An Unexpected Journey: Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Unveiling Hidden HIV Infection

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DOI: 10.69097/42-05-2025-10

Francesca Amato1, Davide Salera1,3, Antonio Bellasi2,3, Enos Bernasconi1,2,4
F. Amato and D. Salera contributed equally to this work

1 Department of Internal Medicine, Ente Ospedaliero Cantonale, Lugano, Switzerland.
2 Università della Svizzera Italiana, Faculty of Biomedical Sciences, Lugano, Switzerland.
3 Service of Nephrology, Ospedale Regionale di Lugano, Ospedale Civico, Ente Ospedaliero Cantonale, Via Tesserete 46, 6903, Lugano, Switzerland.
4 Division of Infectious Diseases, Ente Ospedaliero Cantonale, Lugano, Switzerland.

Corresponding author:
Davide Salera, MD,
Service of Internal Medicine Ospedale Regionale di Lugano, Ente Ospedaliero Cantonale, Lugano, Switzerland.
Service of Nephrology, Ospedale Regionale di Lugano, Ente Ospedaliero Cantonale, Lugano, Switzerland.
E-mail: davide.salera@eoc.ch

 

Abstract

According to World Health Organization data from July 2023, human immunodeficiency virus (HIV) remains a global public health issue, having claimed approximately 40 million lives so far, with ongoing transmissions in every country globally. Changes in hematologic parameters, such as anemia or thrombocytopenia, are among the most common complications in people living with HIV/AIDS (PLWHA). These complications arise due to the bone marrow being targeted by the combined effects of HIV infection, inflammatory mediators released in response to the infection, and opportunistic pathogens. HIV-associated thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a rare condition that can lead to end-organ ischemia and requires prompt treatment to prevent permanent organ damage.
We present the case of a previously healthy 54-year-old man who presented at the emergency department with profound asthenia and unexplained weight loss of 10 kg over a few weeks. Diagnostic investigations were remarkable for a positive HIV rapid antigen/antibody combination test, severe thrombocytopenia and hemolytic anemia. As HIV-associated TTP was the likely diagnosis, the patient was transferred to the Division of Nephrology for therapeutic plasma exchange (TPE). Monitoring platelet counts and hemoglobin levels in HIV/AIDS patients affected by HIV-associated TTP is essential for assessing disease progression and identifying thrombocytopenia or its related clinical symptoms.

Keywords: HIV-associated thrombotic thrombocytopenic purpura, microangiopathic hemolytic anemia, ADAMTS-13 deficiency, therapeutic plasma exchange, antiretroviral therapy

Introduction

This case report illustrates the diagnosis and treatment of HIV-associated TTP. The prevalence of HIV-associated TTP in HIV-infected individuals has declined in high-income countries, possibly reflecting early initiation of antiretroviral therapy (ART) [1]. By contrast, TTP in low- and middle-income countries remains a significant cause of morbidity and mortality [2]. Since anemia and thrombocytopenia are treatable complications associated with increased mortality among patients suffering from AIDS, clinicians should be aware of these hematologic complications [3].

 

Case Presentation

A previously healthy 54-year-old man presented to the emergency department of another facility due to profound asthenia developing over weeks, progressive weight loss of approximately 10 kg over the last few weeks and persistent epigastric pain that worsened while eating over the past two months. Before the onset of these symptoms, the patient had no history of epigastric pain or asthenia and did not suffer from any chronic diseases, thus not requiring any medications. He had no known drug allergy.

After emigrating from Algeria, the patient lived alone in a suburban area of Switzerland and worked in the food services industry. He was a non-smoker and did not use alcohol or illicit drugs. On presentation, the ear temperature was 36 °C, pulse 70 beats per minute, blood pressure 118/76 mmHg, and oxygen saturation 99% while breathing ambient air. Physical examination revealed swollen and reddened gums and white lesions of the oral mucosa and tongue consistent with oropharyngeal candidiasis. There was no palpable lymphadenopathy.

Laboratory testing showed severe anemia (hemoglobin 7.6 g/dL), severe thrombocytopenia (platelet count 19 × 10^9/L), leukopenia (WBC 2.5 × 10^9/L), and elevated lactate dehydrogenase (LDH 361 U/L). The peripheral blood smear revealed anisocytosis, poikilocytosis, and schistocytes (approximately 6%), suggesting red blood cell injury from damaged endothelium, as in microangiopathic hemolytic anemia (MAHA). Reticulocyte count was elevated at 120 × 10^9/L, indicating a regenerative anemia. Total bilirubin was elevated at 2.1 mg/dL, with indirect hyperbilirubinemia.

A rapid antigen/antibody combination test for HIV was positive. Confirmatory testing showed HIV-1 infection. Testing for hepatitis B and hepatitis C was negative. Serological testing showed past infections with hepatitis A and Epstein-Barr virus. Screening for CMV revealed positive IgG antibodies with negative IgM antibodies and CMV DNA was undetectable. Serological tests for other common pathogens, including Toxoplasma gondii and Treponema pallidum, were negative.

Contrast-enhanced computed tomography (CT) of the chest and abdomen showed no lymphadenopathy, malignancy, or other abnormalities. Due to persistent epigastric pain, severe anemia, and oropharyngeal candidiasis, an esophagogastroduodenoscopy (EGD) was performed, which showed an ulcerative lesion of the distal esophagus. Given the patient’s severe thrombocytopenia, no biopsy of the lesion was performed initially, and daily treatment with pantoprazole was initiated.

