Porphyrias and the Kidney

Introduzione

Le Porfirie appartengono alla categoria di quelle malattie “sommerse” dai contorni sfumati, vagamente correlate con “lesioni cutanee bollose”, i vampiri, Van Gogh, il libro “Paula” di Isabel Allende, con rara opportunità di diagnosi nella pratica clinica, patogenesi non chiarita, e opzioni terapeutiche molto contenute.

L’obiettivo di questo incontro è quello di richiamare ancora una volta l’attenzione sulle Porfirie, anche perché nuovi strumenti diagnostici e terapeutici potrebbero modificare la storia naturale di questa malattia, la cui prevalenza verosimilmente cambierà col tempo in funzione della nostra capacità di diagnosticarle.

Abbiamo già avuto più volte l’occasione di affrontare questo argomento affascinante, sempre con l’obbiettivo , da una parte, di attirare l’attenzione , e dall’altra di stimolare quella curiosità scientifica nei confronti della conoscenza che ci consentirà poi di pensare alla Porfiria quando “sfogliamo” il nostro algoritmo diagnostico mentale davanti a pazienti con:

• coliche addominali recidivanti e sintomi neurologici per cui si sarebbe pensato in prima istanza a vasculiti, magari ANCA-correlate, o a sindrome premestruale amplificata in donna con temperamento “uterino”
• cute sclerodermica e ciclotimia /depressione e/o convulsioni, per cui si sarebbe pensato prima di tutto a malattie tipo Sindrome di Sneddon o Sindrome da Anticorpi antifosfolipidi primitiva
• strane “idiosincrasie” a farmaci, che non hanno le connotazioni allergiche tradizionali
• piccole vescicole o bolle tipo flittene in paziente uremico, in dialisi o trapiantato
• urine iperchromiche
• iposodiemia tipo SIADH in donna magari ritenuta “un po’ isterica” con ritenzione urinaria
• insufficienza renale cronica “criptogenetica” in pazienti giovani con ipertensione ed etichettati come “nefroangiosclerotici” in assenza di altre ipotesi
• iperossaluria di natura non chiara

Dal momento che molti di questi capitoli sono già stati affrontati in altre riunioni precedenti, ho pensato di concentrare in questa occasione l’attenzione sugli ultimi 5 punti, e quindi, dopo una breve introduzione di “ripasso generale”, approfondiremo insieme questi argomenti:

1. Le manifestazioni cutanee paziente in dialisi: porfiria e pseudo-porfiria
2. La eliminazione con le urine dei pigmenti foto-sensibili
3. La Iposodiemia della porfiria
4. La Nefroangiosclerosi della porfiria
5. L’iperossaluria della porfiria

Generalità sulla Porfiria

Le porfirie sono disturbi derivanti da anomalie del metabolismo delle porfirine [1] [2] [3] [4] [5][6] (full text) [7] [8] [9].

Le porfirine sono molecole formate da un tetrapirrolo (Figura 1), e costituiscono le emo-proteine, tra cui l’emoglobina. Dopo l’ALA (acido delta-aminolevulinico)-sintasi, enzima-trigger in grado di condensare Succinil CoA e Glicina, diversi ulteriori enzimi sono coinvolti nelle fasi che portano alla biosintesi dell’EME (Figura 2) il tetrapirrolo che si inserisce come un castone su molecole proteiche (apoproteine) trasformandolo in Emoproteine le quali, nonostante la definizione, non sono solo molecole collegate all’emopoiesi, tanto che l’Emoglobina ne costituisce la principale ma non l’unica (Tabella 1), dal momento che la sintesi dell’EME avviene principalmente nel sistema eritropoietico (85%) ma anche nel fegato (n14%) e nelle cellule di tutti i tessuti (1%).

Le emoproteine servono così per legare e trasportare l’ossigeno (emoglobina e mioglobina), per trasportare elettroni (citocromi), per funzioni ossido-riduttive (citocromo P450) per attivare (perossidasi) e decomporre (catalasi) il perossido d’idrogeno, per ossidare il triptofano (triptofano pirrolasi), come cofattori nella ossidazione delle prostaglandine (prostaglandin-endoperossido sintetasi) e per produrre GMP ciclico (guanilato-ciclasi solubile) [4] [5] [6] (full text) [7][8] .

Le Porfirie derivano da carenze totali o parziali, congenite o acquisite di uno di questi enzimi coinvolti nella sintesi dell’eme, con il conseguente accumulo dei prodotti intermedi, i quali rimangono bloccati dalla mancanza degli enzimi specifici che dovrebbero provvederne l’ulteriore metabolizzazione (Figura 2).

