Rufo di Efeso, Sulla gotta

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Natale Gaspare De Santo

DOI: 10.69097/43-02-2026-13

Natale G. De Santo1, Luca S. De Santo2, Carmela Bisaccia3

1 Emeritus Università della Campania Luigi Vanvitelli, Napoli. Italy
2 Dipartimento di Medicina Traslazionale, Università Luigi Vanvitelli, Translational Medicine Department Luigi, Italy Vanvitelli, Ospedale dei Colli Monaldi, Cardiochirurgia dell’Adulto, Napoli. Monaldi, Adult Cardiac Surgery, Napoli. Italy
3 Mazzini Institute, Naples, Italy

Corrispondenza a:
Natale Gaspare De Santo,
Salita Scudillo 20, 80131 Napoli, Italia
E-mail: natalegaspare.desanto@unicampania.it

 

Abstract

Obiettivi. Per uno studio sulla cronologia della gotta dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento, che coinvolge circa 26 autori, ci siamo concentrati su un manoscritto in latino medievale, De podagra (edizione postuma datata VII-VIII secolo d.C.), di Rufo di Efeso (98-117 d.C.), vissuto durante il regno di Traiano.
Scopi. È stato ideato uno studio multitask per 1) tradurre in inglese e in italiano il trattato medico di Rufo di Efeso; 2) definire il ruolo di Rufo nella cronologia storica della gotta dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento; 3) analizzare cause, manifestazioni cliniche e terapia dell’attacco acuto e della gotta cronica; 4) identificare i rimedi di origine vegetale ivi descritti. È importante sottolineare che la traduzione in inglese e in italiano del De podagra, così come l’identificazione delle piante ivi descritte, non hanno precedenti.
Metodi. Le piante sono state identificate tenendo conto dei metodi utilizzati per Dioscoride e Galeno.
Risultati. I dati che indicano l’originalità dell’approccio clinico di Rufo alla terapia della gotta e la sua vasta conoscenza dei rimedi di origine vegetale.
Conclusioni. Rufo di Efeso, la terza figura più famosa della medicina dopo Ippocrate e Galeno, celebre per i suoi studi in ostetricia, ginecologia, pediatria e neurologia, medico sofferente di gotta, ha lasciato un segno personale nella storia della gotta, sfruttando appieno le sue competenze cliniche, che erano state massimizzate dal rigoroso apprendistato in anatomia e dagli studi sul Corpus Hippocraticum.

Parole chiave: Rufo di Efeso, gotta, nutrizione, attività fisica, salasso, rimedi basati sulle piante

Introduzione

La gotta è la più antica malattia non trasmissibile descritta nell’uomo. Le sue radici risalgono attorno al 2760 a.C. in Egitto. Pertanto, è la più antica forma umana di artrite infiammatoria cronica documentata. È nota come podagra (colpisce i piedi), dal termine greco pous, che significa “piede” e agra, che significa “preso”, letteralmente “piede intrappolato”. Il termine gotta fu introdotto da Randolphus di Bocking (1197-1258), che lo collegò al termine latino gutta (goccia). La gotta è una malattia sistemica causata da uricemia pari o superiore a 6,8 mg/dL, seguita dalla deposizione di cristalli di monourato di sodio nelle articolazioni periferiche e nei tessuti periarticolari. La deposizione di cristalli attiva la proteina recettore NOD-like 3 (inflammasoma), causando – tramite la caspasi-1 – rilascio della citochina IL-1β, nota anche come pirogeno endogeno, una citochina altamente infiammatoria, mediatore chiave dell’attacco acuto [1, 2].

All’esordio, la gotta colpisce un’articolazione; spesso la prima articolazione è la metatarsofalangea dell’alluce, ed è solitamente autolimitante, guarendo entro due settimane. Le riacutizzazioni colpiscono due o più articolazioni, diventando una malattia cronica con tofi ed erosione. La diagnosi si basa sull’anamnesi clinica, sui sintomi, sui segni, sulla microscopia a polarizzazione o sull’agoaspirato dei tofi [3].

Una cura efficace fu resa disponibile nel V secolo d.C. [4], quando fu introdotto in terapia da Teodosio, Severo Iatrosofista e Giacomo Psicresto, l’impiastro di ermodattilo, una radice ricca di colchicina, precedentemente utilizzata come lassativo, che è stato il principale farmaco per il trattamento della gotta fino all’avvento dell’allopurinolo negli anni ’60 del secolo scorso.

Noi siamo stati attratti da questa malattia dalla storia dei papi [5–7], che fornisce tutti i dettagli per una piena comprensione della gotta come la più antica malattia legata agli stili di vita, una malattia delle classi più abbienti [8], causata dall’uomo, spiegabile dalla teoria della transizione epidemiologica, ma anche suscettibile di prevenzione in soggetti con un elevato livello di istruzione [9, 10].

Recentemente abbiamo avviato uno studio dedicato a chiarire la cronologia della “Gotta dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento”. Ci siamo inizialmente soffermati su Galeno e Ippocrate [11, 12] e abbiamo reso disponibili dati preliminari su Alessandro di Tralle [13] e su Rufo di Efeso [14]. Quest’ultimo è estensivamente studiato nel presente documento.

 

Scopi del lavoro

È stato disegnato uno studio con lo scopo di 1) tradurre in inglese e in italiano il trattato in latino medievale De podagra del VII-VIII secolo d.C. di Rufo di Efeso; 2) definire il ruolo di Rufo nella cronologia storica della gotta dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento; 3) analizzare cause, manifestazioni cliniche e terapia dell’attacco acuto e della gotta cronica; 4) identificare i rimedi di origine vegetale ivi descritti. La traduzione inglese e italiana del De podagra, così come l’identificazione delle piante ivi descritte, non sono state tentate prima.

 

Breve biografia di Rufo

Rufo di Efeso, uno dei medici più celebri dell’antichità, visse probabilmente tra la seconda metà del I secolo e gli inizi del II secolo d.C., secondo Suida dal 98 al 117 d.C., durante il regno di Traiano [16, 17].

Le notizie sulla sua vita sono scarse e spesso imprecise. Rufo nacque a Efeso (Asia Minore, vicino all’odierna Selçuk, in Turchia) e si ritiene che abbia studiato a Efeso e Alessandria, dove apprese l’anatomia sezionando scimmie, maiali e altri animali, acquisendo al contempo conoscenze mediche dai testi di Ippocrate. Esercitò la professione in Egitto e in Asia Minore (Efeso, Magnesia, Mileto), viaggiando molto. Non si sono ancora trovate prove attendibili della sua presenza in Sicilia e a Roma.

Rufo scrisse molto, ma la maggior parte dei suoi libri è andata perduta e il materiale sopravvissuto è incompleto, non privo di errori. Tra i manoscritti superstiti meritano una menzione: La denominazione delle parti del corpo umano, un manuale di anatomia basato più sulla dissezione animale che su quella umana; Trattato sulle malattie dei reni e della vescica e Trattato dei purganti.Sono anche sopravvissuti il già citato manoscritto latino del VII-VIII secolo d.C. De podagra, tradotto in francese come Traité de la goutte da Littré e pubblicato sulla Revue Philologique, Trattato dei polsi, conservato in greco e tradotto in francese da C. Daremberg nel 1810, e i frammenti sopravvissuti nelle opere di Oribasio ed Ezio di Amida. L’opera omnia di Rufo fu pubblicata da C. Daremberg e É. Rouelle nel 1879 [18].

Rufo adottò la teoria dei quattro umori e praticò una medicina basata sull’identificazione del loro squilibrio e sul loro ripristino. Era più interessato alle questioni cliniche che a quelle teoriche. Scrittore prolifico, molte delle sue opere sopravvivono solo nelle traduzioni arabe. Il suo metodo clinico, ben descritto in “Sull’interrogatorio del paziente”, si basava su domande, che erano indispensabili per risalire all’origine della malattia, ai giorni critici, al decorso temporale, ai precedenti e agli umori coinvolti e facilitavano la decisione sul trattamento.

Rufo trattò molti argomenti, tra cui anatomia e patologia, e padroneggiò le malattie mediche e chirurgiche, dando il meglio di sé sulla melanconia. Nel Trattato sulla gotta – era gottoso – riferisce sui tofi e sulla sua esperienza, sottolineando il fatto che in molte occasioni li vide dissolversi durante il trattamento; tuttavia, indicò che molti medici decisero di lasciarli in loco dopo un tentativo con impacchi e calore. Rufo ipotizzò che non era un umore la causa, ma una sostanza tossica presente nell’organismo che poteva dirigersi verso le parti interne.

Rufo fu citato tre volte con apprezzamento da Galeno [19, 20]. La prima volta per i suoi studi sulla melanconia e successivamente per la conservazione e l’interpretazione dei manoscritti di Ippocrate. I suoi studi sono stati riportati nelle opere di Oribasio, Ezio di Amida (De re Medica libri XVI, trascrizione dei capitoli XXX e XXXI del trattato sulla gotta), Paolo di Egina e Rhazes. Non meno di 36 studiosi arabi lo hanno citato [21]. Rufo fu definito da Oribasio “Il Grande” [20] e da Haller “illustris medicus et insignis scriptor” [22].

I suoi scritti sopravvissuti sono stati modificati nel corso dei secoli.

