Settembre Ottobre 2016

Diagnosi di malattia policistica

Abstract

La diagnosi di ADPKD dovrebbe essere basata su approfondita valutazione della storia familiare, studio radiologico e quando indicato studio genetico. La definizione anamnestica di ‘storia familiare negativa’ dovrebbe essere accettata solo dopo una completa valutazione clinico- strumentale dei parenti prossimi del soggetto in studio. La diagnostica ecografica è la modalità diagnostica di elezione in soggetti a rischio con storia familiare positiva per ADPKD. In alcuni scenari clinici (screening in donazione renale, pianificazione familiare e altri) l’errore diagnostico basato sui criteri morfologici può essere troppo elevato. Per questo motivo non si consiglia di usare l’ecografia renale per escludere la diagnosi in pazienti con età inferiore uguale a 40 anni. In situazioni con storia familiare positiva in cui l’ecografia renale non abbia potuto sciogliere la diagnosi, sia nella conferma che nella esclusione di patologia, la risonanza magnetica è indicata in considerazione dell’aumentata sensibilità e specificità della tecnologia. L’analisi genetico molecolare può aiutare a definire la diagnosi. In situazioni con storia familiare negativa è necessario valutare la presenza di elementi sindromici non caratteristici di ADPKD. In presenza di questi elementi è consigliato inviare il paziente ad un centro di terzo livello per una diagnosi differenziale su base clinica e molecolare.

Parole chiave: ADPKD, Diagnosi, Ecografia, test genetico

 

Introduzione

Si consiglia di definire la diagnosi sulla base dei tre seguenti elementi:approfondita valutazione della storia familiare, studio radiologico ecografico e risonanza magnetica nucleare (la RMN quando indicato), studio genetico (quando indicato). Infine il processo diagnostico dovrà essere modulato sulla base del quesito diagnostico incontrato. In particolare dovrà essere valutato differentamente la definizione della diagnosi a scopo di prevenzione secondaria o terziaria del paziente in preparazione a consulenza genetica per pianificazione familiare, in preparazione a consulenza genetica per valutazione di donazione renale da vivente. Operativamente il percorso diagnostico ha modalità diverse a seconda della presenza o assenza di storia familiare che è quindi il primo elemento da vagliare nel processo diagnostico in ADPKD. Un paziente con familiari di primo grado con diagnosi non dubbia di ADPKD ha una probabilità estremamente elevata rispetto alla popolazione generale di essere affetto a sua volta da ADPKD (pre test probability). Questo elevato rischio pre test ci consente un ridotto errore diagnostico anche con l’ausilio di un ridotto numero di elementi diagnostici (in pratica è quasi sempre sufficiente una semplice ecografia renale). Un paziente senza storia familiare di ADPKD ha un rischio relativamente ridotto di essere affetto ADPKD, sebbene questa rimanga la malattia cistica più comune. In questo scenario altre patologie a fenotipo cistico devono essere attentamente messe in diagnosi differenziale (Tabella 1).

Definizione di condizione familiare di malattia

Raccomandazione

La definizione anamnestica di ‘storia familiare negativa’ deve essere accettata solo dopo una completa valutazione clinico- strumentale dei parenti prossimi del soggetto in studio (valutazione delle ecografie renali dei parenti di I grado).

ADPKD è una condizione autosomica dominante in cui i soggetti a rischio di malattia hanno normalmente uno dei genitori affetti, inoltre la valutazione dell’albero genealogico può mettere in evidenza altri soggetti della famiglia portatori della malattia. Sebbene la modalità di trasmissione autosomica dominante preveda la trasmissione di malattia senza salto generazionale (presente invece nelle forme recessive) e senza preferenza di genere (presente invece nelle forme X linked), la possibilità di penetranza incompleta della malattia, di studio fenotipico non approfondito dei parenti e la possibilità di mosaicismo e mutazioni ‘de novo’ possono mascherare la classica modalità di trasmissione autosomica dominante.

I soggetti possono avere sviluppato una mutazione ‘de novo’ e quindi lo studio radiologico e molecolare dei genitori non individuerà alcun segno di malattia. È stato descritto che il 20-40% dei soggetti non presentano una storia familiare [1]. La condizione di assenza di storia familiare deve essere accettata solo dopo un approfondito studio: completa raccolta della storia familiare (possibilmente delineando l’albero genealogico) e solo dopo la valutazione di esami ecografici eseguiti nei parenti di 1° grado del soggetto (genitori, fratelli e sorelle). Infatti una approfondita valutazione diagnostica strumentale nei genitori ha evidenziato la presenza di malattia nel 17% dei soggetti che ad una prima valutazione erano stati considerati soggetti con storia familiare negativa [2].

La successiva procedura diagnostica ha percorsi diversi nei pazienti con storia familiare positiva o negativa.

