Infection-related glomerulonephritis: the new face of an old disease

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Introduzione

Fin dalla loro prima descrizione nel 1812 [1], le glomerulonefriti acute correlate ad infezioni batteriche sono state definite come patologie caratteristiche dell’età infantile, ad esordio generalmente tra i 4 e 14 anni, conseguenti ad un’infezione streptococcica; l’esordio avviene tipicamente dopo un periodo di latenza di circa 3-5 settimane per le infezioni della cute e 1-2 settimane per quelle del tratto respiratorio [2]. La caratteristica prima di queste nefropatie era la loro apparente relativa benignità, con risoluzione completa nella quasi totalità dei casi o con persistenza di lieve proteinuria (<500 mg/24 h) e microematuria fino ad un anno in alcuni pazienti, senza tuttavia alcun peggioramento della prognosi a lungo termine [3].

Tuttavia, gli ultimi decenni sono stati testimoni di un importante cambiamento nell’epidemiologia e nella storia naturale delle glomerulonefriti secondarie ad infezioni batteriche. Attualmente, infatti, gran parte dei casi interessa la popolazione adulta, in particolare i soggetti anziani, immunocompromessi e malati cronici; lo spettro degli agenti patogeni si è ampliato, così come i siti di infezione. Anche la prognosi è divenuta più varia, gravandosi di un più alto tasso di mortalità, insufficienza renale persistente, end-stage renal disease (ESRD) e, soprattutto nei pazienti più anziani, di complicanze acute quali scompenso cardiaco congestizio ed edema polmonare.

Inoltre, è sempre più comune il riscontro della nefropatia ad infezione ancora in fase attiva; per tale motivo, è stato proposto di sostituire l’espressione di “glomerulonefrite post-infettiva” con quella di “glomerulonefrite parainfettiva” [4].

 

Epidemiologia

Negli ultimi 50 anni si è assistito ad un declino nell’incidenza globale delle glomerulonefriti parainfettive come risultato del miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie, dell’uso più precoce ed estensivo di antibiotici e della fluorinazione dell’acqua, che riduce la virulenza dello Streptococcus pyogenes [5]. Tra il 1998 e il 2000 si stimava un’incidenza nel bambino di 6:100.000 persone/anno nei Paesi industrializzati e 24,3:100.000 persone/anno nei Paesi in via di sviluppo, contrapposta a valori nell’adulto rispettivamente di 0,3:100,000 e 2:100.000 persone/anno, per un totale di 68.000 casi nel mondo ogni anno [6].

La maggior parte delle casistiche a partire dal 1990 riporta una predominanza nel sesso maschile, con un rapporto maschi/femmine variabile da 1,4:1 a 3:1, e una maggiore distribuzione nelle etnie caucasica e asiatica [5].

I dati del Registro Italiano delle Biopsie Renali suggeriscono un’incidenza in età pediatrica di 0,3:100.000 abitanti tra il 1992 e il 1994 [7] e un’incidenza in età adulta di 0,5:1.000.000 abitanti nel 1996, con valori maggiori negli anziani rispetto agli adulti (rispettivamente 0,9:100.000 e 0,4:1.000.000 abitanti) [8]. Altri autori hanno riportato percentuali superiori; nella casistica di Moroni et al. [9], ad esempio, l’incidenza di nuovi casi per anno si attesta intorno all’1,7% delle biopsie eseguite.

È verosimile che la reale incidenza sia maggiore rispetto a quanto riportato in letteratura. Gli studi epidemiologici, infatti, considerano esclusivamente i pazienti sintomatici, ma è noto che le glomerulonefriti parainfettive decorrono in maniera subclinica almeno quattro volte più frequentemente di quanto riportato [10]; inoltre, non tutti i pazienti vengono sottoposti a biopsia renale e quindi inclusi nelle principali popolazioni di studio.

 

Fattori di rischio

Il substrato comune a più della metà dei casi è la compromissione del sistema immunitario. Tra i fattori predisponenti sono stati identificati: diabete (presente nel 49% dei casi in uno studio [10] condotto sulla popolazione anziana nordamericana), alcolismo, neoplasie, grave malnutrizione, tossicodipendenza e malattie infettive croniche quali AIDS e tubercolosi [11–13].

Oltre a correlare direttamente con un aumento della frequenza e della gravità delle infezioni, dalle più comuni a quelle sostenute da patogeni inusuali o opportunisti, la compromissione del sistema immunitario secondaria all’età avanzata o alle sopracitate comorbidità rappresenta di per sé un importante fattore di suscettibilità dell’ospite allo sviluppo di glomerulonefrite parainfettiva, associandosi a incapacità di controllo dell’infezione da parte dell’organismo e a persistente o eccessiva antigenemia [14].

