Focal Segmental Glomerulosclerosis Due to A3243G Point Mutation in the mtDNA Coding for tRNALeu(UUR)

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Michele Marchini

DOI: 10.69097/41-06-2024-07

Michele Marchini1, Valentina Blanco2, Matteo Trezzi1, Sonila Mocka1, Lucio Manenti1

1 U.O.C. Nefrologia e Dialisi, Ospedale Sant’Andrea Via Vittorio Veneto 197, 19121, La Spezia, Italy
2 Nefrologia e Dialisi Azienda Unità sanitaria Locale Piacenza. Via Taverna, 49, Piacenza 29121, Italy

Corresponding author:
Michele Marchini
U.O.C. Nefrologia e Dialisi, Ospedale Sant’Andrea
Via Vittorio Veneto 197, 19121,
La Spezia, Italy
E-mail: michele.marchini@asl5.liguria.it

 

Abstract

Mithocondropathies are inherited disorders that can result from abnormalities in the mitochondrial or nuclear DNA. Genetic abnormalities impacting the mitochondrial DNA (mtDNA) are consequently passed down through the maternal line. Renal manifestations of mtDNA disorders are often poorly recognized or misdiagnosed for the widely diverse phenotypic expression of this condition.

Here we describe the case of a 34-year-old man with a history of chronic kidney disease, proteinuria, diabetes mellitus and sensorineural hearing loss, with worsening renal function and proteinuria with positive family history.  Kidney biopsy showed focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and whole exome sequencing revealed a mtDNA point mutation (A→G) at position 3243 which code for a transfer RNA (tRNALeu(UUR)).

Different point mutations in mitochondrial DNA have now been associated with focal segmental glomerulosclerosis but genetic screening for mtDNA mutations is often neglected and this condition overlooked. Consideration of an underlying mitochondrial disease should be made in patients presenting with deafness, diabetes, renal failure and a positive family history of kidney disease.

Keywords: Genetics of Kidney Disease, Mitochondrial disease,  Nephrotic Syndrome, Focal segmental glomerulosclerosis

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Introduzione

Le mitocondriopatie sono disordini ereditari che derivano da anomalie nel DNA mitocondriale (mtDNA) o nel DNA nucleare (nDNA) e vengono trasmesse attraverso la linea materna. La loro ampia distribuzione dimostra come le mutazioni del mtDNA abbiano la capacità di colpire quasi tutti i tessuti. Il sistema nervoso, insieme al cuore e ai reni, sono tutti organi ricchi di mitocondri a causa della loro elevata richiesta energetica. Negli ultimi due decenni, si è accumulata una crescente conoscenza sulle manifestazioni renali delle mitocondriopatie; tuttavia, nella pratica clinica queste condizioni rimangono poco riconosciute e spesso mal diagnosticate. Le mutazioni del mtDNA sono state collegate a diversi schemi di malattia renale, tra cui tubulopatie, nefrite tubulointerstiziale e malattia glomerulare. La glomerulosclerosi segmentaria focale (FSGS) è il riscontro istologico prevalente nei pazienti con mutazioni puntiformi nel mtDNA [1]. La variante puntiforme adenina in guanina (A→G) alla posizione 3243 del mtDNA è emersa come la mutazione più comune nei pazienti con FSGS ereditaria, spesso accompagnata da diabete mellito e sordità. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato che circa l’1% delle popolazioni diabetiche [2] portano questa variante [3].

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The complex etiopathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis

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Martina Tedesco

Martina Tedesco1,2,3, Elisa Delbarba2, Claudia Izzi2, Francesco Scolari1,2, Federico Alberici1,2

1 Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Sanità Pubblica (DSMC), Brescia, Italia
2 ASST Spedali Civili, Brescia, Italia
3 Dipartimento di scienze biomediche e cliniche 'Luigi Sacco', Milano, Italia

Corrispondenza a:
Martina Tedesco, MD
Dipartimento di scienze biomediche e cliniche 'Luigi Sacco'
Via Giovanni Battista Grassi 74, 20157 Milano, Italia
Tel/Fax: 3938092599
E-mail: m.tedesco1794@gmail.com

 

Abstract

Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is a pathological spectrum subtended by heterogeneous etiologies. A good knowledge of FSGS and its causes should be included in the nephrologists’ clinical background, as it deeply influences the subsequent management of the affected patients. In fact, while immunosuppressive treatment should be considered in idiopathic FSGS, the treatment of secondary forms should primarily aim at curing or containing the underpinning etiologic factors. Furthermore, in contrast to secondary FSGS, idiopathic FSGS tends to relapse after kidney transplantation.

Although FSGS has a wide spectrum of etiologies, several pathogenetic “moments” are shared. Furthermore, recent studies have identified a pool of glomerular cells potentially capable of regenerating lost podocytes; these cells might represent a promising therapeutic target.

The primary aim of this review is to describe the etiologic factors associated with FSGS, with a focus on the main pathogenetic mechanisms involved in its development.

Keywords: focal segmental glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, podocytopathy

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Introduzione

La glomerulosclerosi focale segmentaria (GSFS) è stata storicamente definita come un pattern di danno glomerulare caratterizzato da sclerosi in parte del flocculo (segmentale) di una porzione variabile di glomeruli (focale) alla microscopia ottica di una biopsia renale [1]. Essa è attualmente una delle più frequenti cause di sindrome nefrosica, entità clinica con incidenza di 20-70 casi su 1000000 di persone/anno e prevalenza di 160 casi su 1000000 di persone; la GSFS, infatti, arriva a costituire fino al 25-40% dei casi totali di sindrome nefrosica dell’adulto e il 20% dei casi totali dell’infante [1–3], con una lieve predilezione per il sesso maschile (rapporto M:F = 1.5-2:1) [4, 5]. I tassi di incidenza medi riportati in letteratura globalmente sono compresi tra 2 e 11/1000000 di persone/anno [6]; è tuttavia importante sottolineare come, nelle ultime decadi, l’incidenza della GSFS abbia subito un incremento complessivo di 3-13 volte, a fronte di un relativo calo nella diagnosi di altre glomerulonefriti [2, 4, 7]. La GSFS è inoltre la glomerulonefrite primitiva associata al più elevato tasso di progressione verso l’insufficienza renale avanzata (end stage renal disease – ESRD), anch’esso in progressivo incremento: dal 1980 al 2000 è stato infatti riportato un incremento complessivo della proporzione di ESRD attribuibili alla GSFS di 11 volte (da 0.2% a 2.3%) [8]. Nel 2010 tale stima è ulteriormente salita al 4% [9].

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