The combination of severe thrombocytopenia and MAHA with signs of hemolysis (elevated LDH, low hemoglobin, presence of schistocytes in the peripheral blood smear, elevated reticulocyte count, low haptoglobin, and indirect hyperbilirubinemia), along with the absence of co-infection with hepatitis B or C, acute liver disease, or malignancy, strongly suggested a presumptive diagnosis of HIV-associated TTP.

Given the need for urgent treatment of TTP with daily therapeutic plasma exchange, the patient was transferred to our facility after receiving 3 units of red blood cell transfusions, with the diagnosis of advanced HIV infection with stomatitis and suspected esophageal candidiasis. Antifungal therapy with fluconazole (200 mg daily) and nystatin oral suspension (500,000 units four times daily) was initiated for two weeks.

Extensive laboratory testing at our facility revealed reduced haptoglobin levels (<0.06 g/L).

A direct Coombs test was negative, excluding immune-mediated hemolysis. Testing for ADAMTS-13 activity showed severe deficiency (7% activity), with a negative inhibitor assay (Bethesda test), thus excluding the presence of autoantibodies to ADAMTS-13 and confirming the diagnosis of HIV-associated TTP due to acquired deficiency.

The HIV-1 viral load was 687,000 copies per milliliter, and lymphocyte subset typing showed severe immunodeficiency with only 64 CD4+ T-cells per microliter. The patient met the criteria for advanced HIV infection due to the CD4+ count being less than 200 cells/μL and the presence of an opportunistic infection (oral candidiasis and suspected esophageal candidiasis).

Daily therapeutic plasma exchange was initiated, using plasma volume exchanges with fresh frozen plasma, for five cycles. Immunosuppression with high-dose corticosteroids was started.

Antiretroviral therapy with a single-tablet regimen containing bictegravir (50 mg), emtricitabine (200 mg), and tenofovir alafenamide (25 mg) was initiated. Primary Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis with trimethoprim/sulfamethoxazole (160 mg/800 mg) three times a week was also started.

Following the first sessions of TPE, the patient reported an improvement in his symptoms, and laboratory tests showed improvement in thrombocytopenia and hemolysis markers. Platelet counts began to rise, and LDH levels decreased. After platelet counts improved to above 50 × 10^9/L, a repeat EGD, including a biopsy of the previously encountered ulcerative lesion of the esophagus, was performed. The pathological examination of the biopsy showed erosive inflammation of the mucosa, and immunohistochemical staining for cytomegalovirus was positive, confirming active CMV esophagitis. Antiviral treatment with valganciclovir (900 mg twice daily) was initiated.

The patient’s condition improved with therapeutic plasma exchange, antiretroviral therapy, antiviral therapy for CMV, and high-dose corticosteroids.

Daily monitoring of hematologic parameters showed improvement of the anemia (hemoglobin increased to 10 g/dL), thrombocytopenia (platelets increased to 143 × 10^9/L), and LDH levels decreased to 215 U/L after 14 days of hospitalization.

 

Discussion

TTP is a rare form of thrombotic microangiopathy characterized by microangiopathic hemolytic anemia, severe thrombocytopenia, and ischemic end-organ damage caused by microvascular platelet-rich thrombi. The condition results from a marked deficiency of ADAMTS13, a von Willebrand factor (VWF)-cleaving protease (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats, member 13). Under physiological conditions, endothelial cells release ultra-large von Willebrand factor (ULVWF) multimers into the circulation, allowing ADAMTS-13 to cleave ULVWF into smaller multimers that are less adhesive to platelets. In patients with TTP, the absence or severe deficiency of ADAMTS-13, secondary to immune-mediated (95% of cases) or congenital causes (5% of cases), can be determined. Most cases are immune-mediated: the deficiency is caused by acquired autoantibodies against ADAMTS-13 and can be classified as primary or secondary as a result of systemic disease, such as HIV infection, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome, or acute pancreatitis [4].

Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) facilitates viral infection in cells expressing CD4 membrane glycoprotein receptors. Following the binding of HIV-1 to CD4 receptors, a cascade of events is triggered, leading to viral replication. HIV primarily targets CD4+ T cells, macrophages, and dendritic cells but can infect CD8+ T cells, B cells, natural killer (NK) cells, hematopoietic progenitor cells, and platelets [5].

Changes in platelet count are caused by multiple factors in patients affected by HIV and may result from peripheral platelet destruction or decreased platelet production. At the onset of infection, peripheral platelet destruction usually occurs due to the interaction between glycoprotein 120, a glycoprotein expressed on the HIV envelope, and platelet glycoprotein IIIa, a transmembrane receptor expressed by activated platelets. This cross-reactivity leads to platelet lysis in the reticuloendothelial system or early apoptosis, resulting in idiopathic thrombocytopenic purpura or immune thrombocytopenic purpura. A decrease in platelet production generally occurs in more advanced stages of AIDS. Since megakaryocytes express CD4 receptors and the co-receptors necessary for infection, after internalizing HIV, immature megakaryocytes decrease the thrombopoietin c-Mpl receptor expression, disrupting maturation by impairing the signal for colony-forming units of megakaryocytes [3].