 

Metodi

Abbiamo tradotto in inglese e italiano i 37 paragrafi del de Podagra utilizzando lo stesso testo latino utilizzato da Littré per la sua traduzione in francese (Traité de la goutte), il cui indice è riportato nella Tabella 1 e fornisce il modo migliore e più immediato per apprezzare la vasta conoscenza di Rufus sulla gotta. Successivamente abbiamo tradotto tutto il suo testo sulla gotta utilizzando il testo latino di cui si era servito Littré e alla fine lo abbiamo riassunto preservando tutti gli elementi essenziali della malattia (Allegato, testo di Rufus).

Le piante utilizzate da Rufus per la terapia sono state identificate utilizzando 3 criteri derivati ​​da Lily Y. Beck e John M. Riddle per Pedanius Dioscorides e Nicholas Everett per “The Alphabet of Galen” [22–24].

SULLA PODAGRA
1. Prologo
2. Segni per diagnostici
3. Gli esercizi
4. Le frizioni
5. I bagni
6. Proprietà delle acque naturali e minerali
7. Erbe utili da aggiungere alle acque dolci
8. Sui fomenti
9. Legumi
10. Pesci
11. Uccelli
12. Carni
12a. Pane
13. Sul vino
14. L’alimentazione dei gottosi durante gli attacchi della malattia

15. Sulla salatura
16. Sulle passeggiate dopo il risveglio
17. Sui lassativi
18. Farmaci che non dovrebbero essere somministrati ai gottosi come purganti
19. Purghe utili ai gottosi
20. Rimedi usati per indurre il vomito
21. Sul vomito
22. Sui cibi acri e altri cibi
23. Perché la podagra scende dal colon ai piedi
24. Rimedi per eliminare la flatulenza
25. Clisteri
26. Pozioni
27. Antidoti
28. Le pozioni non devono essere rimosse immediatamente
29. Metodi di trattamento
30. Una cura diversa per la podagra
31. Sull’applicazione di cauteri e sulla produzione di escare sulle articolazioni
32. Un’ulteriore modalità di cura con linimenti e cataplasmi
33. Trattamenti da seguire in caso di complicazioni nei dolori delle malattie reumatiche
34. Sul raffreddamento delle articolazioni
35. Su cataplasmi che producono calore
36. Rimedi per il trattamento della podagra molto umida
37. Fomenti
Tabella 1. Contenuto del Trattato sulla Podagra di Rufo di Efeso. In Oeuvres de Rufus d’Éphèse, Parigi 1845, pp. 307-348.

 

Trattato della gotta

  1. PROLOGO

Le malattie articolari si potranno guarire, visto che consistono in una congestione e un eccesso di umidità che comporta carenza di calore e secchezza. All’inizio, anche quando la malattia è lieve, una volta che si è manifestata la congestione, c’è motivo di preoccuparsi. Così, ai primi attacchi, il dolore non è eccessivo e non c’è molto male; subito dopo, però, se gli attacchi si ripetono uno dopo l’altro, si noterà una sempre maggiore invasione (degli umori) nelle articolazioni, e la guarigione diventerà, di conseguenza, molto difficile. Sono esposti a questo peggioramento quelli che prendono alimenti abbondanti e poco sani. Dunque il malato comincia a sentire dolori molto lievi nelle articolazioni, poi le sofferenze molto acute lo assalgono. Il caso più grave si verifica quando la congestione nell’articolazione del malato cessa. Lo minaccia un altro pericolo, e questo ben presto lo travolge; o viene colpito da pleuropolmonite, o da apoplessia, o da qualche altra malattia acuta. È, dunque, il momento di dare tutte le altre spiegazioni affinché, esaminando dettagliatamente i medicamenti, possiamo meglio indicare quelli che bisogna somministrare per quella malattia.

  1. DIAGNOSI DELLA MALATTIA

Se un’articolazione è dolorante, si dovrà chiedere al malato se la parte sofferente ha urtato. Se dice di no, bisogna subito metterlo a dieta, fargli un clistere e un salasso non lontano dalla sede del dolore. Torniamo alle ricette. Astenersi dall’alimentazione per non produrre altro sangue ed evitare che le articolazioni si impigriscano. Prescriviamo il clistere perché è bene svuotare il ventre. Il salasso è utile, ma scarsamente nelle parti inferiori; occorre rilassare il ventre; se ci sarà perdita di sangue con le feci, questo sarà di grande aiuto, perché sarà arrestata la progressione della malattia. Anche quando la malattia si sarà completamente risolta, non per questo i malati si devono considerare guariti, perché gli attacchi possono recidivare col tempo, dato che questa malattia è ciclica come tante altre. Quelli che, non osservando il loro stato, non tengono conto di quello che diciamo, si espongono a malattie molto gravi. Noi, dunque, ordiniamo loro, prima della seconda e la terza recidiva, di non ignorare assolutamente le prescrizioni in uso in questi casi. Così, immediatamente dopo il salasso, è bene fare un massaggio e disidratare il corpo con un esercizio più faticoso, assumere alimenti facilmente digeribili, e impegnarsi soprattutto a disidratare il corpo.

  1. GLI ESERCIZI

In effetti, se le articolazioni delle mani e gli arti superiori sono in cattivo stato a causa di noduli (tofi), bisogna far esercitare i piedi con passeggiata, corsa, equitazione, fare massaggi sulle cosce e più in basso. Se, al contrario, sono colpite le articolazioni dei piedi, bisogna agire sulle mani, fare movimenti facendo esercizi diversi per disidratare il corpo. Quando si avrà la sensazione di aver lavorato a sufficienza con alcune parti (arti), è il momento di dedicarsi a esercizi generici molto forti e di natura essiccante (disidratante). I gottosi vanno incontro alle più grandi sofferenze nei nervi, quando sono colpite contemporaneamente le loro articolazioni superiori e inferiori e, per questo motivo, richiedono trattamenti molto accurati.

  1. I MASSAGGI

Io elogio i massaggi, prima secchi, poi con olio. Che non siano troppo prolungati, ma continuino solo fino a quando le mani al tatto durante il massaggio non avvertano una sensazione di morbidezza ma non di unto. Non usare olio nuovo, ma preferibilmente il più vecchio possibile, a cui si aggiungeranno ingredienti essiccativi e riscaldanti, come l’iris o l’iperico (erba di San Giovanni), o sale in abbondanza, o anche miele in piccola quantità. Tutto questo ha un buon effetto nei gottosi. Un rimedio non meno efficace è il grasso di maiale o quello di cinghiale, ancora più essiccante. Non penso anche che sia opportuno trascurare di massaggiare le articolazioni con sugna (perché se ne ha sempre a portata di mano), ma si deve usare più spesso l’olio, come pure altri medicamenti (medicinali), quando se ne dispone. È bene massaggiare la parte dove i dolori sono più forti. Per la gotta e tutte le affezioni articolari e le coliche epatiche, è bene trattare le parti (gli arti) con grasso di maiale molto vecchio. Fatelo fondere su carboni (ardenti), aggiungetevi larice (Larix decidua, Mill) e burro in quantità dello stesso peso, e ungete le parti doloranti.

  1. IL BAGNO

Non citerò i bagni, come efficaci in questa malattia, se non per combattere la stanchezza o una digestione troppo lenta, o la pletora, o infine l’eccesso di secchezza delle articolazioni; in effetti, in questi casi, sono molto spesso efficaci. Ricorrete ancora ai bagni quando il corpo è molto sofferente, se ci sono polluzioni notturne o se c’è stato un atto venereo. In ogni altra circostanza, bisogna proibirli ai gottosi.

  1. PROPRIETÀ DELLE ACQUE NATURALI CALDE O MEDICATE

Se mettete nell’acqua delle piante medicinali, e se utilizzate acque calde naturali, come le acque ricche di asfalto, di zolfo o di allume, purché si facciano bagni frequenti, esse non faranno male; e, se si fanno bagni di acqua di mare, ci si troverà bene. Farà bene anche nuotarvi, perché questo esercizio è salutare per le articolazioni.

  1. ERBE CHE È OPPORTUNO METTERE NELLE ACQUE DOLCI

Se le acque non sono naturali, le specie di ingredienti da mettere nell’acqua dolce sono le seguenti: la salvia (Salvia officinalis, L.), l’alloro (Laurus nobilis, L.),, l’agnocasto (Vitex agnus-castus, L.), il mirto (Myrtus communis L.), le foglie tenere di salice (Salix, L), il sale per fare della salamoia, soprattutto il sale non marino. Tutto questo fornisce ai bagni proprietà siccative, e dà un buon risultato quando c’è un eccesso di umori. Ma i bagni non giovano quando sono freddi perché, quando i malati si saranno abituati ai bagni che noi abbiamo prescritto, i bagni freddi presi in altri momenti faranno ancora più male.

  1. TIPI DI TRASPIRAZIONE

Raccomando la traspirazione causata dalla (dal bagno di) sabbia, i bagni che si fanno avvolgendosi con pellame o tessuto, e i bagni di Laconia. Efficace l’uso dei bagni di vapore a secco. È quello che i Greci chiamano la tinozza. Quanto a noi, con una pigna messa in una tinozza, racchiusa alla sua estremità e riscaldata con un tralcio, dopo aver tolto il fuoco, facciamo traspirare i nostri malati all’interno, facendo attenzione affinché l’acqua non si riversi. C’è ancora un metodo di traspirazione che consiste in frizioni su tutto il corpo, in lozioni detergenti, in unguenti e unzioni moderate all’olio di iris (Iris florentina, L.) o di ligustro (Ligustrum, L.). Occorre ora arrivare agli alimenti che possono fare bene a questi malati.

