Bardoxolone: a new potential therapeutic agent in the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease?

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Introduzione

La malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) è la più frequente nefropatia geneticamente trasmessa [1–2]. Si tratta di un disordine monogenico in cui sono state identificate mutazioni a carico di tre geni coinvolti: PKD1 (78% dei casi), PKD2 (15% dei casi) e GANAB (circa 0.3% dei casi) [3]. Una variante di rene policistico di recente interesse è rappresentata dalla forma di malattia renale tubulointerstiziale autosomico dominante (ADTKD); l’eziologia è multipla: geni coinvolti sono MUC1, UMOD, REN, HNF1b. La storia naturale della malattia è caratterizzata dallo sviluppo di multiple cisti renali bilaterali che progressivamente sovvertono l’architettura del parenchima provocando aumento del volume renale totale (TKV) e decadimento della funzione renale. L’ADPKD si inserisce in un gruppo di patologie note come ciliopatie in quanto i due geni potenzialmente implicati PKD1 e PKD2 codificano rispettivamente per la policistina 1 (PC1) e policistina 2 (PC2) entrambe espresse sul cilio primario [4]. Un tempo considerato un residuo vestigiale, in realtà quest’organello svolge un ruolo chiave nel rilevare segnali provenienti dall’ambiente esterno alla cellula [5–6] Le policistine contribuiscono a regolare il destino delle cellule; in particolare, esse mediano la differenziazione, la proliferazione, la sopravvivenza e l’apoptosi, l’autofagia [7–8]. Mutazioni a carico dei geni che codificano per le policistine si associano ad alterazione del signaling intra-cellulare che, coinvolgendo a cascata numerosi mediatori, determina la formazione di cisti [9]. L’alterazione del segnale del Ca²⁺/cAMP è la via di trasmissione del segnale più studiata, tuttavia molti altri meccanismi di trasduzione sono modulati direttamente o indirettamente dalle policistine, in particolare MAPK, Wnt, JAK-STAT, Hippo, Src e mTOR. La crescita delle cisti attiva la risposta del sistema immunitario con infiammazione interstiziale e fibrosi che contribuiscono alla progressiva perdita della funzione renale. Data la complessità dei pathways di trasduzione del segnale alterati nella malattia, emerge la possibilità di sfruttare diversi target terapeutici per inibire la cistogenesi e preservare la funzione renale.

 

Bardoxolone: proprietà farmacologiche

Il metil bardoxolone, conosciuto anche come “CDDO-Me” e “RTA 402”, è un derivato semisintetico dei triterpenoidi. Tali composti sono noti da secoli nella medicina tradizionale asiatica per le proprietà antiossidanti, antibatteriche, antiinfiammatorie e antitumorali [10–11]. I triterpenoidi presenti in natura come l’acido oleanolico e l’acido ursocolico hanno deboli effetti clinici, per potenziare la loro efficacia sono stati introdotti derivati sintetici come CDDO (acido 2-ciano-3,12-diossolan-1,9-dien-28-oico) e il suo derivato metilico bardoxolone. I derivati dell’acido oleanolico sono stati testati misurando la capacità di inibire la risposta dell’enzima inducibile NOS (ossido nitrico sintasi) nei macrofagi dell’animale da esperimento stimolati da interferone gamma. Il bardoxolone ha dimostrato attività 10000 volte più potente rispetto al suo precursore naturale [12]. Gli effetti sono mediati dall’attivazione di Nrf2 (Nuclear factor erythroid2-derived – 2), fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione di circa 250 geni ad azione citoprotettiva, antiossidante e di detossificazione della fase 2 [13–14]. La struttura e l’attività del bardoxolone ricordano quella della 15-deossi-delta12,14-prostaglandina J2 che è un attivatore naturale di Nrf2 e agisce come modulatore endogeno dell’infiammazione [15]. Nrf2 si ritrova a livello citoplasmatico sottoforma di complesso inattivo grazie al legame con KEAP-1 (Kelch like-ECH-associated protein 1), che ne promuove la ubiquitinazione. L’effetto farmacologico si realizza attraverso la reazione chimica nota come “Micheal addition” tra i siti elettrofili della molecola e i siti nucleofili delle proteine, come i gruppi tiolici dei residui di cistina di Keap 1. Questa reazione scinde il complesso inattivo Nrf2/KEAP-1 e favorisce l’accumulo di Nrf2 nel nucleo, dove forma un eterodimero con altri fattori di trascrizione, come le proteine MAF (MAFF, MAFG, MAFK), e si lega all’ elemento ARE (antioxidant response element) nella regione promotrice di molti geni ad attività antiossidante avviandone la trascrizione [16–17]. Il bardoxolone, inoltre, è in grado di inibire l’attività proinfiammatoria di un altro fattore di trascrizione: NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) [18–19]. Il farmaco, attraverso il legame ai residui di cistina a livello di IkB chinasi, previene il rilascio di NF-kB: si assiste a down regolazione del segnale pro infiammatorio (Figura 1). Nrf2 ha un ruolo centrale nella difesa contro lo stress ossidativo; nell’animale da esperimento la soppressione della risposta a Nrf2 comporta nefropatia lupus like e peggiora i danni da stress ossidativo del diabete mellito [20–21]. Uno studio proteomico su topi wild-type e Nrf2 -/- ha fornito evidenza che il bardoxolone attiva la via Keap1 / Nrf2 in maniera selettiva [22]. Il trattamento dei topi wild-type con bardoxolone a 3 mg / kg per via intraperitoneale ha indotto significativamente l’espressione di 43 proteine. Tuttavia, il trattamento effettuato su topi Nrf2 -/- ha avuto effetti solo 2 proteine dimostrando l’alto grado di selettività per il segnale Keap1 / Nrf2.