Diagnosi in soggetti con storia familire positiva

Raccomandazione

La diagnostica ecografica è la modalità diagnostica di elezione in soggetti a rischio con storia familiare positiva per ADPKD. Criteri diagnostici appropriati devono essere utilizzati in relazione allo specifico quesito clinico (accettabilità di risultati falsamente positivi o falsamente negativi).


La diagnosi in soggetti con storia familiare positiva si basa sulla valutazione ecografica addominale. Approfondimenti con Risonanza Magnetica Nucleare e/o test genetico possono essere indicati laddove l’esame ecografico non sia informativo (scarsa qualità ecografica in pazienti obesi) e in particolari condizioni cliniche in cui la valutazione ecografica è dubbia e che richiedono una estrema performance diagnostica (diagnosi in donatori di trapianto da vivente, pianificazione familiare) [3] (full text).

Diagnosi ecografica

Raccomandazione

In alcuni scenari clinici (screening in donazione renale, pianificazione familiare) l’errore diagnostico nella esclusione della diagnosi può essere non accettabile in classe di età giovani. Per questo motivo non si consiglia di usare l’ecografia renale per escludere la diagnosi in pazienti con età inferiore uguale a 40 anni in questi scenari clinici.

I criteri ecografici consigliati sono stati estrapolati da Pei Y. et al. [4] (full text), noti come ‘unified criteria’ in quanto applicabili ad una popolazione generale senza precedente assunzione di genotipo PKD1 o PKD2. I criteri diagnostici sono differenziati in classi di età. La performance diagnostica è ecellente nei soggetti con età superiore a 40 anni, ma può essere subottimale in soggetti di età inferiore a 30 anni [3] (full text) [4] (full text). È importante sottolineare che i criteri per la diagnosi di patologia sono diversi dai criteri per esclusione di patologia (Tabella 3).

Diagnosi in Risonanza Magnetica

Raccomandazione:

In situazioni con storia familiare positiva in cui l’ecografia renale non abbia potuto sciogliere la diagnosi sia nella conferma che nella esclusione di patologia la risonanza magnetica è indicata in considerazione dell’aumentata sensibilità e specificità della tecnologia.

Nel caso in cui la diagnosi ecografica non sia conclusiva (qualità tecnica dell’esame non soddisfacente – per esempio in soggetti obesi-, soggetti a rischio con poche cisti ai limiti dei criteri ecografici o senza cisti) si può approfondire la valutazione in risonanza magnetica [3] (full text).

criteri di diagnosi

In soggetti di età tra i 16-40 anni >10 cisti sono sufficienti per confermare la diagnosi (sensibilita e valore predittivo positivo del 100%).

criteri di esclusione

in soggetti di età tra i 16-40 anni < 5 cisti sono sufficienti ad escludere la diagnosi (valore predittivo negativo del 100%).

Nei rari casi in cui il soggetto esaminato abbia un numero di cisti intermedio (5-10 cisti) non sufficiente ad una definizione diagnostica un approfondimento con test genetico può dare informazioni ulteriori. Bisogna però ricordare che un test genetico con diagnosi molecolare positiva dà una relativa certezza sullo stato di malattia, ma un test negativo può comunque sottintendere una condizione di falso negativo in numero significtivo di casi (fino al 15-20%) [5].

Diagnosi in soggetti con storia familiare negativa

Raccomandazione

In situazioni con storia familiare negativa è necessario valutare la presenza di elementi sindromici non caratteristici di ADPKD. In questo caso è consigliato inviare il paziente ad un centro di terzo livello per una diagnosi differenziale su baseclinica e molecolare.

I criteri diagnostici ecografici o in RMN sono stati sviluppati in casistiche di pazienti con storia familiare per cui non esistono criteri diagnostici morfologici in pazienti senza una evidente storia familiare. È importante accertare in modo approfondito l’assenza di storia familiare (vedi paragrafo:’ Definizione di condizione familiare di malattia’).

In una appurata condizione di assenza di storia familiare la presenza di cisti renali, reni ingranditi senza altri elementi clinici che indirizzino verso una patologia o sindrome di natura diversa (vedi Tabella 2) permettono di concludere per una diagnosi clinica di ADPKD. Prima però di ogni conclusione diagnostica in assenza di una storia familiare è bene rivalutare possibili fenotipi associati ad altre patologie cistiche. Se il fenotipo del paziente presenta elementi anomali del corteo sindromico clinico caratteristico di ADPKD ed eventualmente compatibile al corteo sindromico di altre malattie cistiche è necessario considerare una diagnosi differenziale con altra condizione clinica a fenotipo cistico (Tabella 1). In caso di dubbio diagnostico è indicata una consulenza genetica ed un approfondimento con test diagnostico molecolare per chiarire in modo conclusivo la diagnosi di malattia.