Chronic viral infections such as HIV, hepatitis, and CMV can cause secondary TTP [6]. Although the exact pathogenesis of HIV-associated TTP is still unclear, endothelial dysfunction and activation of the immune system are presumed to be pivotal for its development. HIV proteins, along with transactivators of transcription (Tat), negative factors (Nef), and membrane glycoproteins, damage endothelial cells, initiating cell dysfunction and apoptosis. Furthermore, biomarkers of inappropriate endothelial cell activation and dysfunction are upregulated in HIV infection, resulting in excessive release and accumulation of von Willebrand factor (VWF), a coagulation factor produced and secreted by the endothelium. This accumulation produces ultra-large VWF (ULVWF) multimers that accumulate further in TTP. These infections may directly activate and damage the endothelium, subsequently releasing ULVWF multimers and initiating the microthromboses seen in TTP [6].

The primary driver of microvascular disease is then to be addressed in the endothelial dysfunction, directly impacted by HIV proteins on endothelial cells. Endothelial dysfunction has emerged as a central mechanism linking HIV infection with chronic inflammation, immune activation, and the development of atherosclerosis. Although HIV does not replicate actively within endothelial cells, its deleterious effects are mediated through both viral proteins and inflammatory factors secreted by infected immune cells. Notably, viral components such as gp120 and Tat are released into the perivascular milieu, while Nef may be transferred directly to endothelial cells. These proteins exert profound effects on endothelial homeostasis, promoting increased permeability, cellular apoptosis, oxidative stress, pro-inflammatory cytokine production, and enhanced expression of adhesion molecules – culminating in widespread endothelial activation and dysfunction [11]. This leads to a relative deficiency of ADAMTS-13, activation of the complement system and platelets, recruitment of leukocytes, and, ultimately, the formation of microthrombi [7].

Louwa S. et al. demonstrated that inflammation, endothelial dysfunction, and complement activation contribute to the pathogenesis of HIV-TTP. They observed significantly elevated levels of interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), indicating a strong inflammatory response. Endothelial dysfunction was evident through increased soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1). Complement activation was suggested by decreased C3 and C4 levels and elevated complement factor H (CFH), which may reflect compensatory anti-inflammatory mechanisms. The levels of ADAMTS-13 were consistently markedly reduced, with all patients having detectable ADAMTS-13 autoantibodies, though their clinical relevance remains uncertain. As ADAMTS-13 activity has been variably reduced in previous studies, it is unclear whether its deficiency is the primary cause of HIV-TTP or a result of acute consumption. These findings suggest that HIV-TTP shares features with a TTP-like syndrome driven by immune dysregulation, where complement activation and endothelial dysfunction may play pivotal roles, potentially requiring an additional insult for clinical manifestation. In contrast, in this case report, no ADAMTS-13 autoantibodies were detectable, highlighting the heterogeneity of HIV-TTP and the need for further investigation into its pathophysiology [8].

Early guidelines for diagnosing congenital or immune-mediated TTP established a pentad of clinical criteria consisting of fever, hemolytic anemia, cutaneous purpura or other bleeding due to thrombocytopenia, impaired mental status, and renal dysfunction [9]. Currently, the classic pentad appears in fewer than 10% of cases. The most common clinical findings are severe thrombocytopenia (<30 × 10^9/L) and microangiopathic hemolytic anemia (with schistocytes seen on the blood smear), both associated with their relative symptoms such as cutaneous and mucosal bleeding, weakness, and dyspnea, as described in this clinical case [10].

TTP is a diagnosis of exclusion, and it is crucial to rule out other possible thrombotic microangiopathies (TMA), most importantly disseminated intravascular coagulation (DIC), as the distinction can be difficult due to overlapping clinical symptoms and laboratory results. In this patient, laboratory findings showed elevated D-dimer (1.78 mg/L) with no significant changes in fibrinogen (3.7 g/L), activated partial thromboplastin time (aPTT 26 seconds), or international normalized ratio (INR 1.0). Therefore, DIC was less likely, given that the fibrinogen and aPTT values were normal.

The treatment of HIV-associated TTP relies on two key components: managing TTP through TPE and addressing the HIV infection with antiretroviral therapy. Therapeutic plasma exchange aims to remove and dilute ULVWF multimers, autoantibodies, and inflammatory cytokines while supplementing ADAMTS-13. To guide plasma therapy, therapeutic monitoring should include monitoring complete and differential blood cell counts, lactate dehydrogenase levels, and electrolytes such as calcium, magnesium, and phosphate to exclude metabolic abnormalities associated with plasma therapy and citrate anticoagulation (if used). Therapeutic targets include a persistent downward trend of LDH levels (ideally <450 U/L) and the normalization of platelet count, which should be sustained above 150 × 10^9/L for at least two days [6]. Given that HIV can cause thrombocytopenia through various mechanisms other than HIV-associated TTP, achieving a normal platelet count in HIV-infected patients may be challenging. Therefore, LDH levels may be a more appropriate target for monitoring treatment efficacy.

The role of additional treatments in managing HIV-associated TTP remains uncertain. Immunosuppressive therapies, such as corticosteroids, are utilized to mitigate inflammation-associated endothelitis. Corticosteroids are commonly used for their efficacy in treating inflammation and autoimmune conditions. They target various stages of the inflammatory process, making them valuable for reducing inflammation in these cases [7].

