Fabio Mazza
Fabio Mazza¹, Angela Cicciarelli¹, Filomena Rubino¹, Francesca Apponi², Ernesto Anselmo Cioffi¹, Roberto Simonelli³
1 UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale SS Trinità Sora, Italia
2 UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale Fabrizio Spaziani Frosinone, Italia
3 UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale di Cassino, Italia
Corresponding author:
Fabio Mazza
UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale SS Trinità Sora, Italia
Località San Marciano
03039 Sora (FR), Italia
Tel/Fax 07768294193
E-mail: fabio.mazza@aslfrosinone.it
Roxadustat, recently approved, is a hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor that has demonstrated favorable safety and efficacy in the treatment of renal anemia. This article reviews main features and possible effects by activation of pathway sequences HREs.
Keywords: Roxadustat, EPO, hypoxia-inducible factor, fibrosis, inflammation, oxidative stress
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Il fattore inducibile dell’ipossia (HIF), antico sistema biologico con lo scopo di proteggere l’organismo dai danni dell’ipossia acuta e cronica, è il regolatore chiave della risposta alle variazioni della pressione parziale dell’ossigeno nel sangue dei mammiferi [1]. L’omeostasi dell’ossigeno è fondamentale per il corretto sviluppo nelle varie fasi della vita: dalla gestazione intrauterina (una bassa tensione di ossigeno durante lo sviluppo embrionale e fetale è essenziale per processi come vasculogenesi e angiogenesi) alla vita adulta [2]. La proteina HIF è un fattore di trascrizione elica-loop-elica, molecola eterodimero costituita da una subunità ɑ ossigeno sensitiva e una subunità ß costitutiva chiamata anche idrocarburo arilico traslocatore nucleare del recettore (ARNT) [3]. L’attività di HIF-ɑ è direttamente regolata dal dominio strutturale della prolil-idrossilasi (PHD), un enzima sensibile alle variazioni di ossigeno [4]. Sono stati identificati 3 isoforme di PHD: PHD1, PHD2, PHD3, e 3 di HIF-ɑ: HIF-1α (826 aa), HIF-2α (870 aa), HIF-3α (557 aa) e un solo sottotipo di HIF-β (789 aa) [5]. HIF-1α e HIF-2α presentano una similitudine del 85%.
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Lorenzo A Calò
Matteo Rigato1, Gianni Carraro1, Irene Cirella1, Silvia Dian1, Valentina Di Vico1, Verdiana Ravarotto1, Giovanni Bertoldi1, Lorenzo A Calò1
1 UOC Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Dipartimento di Medicina, Università di Padova, Padova, Italia
Corrispondenza a:
Prof Lorenzo A Calò
UOC Nefrologia, Dialisi e Trapianto,
Dipartimento di Medicina,
Università di Padova,
35128 Padova
Tel 049 8213071
e-mail: renzcalo@unipd.it
La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale monogenica più frequente e causa ipertensione arteriosa e malattia renale progressiva, entrambe legate allo stress ossidativo (OxSt). Il tolvaptan è una opzione di trattamento nota in ADPKD ma i meccanismi molecolari coinvolti non sono stati completamente chiariti. Questo studio valuta lo OxSt In 9 soggetti per gruppo attraverso: l’espressione proteica di p22phox, lo stato della fosforilazione di MYPT-1 (Western blot) e l’eme ossigenasi-1 (HO-1) (ELISA).
L’espressione proteica di p22phox era ridotta nei pazienti ADPKD trattati con tolvaptan e nei soggetti di controllo rispetto ai pazienti ADPKD non trattati: 0.86 ±0.15 d.u. p=0.015; 0.53 ±0.11, p<0.001; 1.42 ±0.11. Lo stesso si riscontrava per la fosforilazione di MYPT-1: 0.68 ±0.09, p=0.013, 0.47 ±0.13, p<0.001, 0.96 ±0.28 mentre HO-1 dei pazienti non trattati era ridotta sia rispetto ai controlli che ai pazienti trattati: 1.97 ±1.22, ng/mL, 2.08 ±0.79, p=0.012, 5.33 ±3.34, p=0.012. I pazienti ADPKD trattati con tolvaptan presentano una riduzione dello OxSt che potrebbe contribuire a rallentare la perdita di funzione renale. Parole chiave: tolvaptan, ADPKD, stress ossidativo, Rho chinasi
La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è un disordine genetico caratterizzato dalla comparsa di multiple cisti renali e in altri organi, come il fegato, e colpisce 12,5 milioni di persone in tutto il mondo; si riscontra nel 10% dei pazienti affetti da insufficienza renale allo stadio terminale. L’ADPKD è caratterizzata dal progressivo sviluppo e crescita delle cisti con sovvertimento del parenchima renale, associato ad ipertensione, dolore addominale, sanguinamento delle cisti con macroematuria, nefrolitiasi, infezioni delle cisti [1].
La ADPKD è causata da mutazioni nei geni PKD1 (75-78% dei casi) o PKD2 (15%). PKD1, situato sul cromosoma 16 (16p13.3) codifica per la policistina-1 (PC1), una glicoproteina multidominio che viene scissa in un sito proteolitico del recettore accoppiato alla proteina G. PKD2, localizzato sul cromosoma 4 (4q21), codifica per la policistina-2 (PC2), una proteina appartenente alla famiglia dei canali cationici regolati dal calcio. Gli studi ora supportano un ruolo inibitorio di PC1 e PC2 sulla cistogenesi [2]. La perdita di PC1 o PC2 è infatti associata a basse concentrazioni di calcio intracellulare, che determina un aumento dell’attività dell’adenilciclasi e ridotta attività della fosfodiesterasi 1, ed eccessive concentrazioni di AMP ciclico (cAMP) e conseguente cistogenesi attraverso l’attivazione delle vie di proliferazione e secrezione [2].
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