Maggio Giugno 2020 - In depth review

Inflammation in kidney diseases

Posted on Wednesday June 3rd, 2020Scarica PDF

Michelangelo Nigro¹, Davide Viggiano^2,3,4, Pierluigi D’Angiò¹, Ermanno Guarino¹, Giovambattista Capasso^3,4, Giuseppe Gigliotti¹

1 UOC Nefrologia e dialisi, Ospedale Civile di Eboli “MM.SS. Addolorata”, Eboli, Italia
2 Dip. Medicina e Scienze della Salute, Univ. Molise, Campobasso, Italia
3 Dip. Scienze Mediche Traslazionali, Univ. della Campania “L.Vanvitelli”, Napoli, Italia
4 BIOGEM, Ariano Irpino, Italia

Corrispondenza a:
Prof. Davide Viggiano
Medicina e Scienze per la Salute, Università del Molise
86100, Campobasso, Italia
Scienze Mediche Traslazionali, Università della Campania
80123, Napoli, Italia
Tel/fax +39 081 5666821
Email: davide.viggiano@unimol.it

Abstract

The term “inflammation” is certainly one of the oldest medical terms still in use. However, its meaning has changed over the centuries. This work gives a historical and critical review of the concept of inflammation, with special reference to kidney diseases. Over time the definition of inflammation has shifted from a pure collection of symptoms to a histopathological definition, characterized by the tissue “inflammatory infiltrates” and different subcategories according to the cell type involved. The advantages of this classification are the generally good response to corticosteroids (with only a few exceptions) and the availability of specific drugs for each inflammatory infiltrate. Finally, a “molecular” definition of inflammation has arisen, where the inflammatory infiltrates make room to a plethora of plasma mediators. The authors show that the use of plasma biomarkers as a tool to define inflammatory state leads to net inflation of the number of “inflammatory” diseases – an effect that shows clearly in the field of nephrology.

Keywords: inflammation, acute phase proteins, nephritis, immune suppressors

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Introduzione

In pochi sanno che in tutti i libri medici, a partire dal 1900, è riportata una “invenzione” storica, ovvero che Aulo Cornelio Celso (26a.C-50dC) introdusse la tetrade dolor-rubor-tumor-calor per identificare la infiammazione e che Galeno (129 dC-c.a 200 dC) o, in alcuni testi, Rudolf Ludwig Karl Virchow (1821-1902) ha poi introdotto la functio laesa quale ulteriore sintomo di infiammazione. Questo è un “falso storico” che è stato reiterato nei tempi [1]. Nella realtà Celso era un enciclopedista, non un medico, e aveva compilato una quantità enorme di informazioni su molti svariati argomenti non inerenti alla medicina; ma per vari accidenti solo il suo trattato De Medicina è arrivato fino a noi. Nel secondo libro del De Medicina, Celso parla del caso della febbre accompagnata da mal di testa e dolore al torace, ed afferma, discutendo una opinione del suo tempo, “Notae vero inflammationis sunt quattuor: rubor et tumor cum calore et dolore” [2]. Questa affermazione non rientra però nel successivo corpus Galenico. Galeno tratta della infiammazione nel De Arte Curativa ad Glauconem [3] ed usa il termine inflammatio come una sorta di febbre locale: “Siccam [inflammationis] verò, quando nullo humore influente, calor naturalis efferuescit. Haec autem usque ad aliquid quidem veluti febris est membri”. Questa frase viene poi citata da Virchow come “inflammatio veluti febris est membri”. Successivamente, per i medici Galenici, il segno principe della infiammazione è solo il calore-fiamma (da cui infiammazione o flegma in greco), come spiegato da van Swieten nel 1776 [1], e rappresenta uno specifico tipo di Flemmone, una tumefazione di natura diversa dai Tumori. Alcuni autori Galenici, danno una lista di ben 7 sintomi per descrivere il flemmone (non la infiammazione): tumor, calor, rubor, pulsatio, tensio, durities, renixus, dolor [4].