Le manifestazioni cliniche dipendono dal punto in cui il difetto enzimatico si verifica, perché sono diverse le conseguenza secondarie all’accumulo di cataboliti diversi.

Se le sostanze accumulate sono metaboliti precoci non tetrapirrolici (ALA e porfobilinogeno), la sintomatologia clinica è prevalentemente di tipo neurologico, con manifestazioni a carico del Sistema Nervoso Centrale, Sistema Nervoso Periferico e Sistema Nervoso Autonomo (in primis la sintomatologia dolorosa addominale e le manifestazioni psichiatriche) e sembra riconducibile in particolare all’ALA, sostanza direttamente neurotossica forse a causa delle similitudini strutturali con il neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico) che potrebbero giustificare una sua azione come agonista parziale, e che è risultato in grado anche di inibire la release di neuroitrasmettitori alle giunzioni neuro-muscolari e sinapsi spinali, ed è responsabile di effetti tossici letali sulle cellule neuronale e gliali in cultura.

Se invece i difetti enzimatici sono negli ultimi passaggi della cascata, dopo che nella molecola si è costruito l’anello terapirrolico, le conseguenza principali sono le lesioni cutanee indotte dalla esposizione alla luce del sole, cui consegue l’ossidazione dei vari tipi di porfirinogeno a porfirine che si accumulano nella cute esercitando un effetto fotodinamico.

I principali tipi di porfiria umana possono essere classificati in base all’organo / tessuto in cui alterazioni metaboliche sono più evidenti (porfirie epatiche o eritropoietiche), oppure sulla base della prevalenza di sintomi clinici in (Tabella 2):

• acute, (Porfiria Acuta Intermittente, AIP; Porfiria Variegata, VP; CoproPorfiria Ereditaria, HCP; Porfiria da deficit di ALAD; ADP), caratterizzate da attacchi acuti neuro-viscerali episodici, molto rari prima della pubertà (eccetto per la forma associata al deficit di ALAD), scatenate da fattori esogeni perché il blocco a livello di passaggi precoci della catena biosintetica provoca il più rapido accumulo di metaboliti di tipo non tetrapirrolico, con periodi intercritici quasi asintomatici, caratterizzati ad eccezione di irritabilità e instabilità emotiva [10] [11] (full text) [12][13] [14] [15] (full text).
• croniche, che mancano di questo andamento intermittente, e sono responsabili principalmente di manifestazioni cutanee, e per le quali si ipotizza che uno stimolo epato-inducente incrementi molto l’attività della ALAsintetasi per cui non si accumulano ALA e porfobilinogeno, ma tutti i metaboliti sono convertiti a porfirine che si accumulano. L’espressione fenotipica conclamata si osserva solo in una piccola parte di persone con deficit enzimatico ereditario, soprattutto a causa del ruolo dei fattori acquisiti aggravanti e precipitanti,.come farmaci, cause ormonali, infezioni, restrizione calorica, alcool [16] [17].

Dal punto di vista diagnostico, la diagnosi di Porfiria non è agevole, perché molti sintomi sono comuni a diverse patologie. Occorre dunque ricorrere alla ricerca delle porfirine e degli altri composti precoci della sintesi dell’EME nel sangue, nelle urine e nelle feci (porfirine e metaboliti precoci come ALA e PBG. Oggi è possibile, in centri specializzati, dosare anche l’attività degli enzimi e ricercare le alterazioni a livello dei geni. Una delle ragioni che rende più difficile la diagnosi di Porfiria è la transitorietà dei sintomi, perché molte alterazioni biochimiche sono evidenziabili solo nelle fasi acute della malattia o durante i periodi di esacerbazione [5] [11] (full text) [18] [19] [20] (full text) [21].

La vera prevalenza delle malattie è poco conosciuta (riportati dati che vanno da 1: 500 a 1: 50.000) soprattutto a causa della possibile sottodiagnosi. Aree a particolare incidenza sono il Nord della Svezia (1/1000), la Finlandia e in Francia, dove risulta la presenza di un difetto enzimatico in 1/500 e 1/3500 soggetti, rispettivamente. Nella popolazione bianca del Sud Africa la Porfiria variegata ha una incidenza di 1 /1000, mentre tra i negri Bantù è più frequente la Porfiria cutanea tarda.