Un ulteriore effetto descritto assume particolare significato in ambito nefrologico: il triterpenoide RTA 405, strutturalmente correlato al bardoxolone, inibisce la contrazione mediata da angiotensina II nelle cellule mesangiali [23]. Ex vivo, RTA 405 ha dimostrato di inibire la contrazione indotta da angiotensina II sui vasi glomerulari, contrastando i cambiamenti morfologici che riducono la filtrazione glomerulare. È stato osservato un miglioramento della clearance renale in assenza di cambiamenti nel flusso plasmatico renale e nella pressione arteriosa sistemica.

 

Il bardoxolone nei trials clinici di interesse nefrologico

I primi trials che hanno sperimentato l’uso del bardoxolone hanno valutato l’effetto antitumorale di questo farmaco nei tumori solidi e nel linfoma [24–25]. Uno studio di fase I ha arruolato 47 pazienti che ricevevano bardoxolone alla dose giornaliera di 5-1300 mg una volta al giorno per 21 giorni. Lo studio ha registrato un incremento dell’eGFR (estimated glomerular filtration rate) del 26% dopo 21 giorni. Gli effetti sulla funzione renale inoltre erano sostenuti nel tempo e più spiccati per pazienti con eGFR minore di 60 ml/min/1.73 m2 al baseline. Questo dato ha suggerito l’impiego del bardoxolone in campo nefrologico. I risultati favorevoli si confermavano nel trial BEAM [26–27], studio multicentrico randomizzato di fase 2 che ha arruolato 227 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e eGFR compreso tra 20 e 45 ml/min/1.73. I pazienti venivano randomizzati a ricevere in rapporto 1:1:1:1 placebo o bardoxolone alla dose giornaliera di 25, 75 o 150 mg. I pazienti trattati con bardoxolone registravano un incremento dell’eGFR rispetto al placebo a 24 settimane (differenza rispetto al placebo da 8.2 a 11.4 ml/min/1.73 m2 a seconda della dose). Al follow up di 52 settimane i risultati si mantenevano costanti e l’incremento del eGFR rispetto al baseline persisteva anche dopo 4 settimane dalla sospensione. Gli eventi avversi più comuni erano spasmi muscolari e ipomagnesemia. Non si è registrato un aumento del rischio di insufficienza cardiaca o eventi cardiovascolari.