Among the various treatment options, we considered caplacizumab, which is a nanobody that inhibits the interaction between ULVWF multimers, explicitly targeting the A1 domain of VWF and the glycoprotein Ib receptor on platelets. The inhibition of VWF-platelet interaction by caplacizumab leads to a rapid reduction in platelet adhesion and aggregation, lowering the risk of thrombotic events. This action is particularly beneficial in patients with TTP, where rapid intervention is crucial to prevent organ damage due to microvascular thrombosis. However, although caplacizumab is approved for the treatment of TTP in both acquired and congenital forms of the disease, no large-scale studies have explored its effectiveness specifically in HIV-associated TTP [9]. Additionally, the limitations of the use of caplacizumab include high costs and the risk of minor bleeding events. Due to the known erosive lesion of the esophagus at risk for bleeding events and the rapid improvement in the patient’s clinical state and thrombocytopenia in this case, no adjunctive therapy with caplacizumab was initiated.

Managing clinical remission, defined as a sustained clinical response longer than 30 days after the final plasma exchange, presents a significant challenge due to the unpredictable nature of relapse, often manifesting one or two years following the initial episode. To mitigate this risk, Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody, is prescribed in patients with low ADAMTS-13 activity. However, instances of relapse have been reported as late as 20 years post-initial episode, necessitating careful consideration of treatment implications. These include potential adverse effects such as infusion reactions (including severe cases resulting in death), reactivation of hepatitis B, pulmonary fibrosis, and progressive multifocal leukoencephalopathy [10].

In this patient, given the absence of inhibitors to ADAMTS-13 and the improvement in ADAMTS-13 activity during follow-up (from 7% to 75%), rituximab was not initiated.

Monitoring of ADAMTS-13 activity during treatment and follow-up is essential. In this patient, ADAMTS-13 activity improved significantly after treatment, correlating with the clinical response. Regular monitoring can help in early detection of potential relapses and guide the need for additional therapies.

Prognosis in HIV-associated TTP depends on prompt diagnosis and initiation of therapy. With timely treatment, the mortality rate has significantly decreased. Long-term management includes continued antiretroviral therapy to maintain viral suppression and immune reconstitution, which may reduce the risk of TTP relapse. Regular follow-up with hematologic assessments is necessary to monitor for potential relapses.

 

Conclusion

This case highlights the importance of considering HIV-associated TTP in patients presenting with severe thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, especially in the context of a new HIV diagnosis. Prompt recognition and treatment with therapeutic plasma exchange, corticosteroids, and initiation of antiretroviral therapy are crucial for improving patient outcomes. Monitoring of ADAMTS-13 activity and hematologic parameters during treatment and follow-up is essential for assessing response and preventing relapses. Clinicians should remain vigilant for opportunistic infections that may trigger TTP and manage them appropriately. This case underscores the need for a multidisciplinary approach in the management of complex cases involving HIV and hematologic complications.

 

Follow-Up

The patient’s condition improved after five cycles of TPE and treatment with glucocorticoids. After discharge from the hospital, the patient underwent an ophthalmologic evaluation, which ruled out complications due to cytomegalovirus or other opportunistic infections.

During the hematologic follow-up visit one month after discharge from the hospital, the patient regained his usual weight of 72 kg and reported no more epigastric pain. Laboratory testing showed hemoglobin levels 116 g/L, platelets 127 × 10^9/L, and leukocytes 6.8 × 10^9/L, allowing for a faster tapering of the glucocorticoid treatment. Additionally, ADAMTS-13 activity improved significantly, showing 75% activity.

The patient remained clinically stable at subsequent follow-up visits, with sustained viral suppression on antiretroviral therapy and improving CD4+ counts. Regular monitoring for potential relapse of TTP was planned, including periodic assessment of ADAMTS-13 activity and hematologic parameters.

 

Bibliography

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Therapeutic Plasma Exchange in a Patient with Chronic Hemodialysis and a New Diagnosis of Myasthenia Gravis

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Antonio Giudicissi

Giudicissi A.1, Vetrano D.2, Morresi S.3, Bruno P.F.1, Neri L.1, Signorotti S.1, Sgarlato V.1, Ruggeri M.1 Zanchelli F.1, Longoni M.3, Buscaroli A.1

1 Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "M. Bufalini", Cesena, Italia
2 Unità Operativa di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, IRCCS Azienda Ospedialiero Universitaria di Bologna, 40138, Bologna, Italia
3 Unità Operativa di Neurologia e Stroke Unit, Ospedale "M. Bufalini", Cesena, Italia

Corresponding author:
Antonio Giudicissi
U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "M. Bufalini", Cesena
Viale Giovanni Ghirotti 286
47521 Cesena, Italia
Tel. 0547352898
Fax. 0547645564
E-mail: antonio.giudicissi@auslromagna.it

 