Il diabete rimane il fattore di rischio principale, associandosi ad alterazione di diversi aspetti dell’immunità, dalla funzione dei leucociti polimorfonucleati all’efficienza dei sistemi antiossidanti [15]. Uno studio condotto su una popolazione di 241 pazienti diabetici [16] ha dimostrato l’esistenza di una correlazione strettissima tra l’insorgenza di infezioni e la glicemia media. Ha inoltre dimostrato una significativa diminuzione dell’attività battericida intracellulare dei leucociti nei confronti di Staphylococcus aureus ed Escherichia coli nei pazienti con diabete scarsamente controllato rispetto al gruppo di controllo. Il problema del diabete non si esaurisce nella sola predisposizione alle malattie infettive, ma diventa se possibile ancora più grave quando si parla di gestione clinica e di prognosi della glomerulonefrite parainfettiva.

È un lavoro del 1994 [17] a indicare per primo che l’alcolismo favorisce l’insorgenza di glomerulonefrite acuta post-infettiva e influenza negativamente la prognosi renale. Gli effetti dell’alcol sul sistema immunitario sono dovuti principalmente ad alterazioni nella produzione e nell’attività delle citochine nonché ad aumentato rilascio di specie reattive dell’ossigeno. Non solo l’abuso cronico, ma anche l’esposizione acuta all’alcol, possono causare una disfunzione immunitaria, sia in termini di immunodeficienza che di autoimmunità. Difetti nutrizionali, cirrosi alcolica, alterazioni dello stato di coscienza, cattivi comportamenti igienico-sanitari e cattivi stili di vita predispongono inoltre l’alcolista a contrarre infezioni e rendono meno efficaci le terapie [18].

Per quanto riguarda la tossicodipendenza, al di là dei noti meccanismi diretti di nefrotossicità (come nel caso dell’eroina), essa può esercitare danno renale anche attraverso meccanismi indiretti secondari alle complicanze infettive batteriche e virali dell’abuso di sostanze illecite [19]. In particolare, l’assunzione endovenosa si associa a batteriemia ed endocardite, con rischio aumentato in particolare nei portatori di dispositivi intracardiaci [20].

Nell’adulto, i siti di infezione sono più eterogenei che nella glomerulonefrite pediatrica. I due più comuni rimangono il tratto respiratorio e la cute, il primo predominante nei giovani adulti e il secondo nella popolazione anziana e diabetica [11]. I quattro focolai di infezione più riportati in un gruppo di 109 pazienti anziani [11] erano la cute (28%), il polmone (16%), i tratti genitourinario (13%) e respiratorio superiore (10%). Osteomieliti ed endocarditi rappresentavano rispettivamente il 7% e il 6% delle sedi di infezione.

Tra le infezioni cutanee spiccano le celluliti, seguite da infezioni di ferite chirurgiche o di monconi d’amputazione, ascessi ed infezioni di linee endovenose [11]. Negli alcolisti, una scarsa igiene orale e il deterioramento della dentatura rendono conto della più elevata percentuale di glomerulonefriti secondarie ad infezioni batteriche dentarie e gengivali [21].

Un sottotipo raro e peculiare di glomerulonefrite parainfettiva, detto nefrite da shunt, si sviluppa invece come complicanza di un’infezione cronica degli shunt ventricolo-atriali o ventricolo-giugulari inseriti per il trattamento dell’idrocefalo: tali dispositivi possono infettarsi nel 6% dei pazienti e condurre a glomerulonefrite nello 0,7-2% dei casi fino anche a diversi anni dopo il loro inserimento [3].

Sebbene lo Streptococco rimanga l’agente infettivo più coinvolto nei Paesi in via di sviluppo, nelle nazioni industrializzate lo Stafilococco è divenuto altrettanto comune e fino a tre volte più frequente nei pazienti anziani [11]. Le specie più spesso implicate sono Staphylococcus aureus, con una più alta incidenza di ceppi meticillino-resistenti (MRSA), Staphylococcus epidermidis (che insieme al precedente rientra tra i primi responsabili delle forme correlate a shunt ed endocarditi [22]) e Staphylococcus haemolyticus. Il diabete è un importante fattore di rischio per le forme sostenute da Stafilococchi: in un gruppo di adulti nordamericani [12], due terzi dei soggetti con infezione stafilococcica erano diabetici, contro l’8% di quelli con infezione streptococcica. Questa associazione è verosimilmente sostenuta dall’aumentato tasso di colonizzazione mucocutanea nei soggetti diabetici rispetto ai non diabetici.