Tuttavia, l’entusiasmo iniziale è stato frenato dal numero di reazioni avverse cardiovascolari registrate in uno studio con più ampia numerosità campionaria. Lo studio BEACON ha raccolto i dati di 2185 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e stadio 4 di malattia renale cronica [28]. Si tratta di uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco a bracci paralleli in cui i pazienti ricevevano placebo o bardoxolone alla dose di 20 mg/die. Il trial è stato interrotto prematuramente (follow up mediano 9 mesi) dopo che la Indipendent Data Monitoring Committee ne aveva sconsigliato il proseguimento per ragioni di sicurezza. Nei due gruppi si è registrata una uguale incidenza di outcome primario composito di ESRD e morte per cause cardiovascolari (6%; HR 0,98; IC al 95% 0,70-1,37; P=0,92). Nel gruppo assegnato al bardoxolone, 43 pazienti hanno raggiunto l’ESRD e 27 sono stati i decessi per cause cardiovascolari; nel gruppo placebo la stima è di 51 casi di ESRD e 19 pazienti deceduti per cause cardiovascolari. Il gruppo di trattamento attivo ha registrato un più alto numero di ospedalizzazioni o decessi per insufficienza cardiaca (96 pazienti vs 55 pazienti, HR 1,83; IC al 95% 1,32-2,55; P <0,001). Altri eventi avversi registrati erano peggioramento della proteinuria, perdita di peso corporeo, aumento delle transaminasi ed effetti gastroenterici. L’interpretazione dei dati non è univoca.

Il bardoxolone ha una struttura chimica simile alle prostaglandine, responsabili, come è noto, di vasodilatazione. Secondo alcuni autori è possibile che l’effetto sull’eGFR e il peggioramento della proteinuria siano frutto di dilatazione della arteriola afferente e aumento della pressione intraglomerulare [29–30–31]. L’iperfiltrazione si associa ad un peggioramento della proteinuria e un più rapido declino della funzione renale, come accade nei primi stadi nella storia naturale della nefropatia diabetica. Questi effetti vanno in direzione diametralmente opposta a quelli determinati dagli ACE inibitori [32–33–34]. Secondo altri autori l’incremento del GFR avverrebbe per incremento della superficie glomerulare con conservata pressione intraglomerulare [23]. Il bardoxolone peggiora lo scompenso cardiaco nella popolazione a rischio: vi è una tendenza alla ritenzione di fluidi con aumento della pressione arteriosa, con conseguente aumento di precarico e postcarico. Il sovraccarico idrico che si realizza nei pazienti trattati mostra caratteristiche simili a quelle osservate nel trattamento con antagonisti dell’endotelina: è possibile che attraverso la modulazione della via dell’endotelina si realizzi la ritenzione di sodio e acqua [35]. Un’analisi post hoc ha individuato come fattori di rischio per eventi cardiovascolari, ed in particolare per lo scompenso cardiaco, un precedente ricovero per insufficienza cardiaca ed elevati valori di pro-BNP (>200 pg/ml) [36–37]. L’analisi dimostra che escludendo questi fattori di rischio vi è una distribuzione bilanciata di eventi avversi tra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo. Le principali reazioni avverse sono schematizzate nella Tabella I.

La possibilità di incrementare il GFR è un’attrattiva che risponde al bisogno pressante di ricercare farmaci per il trattamento dell’insufficienza renale sia acuta che cronica e l’infiammazione sembra essere il minimo comune denominatore dell’insufficienza renale da diversa eziologia. Dopo un periodo di stop il bardoxolone è tornato ad essere al centro di trials di interesse nefrologico. L’esclusione dal trattamento dei pazienti a rischio ne migliora il profilo della tollerabilità. Il bardoxolone è stato pertanto testato nella sindrome di Alport (studio CARDINAL) [38] e in una coorte di pazienti Giapponesi affetti da CKD e diabete mellito di tipo II (TSUBAKI) [39]. Entrambi gli studi hanno confermato l’efficacia del bardoxolone nel migliorare il GFR (incremento medio di 6,9 mL/min/1.73 m2 alla settimana 4, incremento di 12,7 ml/min 1.73m2 alla settimana 12 nello studio CARDINAL). Visti i risultati preliminari positivi presentati da Reata Pharmaceuticals, la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso al bardoxolone la designazione di farmaco orfano per la sindrome di Alport. Durante la sperimentazione non sono stati registrati eventi avversi gravi e i dati sulla sicurezza sono stati esaminati dal comitato indipendente di monitoraggio che ha autorizzato l’avvio della fase III di sperimentazione dello studio CARDINAL, tuttora in corso.