Abstract

Case Report. C.S.T. (♂, 71 years old) is a patient with multiple and severe comorbidities, undergoing thrice-weekly chronic hemodialysis since 2008 due to the progression of post-lithiasic uropathy. Over the past 2 months, the patient had been experiencing progressive ptosis of the eyelids, muscle weakness, and ultimately dysphagia and dysarthria that emerged in the last few days. Urgently admitted to the Neurology department, electromyography (EMG) was performed, leading to a diagnosis of predominant cranial myasthenia gravis (with borderline anti-acetylcholine receptor antibody serology). Prompt treatment with pyridostigmine and steroids was initiated.
Considering the high risk of acute myasthenic decompensation, therapeutic plasma exchange (TPE) with centrifugation technique was promptly undertaken after femoral CVC placement. TPE sessions were alternated with hemodialysis. The patient’s condition complicated after the third TPE session, with septic shock caused by Methicillin-Sensitive Staphylococcus Aureus (MSSA). The patient was transferred to the Intensive Care Unit (ICU). Due to hemodynamic instability, continuous veno-venous hemodiafiltration (CVVHDF) with citrate anticoagulation was administered for 72 hours.
After resolving the septic condition, intermittent treatment with Acetate-Free Biofiltration (AFB) technique was resumed. The patient completed the remaining three TPE sessions and, once the acute condition was resolved, was transferred back to Neurology. Here, the patient continued the treatment and underwent a rehabilitation program, showing significant motor and functional recovery until discharge.
Conclusions. The multidisciplinary interaction among Nephrologists, Neurologists, Anesthesiologists, and experts from the Immunohematology and Transfusion Medicine Service enabled the management and treatment of a rare condition (MG) in a high-risk chronic hemodialysis patient.

Keywords: Myasthenia Gravis, Plasmapheresis, Therapeutic Plasma Exchange, Hemodialysis, Continuous Renal Replacement Therapy

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Introduzione

La Miastenia Gravis (MG) è una patologia della giunzione neuromuscolare a genesi autoimmune, causata da anticorpi contro i diversi componenti della placca neuromuscolare [1]. Gli anticorpi contro la giunzione neuromuscolare inducono debolezza dei muscoli volontari, la quale rappresenta la fondamentale manifestazione della malattia [2, 4]. La caratteristica distintiva è inoltre l’affaticabilità, per cui l’attività muscolare incrementa la debolezza muscolare [5, 6], determinando una fluttuazione della sintomatologia nell’arco di una giornata, con carattere ingravescente dalla mattina alla sera.

Spesso l’esordio può essere focale, nella maggior parte dei casi a carico della muscolatura oculare estrinseca, determinando conseguente diplopia e ptosi. Se le manifestazioni rimangono limitate ai muscoli oculari, il quadro viene definito “miastenia oculare”; tale condizione ricorre in circa il 20% dei casi. Circa il 75 % dei pazienti può sviluppare un interessamento generalizzato, solitamente entro 2-3 anni dall’esordio di malattia [5, 7, 8]. Nella forma generalizzata, vi è principalmente un coinvolgimento dei muscoli del distretto bulbare, di quelli del collo e della muscolatura prossimale degli arti. I pazienti possono presentare difficoltà nella masticazione e nella deglutizione, con conseguente disfagia prevalentemente per i liquidi, disartria, testa cadente; può inoltre comparire dispnea per affaticabilità dei muscoli respiratori [8, 9]. Nel 15-20% dei casi il paziente può presentare un quadro definito di “crisi miastenica”, con insufficienza respiratoria e conseguente necessità di supporto ventilatorio non invasivo o di ventilazione meccanica; tale quadro si associa a deficit dei muscoli del distretto bulbare e del collo.

La MG è una malattia rara. L’incidenza è stimata tra i 5 e i 30 casi per milione di abitanti/anno [10, 11]. La prevalenza è stimata tra 10 e 20 casi per 100.000 abitanti, con una tendenza all’incremento di tale dato, per il miglioramento dei trattamenti nelle decadi più recenti e conseguente maggior sopravvivenza [12, 13]. La MG può insorgenze in ogni fascia di età, ma presenta tipicamente due picchi di incidenza, rispettivamente nella terza decade e dalla sesta all’ottava decade [14].

Presentiamo un caso clinico di un paziente complesso, con plurime e severe comorbidità, in trattamento emodialitico cronico e con nuova diagnosi di MG.

 

Caso clinico

C.S.T. (♂, 71 anni) è un paziente in trattamento emodialitico cronico presso l’Emodialisi della UO di Nefrologia dell’Ospedale ‘Maurizio Bufalini’ di Cesena. In anamnesi, il paziente presenta molteplici comorbidità:

1) cardiovascolari: una insufficienza cardiaca cronica a frazione d’eiezione conservata secondaria a una cardiopatia ischemica post-infartuale (angioplastica con posizionamento di stent medicati nel 2014 e 2019 sui rami interventricolare anteriore e circonflessa) e ad una stenosi aortica severa (trattata nel 2021 con valvuloplastica aortica percutanea). Il paziente è inoltre portatore di pacemaker per blocco atrio-ventricolare di I grado;

2) oncologiche: adenocarcinoma prostatico diagnosticato nel 2020 e trattato con radioterapia stereotassica e ormonoterapia (Leuprolide);

3) metaboliche: Diabete Mellito di tipo 2, obesità di grado I e dislipidemia;

4) polmonari: broncopneumopatia a fenotipo restrittivo;

5) altre: una gastrite cronica Helicobacter Pylori relata (patogeno trattato con terapia eradicante), una diverticolosi del sigma.

Dal punto di vista nefrologico, il paziente presenta una malattia renale cronica in stadio G5 secondo la classificazione della ‘Kidney Disease: Improving Global Outcomes’ (KDIGO) [15] secondaria a uropatia ostruttiva su base litiasica bilateralmente. Inizia il trattamento emodialitico nel giugno 2008 previo confezionamento di fistola artero-venosa (FAV) distale destra.