La necessità di modificare i concetti Galenici compare solo dopo la proficua e sistematica applicazione della microscopia nella seconda metà del 1800: si scopre infatti che negli stati patologici alcune cellule di origine ematica infiltrano i tessuti e queste vengono definite “infiammatorie” ed accuratamente catalogate. Gli studiosi associano la vecchia definizione sintomatica di infiammazione a questi quadri istologici. Essi mantengono il termine Galenico di infiammazione, non essendo in grado di dissociarsi da oltre mille anni di teoria medica, e si limitano a corredare tali patologie “infiammatorie” di una fenomenologia microscopica che prima non era disponibile. Pertanto, i libri medici sono costretti ad aggiungere capitoli prima inesistenti, che parlano degli agenti infettivi, e delle cellule infiammatorie [5]. L’approccio conservatore nei confronti del Galenismo porta a una classificazione in “Infiammazione cronica e acuta” e ad aggiungere tanti tipi di infiammazione quanti sono le classi di agenti eziologici: una infiammazione virale, una batterica, una da parassiti, una autoimmune, una da sostanze tossiche etc., ciascuna con i suoi tipi cellulari. Questa fase storica della infiammazione, che denomineremo isto-patologica, corre in parallelo al tremendo sviluppo in campo infettivologico, e di fatti il concetto di infiammazione viene ad essere considerato come una reazione ad una infezione.

È il tempo della classificazione ai tipi cellulari infiltranti: macrofagi (Metchnikoff, 1884), linfociti (inizialmente come parte della teoria umorale della infiammazione ad opera di Virchow), cellule giganti di Langhans (inizio 1900). Seguirà la scoperta dei farmaci antiinfiammatori, in primis i corticosteroidi (Kendall, Reichstein e Hench, premi Nobel nel 1950) e successivamente gli immunosoppressori, che il lettore trova schematizzati in Figura 1. Questa classificazione aveva il pregio di predire che i cortisonici erano efficaci in tutte le condizioni con infiltrati infiammatori, predizione ancora oggi valida.

Fig. 1: Schema della specificità “cellulare” delle principali terapie immunosoppressive attualmente disponibili.

Verso gli anni ‘40 del ‘900 inizia però un cambiamento di tendenza, che chiameremo fase “molecolare”, del concetto di infiammazione: Avery identifica infatti una proteina plasmatica, la Proteina C Reattiva (PCR), che aumenta molto in risposta alle infezioni [6]. A questa proteina si aggiungono numerose altre, come Amiloide Sierica A, Ferritina, fattori della coagulazione (Fibrinogeno), antiproteasi, proteine di trasporto (ceruloplasmina, aptoglobina), sistema del complemento (C3) etc. [7]. È quasi subito evidente che queste proteine aumentano in altre patologie “infiammatorie”, come l’artrite reumatoide, ma anche in condizioni non infiammatorie, per cui viene coniato il termine di “proteine della fase acuta” [8]. Il concetto di una “sindrome da risposta infiammatoria sistemica” (SIRS) viene poi proposto da William Nelson nel 1983 sulla base di una serie di esperienze fatte negli anni ‘80. Tali effetti a distanza vengono battezzati “risposta da stress” (stress response), con nuovi sintomi che includono febbre, leucocitosi, sonnolenza, letargia, anoressia, oltre a variazioni plasmatiche come l’aumento della proteina C-reattiva (PCR) e la proteina amiloide sierica A, una diminuzione di albumina e transferrina (reazione della fase acuta) [9]. Fin dalla introduzione delle proteine della fase acuta appare però chiarissimo il problema della aspecificità: tali proteine aumentano anche in condizioni non infiammatorie quali chirurgia, ustioni, infezioni, infarto, neoplasie.

Siamo quindi al confine fra la fase “istopatologica” e quella “molecolare” del concetto di infiammazione e si presentano fondamentalmente due possibilità: (i) definire la infiammazione su basi anatomo-patologiche ed accettare che le proteine della fase acuta aumentano aspecificamente in condizioni non-infiammatorie, oppure (ii) definire qualsiasi condizione come infiammatoria, anche senza alterazioni istopatologiche. In questo momento storico vince la seconda corrente di pensiero, con un ampliamento delle condizioni “infiammatorie”: obesità, infarto, aterosclerosi, diabete, “diete infiammatorie”. Nella vecchia classificazione istopatologica, l’assenza di infiltrati infiammatori faceva sì che il cortisone non venisse usato per la aterosclerosi, il diabete, l’infarto o l’obesità. Oggi, invece, consideriamo tutte queste condizioni come infiammatorie.