Lo studio Giapponese TSUBAKI ha inoltre fornito dettagli sugli effetti sul GFR misurato con il metodo dell’inulina. Una delle critiche mosse al bardoxolone, infatti, sostiene che gli effetti sul miglioramento del GFR siano conseguenza della perdita di peso e quindi della massa muscolare. In realtà sembra che gli effetti sul peso corporeo dipendano dalla riduzione della massa grassa [40]. Studi preclinici dimostrano che il trattamento migliora il metabolismo, riduce la sintesi di lipidi e aumenta la beta ossidazione. Non si è osservata variazione della creatininuria delle urine delle 24h nei pazienti in trattamento e l’incremento del eGFR è più precoce della perdita di peso. I dati sulla clearance dell’inulina confermano il reale aumento del GFR [41]. Questi risultati incoraggianti hanno promosso lo sviluppo del trial PHOENIX per testare gli effetti del bardoxolone in altre malattie renali: nefropatia a depositi di IgA, CKD associata a diabete mellito tipo I, FSGS (glomerulosclerosi focale segmentaria), ADPKD.

tab 1

 

Razionale dell’uso del bardoxolone nell’ADPKD

Nell’ADPKD l’infiammazione tissutale e lo stress ossidativo giocano un importante ruolo nell’instaurarsi del danno renale e contribuiscono alla sua progressione [42, 64]. Le alterazioni morfostrutturali si associano ad alterato “cross-talk” tra l’epitelio e le cellule infiammatorie, favorendo la crescita delle cisti e lo sviluppo di fibrosi. Le citochine prodotte dai fibroblasti interstiziali, dalle cellule infiammatorie e dalle cellule dell’epitelio tubulare attivano le vie di trasduzione del segnale cellulare come JAK-STAT e NF-kB [43]. La fibrosi associata all’ADPKD condivide alcuni aspetti classici della fibrosi nella malattia renale cronica: aumento della matrice extracellulare (ECM) e overespressione dei geni del collagene tipo 1 e 3, TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinase-1) e PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) [44]. Nell’ADPKD le alterazioni epiteliali sembrano precedere quelle interstiziali: si tratta di un processo bifasico con alterazioni nell’epitelio cistico seguito da cambiamenti morfo-strutturali nei fibroblasti interstiziali che causano un progressivo accumulo di ECM nel compartimento interstiziale [45]. L’infiltrato di cellule infiammatorie si associa a progressione della malattia e deterioramento della funzione renale. La disfunzione delle policistine ha un ruolo diretto nell’lterazione dell’espressione di chemochine e, in particolare, si associa alla up regulation di MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) con reclutamento di macrofagi [46]. Infatti, l’aumentata escrezione urinaria di MCP-1 è correlata alla progressione della malattia e il dosaggio di MCP-1 nelle urine è stato proposto da alcuni autori nell’assessment dell’ADPKD [47–48]. Uno dei mediatori dell’infiammazione più studiati è la citochina pro-infiammatoria TNF-α (tumor necrosis factor-α) la quale sembra avere implicazioni nella patogenesi dell’ADPKD. Infatti, i livelli di TNF-α aumentano progressivamente con l’età nei reni del modello murino di malattia cistica (topi cpk) e TNF è dosabile nel fluido cistico di pazienti affetti da ADPKD [49]. Il trattamento delle cellule embrionali di rene di topo con TNF-α si associa alla formazione di cisti e questo effetto è amplificato nei reni Pkd2 +/-. TNF-α agisce inoltre da stimolo per la formazione di cisti in vivo nei topi Pkd2 +/-. In base a tutte queste evidenze scientifiche vi è la necessità di contrastare la risposta infiammatoria abnorme nella cura dell’ADPKD da cui l’idea di considerare il bardoxolone come possibile agente terapeutico. Nello studio di fase II PHOENIX si è registrato un significativo incremento del eGFR a 12 settimane dal baseline (9.3 ml/min/1.73 m2 (p<0.0001)) nella coorte di pazienti affetti da ADPKD [50]. Nei dati storico-anamnestici dei ventinove soggetti in studio si era precedentemente osservato un declino dell’eGFR che in media si attestava intorno a 4,8 mL/min/1.73 m2. In pratica la terapia di 12 settimane sarebbe in grado di ripristinare la funzione renale dei due anni precedenti.