  1. VERDURE

Il mio parere è che le verdure non hanno affatto un buon effetto; tuttavia, bisogna farne mangiare, alcune al fine di ammorbidire il ventre, altre perché sono fredde e umide (rinfrescanti e umettanti), altre caustiche, altre acri; ce ne sono anche di diuretiche.

  1. PESCI

I pesci adatti sono quelli molto asciutti, come le triglie, lo scorpione marino, o lo scorfano, l’odilcon (parola intraducibile); come pure i pesci a carne molle: per esempio, i merli marini, i ciclidi, i pesci pappagallo, e un’altra specie di merlo. Tutto questo va bene come disidratante e facile da digerire; ma le migliori carni (in questa malattia) sono ancora quelle del garo, del paguro, del gambero di mare, che è più essiccante. Io non raccomando il tonno giovane, nessuno dei pesci carnosi, che sono grassi, indigesti, danno problemi intestinali, causano il muco e sono umettanti, come le anguille (di mare). Sono altrettanto mediocri i pesci di specie cartilaginea, e generalmente tutti i pesci di acqua dolce.

  1. UCCELLI

Quanto agli uccelli, si devono consigliare tutti, eccetto quelli che vivono nell’acqua o nelle paludi; infatti, questi non costituiscono un nutrimento sano per i nostri malati, ma umettante e acquoso; per di più, sono di difficile digestione. Ma quelli che vivono in luoghi secchi e si nutrono di frumento, li consiglio molto; sono allo stesso tempo digestivi e nutritivi.

  1. CARNI DA MACELLO

La carne di maiale è da consigliare in ogni specie di dieta quando si tratta di rinforzare; per tale motivo si dà soltanto questa carne agli atleti. Almeno, ora, è così, ma non in passato. Essa è nutriente per tutti, purché, tuttavia, si faccia attenzione allo stato della pancia; perché, quando questa tende all’umidità, viene controllata dagli essiccanti; se tende all’infiammazione, lo è dai rinfrescanti. Tuttavia, a mio parere, la carne di maiale non è efficace né ai gottosi, né agli artritici; e, più in generale, le persone che hanno delle malattie nervose non devono fare un’alimentazione pesante, soprattutto se è umettante, perché presto causa l’intervento di qualche altra malattia. Per quale ragione condanno la carne di maiale? Perché è umettante e nuoce all’intestino. Il capretto, l’agnello, il vitello, si digeriscono molto meglio; e, in effetti, questi animali digeriscono tutte le specie di vegetali, e non nuocciono all’intestino come il maiale.

12bis. IL PANE

Bisogna mangiare pane cotto in forno riscaldato da ogni parte, perché la cottura sia perfetta, che sia ben lievitato, fatto con una farina che non sia troppo pura, fatta con grano di tre mesi.

  1. I VINI

Si berrà vino rosso né troppo vecchio né troppo giovane. Per le persone normali, non consiglio né il vino rosso né il vino giovane; l’uno e l’altro sono indigesti per tutti, in particolar modo per i malati di cui ci stiamo occupando. Questi sono i cibi e le bevande usuali adatti ai gottosi.

  1. ALIMENTAZIONE DEI GOTTOSI DURANTE GLI ATTACCHI

In presenza d’infiammazione, raccomando l’acqua piuttosto che il vino, e uova piuttosto che la carne del macellaio. Non somministrare fomentazioni subito dopo il pasto; così si rischierebbe di far contrarre i tessuti quando il cibo è ancora crudo (non digerito). Il freddo dà sollievo? Dunque dapprima noi proponiamo di bere vino misto a miele, piuttosto che solo vino, nella misura di un cotile (274 ml). Questo composto è sia una bevanda che un medicamento. Poi farete mangiare ogni giorno gli alimenti citati, tenendo conto della buona condizione del ventre. Infatti, se questo non è rilassato, bisogna usare ogni tipo di alimento bollito: quanto alle verdure, la bietola (Beta vulgaris, L.), la malva (Malva sylvestris, L.), l’erba pazienza (Rumex patientia, L.), la mercorella comune (Mercurialis annua, L.) maschio, la parte molle del cardo (Cirsium vulgare (Savi), Ten.); si prenderanno zabaioni e conchiglie marine. Se, al contrario, il ventre è rilassato, questi alimenti non sono necessari; ma, una volta calmato il dolore, si mangeranno pane e carne. I cibi migliori, in questa dieta come in tutte le altre, è una piccola quantità di pane e un’alimentazione moderata, se si vuole regolare la costituzione del ventre, composta dalle cose summenzionate.

  1. SALATURE

Quanto alle salature, adottare quelle del Ponto o quelle di Cadice. In mancanza, basta salare gli alimenti in qualunque altro modo.

  1. PASSEGGIATE E VEGLIA DOPO IL PASTO

Bisogna passeggiare o riposare; ma al dormire (immediatamente) dopo aver preso un pasto, nel mentre ci si reidrata, io non sono favorevole. Dopo aver mangiato, si dovrà passeggiare o riposare; del resto, se si vuole fare il sonnellino, lo si faccia prima del pasto. Questa è la regola da seguire per i gottosi. Noi non siamo tenuti a fornire un dettaglio completo, non bisogna affatto rimproverarci per non aver descritto tutto circa la dieta e la cura. Ci bastava ricordare le nozioni mediche sopra esposte.

  1. PURGANTI

Quanto ai lassativi, si individueranno nel modo seguente quelli che bisogna somministrare ai gottosi. Penso che sia ottimo per il gottoso essere purgato due volte all’anno. Dapprima egli si purgherà all’inizio della primavera, prima che gli umori entrino in ebollizione e si riversino nelle articolazioni, e la seconda volta in autunno, al tempo delle Pleiadi, prima che i primi freddi facciano congelare il sangue. Purgare con le medicine che fanno eliminare il muco e la bile. Questi umori devono dunque essere eliminati con dei lassativi, che fanno bene ai gottosi. Quanto ai medicamenti che eliminano gli umori liquidi nei gottosi, sul momento, sembrano calmare bene i malati, ma dopo fanno loro più male (che bene); sono molto colliquativi.

  1. PURGANTI CHE NON BISOGNA SOMMINISTRARE AI GOTTOSI

Lo scammonio (Convolvulus scammonia, L.), il titìmalo (Euphorbia amygdaloides, L.), la vite selvatica (Vitis sylvestris, Gmel.), l’euforbia (Euphorbia helioscopia, L.), il chermes di Cnido (Chrozophora tinctoria, A. Juss.), e i medicamenti simili.

  1. PURGANTI UTILI AI GOTTOSI

Darete ai gottosi specialmente elleboro nero (Helleborus niger, L.) fino a due dracme, a cui aggiungerete una leggera dose di sale e di chermes di Cnido (Chrozophora tinctoria, A.Juss.). Questa medicina fa eliminare moderatamente flegma e bile. Darete anche del polipodio (Polypodium vulgare, L.), pianta che fa eliminare moderatamente flegma e bile; ne farete prendere una dose di due dracme, perché purga molto dolcemente. Se volete fare un decotto di elloboro nero e somministrarlo, vi troverete bene. Allo stesso modo il polipodio. Un ottimo lassativo per i gottosi è ancora la parte interna della coliquintide (Citrullus colocynthis, Schrad.), al dosaggio di quattro dracme, spruzzato con vino al miele o acqua. Questa medicina fa eliminare gli umori acidi, anche dopo la loro risoluzione. Del resto, nelle malattie nervose nessuno di questi rimedi sarà nocivo. Da parte mia, conosco un’eccellente ricetta per i gottosi; essa si compone di: parte interna della coliquintide, venti dracme; amanita (Pleurotus ostreatus, Jacq.), dieci dracme; camedrio (Teucrium chamaedrys L. ), dieci dracme; succo di panax (Opopanax, L.), otto dracme; silfio (pianta estinta), otto dracme; assafetida (Ferula assa-foetida, L.), otto dracme; prezzemolo selvatico (Anthriscus sylvestris, L.), cinque dracme; aristolochia rotonda (Aristolochia rotunda L.), cinque dracme; pepe bianco (Piper Nigrum L.), cinque dracme; cinnamomo (Cinnamomum sp.), quattro dracme; spigonardo (Nardostachys jatamansi DC), quattro dracme; mirra (Commiphora myrrha, Engl.), quattro dracme; zafferano (Crocus sativus, L.), quattro dracme. Mettete del miele in quantità sufficiente per mescolare il tutto. Bisogna prendere frequentemente questo farmaco. Non bisogna dunque somministrare queste medicine in una sola volta, ma avere cura prima di tutto di darle ad intervalli, ad una dose massima di quattrodracme, in vino mielato o misto ad acqua. Vi aggiungerete un cucchiaio di sale, la qual cosa contribuisce a purgare meglio, più rapidamente e con più facilità. Questi sono i lassativi sia per i gottosi che per gli artritici.

  1. RIMEDI CHE DEPURANO COL VOMITO

Quello che depura meglio facendo vomitare è l’elleboro bianco, ma penso che non sia necessario (usarlo). Bisogna evitarlo poiché è molto nocivo; e, se occorre prenderne, che si faccia prima che la malattia si sia completamente sviluppata. Se doveste riscontrare anche un piccolo pericolo, provate un medicamento più leggero per far vomitare, come il bulbo di narciso (Narcissus poeticus, L.), che è del tutto innocuo e che si prende sotto forma di decotto; o ancora la stafisagria (Delphinium staphysagria, L.) triturata in vino mielato, in una pozione al dosaggio di quindici grani. Un’altra medicina eccellente è il seme di cetriolo dei giardini, (Cucumis sativus, L.), mescolato con la stafisagria, poiché impedisce molto poco il respiro. Quando c’è dolore ai piedi, e (solitamente) se la gotta colpisce soprattutto gli arti inferiori, la rimozione degli umori attraverso il vomito è più efficace; se essa colpisce gli arti superiori, è meglio eliminare gli umori con le feci.