Qualsiasi sistema classificatorio va giudicato sulla base della sua utilità dal punto di vista terapeutico o pato-fisiologico. Il vero successo della classificazione istopatologica della infiammazione si deve alla esistenza di farmaci antiinfiammatori, in grado di bloccare le cellule infiammatorie ed i relativi sintomi associati (dolore, limitazione funzionale, febbre, malessere, etc.).

Tentativi di coniugare le definizioni istopatologica e molecolare di infiammazione

La vecchia classificazione istopatologica ha portato a distinguere vari tipi di infiammazione: una acuta (infiltrati di neutrofili seguiti da monociti/macrofagi), una cronica (infiltrati monociti/macrofagici trasformate in cellule “epitelioidi” e infiltrati linfocitari), una “granulomatosa” (cellule giganti istiocitiche multinucleate), una virale (infiltrati linfocitari), una batterica (infiltrati neutrofili) e una “parassitaria” o “allergica” (infiltrati eosinofili, mast-cells e basofili). Con la introduzione del trapianto di rene, poi, si è aggiunta una nuova entità: la infiammazione (o rigetto) umorale, caratterizzata da assenza infiltrati cellulari, i quali rimangono nel lume vasale, con depositi di complemento attivato C4d. Queste sottoclassificazioni mantengono una rilevanza terapeutica poiché al cortisone – che giustifica l’uso di un unico termine ombrello “infiammazione” – si associano diversi ulteriori regimi terapeutici differenti per ogni sottoclasse: antibiotici, antivirali, antiparassitari, antiistaminici, fino alla terapia della infiammazione umorale basata su Rituximab, plasmaferesi e immunoglobuline endovena. Non esiste, invece, un differente trattamento della infiammazione acuta e cronica, e tale differenza rimane di dubbia utilità.

Esiste oggi un tentativo di “tradurre” la vecchia classificazione istopatologica in termini molecolari plasmatici, associando ad ogni tipo cellulare infiltrante i tessuti una specifica molecola plasmatica. Questo ha portato a formulare dei vocabolari per unire vecchia classificazione e nuovi elenchi di citochine, come quello riportato in Tabella 1. È relativamente semplice distinguere: (i) una infiammazione acuta, quando sono presenti IL-1, TNFalfa, prostaglandine, PAF, LTB4, C5a, istamina, bradichinina, C3a, NO; (ii) una infiammazione “allergica” o parassitaria, quando sono presenti IgE, interleuchina-4, interleuchina-5 e interleuchina-13; (iii) una infiammazione virale, quando sono presenti interferone alfa e beta. Non esistono invece markers ematici utili per distinguere la infiammazione acuta da quella cronica, in linea con quanto detto sopra. Esistono, ovviamente, delle importanti limitazioni a questo approccio, come il presupposto che gli infiltrati infiammatori cellulari rilascino in modo lineare specifiche citochine nel torrente circolatorio. Questo è lontano dall’essere dimostrato e l’idea di mediatori “umorali” potrebbe essere fuorviante.

L’approccio teso a creare un legame fra i dati istopatologici e quelli molecolari andrebbe perseguito in modo sistematico. Purtroppo, non esistono dati chiari che indichino la sensibilità e la specificità del dato molecolare quando si mantiene il sistema classificativo istopatologico.