Tre anni fa, il paziente aveva lamentato la comparsa di diplopia transitoria, insorta secondariamente a una condizione riferita di forte stress personale e risoltasi spontaneamente nel giro di 3 giorni. In tale occasione veniva eseguita valutazione neurologica che non riscontrava all’esame obiettivo neurologico (EON) deficit stenici focali o bilaterali e le prove di affaticabilità risultavano negative. Veniva inoltre richiesto dosaggio sierico del TSH, fT3, fT4 e degli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina che risultavano nella norma. Una valutazione oculistica e ortottica inoltre faceva porre diagnosi di diplopia verticale ai vetri striati ben compensata ad angolo corretto per cui non veniva iniziata alcuna terapia specifica.

Da circa due mesi il paziente accusa una sintomatologia di nuova insorgenza, caratterizzata dapprima da ptosi all’occhio sinistro e dopo alcune settimane interessante anche il controlaterale. Tale disturbo tende a peggiorare nel corso della giornata. Con il passare delle settimane compare astenia con progressivo calo della forza prevalentemente agli arti inferiori, tanto che il paziente non è più in grado di deambulare ed è costretto a usare la carrozzina. Infine, è insorta una difficoltà nella deglutizione con episodi di disfagia e nell’articolazione della parola (disartria) per cui viene richiesta ed eseguita valutazione neurologica urgente al termine di una regolare seduta emodialitica.

All’EON si riscontra ptosi palpebrale bilaterale più evidente all’occhio di destra, peggiorata dopo prove di affaticabilità, non diplopia, lieve disartria, spianamento del solco naso-genieno dell’emivolto destro e una ipostenia prossimale dei quattro arti (4/5 agli arti inferiori e 2-3/5 agli arti inferiori scala Medical Research Council) con impossibilità a mantenere il Mingazzini II. Viene eseguita una emogasanalisi arteriosa che non rileva alterazioni elettrolitiche e dell’equilibrio acido-base (pH 7,37, pO2 78,4 mmHg, pCO2 41,2 mmHg, Na+ 140 mmol/L, K+ 4,2 mmol/L, HCO3- 24 mmol/L). Viene inoltre eseguita TC encefalo urgente che mostra “presenza di un esito malacico cortico-sottocorticale in regione parietale paramediana sinistra cui si associano alcune lacune suggestive di spazi perivascolari ampliati in regione capsulo insulare bilaterale e talamica destra. Sistema ventricolare e spazi liquorali di normale morfologia e contenuto. Strutture della linea mediana in asse’’. Tali reperti vengono valutati suggestivi di encefalopatia vascolare cronica compatibile con la storia clinico-anamnestica del paziente, ma non tali da giustificare la sintomatologia acuta insorta negli ultimi due mesi. Nel forte sospetto di una patologia della giunzione neuromuscolare, il paziente si ricovera nel reparto di Neurologia dell’Ospedale “M. Bufalini” di Cesena.

Nel corso del ricovero si eseguono numerosi accertamenti, in particolare in relazione all’ipotesi eziologica:

  • dosaggio degli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (0,48, valori normali [[vn]] <0,45, borderline da 0,45 a 1,50, positivo >1,50 nmol/L), anti-chinasi muscolo specifica (MusK) (0,06, vn <0,4 U/mL), anti LRP4, anti-rianodina, anti-titina e anti-canali del calcio inviati all’ Istituto “Carlo Besta” di Milano (risultati negativi);
  • TC torace-addome negativa per masse mediastiniche e addominali;
  • EMG: quadro compatibile con sindrome miasteniforme prevalente nel distretto cranico (esame non completo in quanto il paziente è portatore di PM).

Viene dunque iniziata terapia con piridostigmina (dose ridotta del 25% in relazione all’insufficienza renale) e steroide alla dose iniziale di 1 mg/kg/die, con parziale beneficio. Dato che la sintomatologia neurologica appare ancora significativa con interessamento del settore cranico e ritenendo elevato il rischio di scompenso miastenico acuto, si considera per implementazione terapeutica con ciclo di immunoglobuline per via endovenosa (IgV) o di TPE. Dopo valutazione collegiale tra Neurologi, Nefrologi e Medici del Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale si opta per ciclo di 6 sedute di TPE.

La tecnica aferetica scelta è la plasma-centrifugazione. Pertanto, viene reperito un nuovo accesso vascolare con posizionamento in ecoguida di catetere venoso centrale (CVC) di calibro 12 French e 24 centimetri di lunghezza in vena femorale destra e inizia il ciclo di TPE presso il Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale. Si decide di eseguire le sedute di TPE a giorni alternati a quelli delle regolari sedute di HD.

Eseguite le prime 3 sedute, si assiste a un netto miglioramento del quadro neurologico; tuttavia, il paziente va incontro a episodio di ipossiemia acuta necessitante prima ossigenoterapia ad alti flussi e successivamente intubazione orotracheale. Il quadro si complica con l’insorgenza di shock emodinamico per il quale il paziente viene trasferito in Terapia Intensiva per il monitoraggio e il supporto vitale avanzato. Nel forte sospetto di uno shock settico secondario a batteriemia CVC relata, il device viene prontamente rimosso previa esecuzione di emocolture e si inizia terapia antibiotica empirica con Linezolid e Piperacillina/Tazobactam a dosaggio adeguato al filtrato glomerulare. Dato il successivo isolamento agli esami colturali di Staphylococcus Aureus Meticillino-Sensibile (MSSA), veniva sostituita la terapia antibiotica empirica con una terapia mirata con Oxacillina su indicazione infettivologica.