I batteri Gram-negativi sono invece responsabili di circa il 10% dei casi di glomerulonefrite parainfettiva nell’adulto: tra i più frequenti Escherichia coli [9,12,13] e le varie specie di Yersinia [23], Pseudomonas [9,11,13] ed Haemophilus [9,13]. Tra i batteri più raramente riportati in letteratura, meritano una menzione il Treponema pallidum (responsabile di glomerulonefriti associate alla sifilide congenita o acquisita secondaria [3]), varie specie di Mycobacterium, diversi agenti responsabili di gastroenterite (Campylobacter jejuni e Salmonella enteritidis), contaminanti minori nella nefrite da shunt come Serratia marcescens e Propionibacterium acnes [3], nonché la Bartonella henselae nel contesto della “malattia da graffio di gatto”.

Alcuni pazienti possono presentare infezioni polimicrobiche e multifocali; in altri pazienti, invece, pur essendo presente uno stato infettivo clinicamente conclamato, gli esami colturali possono risultare negativi, specialmente se è già stata impostata una terapia antibiotica; infine, in alcuni casi il quadro infettivo può addirittura non essere evidente al momento della diagnosi della nefropatia. In questi ultimi, pertanto, la biopsia renale è fondamentale per la diagnosi e spingere alla ricerca di un focolaio occulto di infezione [5].

Infine, sebbene alcune infezioni virali quali epatite B, epatite C e varicella rappresentino note cause di glomerulopatia, queste non vengono convenzionalmente incluse nella definizione di glomerulonefrite parainfettiva [14] ed esulano pertanto dagli scopi di questa Review.

 

Caratteristiche cliniche

Le manifestazioni cliniche della glomerulonefrite parainfettiva nell’adulto presentano alcune similitudini ed alcune notevoli differenze rispetto alla malattia pediatrica (Tabella I).

Bambino	Adulto
Esordio tipicamente nel bambino di sesso maschile tra i 4-14 anni	Esordio tipicamente negli anziani, immunocompromessi e malati cronici
Correlazione con infezioni da Streptococco beta-emolitico gruppo A	Ampio spettro di agenti infettivi e molteplici sedi di infezione (cute, polmone, osso, cuore, etc.)
Periodo di latenza di 1-2 settimane (infezioni delle vie aeree) o 3-5 settimane (infezioni della cute)	Infezione in fase attiva all’esordio di glomerulonefrite
Sindrome nefritica	Sindrome nefritica e/o sindrome nefrosica, ipertensione arteriosa, edema polmonare acuto e scompenso cardiaco
Ripresa della diuresi dopo 4-7 giorni e rapida risoluzione di edema e ipertensione	Frequente necessità dialitica in acuto
Risoluzione completa nella quasi totalità dei casi (talvolta persistenza fino a 1 anno di lieve proteinuria e/o microematuria)	Alto tasso di insufficienza renale cronica e/o insufficienza renale terminale

Tabella I: Principali differenze nella presentazione e nel decorso clinico della glomerulonefrite parainfettiva del bambino e dell’adulto

Il tipico paziente pediatrico è un bambino (rapporto maschi/femmine di 2:1) di età compresa fra i 4-14 anni che manifesta sindrome nefritica acuta (ematuria, ipertensione arteriosa, edema e oliguria) dopo un periodo di latenza di 1-2 settimane da un’infezione respiratoria o 3-5 settimane da un’infezione cutanea [24,25]. Solamente in una minoranza dei casi, la glomerulonefrite può presentarsi con sindrome nefrosica o con caratteristiche rapidamente progressive. Il quadro migliora dopo 2-7 giorni, quando la ripresa della diuresi è seguita dalla rapida risoluzione dell’edema e dalla normalizzazione della pressione arteriosa [3]. Ai fini diagnostici, il titolo antistreptolisinico o lo streptozyme test (che include la ricerca dei quattro maggiori antigeni streptococcici DNAsi B, streptolisina O, ialuronidasi e streptochinasi) sono positivi in più dell’80% dei casi [26], data la stretta correlazione tra la glomerulopatia e le infezioni da Streptococcus pyogenes. Frequentemente si associa la riduzione dei livelli sierici di C3, che ritornano alla norma in meno di un mese [26].

Anche nell’adulto la sindrome nefritica rimane il quadro sintomatico prevalente. Il sedimento urinario è universalmente contraddistinto dalla microematuria, che nel 17-56% dei casi può anche essere macroscopica, ma è molto frequente anche la leucocituria, riscontrabile nel 65% dei pazienti adulti [11]. Un altro segno dominante nell’adulto è l’ipertensione, sia di prima insorgenza sia come esacerbazione di forme croniche e preesistenti, riscontrata nel 60-84% dei casi all’esordio e più diffusa negli anziani [9,11–13]. La ritenzione idrosalina può condurre non solo alla formazione di edemi declivi in circa due terzi dei pazienti adulti, ma anche a slatentizzazione o esacerbazione di una sottostante condizione di insufficienza cardiaca in circa un quarto dei pazienti anziani [11,27].