Tabella I: varie definizioni storiche di infiammazione

Infiammazione in ambito nefrologico: vecchie e nuove entità

A livello renale il concetto di infiammazione emerge relativamente a due aspetti differenti: (i) numerose patologie renali si presentano con infiltrati infiammatori a livello renale, categoria in cui rientrano anche i fenomeni di rigetto del trapianto di rene; (ii) numerose patologie sistemiche di tipo infiammatorio, come le vasculiti, il lupus, e la artrite reumatoide, coinvolgono spesso il rene. In entrambi i casi, la classificazione istopatologica degli infiltrati mostra grande eterogeneità (Figura 2):

fenomeni “umorali”, quali la deposizione di complemento e immunoglobuline a livello glomerulare;
infiltrati linfocitari tipo T CD4+;
infiltrati linofcitari tipo B CD20+;
infiltrati infiammatori ricchi in macrofagi CD68+.

In tutti questi casi la terapia sfrutta i cortisonici e ulteriori farmaci volti a regolare le specifiche sottopopolazioni infiammatorie, come mostrato in Figura 1.

Fig. 2: Tipici quadri istopatologici renali con infiltrati prevalentemente di tipo: (A) linfocitario T CD4+ in un caso di glomerulonefrite da IgA; (B) linfocitario B CD20+ in un caso di glomerulonefrite a depositi di IgM; (C) prevalentemente macrofagico CD68+ in un caso di lupus

Tale classificazione istopatologica classica distingue: (i) una nefrite tubulointerstiziale, (ii) un infiltrato intra-glomerulare e (iii) periglomerulare. Nella nefrite tubulointerstiziale l’infiltrato si localizza a livello peritubulare, come nella nefrite da farmaci, nella nefrite acuta mediata da IgG4, nella HIV-associated nephritis, nella collapsing glomerulopathy, nella nefropatia da IgA, in quella post-infettiva e nel lupus, e nella granulomatosi eosinofila con poliangioite (Sindrome di Churg-Strauss). Di converso, a livello intra-glomerulare gli infiltrati si associano in genere a una proliferazione di cellule mesangiali ed endoteliali che riempiono o distendono il lume dei capillari glomerulari (proliferazione “endocapillare”): questo è presente nella nefrite lupica, nella glomerulopatia membranoproliferativa, nella glomerulonefrite acuta post-infettiva. Gli infiltrati periglomerulari sono invece presenti nella glomerulopatia mediata da anticorpi anti-membrana basale glomerulare.

Raramente a livello renale sono presenti infiltrati infiammatori di tipo granulomatoso, come nella granulomatosi di Wegener (granulomatosi con poliangioite), nella sarcoidosi, nella tubercolosi renale. Infine, è utile ricordare che la infiltrazione infiammatoria nel caso del trapianto di rene è distinta in rigetto acuto cellulo-mediato e anticorpo-mediato (nei capillari peritubulari) e in rigetto cronico mediato da cellule T attive, oltre che nella infezione da polio-virus.

Esistono aspetti istologici che richiamano patologie infiammatorie ma senza la necessaria presenza di un infiltrato cellulare: ad esempio, la deposizione di C3a (complemento) o altri mediatori della infiammazione (come depositi di immunoglobuline) a livello della membrana basale glomerulare, come nel lupus, nella glomerulonefrite membranosa e da IgA o nelle glomerulonefriti da C3.

Un ulteriore aspetto di difficile inquadramento è la presenza, nelle patologie con importante proteinuria, di tipiche cellule “schiumose” (foam cells) nel contesto dei tubuli prossimali, che risultano positive per il marcatore CD68, un tipico marker macrofagico.

Infine, numerose malattie infiammatorie sistemiche croniche, come l’artrite reumatoide, possono coinvolgere il rene. Ad esempio, nella rara granulomatosi eosinofila di Churg-Strauss, si associano ad una glomerulonefrite necrotizzante. Viceversa, altre patologie infiammatorie sistemiche possono portare ad un danno renale di tipo non-infiammatorio come la amiloidosi AA.

Il rene nella infiammazione “molecolare”: diabete, aterosclerosi, obesità

L’uso di metodi “molecolari” per definire uno stato infiammatorio porta ad ampliare la categoria di malattie “infiammatorie” ad interessamento renale. In queste “nuove” patologie sistemiche con substrato infiammatorio andrebbe annoverato anche il diabete, che spesso si associa a tipici quadri degenerativi glomerulari, come i noduli di Kimmelstiel-Wilson, e talora ad infiltrati infiammatori a livello renale, ma che non si giova di farmaci immunosoppressori. Di converso, nella nefropatia diabetica, hanno attività nefroprotettiva i farmaci glicosurici, come il dapagliflozin ed il canagliflozin [10]. Sorprendentemente tale effetto è indipendente dall’effetto sulla glicemia e potrebbe essere presente anche nei non-diabetici [11].