Le strategie terapeutiche vanno dallo zucchero al trapianto di fegato [22] [23] [24] (full text) [25] (full text) [26] [26] [27] ed includono, per le forme acute, la attenzione preventiva ai contesti che possono precipitare le crisi (farmaci, alcol, il digiuno, infezioni), l’uso di oppiacei e clorpromazina per controllare le fasi di maggiore acuzie, la somministrazione di elevate quantità di carboidrati per os (o endovena se persiste vomito), molto utile perché in grado di deprimere l’attività della ALAsintetasi, e per anni è stata l’unica arma disponibile fino alla introduzione dell’ arginato di Emina, che, rifornendo in pratica EME preformato, sopprime il feed-back di continua attivazione sull’enzima trigger.

Per le forme croniche, sono necessarie creme particolari per la protezione solare (perché le comuni creme protettive non trattengono le lunghezze d’onda responsabili della fotosensibilità porfirino-mediata) quali ad esempio agenti locali visibili sulla pelle (ossido di zinco o titanio, come i ceroni teatrali, chinoni e diidrossiacetoni) o, per via sistemica, anche betacarotene e piccole dosi di clorochina, che sembrano interferire con la a formazione di uroporfirina.

Molto specifiche le terapie per le Porfirie eritropoietiche, che includono, tra l’altro ipertrasfusioni associate a terapia chelante per evitare l’accumulo di ferro, fino alla splenectomia nei casi associati ad anemia emolitica.

Le manifestazioni cutanee paziente in dialisi: porfiria e pseudo-porfiria

Come sempre, quando parlo di questo argomento incomincio con il ricordare il mio giovane paziente in dialisi al ritorno da un viaggio in Spagna, quando mi lasciò senza parole mostrandomi le lesioni bollose che gli erano venute al mare, e di cui non immaginavo assolutamente la causa. Questa è la sua storia, già riportato come Case Report nella precedente Review sul GIN [9]:

Uomo di 38 anni in dialisi dal 1996 per insufficienza renale cronica da glomerulonefrite membrano-proliferativa. Condizioni generali buone, un figlio concepito dopo l’inizio del trattamento dialitico, iscritto in lista di Trapianto renale. Anti-HCV negatività. Al rientro dalle vacanze al mare, comparsa di bolle cutanee tipo “flittene” contenti un liquido citrino alle mani e agli avambracci, in assenza di segni di flogosi locale né sistemica.

Non vi dico che anno era, ma posso dirvi che non sapevo cosa fosse la Porfiria…

Grazie a lui, ho conosciuto le Porfirie (in quel caso le Porfirie cutanee tarde) cioè la forma più comune, e di cui si riconoscono numerose cause acquisite. Il difetto enzimatico riguarda la uroporfirinogeno decarbossilasi con conseguente aumento di uroporfirina, con una verosimile predisposizione genetica che esalta il ruolo di fattori epatotossici, i quali fanno “esplodere” la malattia: l’etilismo, stati di denutrizione, farmaci, sostanze tossiche (esaclorofene, idrocarburi cloro sostituiti, diossina), infezioni virali, presenza di patologie tumorali, ma… anche insufficienza renale e accumulo di ferro, che inibisce l’attività dell’enzima URO-decarbossilasi, facilita l’ossidazione di uroporfirinogeno e altri porfirinogeni che a loro volta inibisceno l’Uro-D, e stimola tramite IRP-IRE l’enzima Ala-sintetasi favorendo l’accumulo di porfirinogeni.

Così si crea una fotosensibilità cutanea cronica dovuta all’accumulo di precursori fotoreattivi presenti soprattutto a livello epidermico, dove vengono facilmente eccitati dalla luce dando origine a radicali liberi dell’ossigeno con conseguente danno tissutale e flogosi locale.

Le lesioni cutanee da fotosensibilità sono generalmente limitate alle superfici esposte al sole (dorso delle mani, collo, gambe e caviglie) e sono di intensità variabile.

Allora, mentre imparavo le porfirie, mi accorgevo solo che il mio paziente aveva i valori di ferritina e saturazione transferrinica elevati, (condizione predisponente, oltre all’uremia) e io pensavo che la ragione fosse semplicemente perché gli davo troppo ferro ev, per cui ho ridotto le dosi e le flittene non gli sono più venute,ma… dopo molti anni ho scoperto che il mio paziente aveva anche una mutazione omozigote che lo predisponeva geneticamente all’accumulo di ferro… H63D.