Il grado di proteinuria è variabile da <1 g/24h a >3 g/24h, e sono più frequenti (fino a un terzo dei casi [5]) i pazienti che sviluppano sindrome nefrosica conclamata. Un’altra fondamentale differenza rispetto ai bambini risiede nel fatto che quasi la metà dei pazienti anziani necessita di dialisi per il trattamento in acuto della sintomatologia uremica e/o del sovraccarico idrico [11].

Con l’eccezione dello scompenso cardiaco, le manifestazioni extrarenali sono rare negli adulti con glomerulonefrite parainfettiva. Tuttavia, il sottotipo IgA-dominante correlato ad infezioni da Staphylococcus può mimare la porpora di Schӧnlein-Henoch (HSP), con lo sviluppo del tipico rash purpurico agli arti inferiori [28].

L’ipocomplementemia, che nei bambini si riscontra nel 90% dei casi, è presente solo nel 35-80% degli adulti [9,11–13,29]. Nella maggioranza dei pazienti risulta consumata la frazione C3, con o senza consensuale riduzione della frazione C4. Solitamente il complemento ritorna ai livelli di normalità entro 2 mesi, a meno che l’infezione non sia persistente [9].

I pazienti con nefrite da shunt mostrano frequentemente positività per le crioglobuline, anticorpi antinucleo (ANA), immunocomplessi (IC) circolanti ed elevati livelli sierici di IgM o IgG [11]. La sieropositività per gli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) si riscontra nell’8% dei pazienti più anziani con glomerulonefrite parainfettiva [11] e nel 25% dei pazienti con nefrite correlata ad endocardite [30], nei quali potrebbero avere un ruolo patogenetico nello sviluppo del caratteristico quadro necrotizzante alla microscopia ottica.

 

Patogenesi

La patogenesi delle glomerulonefriti secondarie ad infezioni non è ancora stata completamente chiarita [14]. I principali meccanismi patogenetici chiamati in causa comprendono:

1. intrappolamento passivo a livello glomerulare di immunocomplessi circolanti preformati, sotto forma di depositi subendoteliali e/o mesangiali in grado di attivare la via classica del complemento;
2. formazione in situ di immunocomplessi costituiti da anticorpi diretti contro antigeni batterici cationici impiantati a livello glomerulare o contro antigeni glomerulari intrinseci secondo un meccanismo di mimetismo molecolare, conducente allo sviluppo di depositi subepiteliali e all’attivazione della via alterna del complemento;
3. localizzazione in situ di antigeni batterici cationici in grado, indipendentemente dalla presenza o meno di anticorpi, di promuovere l’attivazione della plasmina presente nel mesangio e nella membrana basale glomerulare (MBG) e di attivare il complemento tramite la via alterna o la via lectinica.

A questi si aggiungono un possibile ruolo dell’immunità cellulo-mediata, dell’autoimmunità e di una alterata regolazione della via alterna del complemento. I diversi meccanismi potrebbero intervenire contemporaneamente e non essere, pertanto, mutualmente esclusivi [5].

La deposizione glomerulare di immunocomplessi preformati è considerata il modello di base per la comprensione patogenetica della glomerulonefrite post-streptococcica infantile, sostenuta da specifici ceppi di Streptococco β-emolitico di gruppo A, sulla base delle proprietà “nefritogene” degli antigeni GAPDH e SpeB. Il primo sembrerebbe associato, per la sua attività simil-plasminica [31], a un danno diretto della membrana basale glomerulare che faciliterebbe in via secondaria la penetrazione degli immunocomplessi e l’innesco flogistico [32,33]. Il secondo, al contrario, co-localizza con il complemento e le IgG suggerendo una sua compartecipazione al danno glomerulare immunomediato [34]. SpeB inoltre è l’unico antigene del batterio finora dimostrato all’interno dei depositi elettrondensi subepiteliali di tipo humps.

Tuttavia, l’incapacità di generare i depositi di tipo humps attraverso l’infusione di immunocomplessi preformati nei modelli sperimentali [35] ha spostato l’attenzione verso la possibilità che gli immunocomplessi si formino in situ per legame tra anticorpi circolanti e antigeni batterici impiantati nel glomerulo, soprattutto se questi ultimi presentano una natura cationica, che permette loro di penetrare la membrana basale glomerulare e legarsi ai suoi siti anionici generando depositi elettrondensi subepiteliali. Un’altra proposta è che gli anticorpi circolanti possano legarsi non ad antigeni estrinseci batterici, ma ad antigeni intrinseci della membrana basale glomerulare per fenomeni di mimetismo molecolare. Il ruolo degli immunocomplessi circolanti potrebbe essere più determinante per le glomerulonefriti correlate a shunt ed endocarditi, nelle quali si hanno batteriemia cronica, crioglobulinemia o positività del fattore reumatoide, nonché localizzazione preferenziale dei depositi in regione mesangiale e subendoteliale [11].