Nel corso della degenza in TI, a causa dell’instabilità emodinamica secondaria allo shock settico con necessità di supporto con amine, si sospende temporaneamente il trattamento con plasmaferesi e si inizia un trattamento con Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) in sostituzione delle sedute di emodialisi intermittente. Viene posizionato un CVC da HD di calibro 12 French e della lunghezza di 15 centimetri in giugulare destra e si inizia il trattamento di CVVHDF. Dopo un ciclo di 72 ore di CRRT, il paziente registrava un significativo miglioramento del quadro emodinamico con progressivo svezzamento dal supporto aminico. Inoltre, conseguentemente al miglioramento degli scambi respiratori, si procede a estubazione del paziente e si riprende il trattamento emodialitico intermittente con AFB. Nei giorni successivi vengono riprese le sedute di TPE, sempre alternate a quelle di HD, fino alla conclusione del ciclo plasmferetico previsto.

Dimesso dalla Terapia Intensiva, il paziente torna nel reparto Neurologia dove prosegue la terapia antibiotica, il monitoraggio clinico e inizia il trattamento riabilitativo con discreto recupero motorio e funzionale. Nello specifico, all’EON, il paziente tiene il Mingazzini I senza difficoltà, tiene il Mingazzini II per 25 secondi, prove in espirium fino a 40 secondi senza disartria o affaticamento, ROT presenti e simmetrici. Si è assistito a un recupero della capacità di deambulazione con marcia cauta, con necessità talvolta di ausilio con deambulatore a causa di residuo ipostenico del muscolo ileo-psoas. Si è inoltre assistito a una completa risoluzione della disfagia.

Il programma alla dimissione dalla Neurologia prevede terapia specifica con prednisone 75 mg/die a dosaggio a scalare e piridostigmina 30 mg 4 volte/die e plasmaferesi di mantenimento ogni 3 settimane.

Il paziente prosegue le regolari sedute di HD cronica come di consueto.

 

Materiali e Metodi

Le sedute di plasmaferesi sono state eseguite con tecnica di plasmacentrifugazione tramite macchina Spectra Optia (SPO, Terumo BCT, Lakewood, CO, USA). L’accesso vascolare è stato prima un CVC femorale destro e poi un CVC giugulare destro. La sostanza di scambio soluzione fisiologica albuminata al 4% per volume. L’anticoagulazione del circuito è stata locoregionale con citrato.

Le sedute dialitiche croniche sono state eseguite con tecnica di emodiafiltrazione online tramite macchina Dialog iQ con dializzatore Xevonta Hi 23 (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany). L’accesso vascolare è stata la FAV distale destra. L’anticoagulazione del circuito è stata eseguita con eparina a basso peso molecolare (EBPM).

La seduta di CVVHDF è stata eseguita tramite macchina Multifiltrate con dializzatore AV 1000 (Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg vor der Höhe, Germany). L’accesso vascolare è stato un CVC giugulare destro. L’anticoagulazione del circuito è stata regionale con citrato.

La seduta di dialisi intermittente in TI è stata eseguita con tecnica di Acetate Free Biofiltration tramite macchina Gambro Artis con dializzatore Gambro Evodial 1.6 (Gambro, Deerfield, Illinois, USA). L’accesso vascolare è stato la FAV distale destra. L’anticoagulazione del circuito è stata con EBPM.

 

Discussione

La MG è una malattia cronica della giunzione neuromuscolare, a volte molto invalidante ma che può essere trattata efficacemente una volta diagnosticata. Infatti, molti pazienti possono raggiungere una remissione sostenuta dei sintomi e un pieno recupero delle loro capacità funzionali. Per i pazienti con forme lievi-moderate, gli inibitori delle acetilcolinesterasi e la terapia immunosoppressiva cronica con corticosteroidi rappresentano la terapia di scelta. Tuttavia, nei pazienti con crisi miastenica e nei quadri più gravi con segni di pericolo di vita come l’insufficienza respiratoria o la disfagia, il TPE e le IgV sono indicati come trattamenti a breve termine in associazione alla terapia immunomodulante e immunosoppressiva [16].

L’uso di IgV presenta ampia applicazione nel trattamento delle forme più gravi di miastenia e nella crisi miastenica; presentano un rapido effetto terapeutico entro pochi giorni, risposta massima entro 7-10 giorni e il loro effetto dura 28-60 giorni. Possibili complicanze più gravi, seppur non frequenti, sono la meningite asettica, il danno renale acuto (AKI) ed eventi tromboembolici [17, 18]. La plasmaferesi è stata introdotta nel trattamento della MG nel 1976 e la sua efficacia è correlata principalmente alla rimozione diretta degli anticorpi [19, 20]. Viene spesso preferita alle IgV nei pazienti altamente critici per la rapidità di efficacia già dopo pochissimi giorni dall’inizio del trattamento. Le complicanze che possono insorgere sono correlate alla procedura o dovute al posizionamento di un accesso venoso centrale [21]. Molti studi hanno dimostrato un’efficacia sovrapponibile tra i due trattamenti [22, 23]. La scelta dipende in primis dalle caratteristiche del paziente e dal suo quadro clinico, ma anche dall’esperienza clinica del Neurologo, dalla disponibilità di esecuzione di plasmaferesi e anche da aspetti economici. Nel 2016 il gruppo di esperti internazionali che hanno redatto la guida per il trattamento della MG suggeriscono che nella crisi miastenica la plasmaferesi si presenta più efficace e più rapida [24].