Quindi il Take Home di questo primo punto è:

“Quante volte ho pensato ad escludere la presenza di mutazioni correlate all’accumulo di ferro in presenza di lesion tipo porfiria cutanea tarda nei miei pazinti in dialisi”.

La eliminazione con le urine dei pigmenti foto-sensibili

Questo argomento, affrontato dal punto di vista scientifico ci porta dire che la le porfirine possono accumularsi sia nel plasma, dando origine ad un caratteristico picco di emissione registrabile in fluorescenza, sia negli eritrociti rendendo quest’ultimi autofluorescenti ed analizzabili al citofluorimetro, che nelle urine, e che quindi la Porfiria è associata ad un aumento dell’escrezione urinaria e/o fecale di prodotti precoci o tardivi della a cascata enzimatica che porta all’EME, il cui dosaggio è quindi un esame essenziale in pazienti con sospetto di Porfiria [21][28], ma non è di questo che io volevo parlare oggi.

In realtà volevo solo ricordare, come faccio sempre, la storia che un collega medico non nefrologo mi ha raccontato e che non ho mai dimenticato.

La storia si intitola “Avevano detto al marito: la porti in un Ospedale psichiatrico e si dimentichi di lei…”.

A dirlo erano stati coloro che avevano in cura la moglie di questo ingegnere tedesco: la signora da anni dimostrava un progressivo deterioramento dal punto di vista psichico, in predaa ricorrenti crisi maniaco-depressive, e stava per essere, per l’appunto, ricoverata in un Ospedale Psichiatrico, ma… il caso volle che una giovane donna andata a fare visita alla vicina di letto signora in questione notasse che le urine della signora, rimaste davanti alla finestra, avevano un colore strano, tipo mirtilli o… il vino Porto. La giovane donna alla sera raccontò la cosa la marito, giovane medico che stava studiando per preparare una Abilitazione, il quale pensò: “e se quelle urine fossero da Porfiria?”.

Tenete conto che questo segno patognomonico è spesso non rilevato, perché il viraggio di colore delle urine (colore rosso scuro tipo Porto che vira poi a nero) generalmente avviene 30 minuti dopo l’emissione, e non è quindi osservato dal paziente né dallo staff medico, a meno che le urine non vengano conservate ed esposte al sole o alla luce ultravioletta (essendo le porfirine fluorescenti,in luce UV diventano molto ben evidenti).

Quindi il caso della signora che vi ho raccontato sopra ha richiesto, per la sua fantastica soluzione, l’associazione di alcuni elementi cruciali: la giovane donna in visita ad una occasionale vicina, il marito studioso e… le urine dimenticate sul davanzale (vi ricordate Match Point di Woody Allen?)!

Allora, qui il take home è molto semplice:

“Se fossi stato io quel govane medico che preparava l’abilitazione, avrei pensato che quelle urine color Porto potevano voler dire Porfiria?”

La Iposodiemia della porfiria

Anche qui, iniziamo dalla teoria: sono state descritte, nel contesto di attacchi di Porfiria acuta intermittente, quadri di alterazioni elettrolitiche, in particolar modo della sodiemia, tanto che alcuni autori hanno ipotizzato che perlomeno una delle componenti responsabili del quadro neurologico di queste pazienti possa essere attribuibile alla disionia [29] [30] (full text).

Ora, in questo bel lavoro recentemente pubblicato che vi suggerisco di andare a leggere [31] sono presentati i casi di 3 donne ricoverate con quadri clinici in parte sovrapponibili (tutte e 3 con sintomi addominali e a carico del SNC, tutte e 3 con rabdomiolisi e urine ipercromiche e tutte e 3 con iposodiemia) (Tabella 3). In tutti i 3 casi, sono state fatte le ipotesi diagnostiche più diverse che hanno portato a scelte differenti (inclusi antibiotici, sedativi ed anche laparotomia) prima di arrivare alla ipotesi corretta di Porfiria che ha consentito la soluzione favorevole in tutti i 3 casi nel giro di pochi giorni.

Ma l’iposodiema a cosa era dovuta?

Due sono i meccanismi principali ipotizzati (con eventuali possibilità di overlap):Sindrome simil-SIADH, con inappropriati livelli di ADH, ridotta osmolarità plasmatica e sodiuria normale, oppure nefropatia sodio-disperdente. Gli autori propendono per una perdita urinaria di sodio da Cerebral–Renal Salt wasting, ma non c’è nessuna dimostrazione di questa ipotesi.