  1. IL VOMITO

Così come per altre malattie, raccomando il vomito per i gottosi, e raccomando loro anche di provocarlo spesso e soprattutto dopo il pasto. Darete un decotto nell’acqua in cui fate cuocere dell’origano (Origanum vulgare, L.) alla dose di tre cotili, mescolato con l’ossimele. Farete bere issopo (Satureja graeca, L.), o timo (Euphorbia chamaesyce, L.), o rafani (Armoracia rusticana, L.), presi isolatamente, e imbevuti in ossimele salato. Se si vuole vomitare dopo il pasto, col dolore quasi calmato, si vomiterà con la sua attenuazione, e tutto ciò che il malato desidera, bisogna darglielo prima, perché dopo prenda altri cibi: è in tali condizioni che si assumeranno questi vomitativi.

  1. SULL’USO ECCESSIVO DI CIBI ACIDI E ALTRI CIBI

Si prenderanno come cibo rafani, cipolle, salature, mostarda e verdure, carne grassa da macello, pesce di carne grassa, pasticcini fatti con formaggio, miele e olio. Infine, si faranno fomentazioni a digiuno, poi si provocherà il vomito, perché la pancia restituisca ciò che ha assorbito. Sia che il malato cammini o rimanga a riposo, gli farete bere succo di assenzio (Artemisia absinthium, L.), nella quantità di una fava in 3 ciati (1 ciato = 35 ml) di acqua. Perché prescrivo di bere l’assenzio? Perché trovo che questa pianta favorisce le digestioni ed è un buon diuretico, doppio risultato a cui mirare per la cura della gotta, perché c’è una stretta relazione tra il colon e le articolazioni.

  1. LA GOTTA CHE ORIGINA NEL COLON

Molte persone hanno un’ulcera profonda e di lunga durata a un’articolazione e muoiono di diarrea. Un gran numero di malati, che si lamentano di sofferenze intestinali, hanno anche forti dolori articolari. Dunque, non bisogna trascurare la digestione né i gas che possono formarsi in modo continuo in questo tipo di malati e la cui persistenza costituisce un rischio.

  1. MODO DI SOPPRIMERE LE FLATULENZE

È utile, in questo caso, prendere quelli (i medicamenti) che aiutano l’uscita dei gas. Questi sono la ruta (Ruta graveolens L.), il cumino (Cuminum cyminum, L.), l’anice (Pimpinella anisum, L.) e i semi di aneto (Anethum graveolens, L.). Queste piante sono prese sotto forma di decotto.  È bene anche fare lozioni al ventre con olio oppure frizioni a secco con una pelle di agnello.

  1. I CLISTERI

Raccomando anche i clisteri per i gottosi, soprattutto per quelli le cui feci sono dure. Per quale fine? Al fine di espellere le sostanze che nuocciono alle articolazioni. Dobbiamo dunque preparare clisteri che abbiano lo scopo di far evacuare, o altro rimedio (simile). I clisteri comuni sono semplici, altri sono medicati; io prescrivo soprattutto quelli specifici per la malattia (di cui si tratta); e in effetti sono quelli che faranno evacuare solo le feci; perché altre malattie richiedono farmaci diversi somministrati per clistere. Io non credo poco efficace qualunque clistere che io sappia sia stato usato dai medici dell’antichità.

Ecco dunque i clisteri medicati: acqua, in cui si è fatto un decotto di coloquintide (Citrullus colocynthis, Aschrader), elleboro nero (Hellebore niger, L.), assenzio (Artemisia absinthium, L.), abrotano (Artemisia abrotanum, L.), centaurea (Centaurea, L.), ruta (Ruta graveolens, L.), issopo (Satureia graeca, L.), iris (Iris florentia, L.), gittaione (Agrostemma githago L.), crescione (Lepidium sativum, sp.); aggiungetevi più salnitro che sale e più sale che negli altri clisteri, anche miele in maggiore quantità, ma olio in minore quantità e che sia vecchio. Tuttavia occorre, quando ritenete opportuno l’uso di questo clistere, farlo precedere da un clistere dolce. Poi farete fare questo, che è acido. Infatti occorre, innanzitutto, tener conto della forza del malato, ed una evacuazione troppo brusca è sempre sanguinolenta. Dopo ciò, farete bere del latte per addolcire gli intestini colpiti da corrosione. Prestate attenzione anche alla dieta. Questi clisteri alleviano sempre molto le persone le cui articolazioni superiori sono malate, o che hanno dolori prolungati ai lombi e che soffrono di sciatica; ma quelli la cui gotta colpisce le articolazioni inferiori ne provano minore sollievo.

  1. MEDICAMENTI SOMMINISTRATI PER VIA ORALE

C’è anche un altro metodo di cura, che consiste nei medicamenti presi in pozione. Conosco infatti persone affette da sciatica e da gotta, che sono state guarite da queste pozioni, e che alcune di esse hanno avuto per effetto di risolvere delle concrezioni viscose. Soltanto non bisogna aspettarsi da questa cura un risultato pronto e immediato: questi rimedi agiscono più lentamente, dato che l’affezione non è acuta e non si lascia fermare tanto facilmente. Agli ubriaconi si darà da bere un decotto fatto di camomilla (Matricaria chamomilla, L.), radice di cinquefoglia, (Potentilla reptans, L.) chioma di elicriso (Helichrysum orientale, L.), un decotto di finocchio alpino (Foeniculum vulgare, Gaertn.), preso in pozione, danno anche buon effetto; lo stesso l’iperico (Hypericum crispum, L.) la noce moscata (Nigristica fragrans Houtt), e il camedrio (Teucrium chamaedrys L); l’amanita (Amanita caesarea, Pers.) è tutto quello che c’è di più efficace; bisogna berne nell’ossimele nel dosaggio di due oboli. Il decotto di nardo selvatico (Nardostachys jatamansi, DC.) dà lo stesso vantaggio ed è diuretico; il suo effetto è molto immediato; consiste nel facilitare lo smaltimento degli umori densi che ristagnano, nel disciogliere le concrezioni ed eliminare gli umori viscosi.

  1. MEDICAMENTI COMPOSITI CONTRO LA GOTTA

Troviamo ancora altre pozioni composite. Al primo posto si pone la pozione alla centaurea (Centaurea centaurium, L.), che comprende: centaurea, genziana (Gentiana lutea, L), aristolochia rotonda (Aristolochia rotunda, L.), quattro libbre di ciascuna; porro (Allium porrum, L.), prezzemolo selvatico (Petroselinum crispum, Mill.), cumino (Cuminum cyminum L.), scordio (Teucrium scordium, L.) o il camedrio (Teucrium chamaedrys, L.), 3 libbre di ciascuno; miele, 6 libbre; preparate e usate.

Eccone un’altra, alla ruta, che comprende: genziana, aristolochia rotonda, 4 dracme di ciascuna; centaurea, camedrio, 14 dracme di ciascuno; semi di ruta selvatica (Ruta graveolens, L), 2 once; miele, 5 libbre; preparate e usate.

Ci sono ancora altre pozioni che raccomanda l’autore dell’Aucistae (non traducibile); infatti egli scrive, nei suoi libri Delle preparazioni (medicinali), la pozione così composta: camedrio, 10 oboli; aristolochia rotonda, 9 oboli; genziana, 8 oboli; assenzio (Artemisia absinthium, L.), 7 oboli; centaurea, 1 obolo; iperico, 5 oboli; valeriana, 4 oboli; finocchio alpino, 3 oboli; prezzemolo selvatico, 2 oboli; agarico (Polyporus, sp.), 1 obolo; miele, quantità sufficiente.

Altra pozione: camedrio, genziana, centaurea, aristolochia, prezzemolo selvatico, lavanda selvatica, agarico, ciclamino (Cyclamen graecum, Link), 3 [libbre di ciascuno], giunco-cipero (Cyperus papyrus L.), 1 libbra; seme di lino (Linum usitatissimum, L.), 5 libbre e ½; aloe, 5 libbre e ½; miele, quantità sufficiente.

Altra: camedrio, genziana, aristolochia, centaurea, ruta, a pari peso; miele, quantità sufficiente; da prendere ad una dose di 2 dracme.

Altra: l’agarico dato una volta al giorno è di ottimo effetto. La medicina sacra, presa una volta al mese, purga bene; o ancora la polvere di fiore di timo (Thymus sibthorpii, LSD) e di rabarbaro rapontico (Rheum ribes, L.); ne date due scrupoli una volta al giorno in vino mielato, oppure per unzione, e in tutti i modi in cui può essere adatto.