Il TPE è una terapia extracorporea che prevede la rimozione del plasma e dei suoi componenti solubili dal sangue del paziente (plasmaferesi) in cambio di un fluido di sostituzione, che di solito è costituito dal plasma o dalle soluzioni albuminate. Questa terapia mira a rimuovere immunocomplessi, allo- ed auto-anticorpi o immunoglobuline che contribuiscono alla patogenesi di alcune patologie. Inoltre, sembra avere un effetto stimolante su vari sistemi come quello immunitario. Esistono due principali metodiche per eseguire il TPE: la plasmafiltrazione e la centrifugazione [25, 26].

La plasmafiltrazione prevede la rimozione non selettiva del plasma e dei suoi costituenti dal sangue attraverso una membrana semipermeabile. È una tecnica simile all’ultrafiltrazione isolata in HD. Infatti, può essere eseguita con le macchine da HD standard utilizzando la loro modalità di ultrafiltrazione isolata senza bagno dialisi e montando membrane ad elevata permeabilità. Inoltre, la plasmafiltrazione può essere eseguita utilizzando le macchine per la CRRT. A differenza dell’HD e dell’emofiltrazione, che rimuovono sostanze con peso molecolare medio e basso, la plasmafiltrazione rimuove le molecole ad alto peso molecolare, tra cui gli anticorpi implicati nella MG. La centrifugazione, invece, è in grado non solo di separare il plasma dal siero, ma può separare anche ciascuna delle altre componenti del sangue, come gli eritrociti o le piastrine, ed è quindi la tecnica di elezione quando sono richieste specifiche frazioni del sangue. Inoltre, quest’ultima sembra essere più efficace nella rimozione di molecole a peso molecolare molto alto come le IgM, il fibrinogeno e gli immunocomplessi. La plasmafiltrazione sfrutta un flusso sangue elevato, da 150 a 200 ml/min, e necessita pertanto di un accesso vascolare a portata più elevata come un CVC o una FAV. Nella centrifugazione, invece, il flusso sangue varia da 50 a 120 mL/min e può essere eseguita sia tramite CVC che catetere venoso periferico (CVP). Sebbene un CVP possa essere più tollerato dai pazienti e consente di evitare complicanze CVC relate, è associato a sedute più lunge e può portare a lungo termine a un depauperamento del patrimonio venoso [25 – 27]. Entrambe le tecniche sono in grado di garantire sedute efficaci e sicure di TPE; generalmente, la centrifugazione è la tecnica di preferenza dei Medici del Servizio Trasfusionale mentre la plasmafiltrazione risulta più affine ai Nefrologi. Nel caso in questione, infatti, dato che le sedute di TPE sono state gestite dal Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale, che, nel nostro Centro, ha più esperienza clinica con la tecnica di plasmacentrifugazione, questa è stata la tecnica aferetica di scelta. In letteratura sono presenti studi di comparazione tra le due tecniche di plasmaferesi, che non hanno mostrato differenze significative di efficacia nella rimozione delle molecole a medio ed elevato peso molecolare tra di esse, mentre la plasmacentrifugazione solitamente risulta in sedute più brevi a fronte di una più elevata Plasma Removal Efficacy [27, 28].

Per quanto non frequente, non è del tutto inusuale per i Nefrologi la contingenza di dover gestire pazienti in cui il trattamento emodialitico e quello plasmaferetico procedano di pari passo. Infatti, sebbene le attuali linee guida della KDIGO raccomandino l’utilizzo della TPE solo per la malattia causata dagli anticorpi anti-membrana basale glomerulare (anti-GBM) (grading 1C) e le linee guida dell’American Society of Apherisis per le vasculiti ANCA (grading 1B) e per la malattia da anticorpi anti-GBM (grading 1 C),  nella pratica clinica, trova impiego in una più ampia gamma di patologie nefrologiche come la microangiopatia trombotica, le stesse vasculiti ANCA associate, il mieloma multiplo e le crioglobulinemie [29, 31]. Queste patologie sono spesso associate ad AKI o a danno d’organo terminale che richiedono la terapia renale sostitutiva. Per far fronte a questa condizione, alcuni centri si sono addirittura specializzati nell’utilizzo in combinazione di queste tecniche in una singola seduta [32, 35]. Povera invece è la letteratura scientifica per quanto riguarda casi di pazienti emodializzati cronici che hanno avuto la necessità di sottoporsi a trattamento aferetico per patologie di nuova insorgenza non di pertinenza nefrologica (come, ad esempio nel nostro caso, la Miastenia Gravis).

 

Conclusioni

Il presente caso insegna che, nonostante le complicanze insorte nel percorso clinico di un paziente complesso, con plurime comorbidità, in HD cronica e con nuova diagnosi di MG con gravi sintomi neurologici, la gestione multidisciplinare e la collaborazione tra vari servizi specialistici permette di gestire con successo l’iter diagnostico-terapeutico di una patologia rara ma che può mettere a rischio la sopravvivenza del paziente a breve termine.

 

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