Bibliografia

[1] Gabow PA Autosomal dominant polycystic kidney disease. The New England journal of medicine 1993 Jul 29;329(5):332-42

[2] Reed B, McFann K, Kimberling WJ et al. Presence of de novo mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease patients without family history. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2008 Dec;52(6):1042-50

[3] Pei Y, Hwang YH, Conklin J et al. Imaging-based diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2015 Mar;26(3):746-53 (full text)

[4] Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2009 Jan;20(1):205-12 (full text)

[5] Audrézet MP, Cornec-Le Gall E, Chen JM et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: comprehensive mutation analysis of PKD1 and PKD2 in 700 unrelated patients. Human mutation 2012 Aug;33(8):1239-50

Tabella 1
Trasmissione e caratteristiche cliniche delle malattie

Malattia Trasmissione Caratteristiche cliniche
Rene Policistico Autosomico Recessivo (ARPKD) Autosomica recessiva Morte neonatale nel 30% dei casi con fenotipo Potter di tipo I. Fibrosi epatica
Cisti Renali e Diabete

(RCAD, MODY5, HNF-1B)

Autosomica dominante Caratteristiche primarie: cisti renali o anomalie anatomiche nel 90% dei casi, diabete mellito nel 45% dei casi.

Caratteristiche cliniche secondarie: ipomagnesemia nel 40% dei casi, anomalie del tratta genitale nel 20% dei casi, iperuricemia nel 20% dei casi, enzimi epatici elevati nel 15% dei casi, insufficienza pancreatica.

Tubero Sclerosi Autosomica dominante Malattia gravemente debilitante associata ad amartomi (tumori benigni) nell’encefalo, rene, polmoni, e pelle.Ritardo mentale, epilessia, angiofibromi del viso, angiomiolipomi renali
Complesso PKD1-TSC Autosomica dominante Sindrome determianta dalla ampia delezione della regione PKD1-TSC2 che determina una aggressiva malattia cistica renale a sviluppo molto precoce ed una sovrapposta sindrome tuberosa.
Malattia di Von Hippel Lindau Autosomica dominante Sindrome multi sistemica caratterizzata da neoplasie multiple: hemangioblastomi, angiomi della retina, tumori delle cisterne linfatiche, carcinoma renale a cellule chiare, cistoadenomi sierosi del pancreas, tumori neuroendocrini, feocromocitoma etc.
Malattia midollare cistica (UMOD – MUC1) Autosomica dominante Reni piccoli o normali con alcune cisti. Le cisti sono meno comuni nelle forme da UMOD che invece si caratterizzano per iperuricemia familiare e gotta.
Rene a Spugna midollare Non chiara trasmissione genetica (malattia dello sviluppo) Disturbo dello sviluppo: cisti renali, ematuria, calcoli di ossalato di calcio, Nefrocalcinosi midollare, immagini radiologiche suggestive
Cisti renali semplici acquisita Cisti semplici che si sviluppano nell’invecchiamento (numero limitato in relazione all’età, rare prima dei 30 anni)
Cisti renali acquisite acquisita Cisti semplici che si sviluppano in conseguenza del trattamento sostitutivo, reni di dimensioni normali o ridotti.
Sindrome oro-faciale-digitale di tipo 1 (OFD1) X linked Letale nei maschi, anomalie della bocca (frenulo iperplastico, palatoschisi, labbro leporino, schisi della lingua, malposizione dentale); anomalie della faccia (radice larga del naso con ipoplasia delle cartilagini alari e processo zigomatico), anomalie digitali
Complesso della Nefronoftisi Autosomica Recessiva È deteminata da oltre 20 geni in continuo aggiornamento. É la causa più comune di insufficienza renale su base genetica in bambini e giovani adulti. Poliuria, polidipsia, anemia. Reni normali-piccoli, ipercogeni senza differenziazione cortico midollare. Le cisti renali compaiono tardivamente con la presenza di IRC, si localizzano alla giunzione cortico-midollare
Tabella 2
Criteri di diagnosi

Età Criterio Valore Predittivo Positivo (PPV) senza precedente conoscenza del genotipo (PKD1 o PKD2) Sensibilità senza precedente conoscenza del genotipo (PKD1 o PKD2)
15-29 ≥ 3 cisti complessive unilateralmente o bilateralemente 100% 81,7%
30-39 ≥ 3 cisti complessive unilateralmente o bilateralemente 100% 95.5%
40-59 ≥ 2 cisti in ciascun rene 100% 90%
Tabella 3
Criteri di esclusione

Età Criterio Valore Predittivo Negativo (PPV) senza precedente conoscenza del genotipo (PKD1 o PKD2) Sensibilità senza precedente conoscenza del genotipo (PKD1 o PDK2)
15-29 Nessuna cisti renale 90,8% 97,1%
30-39 Nessuna cisti renale 98,3% 94,8%
40-59 Nessuna cisti renale 100% 93,9%