Una seconda entità sistemica oggi ritenuta di tipo “infiammatorio” è l’aterosclerosi. Nello schema istopatologico, l’aterosclerosi era ritenuta come un fenomeno a carattere degenerativo con scarsa partecipazione infiammatoria. Tuttavia, l’ipotesi infiammatoria della aterosclerosi è venuta in auge con l’ampliamento della definizione “molecolare” di infiammazione a causa dell’aumento della interleuchina 1b (IL-1B), ritenuta una molecola infiammatoria (ma non di tutte le altre proteine della fase acuta). A sostegno di tale ipotesi troviamo il successo di un anticorpo anti-IL-1B (Canakinumab) nel frenare l’aterosclerosi nell’uomo [12]. In uno studio svolto su di una popolazione di 10061 pazienti, il Canakinumab alla dose di 150mg (una dose al mese s.c. per tre mesi) ha ridotto la percentuale di eventi cardiovascolari dopo 48mesi, 3.86% (vs 4.5% nei controlli) [12]. Tuttavia, dosi maggiori non hanno dimostrato effetti maggiori, pur portando a un ulteriore riduzione della PCR. L’effetto inoltre è chiaramente molto limitato, impedendo l’applicazione clinica del Canakinumab. Successivamente è stato dimostrato che un farmaco “antiinfiammatorio” putativo come la colchicina (ma non il metotrexate) riduce eventi cardiovascolari e stroke se usata dopo un infarto del miocardio [13].

Dal punto di vista nefrologico la aterosclerosi, essendo un fenomeno sistemico, colpisce il rene sia a livello delle grandi arterie (ipertensione nefrovascolare) sia di quelle piccole (nefrangiosclerosi). Il danno è progressivo, e, come per la controparte sistemica, non beneficia dei cortisonici né delle altre terapie anti-infiammatorie. Non è nota la utilità del Canakinumab e della colchicina per i danni renali. Le statine, gli unici farmaci utili per rallentare la progressione delle placche aterosclerotiche, non hanno effetti sulla progressione delle malattie renali. Esiste un ulteriore legame meno noto fra aterosclerosi e rene. In passato, infatti, fu proposto che esistesse una somiglianza istopatologica fra glomerulosclerosi focale e segmentale (GSFS) e placche aterosclerotiche: la proliferazione mesangiale della GSFS assomiglia a quella delle cellule miointimali della aterosclerosi, in entrambe aumenta la deposizione di matrice extracellulare, in entrambe sono presenti “foamy cells”, probabilmente macrofagi in attiva fagocitosi. Entrambe, tuttavia, non hanno grande componente infiammatoria nella classificazione istopatologica.

Infine, anche la obesità viene oggi incredibilmente considerata una malattia infiammatoria, pur in assenza di infiltrati tissutali. La ragione di tale classificazione risiede in questi tre aspetti: (i) IL-1 e TNF-a sono elevati nel fegato di soggetti con obesità, come rilevato in uno studio del 1996 [14]; (ii) la PCR è elevata nei pazienti con resistenza alla insulina, a sua volta legata alla obesità, come rilevato da uno studio del 1999 [15]; (iii) nel 2004 è stato dimostrato che gli adipociti sono biochimicamente molto simili a “macrofagi schiumosi” (foamy macrophages) e producono o causano la produzione di molecole ritenute “infiammatorie” come TNF-a e IL-6 [16]. È noto che la obesità si associa ad una diminuzione della funzione renale [17], ma non esiste documentazione per infiltrati infiammatori nel rene di questi soggetti. Inoltre, i farmaci anti-infiammatori non fanno regredire né la obesità, né la resistenza alla insulina, né altri effetti della obesità.

