Steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis treated with cascade plasmafiltration and rituximab

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Introduzione

La glomerulosclerosi focale e segmentaria (FSGS) è una podocitopatia ad etiologia polimorfa, la cui risposta alla terapia è molto variabile (1). Ancora oggi l’uso dello steroide rappresenta l’approccio di prima linea e traccia l’outcome clinico indirizzando nelle forme cortico-dipendenti o cortico-resistenti, a protocolli terapeutici differenti (2–4). Possibili opzioni alternative prevedono l’uso degli inibitori della calcineurina (CNI), la ciclofosfamide, il micofenolato mofetile (MMF), il rituximab (RTX), l’ACTH ed l’abatacept (5, 6). Ulteriori approcci includono le tecniche aferetiche, ossia il plasma exchange (PE), la LDL aferesi (LDL-a), la plasmafiltrazione a cascata (PFC) e l’immunoassorbimento (IA) (7). Di seguito riportiamo un caso di FSGS primitiva cortico-resistente trattata con PFC e RTX.

 

Caso clinico

Un uomo di 39 anni si rivolge al medico di famiglia per comparsa di edemi declivi ingravescenti e viene indirizzato dallo specialista nefrologo. La storia clinica appare priva di elementi rilevanti. Il paziente per benessere soggettivo non aveva più effettuato controlli da 5 anni. Gli accertamenti antecedenti a questo periodo sia sul sangue che sulle urine apparivano negativi. Gli esami chiesti dal nefrologo mostravano: alterazione della funzione renale (Cr: 2 mg/dl – GFR di 40,8 mL/min/1.73 m² sec. CKD-EPI), dislipidemia (colesterolemia 310 mg/dl, trigliceridemia 278 mg/dl), disprotidemia (albuminemia: 1,8 g/dl), proteinuria in range nefrosico ( 6 g/die). ANA, ENA, C3, C4, ANCA, crioglobuline, fattore reumatoide, immunofissazione sierica e free light chain apparivano nella norma. L’esame delle urine mostrava assenza di microematuria. Il quadro era compatibile con sindrome nefrosica. Clinicamente si evidenziava la coesistenza di ipertensione arteriosa (PA 140/ 90 mmHg). L’ecografia renale documentava reni di dimensioni conservate con iniziale riduzione della differenziazione cortico-midollare, vasi renali pervi. A scopo diagnostico si eseguiva una biopsia renale eco-assistita che documentava un quadro compatibile con glomerulosclerosi focale e segmentaria. In particolare in microscopia ottica (MO) si rilevavano 27 glomeruli, uno con sclerosi globale ed i rimanenti caratterizzati in grado variabile da aumento della matrice mesangiale, focale ispessimento e pieghettamento delle pareti capillari, segmentale collasso ischemico del convoluto talvolta con formazione di sinechie flocculo capsulare. Erano presenti aree multiple di atrofia tubulare associate a fibrosi dell’interstizio (Figura 1) ed ialinosi arteriolare. All’immunofluorescenza si osservavano depositi focali e segmentali di IgM e C3. La microscopia elettronica confermava i dati della MO. Si procedeva a trattamento con terapia steroidea (1 mg/Kg/die), si associava ACE-inibitore (ramipril 5 mg), diuretico (furosemide 50 mg/die), statina (atorvastatina 20 mg/die), antiaggregante (cardiaspirina 100 mg/die). Il regime dietetico si basava sulla stretta osservanza di restrizione idrosalina. A distanza di cinque mesi non si assisteva a risposta clinica. Pertanto si optava, per controindicazione alla ciclosporina (riduzione dai valori di filtrato, danno tubulo interstiziale), ad una terapia di seconda linea imperniata sull’uso del micofenolato mofetile (un grammo due volte al giorno) potenziando l’ACE-inibitore (ramipril 10 mg/die) associato a bassi dosaggi di sartano, che garantivano una remissione parziale del quadro clinico (Cr: 1.6 mg/dl – proteinuria 3 grammi/die). Dopo 6 mesi si assisteva ad una recidiva di sindrome nefrosica associata a peggioramento della funzione renale (Cr: 4,8 mg/dl – U-Pr: 9 grammi/die). In considerazione della corticoresistenza, nonché dei precedenti approcci, veniva intrapresa terapia di salvataggio con plasmafiltrazione a cascata (5 sedute consecutive) mediante l’utilizzo della membrana a base di etilenvinilalcool copolimero seguita da una singola somministrazione di Rituximab (375 mg/m²). Si assisteva ad un’immediata remissione del quadro nefrosico con miglioramento della funzione renale (valori di creatinina pari a 2.4 mg/dl, immediata remissione totale della proteinuria). Nei controlli successivi la proteinuria si stabiliva su livelli di 1.8 gr/24h. A circa 6 mesi di distanza la Cr è risultata 2.47 mg/dl, la proteinuria 2,5 gr/24h. Il paziente è in terapia con MMF 500 mg x 2/die ed ACE-inibitore (ramipril 10 mg). I CD20 sono azzerati.