Indipendentemente dai loro meccanismi di deposizione e di formazione, gli immunocomplessi attiverebbero la via alternativa del complemento. Sebbene di dimensioni più ridotte rispetto ai depositi subepiteliali di tipo humps, sono i depositi subendoteliali e mesangiali ad avere un ruolo più critico nella generazione di proteine chemiotattiche di derivazione complementare responsabili del reclutamento dei leucociti all’interno dei capillari [5].

Mentre gli antigeni GAPDH e SpeB dello Streptococco sono stati ampiamente studiati, esistono pochi studi sulle componenti nefritogene di altre specie batteriche. Si ipotizza che le glomerulonefriti correlate ad infezione da MRSA possano essere mediate dall’enterotossina stafilococcica, la quale agisce come un superantigene [36]. Tuttavia, tale enterotossina non viene prodotta dalle specie coagulasi-negative, per cui anche altri antigeni stafilococcici potrebbero avere un ruolo patogenetico: i principali indiziati sono la stafilochinasi, molecola espressa sia dai ceppi coagulasi-positivi sia dai ceppi coagulasi-negativi e attivatrice della plasmina analogamente a GADPH; la fosfatasi neutra stafilococcica e la proteina p70. Queste ultime sono proteine cationiche la cui infusione nei ratti causa glomerulonefrite proliferativa diffusa, con deposizione di antigene stafilococcico co-localizzato con IgG e C3, formazione di depositi subepiteliali, infiltrato infiammatorio neutrofilo e proteinuria [37,38]. Tuttavia, questo risultato nei modelli sperimentali non trova corrispondenza nell’uomo, nel quale le glomerulonefriti Stafilococco-correlate sono tipicamente IgA-dominanti [5]. Tra le ipotesi, l’associazione con il diabete mellito [39] fa supporre la presenza di maggiori livelli circolanti di IgA e di immunocomplessi contenenti IgA nei pazienti diabetici come risultato di infezioni mucosali subcliniche o di una ridotta clearance epatica delle IgA legata ad una loro ipersializzazione [40].

Il fatto che le glomerulonefriti parainfettive possano essere causate da una vasta gamma di batteri ma che si sviluppino solo in una minoranza dei pazienti infetti sottolinea l’esistenza di alcuni fattori critici di suscettibilità alla malattia. Il tasso di concordanza tra fratelli del 38% [10] suggerisce l’esistenza di una predisposizione genetica. Diversi studi [41–43] hanno rilevato un’associazione con HLA-DRB1*03011, HLA-DPA1*01, HLA-DPA1*0201 e HLA-DRW4.

Oltre alla suscettibilità genetica è stata anche postulata, soprattutto nei pazienti che sviluppano una glomerulonefrite “atipica” e persistente, la presenza di un difetto nei meccanismi di regolazione della via alterna del complemento. Un’attività transitoria del fattore nefritico C3NeF è stata dimostrata nel 20% dei bambini con glomerulonefrite post-streptococcica [44]. Un recente lavoro [45] ha inoltre descritto la presenza di anticorpi anti-fattore B in 31 su 34 bambini affetti da glomerulonefrite post-streptococcica e ha portato alla luce serie evidenze che questi possano esercitare un ruolo patogenetico. Il noto overlap istologico tra la glomerulonefrite parainfettiva e la C3 glomerulonephritis (C3GN), il possibile esordio di C3GN a seguito di infezione streptococcica [46] e la possibilità di progressione da glomerulonefrite parainfettiva a dense deposit disease (DDD) [47] sono ulteriori elementi a supporto di un ruolo delle alterazioni di regolazione della via alterna in almeno alcuni casi di glomerulonefrite parainfettiva.

Alle glomerulonefriti parainfettive si associano anche fenomeni di autoimmunità, il più importante dei quali è la possibilità di rinvenire anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA), soprattutto nel sottotipo secondario a endocardite (28% nello studio clinico-patologico con la casistica più ampia [20]). La prevalenza nei casi più severi di un quadro pauci-immune e proliferativo extra-capillare suggerisce che, parallelamente al meccanismo sostenuto da IC, gli ANCA possano esercitare un ruolo attivo instaurando un danno indiretto dei vasi glomerulari mediante l’azione dei neutrofili come nelle vasculiti [20] con la conseguente attivazione dei fattori della coagulazione e della produzione di fibrina, alla base della necrosi fibrinoide e della formazione di semilune.

