Il paziente in trattamento emodialitico cronico: terapie tipiche, modalità somministrative, farmacocinetica e farmacodinamica

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Premesse

Il carico farmacologico dei pazienti in emodialisi è elevato: da una indagine di prevalenza in ottobre 2019 nel nostro centro dialisi di Trieste si è osservato che su una popolazione di 154 emodializzati il numero dei farmaci assunti per os a domicilio era in media di 8,3 e che quelle infusi per via endovenosa in fine dialisi era di 2,2.

Tra i farmaci più frequentemente utilizzati nei pazienti emodializzati erano gli antipertensivi (90%), gli inibitori di pompa (73%), gli antianginosi-antiaritmici (68%). Il 50% dei pazienti assumeva almeno tre farmaci per il controllo CKD – MBD. Solo il 7% della popolazione assumeva farmaci antalgici oppiacei per il controllo del dolore.

In questo articolo mi limiterò a descrivere due farmaci che per la loro rarità e peculiarità possono essere di interesse nefrologico.

 

Caso Clinico 1

Un uomo di 70 anni, pastore, in emodialisi da 4 anni, con cheratoacantoma recidivante e necessità di terapia intralesionale di 50 mg metotrexate (MTX) al volto con ottimo risultato clinico.

Una settimana dopo il trattamento intralesionale il paziente viene ricoverato per broncopolmonite, mucosite del cavo orale, leucopenia (GB 1170/uL), severa anemia (Hb 8.6 g/dL), piastrinopenia (PLT 70000/uL). Livelli tossici di MTX ematico (0.38 uml/L).

Iniziava supplementazione di folati e emodialisi con membrana ad alta permeabilità quotidiana per 7 giorni. Si assisteva a una regressione delle manifestazioni cliniche e laboratoristiche e azzeramento dei livelli ematici di MTX.

Successivamente alla ripresa della malattia da cheratoacantoma, la lesione veniva asportata chirurgicamente ma, a distanza di qualche mese, si verificava una nuova recidiva non più trattabile.

Farmacodinamica metotrexate:

• Antimetabolita analogo dell’acido folico con attività antineoplastica e immunosppressiva
• Lega e inibisce l’enzima diidrofolato riduttasi inibendo la sintesi delle purine e del timidilato con conseguente inibizione della sintesi del DNA e RNA
• Peso molecolare 454,4 g/mol.

Farmocinetica metotrexate:

• Assorbimento: L’assorbimento orale è dose dipendente. Nel paziente digiuno il picco ematico di Metotrexate somministrato per os si raggiunge in 1-2 ore
• Legame con proteine plasmatiche: Dal 50% al 70% di Metotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina
• Distribuzione: Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale: Dopo somministrazione endovenosa il volume di distribuzione iniziale è di circa 0,18 l/kg (18% del peso corporeo) e il volume di distribuzione allo steady-state è di circa 0,4-0,8 l/kg (dal 40% all’80% del peso corporeo)
• Eliminazione: Metotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile. La clearance di Metotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m², di cui più del 90% è dovuta all’emuntorio renale (quando la funzionalità renale è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora.

Conclusione

• Non consigliare il metotrexate intralesionale nei dializzati, ma se necessario in off label (1,2,3)
• Utilizzare dosi intralesionali di 12,5-25 mg (fiale da 25 mg/ml; 2ml)
• Somministrare al paziente entro la prima ora calcio folinato fino a 100 mg
• Procedere all’ emodialisi con filtri High Flux o High Cut off subito dopo la somministrazione e quotidianamente
• Monitorare metotrexatemia ogni 24 ore.

 

Caso Clinico 2

Uomo di 30 anni con uno stato protrombotico in sindrome da anticorpi antifosfolipidi, LES, pregressa embolia polmonare e TVP con posizionamento di filtro cavale, ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, ipogonadismo in monorene dalla nascita e grave obesità.