 

Discussione

La terapia steroidea è ancora oggi la pietra miliare nella FSGS (1–7). La corticoresistenza segna una prognosi sfavorevole ed apre possibilità terapeutiche di seconda linea. Nei pazienti cortico-dipendenti e cortico-resistenti, una valida alternativa terapeutica è rappresentata dall’uso della ciclosporina (CsA). Il trattamento con CsA per 6-12 mesi può garantire una remissione completa o parziale in circa il 60% dei pazienti; tuttavia la sospensione del farmaco rimane ad alto rischio di recidiva. La presenza di valori di filtrato inferiori a 40 ml/min/1.73m², controindica l’uso del farmaco (8-11). Gli agenti citotossici (ciclofosfamide) sono un’ulteriore possibilità nell’armamentario terapeutico del nefrologo; la risposta allo steroide è fortemente predittiva anche della risposta agli agenti citotossici (9,12,13). Il MMF è stato utilizzato con risultati non particolarmente eclatanti e risposte che sembrerebbero sovrapponibili a quelle degli inibitori della calcineurina (14–16). Un’ulteriore possibilità è il RTX. I dati della letteratura mostrano un maggior effetto del farmaco nei soggetti cortico-sensibili, mentre appaiono discordanti le esperienze nei pazienti cortico-resistenti (17–19). Sono riportate esperienze anche con ACTH ed abatacept (6, 20, 21). Infine, tentativi di salvataggio sono stati effettuati con le tecniche aferetiche, la cui efficacia reale è spesso inficiata dal concomitante uso di altri farmaci immunosoppressori e non è ad oggi sostanziata da trial clinici dedicati. Inoltre, le esperienze riportate in forma di piccoli studi o case reports sono spesso a breve termine. In particolare le tecniche aferetiche, in primis il Plasma Exchange (PE), hanno dato buoni risultati in corso di recidiva di FSGS in pazienti sottoposti a trapianto di rene, la loro efficacia è ancora del tutto da stabilire per le FSGS primitive (22–24). La presenza di possibili fattori circolanti, non del tutto caratterizzati, che possano danneggiare il podocita ed aumentare la permeabilità glomerulare, potrebbe giustificarne l’utilizzo. I fattori di permeabilità venivano inizialmente identificati come molecole del peso molecolare di 50 KDa (25). Studi successivi hanno ridimensionato il ruolo di queste sostanze. Moriconi et al. dimostrava come la remissione della FSGS con il PE non necessariamente si associava ad una normalizzazione del fattore di permeabilità (25). Purtroppo la non conoscenza della patogenesi della FSGS rende difficile descrivere come le tecniche aferetiche possano realmente agire. Inoltre, la netta prevalenza di successi terapeutici nella FSGS recidivata sul rene trapiantato rispetto alle forme primitive, potrebbe essere spiegata da meccanismi patogenetici differenti (22). Come il PE anche l’immunoassorbimento (IA) e la LDL-Aferesi hanno mostrato una buona capacità di indurre remissione nella recidiva del FSGS nel trapianto di rene. Se minori sono le esperienze sull’immunoassorbimento (26), abbiamo molti più lavori relativi all’LDL aferesi. L’LDL-a nasce inizialmente per la terapia delle ipercolesterolemie refrattarie alle terapie ipocolesterolemizzanti convenzionali ed è ormai tecnica conosciuta e ampliamente sperimentata da diversi anni (27). E’ stata successivamente utilizzata anche nelle forme di FSGS cortico-resistenti con sindrome nefrosica ed ipercolesterolemia secondaria, con buoni risultati sia sull’assetto lipidico che sul quadro renale. E’ interessante osservare che anche in assenza di effetti sull’assetto lipidico, l’LDL-a talvolta migliora l’outcome renale e si associa ad una risposta allo steroide nelle forme resistenti (28, 29). La plasma filtrazione a cascata (PFC) utilizza filtri a diversa porosità, non richiede liquidi di sostituzione, garantendo una maggiore selettività rispetto alla PE per diverse sostanze a seconda del cut-off del filtro impiegato. Per quanto l’uso di tecniche aferetiche selettive nella FSGS non sia stato del tutto codificato, questa metodica in contrasto con il classico PE potrebbe consentire la rimozione di possibili cause etiologiche, evitando la perdita di sostanze potenzialmente “utili” che possono essere importanti per la ripresa della funzione podocitaria. La membrana impiegata nella nostra esperienza è stato l’etilenvinilalcool copolimero che consente una buona rimozione di immunocomplessi circolanti e immunoglobuline anche della serie IgG e IgM. Sulla base delle osservazioni sopra riportate, nel nostro paziente la cortico-resistenza, nonché la presenza di insufficienza renale riducevano le possibilità di terapia. Dopo il riscontro di cortico-resistenza si introduceva in terapia il MMF, che in associazione all’ACE-inibitore favoriva inizialmente una remissione parziale. Pertanto per la recidiva di sindrome nefrosica con rapido peggioramento della funzione renale, il paziente veniva sottoposto ad un tentativo di terapia di salvataggio con un ciclo di 5 sedute di plasmafiltrazione a cascata a cui seguiva la somministrazione singola di RTX (una dose a 375 mg/m²). Abbiamo immediatamente assistito ad un rapido azzeramento della proteinuria e ad un progressivo recupero della funzione renale, come verosimile risoluzione del quadro di sindrome nefrosica. Si continuava la terapia di mantenimento con MMF associato all’ACE-inibitore. A sei mesi il paziente rimaneva in remissione parziale.

 

Conclusioni

La nostra esperienza dimostra che nei pazienti con FSGS cortico-resistente con insufficienza renale e sindrome nefrosica è possibile effettuare una terapia di salvataggio mediante plasmafiltrazione a cascata associata al rituximab. Questo approccio merita una conferma con trials clinici randomizzati e controllati.

 

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