 

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della glomerulonefrite parainfettiva nell’adulto include le principali glomerulopatie associate ad ipocomplementemia, quali nefrite lupica, glomerulonefrite crioglobulinemica e C3G, e le altre nefriti che possono essere scatenate da infezioni secondarie, come la nefropatia da IgA (IgAN) e le vasculiti ANCA-mediate. Il protocollo diagnostico di base dovrebbe includere il dosaggio di C3 e C4, degli ANCA e la sierologia per il lupus eritematoso sistemico (LES) e per le epatiti virali [5].

Nel LES le frazioni C3 e C4 del complemento sono entrambe frequentemente ridotte; in presenza della sola riduzione di C3 sono più probabili la glomerulonefrite parainfettiva o la C3G mentre la riduzione esclusiva di C4 è tipica della glomerulonefrite crioglobulinemica. Non va tuttavia dimenticato che fino a un terzo degli adulti con glomerulonefrite parainfettiva può mostrare un consumo sia di C3 sia di C4 [11].

Analogamente, la positività degli ANCA può consentire la distinzione dalle vasculiti, ma l’8% dei pazienti anziani con glomerulonefrite parainfettiva ed il 20-25% di quelli con glomerulonefrite correlata ad endocardite presentano anticorpi anti-MPO e/o anti-PR3 [11,20,48].

Nei casi di glomerulonefrite parainfettiva IgA-dominante, la distinzione definitiva con la IgAN non è sempre immediata né possibile. La glomerulonefrite parainfettiva è considerata più probabile in presenza dei fattori elencati in Tabella II. La distinzione su un piano puramente morfologico è ancora più complessa nel caso della HSP, nella quale l’ipercellularità endocapillare e la presenza di depositi subepiteliali sono più probabili. È quindi la presenza di manifestazioni extrarenali (porpora, artrite, dolore addominale e sanguinamento gastrointestinale), insieme alla normalità del complemento sierico, a deporre maggiormente in supporto della vasculite.

	Nefropatia da IgA	Glomerulonefrite parainfettiva IgA-dominante
Aspetti clinici	Possibile concomitanza con infezioni batteriche/virali dell’alto tratto respiratorio e gastrointestinale	Intercorrente infezione stafilococcica documentata da un esame colturale
	Normocomplementemia	Ipocomplementemia
	Esordio in giovane età	Esordio in tarda età
	Insufficienza renale cronica e/o normofunzione all’esordio	Insufficienza renale acuta all’esordio
Aspetti istologici	Proliferazione mesangiale diffusa o segmentale	Proliferazione endocapillare con infiltrato prevalentemente neutrofilo
	Immunofluorescenza più intensa per IgA rispetto al C3	Immunofluorescenza più intensa per C3 rispetto alle IgA
	Aspetto mesangiale all’immunofluorescenza	Aspetto “a cielo stellato” all’immunofluorescenza
	Depositi elettrondensi mesangiali, raramente subepiteliali o subendoteliali al microscopio elettronico	Depositi di tipo humps subepiteliali al microscopio elettronico

Tabella II: Elementi di diagnosi differenziale della glomerulonefrite parainfettiva IgA-dominante rispetto alla nefropatia da IgA

La sovrapposizione, sia clinica sia patologica, tra C3GN e glomerulonefrite parainfettiva è un aspetto estremamente complesso ed interessante, tanto che alcuni autori arrivano ad ipotizzare che esse siano in realtà parte di uno stesso spettro di malattia [49]. Nei pazienti con positività isolata per C3 si può affermare che le seguenti caratteristiche depongano a favore della C3GN rispetto alla parainfettiva [50]:

1. mancanza di un’evidenza clinica di infezione;
2. depressione dei livelli di C3 persistente per diversi mesi;
3. glomerulonefrite persistentemente attiva per diversi mesi;
4. aspetto istologico di glomerulonefrite membranoproliferativa;
5. presenza di grandi depositi mesangiali, intramembranosi o subepiteliali.

In alcuni pazienti tale distinzione rimane impossibile o comunque molto difficoltosa, per cui è consigliabile un lungo follow-up con ripetuti dosaggi delle frazioni sieriche del complemento ed esami delle urine. Nei casi di glomerulonefrite parainfettiva con ipocomplementemia di durata >8 settimane, declino progressivo della funzione renale e/o persistenza per 1 anno di una proteinuria significativa (>500 mg/24 h) potrebbero essere indicate indagini ulteriori per la ricerca di anomalie della via alterna del complemento ed eventuale ridenominazione della malattia come C3G [51].