Altra: spiga del nardo, 9 scrupoli; rabarbaro (Rheum, spp), 1 obolo e ½; aristolochia rotonda (Aristolochia rotunda, L.), 6 oboli; genziana, 3 oboli; mirra, 6 oboli; bacca di alloro raffinato (Myrica rubra, Lour.), 1 libbra; dose, 2 scrupoli. Evitate tutto ciò che non è utile usare; occorre soprattutto vedere completamente quali sono i cibi da prescrivere. Non si deve bruscamente rinunziare ad una pozione dopo che se n’è presa una sola volta; non sono neanche del parere che si interrompano i diuretici che si è abituati a prendere, ma bisogna eliminarli gradualmente, altrimenti ci si espone all’apoplessia o a qualche altra malattia insanabile, come ho saputo che è capitato a Clemmagniti (come nel testo originale e intraducibile). Colpito dalla gotta, egli prendeva la pozione alla centaurea; poi, sentendosi alleviato, interruppe la cura: presto avvertì dei dolori spasmodici, e, colpito da un’apoplessia cerebrale, ne morì. Conosco anche un altro malato che fu vittima dello stesso incidente; soltanto che, poiché aveva degli umori, si purgò molto e se la cavò; poi, avendo interrotto di colpo i clisteri, morì. È dunque necessario eliminare gradualmente gli umori sedimentati per sbarazzarsene, nel timore che queste sostanze molto nocive, rimanendo nel corpo, in conseguenza del loro accumulo, possano causare improvvisamente la morte del malato.

  1. NON BISOGNA SMETTERE DI COLPO L’ASSUNZIONE DELLE POZIONI

La cosa migliore dunque, lo ripeto, è non rinunziare improvvisamente alle pozioni composite dei suindicati medicamenti. Ma se si ritiene che il malato ne abbia prese abbastanza, supposto che non sia ancora conveniente prendere la sua solita bevanda, occorre, in questo caso, non prendere più la stessa quantità di pozione, né prenderne tutti i giorni, ma occorre che ne diminuisca sistematicamente la dose e non la elimini tutto d’un tratto.

  1. METODI DI CURA

È opportuno cambiare i purgativi? Il malato deve essere purgato con rimedi più forti? Se si vede che c’è realmente eccesso di sangue, occorre salassare e far vomitare, anche quando questi metodi non dovessero alleviare il dolore; e infatti non si può per questo fare a meno di ricorrere alle unzioni e ad altri trattamenti. Quindi i metodi di cura sono sempre nocivi, se l’interruzione del loro uso è troppo brusca. Fatta questa raccomandazione, è secondo ogni genere di esperti che ho indicato la cura e la dieta, e, se mi si chiede il mio parere, (io risponderò) io non attribuisco indifferentemente la stessa efficacia a tutte le prescrizioni che ho fornito.

  1. ALTRO MODO DI CURARE LA GOTTA

Ci sono altri modi appropriati di cura per questa malattia funesta; noi li raccomandiamo contro la gotta alle articolazioni dei piedi; raccomando anche di fare un’incisione alla vena sotto la pianta, come quando le vene varicose colpiscono le ginocchia o la tibia. Infatti si vedono queste parti gonfiarsi leggermente all’inizio della malattia, poi in maniera più grave. Se si fa un’incisione più profonda alla vena, da allora il sangue non vi si può più rinnovare, perché c’è infiammazione, soprattutto quando la gotta ha origine dalla pletora, nel qual caso la diagnosi è suggerita dall’arrossamento del piede, dalla formazione di noduli nella stessa parte, dall’ingorgo delle vene, e dall’infiammazione di tutto il piede accompagnata a dolore cui sono di sollievo i refrigeranti. Quando la malattia colpisce le altre articolazioni, la vena non è sanguinante. Diversamente, bisogna anche inciderla.

  1. CAUTERI DA METTERE, ULCERE DA CREARE SULLE ARTICOLAZIONI

Bisogna anche creare delle ulcere sulle articolazioni, soprattutto quelle che sono ottenute mediante cauteri, o, in mancanza di questi, con i farmaci. È meglio ricorrere ai cauteri, perché bruciano in maniera più penetrante e più secca. Bisogna far sì che l’articolazione così bruciata non guarisca troppo in fretta. In alcuni casi, conviene non lasciare le piaghe cicatrizzarsi.

  1. CURE MEDIANTE UNZIONI E CATAPLASMI

C’è un altro modo di curare. Per i gottosi, si deve fare una scelta tra i rimedi essiccanti; se sono molto efficaci, a causa di una eccessiva disidratazione, dopo aver prosciugato l’umore fluido, danno rigidità all’umore denso e producono callosità (tofi). Erasistrato prescriveva di portare l’attività degli umori sulle articolazioni, al fine di reprimere la pletora. Ecco dunque i rimedi da usare: ci sono dei linimenti, soprattutto quelli che sono spalmati su un lino e si applicano in questo modo; poi tutti gli essiccanti. C’è anche (un linimento) così composto: zolfo e aceto, allume, foglie di erica (Erica, L.) triturate con galla, mirra (Commiphora myrrha, Engl.) e aceto. Applicate questo lenimento sulle parti malate, cioè i gomiti, le braccia, le ginocchia, le cosce, i piedi, le tibie e altre parti simili dove si manifesta il dolore. Queste sostanze evitano che la congestione colpisca le articolazioni. Citiamo ancora, tra altri cataplasmi essiccanti, l’hicésium, il diaitéas, e tutti quelli che sono composti da bitume, catrame e calamina. Eccone abbastanza sui lenimenti e i cataplasmi. Non farete male ad applicare una unzione generale di resina su tutto il corpo, e in particolare sulle articolazioni. In mancanza di lenimento, potete ricorrere alle frizioni secche e cospargere di farina di senape o di crescione; infatti questi rimedi sono di grande aiuto, purché non vengano impiegati altrimenti che prima della deplezione.

Questa è la cura che ho da prescrivere contro tutte le affezioni articolari, e credo di poter garantire la guarigione a chiunque vorrà tollerarla, e non sarà bloccato dalla fiacchezza o la negligenza.

  1. TRATTAMENTO DA SEGUIRE PER I DOLORI E LE INFIAMMAZIONI ARTICOLARI

Ora dobbiamo parlare dei rimedi contro i dolori reumatici e contro l’infiammazione delle articolazioni. Occorre calmarli subito con metodi appropriati; infatti, per alcune malattie, basta somministrare degli emollienti a basso dosaggio. Si tratta, quindi, di applicarli sui dolori; ma, prima, si deve fare un clistere emolliente per svuotare il ventre, poi, nei primi giorni (del trattamento), prescrivere l’astinenza dal bere e dal mangiare. Se il malato ha lo stomaco pieno quando cominciano i dolori, fatelo vomitare; se c’è una pletora evidente, salassate. I metodi estremi diminuiscono l’infiammazione dei piedi.

  1. REFRIGERAZIONE DELLE ARTICOLAZIONI

Se le articolazioni necessitano di essere refrigerate, fate un cataplasma di sedano (Apium graveolens, L.) triturato con pane o euforbia peplis (Euphorbia peplis, L.), indifferentemente. Per farlo si usa anche la correggiola (Polygonum aviculare, L.), le foglie di papavero (Papaver somniferum, L.), la belladonna dai frutti neri (Solanum nigrum, L.), la parietaria (Parietaria officinalis L.) o noce vomica (Strychnos nux vomica, L.), l’erba scodellina (bowl grass) o ombelico di Venere (Omphalodes linifolia, L.), il giusquiamo (Hyoscyamus, L.), la piantaggine (Plantago, L. sp.), le foglie di verbena (Verbena, L.) e la testa della cicuta (Conium maculatum, L.). Tutte queste piante devono essere mescolate col pane, come lo si è appena detto. Tuttavia è meglio mescolare i vecchi cataplasmi con del fior di farina. Se mettete questa farina da sola in dell’aceto, applicate questo composto come cataplasma. Amalgamare la farina col succo delle suddette piante, per farne un lenimento, è anche una buona ricetta. Citiamo anche il succo dello zafferano (Crocus sativus, L.), dell’appio, dell’olivello spinoso, dell’erba pulce (Plantago psyllium, L.) e di altre piante simili. Non è male applicare una garza imbevuta di olio di rose e acqua. Non bisogna esagerare nel raffreddamento, perché una freschezza troppo intensa porta l’infiammazione all’interno, e ne deriva un rilassamento delle articolazioni tumefatte, una recrudescenza del dolore ed una infiammazione che si localizza all’interno.

  1. CATAPLASMI RISCALDANTI

Quando i malati si trovano bene ad essere riscaldati, bisogna mettere un cataplasma di pane e vino al miele cotto, o di farina di orzo (Hordeum vulgare, L) cotta, oppure di seme di lino (Linum usitatissimum, L.) e di fieno greco (Trigonella foenum-graecum, L). Ciò che è ancora meglio, è un decotto di fichi in cui si immettono le suddette piante. Si applica anche un cataplasma di fichi (Ficus carica, L.) triturati con del vino; con la veccia (Vicia sativa subsp. nigra (L.) Ehrh.), cioè l’ervo pulito (Vicia lens, L.) e bucato messo in vino al miele cotto, fate sempre un buon cataplasma; lo stesso con la farina di zizzania.

  1. PER LA GOTTA EDEMATOSA

Per quelli che hanno le articolazioni umide, ricorrerete ai medicamenti essiccanti, come il cipero (Cyperus, L), cotto nel miele, l’aglio (Allium sativum, L.) messo nell’aceto, e il bitume cotto nella farina di orzo. Questi sono i rimedi più attivi. Ecco ora quelli che sono più dolci. La disidratazione viene moderata con un cataplasma di lenticchie (Vicia lens, L.) fritte nella padella e farina mescolata con miele; oppure quello di porro (Allium porrum, L.) mescolato con grasso di capra, applicato come cataplasma emolliente. Fate un composto di due parti di eliotropio marino (Heliotropium curassavicum, L.) e una parte di grasso di capro, e applicate il cataplasma. Se il medicamento è troppo secco, vi aggiungete dei tuorli d’uovo. C’è anche un cataplasma composto da grasso di capra o di pecora mescolata con lo sterco di capra e di coccodrillo.