La letteratura, quando si riferisce all’iposodiemia frequentemente descritta nel contesto soprattutto di attacchi di porfiria acuta intermittente, conclude che “i meccanismi di questa alterazione elettrolitica non sono stati chiariti, e soprattutto non è stato chiarito se si tratti di una iposodiemia relativa, dovuta ad un quadro tipo SIADH conseguente ad alterazioni morfofunzionali delle aree cerebrali deputate alla sintesi di ADH, o ad una iposodiemia reale dovuta ad una eccessiva perdita di sodio nelle urine, eventualmente correlata ad un danno tubulare che potrebbe avere a che fare con la localizzazione nel tubulo distale una certa attività di sintesi dell’eme, che naturalmente risulta alterata nel contesto di una Porfiria“.

Eppure noi nefrologi conosciamo strumenti diagnostici adeguati a differenziare la SIADH dalla Salt wasting, inclusi escrezioni frazionali del sodio, di fosforo e acido urico, clearance osmolare, clearance elettrolitica, etc

Allora, il Take home di questa sezione è:

“Ma è possible che dopo tutti questi anni noi nefrologi non abbiamo ancora prodotto le prove sufficienti per chiarire i meccansimi patgenetici di questa iposodiemia che compare nella Porfiira?”.

La Nefroangiosclerosi della porfiria

Questa riflessione nasce da due considerazioni.

Da una parte il termine nefoangiosclerosi, appartenente ad un’epoca d’oro che segnato la nascita della nefro-patologia, viene ormai oggi applicato ad un numero tale di quadri anatomo-clinici così differenti tra di loro, da fare sentire chiaramente i limiti di una descrizione solo morfologica superata dai tempi, applicabile a contesti che possono avere nulla in comune tra di loro tranne che il nome [32] (full text) [33] [34].

Dall’altra parte, i pazienti con alcuni tipi di Porfiria in aree dove queste Porfirie sono particolarmente frequenti (o particolarmente ben diagnosticate) sviluppano una insufficienza renale cronica che evolve fino all’uremia, della quale non sono ancora stati chiariti i meccanismi patogenetici.

Il termine “Nefroangiosclerosi” è stato introdotto circa un secolo fa dal prof Franz Volhard (1872-1950) clinico e dal prof Karl Theodor Fahr (1877-1945) patologo, per descrivere una lesione morfologica del rene con caratteristiche che, alla Microsocpia Ottica, dimostravano un danno della parete arteriolare assimilabile ad un “indurimento” (dal greco sclerosis) di parete coerente con l’ipotesi della conseguenza di una danno della ipertensione sul microcrocircolo arterioso renale. Ma è passato un secolo, la morfologia renale descritta con la Miscroscopia Ottica, ma anche con l’immunoistochimica e la Microscopia Elettronica sta ormai facendo sempre più sentire i limiti di una disciplina che deve assolutamente passare a modelli di comprensione dei meccanismi patogenetici che prevedano indagini del tutto diverse, quali ad esempio l’immunoenzimatica, la ricerca di marcatori genetici, la proteomica, la metabolomica, etc.

Il solito, dissacrante prof J Steward Cameron, già moltissimi anni fa diceva:

“Please, forget the only morphological descriptions!”

Per contro, nel Registro avviato dal 1966 per tutti i pazienti finlandesi con diagnosi di porfiria acuta, una insufficienza renale cronica è stata registrata in 9 pazienti (5,7%), 7 dei quail erano in terapia per ipertensione. Il quadro istologico (udite, udite) è costituito da nefroangiosclerosi con una media del 50% di glomeruli sclerotici, accompagnati ad atrofia tubulare moderata e fibrosi interstiziale, negative l’Immunofluoresenza (IgA, IgG, IgM, C3, C1q e catene leggere) e la ricerca di tessuto amiloide.

Le ipotesi fatte prendono in considerazione la possibilità che l’accumulo dei metabolite precoci, che, per le loro somiglianze con il GABA possono provocare vasospasmo, siano responsabili di una stimolazioe diretta del sistema simpatico, con conseguente ipertensione e liberazione di catecolamine (che in effetti risultano aumentate di più di 10 volte nelle urine di questi pazienti). Secondo questa ipotesi, questi meccanismi porlungati nel tempo potrebbero causare vasospasmo protratto abbastanza a lungo da causare lesioni vascolari nel mrcocircolorenale.

Come conclude in modo molto icastico un recente lavoro scientific dedicato a questo problema. Questi pazienti hanno bisogno DIAGNOSI, l’insufficienza renale cronica terminale nella variante Chester di Porfiria acuta Inghilterra, Scozia, Finlandia, Svezia, risulta tra il 2 e il 6% [35] [36] (full text).