È infine da tenere presente che una percentuale pari al 7-16% [9,12,13,17] dei pazienti con glomerulonefrite parainfettiva non presenta un focolaio infettivo evidente e identificabile al momento della biopsia renale o nelle settimane precedenti; è inoltre da sottolineare l’estrema variabilità della latenza, da molto breve o contemporanea a più lunga, tra l’episodio infettivo e l’esordio della glomerulonefrite. Di conseguenza, è bene non escludere a priori l’ipotesi diagnostica di una glomerulonefrite parainfettiva anche di fronte a quadri infettivi sfumati o alla negatività degli esami colturali, specie se è già stata avviata una terapia antibiotica e se i pazienti presentano fattori di rischio.

 

Istopatologia

La glomerulonefrite proliferativa intracapillare diffusa è il pattern istologico più caratteristico delle glomerulopatie parainfettive [12]. Tale quadro si presenta con numerosi leucociti polimorfonucleati nel lume dei capillari glomerulari (glomerulonefrite proliferativa essudativa,). Nelle fasi iniziali i neutrofili tendono ad essere predominanti, mentre la quota di linfociti e monociti aumenta successivamente [52].

A seguire, in ordine di frequenza, vi sono i quadri caratterizzati da ipercellularità endocapillare focale e mesangiale, che potrebbero anche rappresentare una forma più lieve di malattia o una sua fase di risoluzione [5]. L’aspetto necrotizzante con semilune coinvolgenti ≥50% dei glomeruli è piuttosto raro, sebbene la presenza di semilune in <20% dei glomeruli si possa riscontrare fino ad un quarto dei casi [11,12]. Nei pazienti con endocardite infettiva, la glomerulonefrite necrotizzante e proliferativa extracapillare è il pattern più frequente [30,48]. Il pattern meno comune nell’adulto rimane la glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), pur essendo tipico della nefrite da shunt [22,53,54].

L’estensione del danno tubulare acuto varia in base alla severità della disfunzione renale e della proteinuria. In genere di lieve entità, l’infiltrato peritubulare di neutrofili può talvolta dimostrarsi notevole, specie nella glomerulonefrite essudativa [52]. A differenza del paziente pediatrico, nel quale il riscontro di un danno tubulo-interstiziale cronico è un evento del tutto eccezionale, negli adulti l’elevata prevalenza di comorbidità correlate all’età comporta il frequente sovrapporsi di glomerulosclerosi, atrofia tubulare, fibrosi interstiziale, arteriosclerosi e ialinosi arteriolare [11,12].

L’elemento tipico all’immunofluorescenza è la presenza di depositi di C3 finemente granulari, dominanti o co-dominanti, disposti lungo la parete dei capillari e del mesangio, a formare il caratteristico aspetto “a cielo stellato”. Meno frequentemente si riscontrano invece depositi di grosse dimensioni alla periferia della matassa glomerulare (aspetto “a ghirlanda”, osservato nei casi con grave proteinuria e sindrome nefrosica) o localizzati esclusivamente nel mesangio (aspetto “mesangiale”, possibile segnale di una malattia in via di risoluzione) [11–13]. Le immunoglobuline più frequenti ed intense sono le IgG, soprattutto nella glomerulonefrite post-streptococcica [11]; nella nefrite da shunt sono le IgM; nelle glomerulonefriti correlate ad endocardite è invece più tipico un quadro pauci-immune [20]. Una glomerulonefrite IgA-dominante, esclusiva degli adulti [5] e responsabile del 17% delle forme dell’anziano [11], è tipica delle forme parainfettive sostenute da infezioni stafilococciche; spesso si presenta con ipocomplementemia, e insorge su una sottostante nefropatia diabetica [55]. All’immunofluorescenza si osserva un pattern di deposizione delle IgA “a cielo stellato” di intensità inferiore rispetto al C3 (principale elemento istologico di differenziazione rispetto alla nefropatia da IgA [39]).

Lo studio in microscopia elettronica, infine, permette il riscontro di disseminati e voluminosi depositi elettrondensi subepiteliali dalla caratteristica forma “a gobba”, da cui deriva il termine humps. Questi si sviluppano precocemente nel corso della malattia, per poi andare successivamente incontro a riassorbimento dopo almeno 6 settimane [56]. Pur essendo presenti nella maggior parte dei pazienti con glomerulonefrite parainfettiva, non sono considerati patognomonici né specifici, in quanto frequenti anche nella C3 glomerulopathy (C3G) [57,58] e di possibile riscontro anche nella HSP [59]. Non sono infrequenti anche piccoli depositi mesangiali, subendoteliali e/o intramembranosi [9,11,12].

 

Indicazioni alla biopsia renale

Nei pazienti pediatrici la classica presentazione con sindrome nefritica a seguito di infezione streptococcica non viene generalmente sottoposta ad approfondimento istologico. Tuttavia, alcuni elementi atipici, suggestivi di una diversa eziologia, potrebbero suggerire il ricorso alla biopsia renale: l’insufficienza renale rapidamente progressiva, la presenza di ipertensione arteriosa o di manifestazioni extrarenali e l’ipocomplementemia persistente [52].