  1. FOMENTI

Quando le articolazioni sono rilassate e gli umori sono diffusi, si ricorre ai fomenti astringenti, come un decotto di foglie o di corteccia di salice (Salix, L. Sp.), di giunco (Juncus L.), di mirto (Mirtus communis L), di cipresso (Cupressus sempervirens L.), dello zolfo vivo mescolato con una quantità di aceto moderatamente caldo. Usando questi medicamenti, bisogna mirare a evitare la rigidità articolare. Per questo motivo trovo bene, dopo l’uso dei fomenti, rinfrescare lentamente e applicare linimenti molto grassi. Bisogna che i malati, nel periodo d’infiammazione, stiano a riposo assoluto. Questo è il trattamento della gotta quando c’è infiammazione.

 

Sintesi del De podagra

La gotta è una malattia dovuta a un eccesso di umidità, che può essere curata. Quando diventa cronica, è impossibile guarire e il paziente peggiora e può morire di pleuropolmonite o apoplessia. Pertanto, è necessario essere consapevoli del decorso clinico in modo da poter conoscere fin dall’inizio i rimedi da utilizzare.

Durante l’attacco acuto, quando la malattia colpisce piedi e mani, i gottosi avvertono il dolore neuropatico più intenso. La malattia è causata da eccesso di bile e flegma, eccesso di sangue, pletora. Il trattamento deve essere immediato. Il digiuno è appropriato per ridurre la produzione di sangue. “Il salasso può essere di grande aiuto”. “Esercizi generici intensi di natura disseccante disidratano il corpo”. “Cibo facilmente digeribile” è consentito. I massaggi con olio vecchio medicato con iris o iperico sono i più appropriati. Dovrebbero essere applicati dove il dolore è massimo. I bagni non curano la malattia, ma possono aiutare a combattere la stanchezza. L’aggiunta di sali aumenta la disidratazione. Si consiglia il nuoto in acqua di mare, poiché questo esercizio migliora le articolazioni. Sono utili anche l’immersione in acqua calda o nella sabbia calda, l’uso di bagni di vapore e l’applicazione su tutto il corpo di unguenti contenenti iris o ligustro, che aumentano la sudorazione. Mangiare verdure non aiuta, ad eccezione di quelle che ammorbidiscono l’addome. Si raccomandano pesce molto secco e pesci dalla carne tenera. Anche gli uccelli sono raccomandati, escludendo quelli che vivono in acqua o paludi. Anche il vino rosso è consentito, ma non essenziale. Durante l’attacco acuto, l’acqua dovrebbe essere preferita al vino, le uova alla carne. Quando il freddo dà sollievo, si dovrebbe permettere il vino mescolato con miele.

È necessario controllare lo stato dell’intestino e, se non rilassato, si possono usare verdure come cardo, malva, romice, erba mercuriale maschile. L’alimentazione migliore si basa su piccole quantità di pane e una dieta moderata. Una volta che il dolore si è attenuato, pane e carne saranno consentiti. Gli alimenti devono essere salati: qualsiasi tipo di sale, ma preferibilmente quello del Ponto o di Cadice. Bisogna evitare di dormire dopo aver mangiato, poiché aumenta l’umidità. Se è davvero necessario, un pisolino può essere concesso prima di mangiare.

I purganti sono rimedi importanti per chi soffre di gotta, che dovrebbero essere purgati in primavera e in autunno. Le purghe eliminano la bile e il catarro. Tuttavia, negli attacchi acuti, l’uso deve essere limitato nel tempo, poiché possono causare deperimento. Alcuni purganti sono dannosi per chi soffre di gotta, tra cui lo scamonio, il titimalo, la vite selvatica, l’euforbia e le bacche di Cnido. L’elenco dei purganti utili è lungo e include l’elleboro, il polipodio e la coloquintide.

I farmaci che inducono il vomito sono utili e dovrebbero essere usati preferibilmente quelli innocui a base di staphysagria o narciso. Provocare il vomito dà ottimi risultati nei pazienti gottosi che dovrebbero sottoporsi a questa pratica frequentemente e preferibilmente dopo i pasti. Quindi si possono mangiare “rafano, cipolle, sottaceti, senape e verdure, carne grassa macellata, pesce grasso, dolci a base di formaggio, miele” e subito dopo vomitare.

Nei soggetti gottosi il dolore intestinale è frequente. Pertanto, la flatulenza deve essere soppressa con ruta, cumino, anice e aneto. Anche i clisteri sono raccomandati poiché eliminano sostanze che danneggiano le articolazioni.

I clisteri possono essere semplici o farmacologici come quelli contenenti coloquintide, elleboro, issopo e centaurea.

Le pozioni possono essere usate con successo, alcune delle quali possono persino dissolvere i tofi. Generalmente, agiscono lentamente ma efficacemente. Inoltre, sono disponibili molti farmaci compositi per il trattamento della gotta. Bisogna però essere consapevoli del rischio di interrompere bruscamente la somministrazione di queste pozioni. Quando viene diagnosticato un eccesso di sangue, salasso e vomito sono manovre necessarie, anche se inefficaci sul dolore. In alcuni pazienti, la cauterizzazione deve essere applicata sulle articolazioni per creare ulcere profonde e secche che devono persistere a lungo per essere efficaci. Gli impacchi ungueali possono aiutare negli attacchi acuti. In caso di complicazioni, l’addome deve essere svuotato, non si deve bere acqua, non si deve mangiare e, se lo stomaco è pieno, si deve far vomitare.

L’armamentario di farmaci vegetali per rinfrescare le articolazioni è vasto, ma non bisogna esagerare. Sono disponibili anche impacchi caldi se il riscaldamento delle articolazioni allevia il dolore.

Molto importanti sono i rimedi contro la gotta molto umida (edematosa). A questo scopo si devono usare impacchi astringenti.

 

Discussione

Sugli umori

Rufo adottò la teoria degli umori e basò le sue spiegazioni su sangue, bile e catarro (bianco, denso e salato). La bile era gialla, verdastra, gialla, giallo-verdastra, verde e nera. La bile proveniva dalla colecisti, il catarro dal naso. Rufo qualificò la bile e il flegma come “perissoma”, proprio come muco, saliva, urina, mestruazioni, cerume, sperma. Va sottolineato che anche Aristotele qualificò la bile e il flemma come “perissomi”, ma non includeva saliva e cerume, bensì feci e sangue.

Gli umori hanno origine dal cibo. Quando gli umori sono in buon equilibrio, la salute è garantita, mentre in caso contrario si generano malattie. La bile nera, che coincide con l’autunno, può originarsi dal sangue invecchiato. Quindi tutto può essere spiegato da carenza o eccesso, sazietà o digiuno e anche dal lavoro in un ambiente caldo. Alcuni cibi generano umori specifici. In generale, un eccesso di cibo genera eccesso di sangue, un eccesso di formaggio aumenta il flegma, il latte dà origine a flegma e bile. Vino e melograno aumentano il sangue.

La bile nera è una presenza permanente nel fegato e viene attratta dalla milza. Quando la milza non è in grado di attrarla, si manifesta l’ittero, che è diverso dall’ittero associato alla bile gialla. Il raffreddamento e il surriscaldamento del sangue generano la bile gialla e la bile nera.

Esistono quattro qualità: caldo, freddo, secco e umido. Un eccesso di umidità o una mancanza di secchezza causano un eccesso di bile e danno origine al dolore, come tipicamente accade con la gotta. Alcuni pesci causano muco (catarro), come il tonno e le anguille. Il timo secerne la bile che, dopo essere stata raccolta nella cistifellea, passa ai reni e all’intestino, colorando così urina e feci.

L’eccesso di umidità e la mancanza di secchezza causano dolore nella gotta; pertanto, si raccomandavano esercizi per sciogliere l’umidità, che può anche essere la conseguenza dell’abbandono o addirittura della riduzione dell’esercizio fisico. L’esercizio fisico ha un ruolo importante nel trattamento della gotta. Vorrei concentrarmi sul ruolo dell’esercizio fisico nella terapia della gotta. L’artralgia è causata dall’eccesso di umidità. Pertanto, è importante esercitarsi per dissolverla e persino prevenirne la formazione evitando un pisolino pomeridiano nel momento in cui i liquidi vengono attratti dall’organismo. Rufus rimuove il sangue in eccesso col salasso, associato all’astinenza dal cibo che riduce la formazione di sangue e ai clisteri per rimuovere qualsiasi ulteriore eccesso di fluidità.

 

La terapia della gotta di Rufus

La terapia della gotta si basa su salasso, digiuno, alimentazione, esercizio fisico, bagni, riduzione della produzione di umori e rimozione del loro eccesso. A tal fine, Rufus fa ampio uso di rimedi di origine vegetale (Tabella 2). L’alimentazione durante l’attacco acuto si basa sull’uso di bietola, malva, lappa, erba mercuriale maschile e cardo. Utilizza purganti per ammorbidire il ventre, emetici prima e dopo i pasti (questi ultimi sono preferiti), lassativi, clisteri che possono essere a base di molte piante utili come elleboro, abrotano, assenzio (che è diuretico e facilita la digestione), centaurea, issopo, iris, ruta, timo e crescione.