Una motivazione importante nel classificare obesità, aterosclerosi, diabete, ipercolesterolemia e ipertensione con un unico termine è che queste condizioni hanno un alto rischio cardiovascolare. Fin dal 1977 questo termine ombrello è stato “sindrome metabolica”. Dal 1999 si è scelto, sulla base di dati ematochimici-molecolari, di accomunare tali condizioni a quelle con infiltrati cellulari nei tessuti, ovvero agli stati infiammatori definiti istopatologicamente.

Dialisi e malattia renale cronica come malattie infiammatorie?

Nella classificazione istopatologica della infiammazione, la malattia renale cronica non è considerata uno stato infiammatorio. Tuttavia, nella nuova classificazione “molecolare”, anche essa diviene uno stato infiammatorio poiché la PCR risulta spesso elevata [18,19]. Anche nei pazienti in dialisi la PCR risulta spesso elevata, pur in assenza di infiltrati infiammatori [19].

Esistono importanti connessioni fra tutte queste patologie e l’aumento della PCR: la malattia renale cronica e la dialisi, infatti, aumentano il rischio di aterosclerosi. Inoltre, anche in queste patologie, come nella obesità, nel diabete, nella aterosclerosi, nella ipertensione e nella ipercolesterolemia, aumenta il rischio cardiovascolare. Tutte queste condizioni, inoltre, sono accomunate da un aumento subclinico di rischio di malfunzionamento nervoso, sotto forma di deficit cognitivo lieve (Mild cognitive disorder) [20]. Il motivo di tale legame è ad oggi totalmente oscuro. Cosa realmente tali condizioni abbiano in comune, a parte l’aumento della PCR e del rischio cardiovascolare e di deficit cognitivo, non è chiaro. Non si tratta di patologie infiammatorie nel senso istopatologico, poiché non sono dimostrabili infiltrati tissutali né alcuna risposta ai corticosteroidi. Tutte queste condizioni si avvantaggiano delle statine e degli inibitori del sistema renina-angiotensina; anche gli inibitori della IL-1 e la colchicina hanno effetti interessanti, ma non vi sono studi sistematici condotte su tutte queste condizioni.

Nonostante il ruolo storico giocato da alcuni marcatori plasmatici della fase acuta e dai cortisonici, l’attuale tendenza è quella di espandere ulteriormente il numero di patologie classificate come infiammatorie usando ulteriori marcatori plasmatici. Un aspetto interessante in tal senso è il sistema del complemento. Noto dalla fine del ‘800 come un sistema antimicrobico endogeno (alternativo o “complementare” agli anticorpi), verso la fine degli anni ‘60 viene messo in relazione a malattie infiammatorie come l’artrite reumatoide. Nello stesso periodo si riconosce che l’attivazione del complemento può rappresentare un meccanismo di danno renale e successiva reazione infiammatoria [21]. In seguito, la identificazione di una specifica malattia del complemento con relativo danno renale, la microangiopatia trombotica [22], ha portato alla identificazione ed uso clinico di un nuovo farmaco, l’eculizumab, con grande successo in queste rare condizioni renali e sistemiche [23].

Conclusioni

Nel tempo, la apocrifa “tetrade” di Celso ha perso di significato come definizione di infiammazione: già alla fine dell’‘800 non era necessaria né sufficiente a dichiarare la presenza di infiammazione. La successiva definizione di infiammazione, basata sulla istopatologia e sulla presenza di infiltrati cellulari “infiammatori” nei tessuti, ha avuto una grande risonanza grazie alla generale risposta positiva alle terapie con cortisone e a quelle immunosoppressive dirette ai singoli costituenti cellulari infiltranti. La successiva evoluzione, basata sulla identificazione di proteine plasmatiche infiammatorie pur in assenza di infiltrati infiammatori, ha notevolmente allargato lo spettro delle malattie considerate infiammatorie. Gli autori ritengono che l’uso dei biomarcatori umorali abbia portato ad una inflazione del numero di patologie definite “infiammatorie” e suggeriscono che l’introduzione del concetto di “patologie non-steroido responsive” potrebbe essere più utile dal punto di vista semantico e terapeutico.

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