[37] (full text) [38] [39] [40]

Allora, il Take home di questa sezione è:

“Quante volte ho pensato ad una porfiria di fronte ad una “So-called” Nefronagiosclerosis

soprattutto in un giovane con pochi o nessun fattore di rischio???”

L’iperossaluria e la Porfiria

In un incontro di qualche anno fa a Parigi in occasione di un Congresso Mondiale sulle Porfirie, il Prof. Miroslav Mydlik ha presentato il dato di un escrezione urinaria di ossalati superiore di 10 volte (400 micromol/die) rispetto a quella normale in un piccolo gruppo di pazienti da lui seguito con diagnosi Porfiria acuta.

La sua interpretazione è che questo sia dovuto al deficit di Piridossal-Fosfato (Vitamina B6) che risulta dimostrato negli stessi pazienti, constatazione di grande interesse alla luce del fatto che da tempo è noto il rapporto tra deficit di B6 ed incrementata produzione di ossalati nelle forme genetiche di ossalosi/iperossaluria di tipo I, curate, per l’appunto, con la supplementazione di B6.

Inoltre, il Prof. Miroslav Mydlik ha dimostrato anche la presenza di una ipostenuria nei pazienti con Porfira acuta, associata a non meglio specificate alterazioni nella funzione tubulare.

L’attenzione posta su questi due elementi, (iperossaluria da aumentata produzione endogena di ossalati e danno tubulare renale con caratteristiche ipostenuriche) ha costituito senza dubbio una novità stimolante e apre nuove prospettive sia in senso diagnostico che patogenetico: infatti, da un lato, si intravedono nuove possibilità diagnostiche per identificare i pazienti con Porfiria Acuta nell’ambito dei pazienti con iperossaluria riscontrata nello screening per una microlitiasi renale per i quali si siano escluse le altre cause note (forme genetiche tipo 1 e 2, e forme secondariea patologie intestinali), mentre dall’altro si affacciano nuove ipotesi patogenetiche (inclusa la microlitiasi ossalica) per comprendere le cause di danno renale cronico al momento, come abbiamo visto, “ criptogenetico” osservato nei pazienti con Porfirie Acuta,

Da allora, tuttavia, non sono ancora riuscita a portare a termine il progetto di approfondire questa ricerca,, perche il Prof. Miroslav Mydlik, pur dimostrandosi molto disponibile ad eventuali collaborazioni, ha detto di non aver mai pubblicato questi dati, e non ha fornito riferimenti bibliografici. Allora, dal momento che nel nostro Centro di Nefrologia e Trapianto diretto dal Prof Stratta (che è anche referente per le Malattie Rare del Piemonte Orientale) la valutazione della ossaluria viene effettuata senza problemi in collaborazione con il centro della Calcolosi dell’Ospedale Mauriziano di Torino, e parallelamente da anni abbiamo una ottima e proficua collaborazione con il Centro delle Porfirie del Policlinico di Milano che fa riferimento alla Professoressa Cappellini, abbiamo avviato un programma interdisciplinare per verificare l’ipotesi di un rapporto: ossaluria/porfirie.

Pertanto, dopo aver identificato 40 pazienti con valori elevati di ossaluria in assenza delle cause patogenetiche più comuni, abbiamo ulteriormente selezionato 12 pazienti sulla base di elementi clinico-anamnestici potenzialmente più suggestivi, che effettueranno lo studio metabolico/genetico per la presenza di elemnti suggestivi per una diagnosi di Porfiria presso il Laboratorio di Milano. Parallelamente, abbiamo anche ipotizzato una possibilità di verifica del rapporto ossaluria/porfiria partendo dalla parte opposta, e cioè andando a dosare l’ossaluria nei pazienti con diagnosi già certa di Porfiria Acuta. La ragione per cui posticiperei questa tappa al secondo momento posto è di tipo pratico, perché il dosaggio delle ossalurie è difficile e scomodo, si effettua in pochi centri altamente specializzati, richiede la raccolta delle urine delle 24 ore con acidi come conservanti, e non è detto che il risultato sia influenzato dalle fasi di acuzie o remissione della malattia.

Ed ecco dunque l’ultimo Take Home:

“L’ipotesi che ci sia un rapporto non occasionale tra iperossaluria e porfiria deve essere testato, e l’unico modo per saperlo è programmare una ricerca scientifica adeguata”.