studies on flagellated protozoa: it was a genetic study on immobile forms of these protozoa which led to the identification of this gene. When the same was found to be involved in PKD and then in other diseases such as BBS, it was almost immediate the formation of a new paradigm of ‘ciliopathies’. All genes involved in these genetic diseases and in the cilium were then functionally grouped in a multiprotein complex called BBSome.

After the period of discovery of BBS genes and the construction of the concept of the BBSome, some new insights in the renal pathology of BBS have been addressed. First, the gene-phenotype relationship has been studied in much detail, with a categorization of mutations leading to various associations of the visual, metabolic and kidney phenotypes (23, 24). Second, a number of transgenic mice are now available for testing of pathogenic hypotheses and new pharmacological approaches. Risk factors for the development of the renal disease have been studied in large cohorts (22 – 24), and the usefulness of renal transplantation has been demonstrated in a separate study (25, 26). A contribution for low protein diet in the preservation of renal function in BBS has also been reported (27). Finally, a study from one of us (28, 29) showed combined impaired water handling in BBS.

These functional changes in BBS kidney might be mediated, at least in part, by mistrafficking of apical membrane proteins, leading to tubular dysfunction (41). In turn, this might be related to the renal hyposthenuria in BBS, that has been recognized as the most common renal dysfunction in the absence of renal insufficiency (42, 43).

 

Acknowledgments

I am indebted with dr. David Widmer, who critically reviewed the manuscript, with useful suggestions and critiques.

 

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