Nel paziente adulto l’esame istologico potrebbe essere utile, qualora non sussistano controindicazioni, al fine di confermare la diagnosi ed escludere altre forme di glomerulonefrite che potrebbero beneficiare di una pronta ed aggressiva terapia immunosoppressiva. La biopsia può essere eventualmente differita in pazienti selezionati con storia fortemente suggestiva di infezione batterica pregressa o concomitante, nei quali si riscontri un abbassamento dei livelli di C3 e/o una spontanea risoluzione dei segni e dei sintomi [5].

Non essendoci alcun elemento patognomonico, la diagnosi deve basarsi su una valutazione complessiva dei caratteri clinici (la correlazione con un’infezione accertata o sospettata), laboratoristici (la riduzione della frazione C3 del complemento) ed istopatologici (la proliferazione endocapillare ed essudativa, i depositi C3-dominanti o co-dominanti, gli humps subepiteliali elettrondensi) [5].

Curiosamente, pare non esserci correlazione tra il grado di proteinuria o ematuria e la gravità delle anomalie glomerulari. Tale disconnessione potrebbe essere legata alla variabilità dell’intervallo di tempo intercorrente tra l’insorgenza dei sintomi e l’esecuzione della biopsia [52] (Figura 1).

Trattamento e prognosi

La terapia delle glomerulonefriti parainfettive nell’adulto deve includere l’eradicazione dell’infezione e la gestione delle complicanze della nefropatia [5]. Le infezioni in stato attivo dovrebbero essere trattate con il ricorso alla terapia antibiotica e, se necessario, alla chirurgia. Sebbene la terapia antibiotica sia fondamentale per eliminare il focolaio infettivo, non si è dimostrata utile nel modificare il decorso della malattia renale una volta che le lesioni glomerulari indotte dagli immunocomplessi si siano instaurate [60].

La gestione della sindrome nefritica acuta può rendere necessario il ricovero ospedaliero, soprattutto in caso di complicazioni quali l’ipertensione severa e lo scompenso cardiaco congestizio [11,60]. Ai pazienti che presentano anomalie urinarie persistenti oltre i 6 mesi, in particolare una proteinuria >1 g/24h, dovrebbe essere somministrata anche una terapia a base di bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone, al fine di ridurre il rischio di progressione della malattia, la cui prognosi a lungo termine è tendenzialmente peggiore [5,60].

Non ci sono evidenze certe che una terapia con steroidi o immunosoppressori modifichi il decorso della malattia: tali approcci non sono stati indagati attraverso trial prospettici randomizzati e gli unici dati disponibili derivano da studi retrospettivi osservazionali [9,11–13]. L’assenza di un comprovato beneficio e i potenziali rischi della terapia immunosoppressiva in questo tipo di popolazione generalmente non ne raccomandano l’utilizzo, che può essere considerato dopo un adeguato bilancio del rapporto rischio/beneficio, per i casi con carattere rapidamente progressivo o con lesioni istologiche suggestive per un’intensa attività flogistica [61].

Diversamente a quanto osservato nei bambini, nella maggior parte dei quali la malattia va incontro a remissione completa, l’8-54 % dei pazienti adulti sviluppa una disfunzione renale persistente ed il 4-33% progredisce verso l’ESRD [5]. La prognosi migliore, con recupero funzionale fin nell’86% dei casi [29], si osserva nei giovani adulti senza altre condizioni morbose sovrapposte. La prognosi peggiore, con recupero funzionale solo nel 22% dei casi [11], si osserva nei pazienti anziani, nei quali la quota che progredisce a ESRD è maggiore in presenza di una nefropatia diabetica sottostante (55% contro il 19% dei pazienti senza nefropatia diabetica) [11].

Sono considerati fattori prognostici negativi indipendenti: l’età avanzata [12], valori elevati di creatinina plasmatica al momento della biopsia renale [11,12], il maggiore grado di fibrosi tubulo-interstiziale [11], la presenza di comorbidità sovrapposte alla glomerulonefrite [9,29], la formazione diffusa di semilune [13].

 

Conclusioni

Le glomerulonefriti parainfettive rappresentano una patologia potenzialmente grave nell’adulto, in particolare quando sono presenti comorbidità significative (quali ad esempio il diabete) o in caso di età avanzata.

In considerazione dell’invecchiamento della popolazione nei Paesi industrializzati e, con esso, dell’aumento delle comorbidità, la glomerulonefrite parainfettiva dovrebbe essere sempre presa in considerazione nella diagnosi differenziale delle glomerulonefriti acute dell’adulto o comunque in corso di sindrome nefritica in prossimità di un evento infettivo.

 

 

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