A partire da giugno 2019 è iniziato l’arruolamento per lo studio FALCON, uno studio multicentrico in doppio cieco placebo controllato che dovrebbe arruolare circa 300 pazienti affetti da ADPKD. I pazienti da 18 a 70 anni con eGFR compreso tra 30 e 90 ml/min/1.73 m2 saranno randomizzati a ricevere placebo/bardoxolone in rapporto 1:1. L’endpoint primario è la variazione di eGFR a 48 settimane e la stabilità dell’effetto sarà inoltre valutata dopo 4 settimane di sospensione di terapia. La dose prevista è di 5 mg, la titolazione avverrà in 6 settimane fino a 30 mg.

 

Futuri scenari terapeutici

Accanto alle tradizionali terapie sintomatiche per l’ADPKD che mirano alla prevenzione e al controllo dei sintomi renali ed extrarenali [65, 66], sono oggi disponibili terapie eziopatogenetiche in grado di rallentare il decorso della malattia [51–52]. La comprensione dei meccanismi molecolari che sottendono alla cistogenesi ha promosso lo sviluppo di nuove “terapie target”. Nel 2015 l’European Medicines Agency ha autorizzato l’impiego dell’antagonista recettoriale della vasopressina tolvaptan nel trattamento della malattia del rene policistico autosomico dominante. Numerose evidenze supportano l’utilizzo del vaptano per l’azione inibitoria sull’cAMP (adenosina monofosfato ciclico), considerato uno dei principali mediatori della cistogenesi [53–54]. L’analogo della somatostatina octeotride offre un’opzione terapeutica ai pazienti in stadio IV di malattia renale cronica [55]. Numerose altre molecole hanno dato risultati incoraggianti in studi in vitro e in vivo e sono oggi testate in trials clinici; un approccio interessante è dato dalla sperimentazione di farmaci già ampiamente testati sotto il profilo di sicurezza in uso nella pratica clinica per altre indicazioni. Tra questi si annoverano le statine [56–57] che inibiscono la via del mevalonato, implicata non solo nella sintesi del colesterolo, ma anche nei processi di trasmissione del segnale cellulare, e la metformina per la sua azione sul CFTR, il principale mediatore della secrezione intracistica [58]. Tuttavia, non tutte le molecole proposte come terapie innovative riescono a confermare l’efficacia nell’ambito della sperimentazione clinica. Ne è un esempio l’impiego di inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin). Nonostante gli effetti antiproliferativi dimostrati in modelli animali, i trials clinici hanno raggiunto risultati contrastanti a fronte di una elevata tossicità [59–61]. In aggiunta ai farmaci eziopatogenetici, sono da considerarsi terapie integrative le misure di supporto che agiscono sui fattori di rapida progressione [62]: controllo dell’ipertensione attraverso farmaci inibitori del RAAS, aumento dell’introito idrico per l’effetto antagonizzante sulla vasopressina, misure dietetico comportamentali (ridotto apporto di sodio e proteine, abolizione del fumo di sigaretta, limitazione al consumo di caffeina). Grazie all’avanzamento delle tecniche diagnostiche e l’identificazione dei fattori di rischio di rapida progressione è possibile individuare quelle sottoclassi di pazienti che maggiormente potrebbero beneficiare delle terapie eziopatogenetiche. È auspicabile che l’aumento delle opzioni terapeutiche possa favorire strategie combinate ad effetto sinergico e terapie personalizzate nella prospettiva di realizzare la “medicina di precisione” [63]. In questo scenario si inserisce il bardoxolone ma è necessario attendere i risultati degli studi in corso per confermarne l’efficacia e definirne la sicurezza. Gli studi condotti fino a questo momento impongono cautela e raccomandano un’attenta selezione dei pazienti con l’esclusione dei soggetti a rischio di insufficienza cardiaca.

 

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