Il paziente, in trattamento emodialitico, era stato operato di resezione gastrica (sleeve gastrectomy) complicata da fistola gastrica e pancreatite. Vi erano episodi infettivi sistemici e presenza di vaste ulcere diffuse su 80% superficie corporea secondarie a calcifilassi. Veniva trattato con terapia di supporto, dialisi quotidiana, camera iperbarica, e Sodio Tiosolfato.

Farmacocinetica e farmacodinamica del sodio tiosolfato:

• Distribuzione: IV: V_d: Tiosulfate: 0.15 L/kg (Howland 2011)
• Emivita: Thiosulfate: ~3 hours (Howland 2011); prolungata nell’ insufficienza renale fino ad ~9 giorni
• Escrezione: Urine (~20% a 50% thiosulfate immodificato)
• Peso molecolare: 176 gr /mol.

Indicazioni all’utilizzo del Sodio Tiosolfato ( STS)

• Antidoto per avvelenamento da cianuro
• Calcifilassi (uso off label): uso ev, non è stabilita la dose ottimale
• Pazienti in emodialisi 25 grammi 3 X settimana ultima ora o dopo la seduta dialitica. La terapia deve continuare fino a risoluzione dei sintomi
• Monitorizzare la acidosi non anion gap, ipocalcemia (Ackermann 2007; Auriemma 2011; Cicone 2004; Nigwekar 2013; Subramaniam 2008; Hackett 2011).

Meccanismo d’azione del Sodio Tiosolfato (STS)

• STS è un agente chelante del Calcio e del Ferro
• STS sposta gli ioni Calcio dai depositi di Calcio verso la formazione di Calcio Tiosolfato che viene escreto dai reni o dal dializzatore
• L’elevate concentrazione di fosforo conduce ad uno switch fenotipico da adipocita a quello osteoblastico. Il STS in maniera dose dipendente inibisce sia le calcificazioni dell’adipocita che le calcificazioni della struttura muscolare liscia dei vasi. Studi su culture cellulari dimostrano che l’adipocita facilita queste calcificazioni del tessuto muscolare liscio dei vasi mediante cambiamenti della secrezione della Leptina e del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• Il meccanismo del STS nel trattamento della calcifilassi non è chiaro.

Farmacocinetica del STS nei pazienti in emodialisi:

I livelli di STS sono stati misurati 15 minuti dalla fine dell’infusione e prima e dopo la sessione dialitica successiva. In maniera conforme a precedenti studi su cani anurici, sono state riscontrati livelli del farmaco a 2 giorni dal trattamento dialitico con una emivita elevata paria a 8 ore [4].

Reazioni avverse:

• Cardiovascolare: ipotensione
• Sistema nervoso centrale: disorientamento, sensazione di flushing, cefalea, gusto di salato
• Gastrointestinale: nausea e vomito
• Ematologiche: allungamento del tempo di sanguinamento.

Conclusione

Nella nostra esperienza in un paziente con calcifilassi e coinvolgimento nell’ 80% della superficie corporea, l’ipotensione era la complicanza più temibile all’ infusione di STS, soprattutto quando veniva somministrato durante la seduta emodialitica.

Venivano pertanto somministrati quotidianamente 12 grammi in infusione lenta in 6 ore, nel post dialisi.

 

Bibliografia

1. Goebeler M, Lurz C, Kolve-Goebeler ME, et al. Pancytopenia after treatment of keratoacanthoma by single lesional methotrexate infiltration. Arch Dermatol. 2001;137(8):1104–1105.
2. Cohen PR, Schulze KE, Nelson BR. Pancytopenia after a single intradermal infiltration of methotrexate. J Drugs Dermatol. 2005;4(5):648–651.
3. Flynn KN, Johnson MS, Brink WC et al. Pancytopenia, mucositis, and hepatotoxicity after intralesional methotrexate injection in a patient treated with peritoneal dialysis. Am J Health Syst Pharm 2012; 69: 578–582.
4. Brucculeri M, Cheigh J, Bauer G, Serur D Long-term intravenous sodium thiosulfate in the treatment of a patient with calciphylaxis. Semin Dial 2005 Sep-Oct; 18(5):431-434.