Sono necessari massaggi per ridurre l’umidità in eccesso, come camminare, correre, cavalcare e fare esercizi. È vietato fare il pisolino dopo i pasti, poiché favorisce l’attrazione dell’umidità. Durante l’attacco, l’acqua dovrebbe essere preferita al vino e il pesce alla carne. Viene fornito un lungo elenco di piante utili per raffreddare o riscaldare le articolazioni (Tabella 3). Rufus suggerisce inoltre di fare attenzione a non interrompere il trattamento troppo presto, poiché la malattia potrebbe ripresentarsi.

Il salasso dovrebbe essere praticato vicino al punto del dolore. Tuttavia, è meno efficace quando è interessato il piede.

Per quanto riguarda il salasso iniziale, questo dovrebbe essere praticato immediatamente in caso di eccesso di sangue. Il salasso dovrebbe essere ripetuto annualmente in primavera e autunno.

Comunque, i suggerimenti nutrizionali di Rufo sono più qualitativi che quantitativi. Pertanto, vengono forniti suggerimenti specifici, ma non viene fornita alcuna quantità. Esistono però eccezioni come il rapporto grasso/larix (Larix decidua, Mill.) da utilizzare durante i massaggi.

Per la terapia della gotta, Rufo fece ampio uso anche di preparazioni composite di largo impiego, descritte nella Tabella 4. L’elenco sottolinea l’importanza della loro conoscenza, che

aveva superato il vaglio dell’esperienza clinica di Rufo.

Piante usate da Rufo di Efeso per la terapia della gotta alimentazione nell’attacco acuto
Tabella 2. Piante usate da Rufo di Efeso per la terapia della gotta (alimentazione nell’attacco acuto, purganti, emetici, contro la flatulenza, lassativi, preparazione dei clisteri). 1cotto in acqua con aggiunta di ossimele; 2preso separatamente o mescolato con ossimele.
Piante usate da Rufo di Efeso per la terapia della gotta
Tabella 3. Piante usate da Rufo di Efeso per la terapia della gotta (massaggi, medicare le acque usate per i bagni, raffreddare e riscaldare le articolazioni, articolazioni edematose, infiammazione). 3usato in associazione, 4mescolato a fior di farina.
Piante usate da Rufo di Efeso per preparazioni magistrali usate per la gotta
Tabella 4. Piante usate da Rufo di Efeso per preparazioni magistrali usate per la gotta.

Su Hiera Rufi

Nel capitolo 19 delle Oeuvres de Rufus d’Éphèse [18], righe 10-12 a pagina 325, e righe 1-9 a pagina 326 si legge:

“Maximum autem ego scio et manifestum adjutorium ad artriticos esse, quod recipit colocynthidis interiores, agarico, chamaedrys, opopanacos, opu cyrenaicu, sagapenu, petroselinu, aristolochiae rotundæ, piperis albi, cinnamomu…”

«Da parte mia conosco un’ottima ricetta per chi soffre di gotta; è composta da parte interna della coliquintide, 20 dracme; fungo di mare (Pleurotus ostreatus, Jacq.), 10 dracme; gemandro muraiolo (Teucrium chamaedrys, L.), 10 dracme; panax (Opopanax, L.) succo, 8 dracme; silfio (pianta estinta), 8 dracme; assafetida (Ferula assa-foetida, L.), 8 dracme; prezzemolo selvatico (Anthriscus sylvestris, L,.) 5 dracme; cannella (Cinnamomum, sp.), 4 dracme; nardo (Nardostachys jatamansi, DC.), 4 dracme; mirra (Commiphora myrrha, ingl.), 4 dracme; zafferano (Crocus sativus, L.), 4 dracme. Aggiungere miele a sufficienza, mescolare il tutto. È necessario assumere questo farmaco frequentemente. Non è quindi necessario somministrare questi medicinali in una sola volta, ma prima di tutto bisogna fare attenzione a somministrarli a intervalli, alla dose massima di 4 dracme, in vino di miele o acqua. Aggiungerete un cucchiaio di sale, che aiuta a depurare meglio, più velocemente e più facilmente.

Nel passo riportato Rufo fornisce ricette per gottosi e descrive una preparazione complessa. Dice “scio” che significa “conosco”, un’eccellente preparazione per curare i malati di gotta. Cioè vuol dire che è efficace, ma non ne rivendica la priorità. Tuttavia Oribasio, Ezio di Amida e Paolo di Egina la chiamano Hiera Rufi, il catartico di Rufo di Efeso. In particolare Oribasio parla di “Hiera” della siconia tratta dal “De podagra” (Hiera Rufi) [20]. Come ampiamente discusso da Abou-Aly alle pagine 275-291 della sua tesi [20], molte autorità arabe, tra cui Avicenna e Al-Jazzar, sostengono l’autorità di Rufo e chiamano la ricetta “Hiera Rufi”. L’intera discussione supporta l’autorità di Rufo. Non sorprende che nel corso del tempo questa preparazione sia stata convertita in pillole (Pillulae Rufii) dagli arabi.

Sui tofi

Essi sono generati dal fluire degli umori in eccesso verso le articolazioni. La cronicizzazione della malattia fa ispessire gli umori facendoli ispessire e trasformandoli in concrezioni, cioè li trasforma da masse viscose in vere e proprie callosità di consistenza calcarea. Ovviamente essi possono essere anche causati dal ripetuto uso di essiccanti che nel tempo trasforma masse viscose in tofi. Come riportato nel Capitolo 26, il medico capace può aiutare il paziente prescrivendo specifiche pozioni che però agiscono lentamente. Non si possono attendere risultati immediati. Ma Rufo garantisce di aver fatto esperienza di gottosi liberati completamente dalle concrezioni al tempo in cui le stesse sono ancora allo stato viscoso.

 

Conclusione

Lo studio dimostra che Rufo di Efeso, la terza figura più rappresentativa della medicina dopo Ippocrate e Galeno, medico gottoso celebre per i suoi studi in ostetricia, ginecologia, pediatria e neurologia, lasciò un segno indelebile nella storia della gotta, sfruttando appieno le sue competenze cliniche, che erano state potenziate dal rigoroso apprendistato in anatomia e nel Corpus Hippocraticum.

 

Ringraziamenti

Siamo grati al Professor Joseph Sepe, University of Maryland Global Campus, per il suo supporto editoriale. Un ringraziamento speciale va alla Dott.ssa Rosaria Di Martino, Responsabile del Centro Servizio del Sistema Bibliotecario dell’Ateneo Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli, per aver coltivato il nostro interesse storico per la gotta dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento.

 

Bibliografia

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La gotta nel Corpus Hippocraticum

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Natale Gaspare De Santo

DOI: 10.69097/42-04-2025-10

Natale G. De Santo1, Carmela Bisaccia2, Luca S. De Santo3

1 Emeritus Professor of Nephrology, University of Campania Luigi Vanvitelli
2 Istituto Mazzini
3 Division of Heart Surgery  University of Campania Luigi Vanvitelli and Monaldi Hospital, (all in Naples, Italy)

Corrispondenza a:
E-mail: natalegaspare.desanto@unicampania.it

 

Abstract

La gotta è la più antica forma di artrite infiammatoria documentata a colpire l’umanità, con radici che risalgono al 2640 a.C., e già conosciuta nella Grecia del 1700 a.C. Essa è dovuta alla deposizione di monourato di sodio, conseguente all’iperuricemia.
L’associazione tra gli umori e la causa della malattia risale a Ippocrate (460-370 a.C.). Più precisamente, un umore tossico fu ipotizzato da Celso (25 a.C.-50 d.C.) e Rufo di Efeso (98-138 d.C.), e confermato da Alfred Garrod nel 1849.
La sua terapia si basa sull’uso della colchicina sin dall’epoca di Severo Iatrosofista, Teodosio il Filosofo e Jacopo Psychrestos, che introdussero il Colchicum come trattamento innovativo per la podagra all’inizio del periodo bizantino. Una svolta nel trattamento fu l’introduzione dell’allopurinolo nel 1966.
Questo studio è stato concepito per studiare la gotta nel Corpus Hippocraticum. Per Ippocrate, la gotta è una malattia dovuta alla bile e al flemma e non all’ira di un dio. La gotta è menzionata nel Corpus 20 volte, mentre alla podagra sono dedicati complessivamente cinque aforismi. Negli Affetti la gotta è una “malattia che provoca dolori urenti alle articolazioni; si arriva a parossismi, ora in un arto, ora nell’altro, dove provoca disturbi di gravità variabile”. Nel Prorretico II la gotta  è una malattia non curabile nei pazienti anziani con tofi, un obiettivo raggiungibile nel giovane paziente disposto ad aderire scrupolosamente alla terapia suggerita dal medico.

Parole chiave: Gotta, Tofi, Corpus Hippocraticum, Aforismi, Affezioni interne, Prorretico II

Dedicato alla memoria del professor Simon Byl (1940-2018),
ellenista e filologo belga dell’Université Libre de Bruxelles:
Sulla gotta e sulle malattie articolari nel
Corpo Ippocratico scrisse e insegnò al massimo.

Introduzione

“Gotta (ποδάγρα/podagra): Malattia che può manifestarsi agli arti superiori (cheiragra) o più comunemente agli arti inferiori (podagra), caratterizzata da edema, arrossamento e calore dell’articolazione alla base dell’alluce; che si pensava causata principalmente da un eccesso di bile gialla” [1].

La storia della gotta è parallela a quella della storia della medicina. La gotta è la più antica forma di artrite infiammatoria conosciuta dall’umanità, le sue radici risalgono al 2640 a. C.. Kettridge e Downs esaminando nel 1957 una mummia egiziana scoprirono un calcolo urinario datato 7000 anni fa. Il suo nucleo era costituito da acido urico [2, 3].

La gotta è una forma comune, complessa, sistemica e ben studiata di artrite infiammatoria cronica negli adulti per la quale sono ora disponibili molte opzioni terapeutiche. Essa è dovuta alla deposizione di cristalli di monourato di sodio nelle articolazioni periferiche e nei tessuti periarticolari provocata da concentrazioni di acido urico pari o superiori a 6,8 mg/dl. Le iperuricemia sono dovute a (i) sovraccarico renale (sovrapproduzione o ridotta escrezione extrarenale dovuta a varianti disfunzionali dei trasportatori  dello stomaco e dell’intestino), o a (ii) ridotta escrezione  renale, o (iii) una combinazione di sovraccarico e ridotta escrezione renale.

Il rene può causare iperuricemia, ma è anche il bersaglio dell’iperuricemia (calcoli, malattia renale e sua progressione). All’esordio, la gotta colpisce un’articolazione, spesso l’articolazione metatarso-falangea dell’alluce, che si autolimita e guarisce in due settimane. Successivamente le riacutizzazioni colpiscono due o più articolazioni. La gotta diventa una malattia cronica quando compaiono tofi ed erosioni dell’articolazione. I fattori di rischio sono malattie con elevato turnover cellulare, elevato consumo di cibi ricchi di purine (carne, crostacei, alcol e sciroppi contenenti fruttosio). La prevalenza aumenta con l’età e le donne diventano iperuricemiche dopo la menopausa [4, 5].

La gotta, conosciuta come “malattia con difficoltà di deambulazione” (Ippocrate), per la quale la dea Artemide Podagra (secondo Clemente Alessandrino) offriva protezione, è una malattia la cui ereditarietà fu riconosciuta da Galeno e da Areteo di Cappadocia. Sorano di Efeso fu il primo a descrivere i tofi, poi ampiamente discussi dal medico bizantino Alessandro di Tralles (525-605 d.C.) che anche illustrò le virtù dell’ermodattilo. Il suo nome deriva dal latino gutta (che significa goccia, per indicare la goccia di un umore in eccesso che precipita nell’articolazione).

 

Scopo dello studio

Lo scopo di questo studio è quello di far luce sul contributo di Ippocrate alla conoscenza della gotta. Lo studio fa parte di un progetto  [6–9] che stabilisce la linea temporale della gotta dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento, che comprende non meno di 25 autori (Tabella 1).La gotta era presente in Grecia fin dal 1700 a.C. [10], molti eroi mitologici greci soffrivano di gotta (Priamo di Troia, Achille (come suggerito da Luciano di Samosata), Bellerofonte, Edipo re di Tebe), per cui non costituisce sorpresa ritrovarla significativamente presente significativa nel Corpus Hippocraticum.

Ippocrate (460–370 a.C.)
Teofrasto (371–287 a.C.)
Nicandro (II sec. a.C.)
Celso (25 a.C.–50 d.C.)
Areteo di Cappadocia (prima metà del I sec. d.C.)
Scribonio Largo (I secolo d.C.)
Dioscoride di Anazarbo (I secolo)
Anonymus Parisinus (I secolo d.C.)
Luciano di Samosata (120 circa–dopo il 180 d.C.)
Galeno (129-c.216 d.C.)
Oribasio (c. 320–400/403 d.C.)
Severo Jatrosophista (V secolo d.C.)
Teodosio il Filosofo (V secolo d.C.)
Jacobus Psychrestus (V secolo d.C.)
Ezio (metà del V–metà del VI secolo d.C.)
Celio Aureliano (VI secolo d.C.)
Evagrio Scolastico (VI secolo d.C.)
Paolo di Egina (625–690 d.C.)
Al-Rhazi (c.854-925/935)
Avicenna (980–1037 d.C.)
Michele Psello (1018–1078 d.C.)
Costantino l’Africano (c. 1020–prima del 1087)
Matteo Plateario (morto nel 1161 circa)
Demetrios Pepagomenos (XIII secolo d.C.)
Nicola Myrepsos (floruit 1240–1280? d.C.)
Giovanni Attuario (fine del XIV secolo)
Tabella 1. Sulla cronologia della Podagra dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento.

 

Breve biografia di Ippocrate

Ippocrate (c.460-c.370 a. C.), il padre della medicina, nacque nell’età di Pericle, un periodo luminoso di prosperità, scienza e arte per la Grecia. Nacque a Kos, vicino alla costa dell’Asia Minore. Nel cuore della città si erge ancora un platano orientale che si narra facesse ombra alle sue conferenze pubbliche.

“I suoi contemporanei costituivano forse la più straordinaria galassia di persone geniali mai conosciuta. Tra questi Pericle, lo statista costruttore dell’Acropoli, i poeti e drammaturghi Eschilo, Sofocle, Euripide, Aristofane e Pindaro, il cui nipote era uno degli studenti di Ippocrate, il filosofo Socrate con i suoi discepoli Platone e Senofonte, il venerabile padre della storia (Erodoto) con il suo giovane rivale Tucidide, lo scultore Fidia, e Crisippo ed Eurifonte di Cnido. Gli scritti di Ippocrate sono privi delle superstizioni prevalenti nel suo tempo che associavano la causa della malattia all’ira divina per il peccato e gran parte della terapia era magica” [11].

Suo nonno (Ippocrate) e suo padre Eraclide – sacerdoti medici – erano discendenti di Asclepio e tramandarono conoscenze e abilità ai membri della famiglia, così Ippocrate ricevette da loro la formazione medica. Heleni Tsiompanou e Spyros Marketos [12] in un articolo apparso postumo, dopo la morte di Marketos, sottolineano che Platone (Politico) lo chiama “Il grande Ippocrate, il saggio medico”, mentre Aristotele chiama “il famoso medico di Kos” (Protagora).

Tsiompanou e Marketos sottolineano anche il fatto che Ippocrate ruppe con la tradizione di limitare l’esperienza medica all’interno della famiglia. Ha fondato la Scuola di Kos dove si poteva ricevere istruzione a pagamento [12]. Sappiamo molto poco della sua vita. Probabilmente diagnosticò e curò con successo, come medico di corte, il “mal d’amore” del re di  Macedonia, e curò la follia di Democrito ad Abdera.

“Tra il 440 a.C. e il 360 a.C. Ippocrate e i suoi allievi scrissero numerosi trattati di medicina, solo 60 trattati furono salvati dall’incendio che distrusse la Grande Biblioteca di Alessandria. Il testo sopravvissuto fu pubblicato con il titolo di Corpus Hippocraticum. Alcuni dei testi potrebbero non essere stati scritti di Ippocrate, ma tutti mostrano la sua influenza”. Morì in Tessaglia, a Larissa [12].

Egli ruppe con la tradizione orale e raccolse resoconti dettagliati dei pazienti che curava. Ippocrate  ha inoltre introdotto la necessità di rivedere e analizzare tutti i dati preesistenti. Secondo Ippocrate “la diagnosi sarà esatta, se il ricercatore è competente, e la sua ricerca confrontata con le acquisizioni delle scoperte antecedenti” (Antica Medicina).

 

Gotta nel Corpus Hippocraticum

Simon Byl ha sottolineato [13] che nel Corpus Hippocraticum le malattie articolari sono state descritte come “artritis, arthritika, arthron, ponoi, oidemata, ed eparseis delle articolazioni, kedmata e ischias”.

Queste condizioni sono attribuite ad un accumulo di flegma legato al consumo eccessivo di cibo. Tuttavia afferma che “l’artrite non è letale” (Sulle malattie).Il Corpo Ippocratico differenzia la gotta anche da altre malattie articolari come i reumatismi articolari acuti e la spondilite anchilosante. La podagra (gotta che colpisce il piede) è stata identificata come la forma più grave di malattia articolare, caratterizzata come condizione cronica. È stato osservato che colpisce più frequentemente i soggetti più giovani rispetto agli anziani [13].La gotta è menzionata 20 volte nel Corpus Hippocraticum, con riferimenti specifici alla podagra che compaiono 5 volte. I termini podagrao e podagriao (che indicano l’afflizione di gotta) sono usati rispettivamente 1 e 4 volte, mentre podagrikos (relativo alla gotta) appare 10 volte. Inoltre, Simon Byl ha osservato che il corpus contiene 314 riferimenti alla parola arthron (articolazione). Nel Corpus Hippocraticum, la podagra associata ai tofi è descritta come quasi incurabile [13]. Anche i medici più esperti non erano in grado di fornire sollievo e mettevano in guardia contro l’uso di farmaci per alleviare il dolore.

Negli Aforismi Ippocrate menziona la gotta 5 volte [14].

  1. “Gli eunuchi non prendono la gotta, né diventano calvi” (VI, 28);
  2. “Una donna non prende la gotta fino a quando non si interrompono le mestruazioni” (VI, 29);
  3. “Al giovane non viene la gotta prima del rapporto sessuale” (VI, 30);
  4. “Nelle affezioni gottose l’infiammazione regredisce entro 40 giorni” (VI, 49);
  5. “Le affezioni gottose si attivano in primavera e in autunno” (VI, 55).

Tuttavia, l’importanza delle stagioni fu rifiutata da molti autori dell’antichità tra cui Galeno, Celso e Seneca. “Ippocrate apprese anche per esperienza che un eccesso di vino poteva esacerbare o addirittura causare la gotta, così come un eccesso di attività sessuale, e che la malattia era più grave nella forma ereditaria rispetto a coloro che la contraggono a causa di stili di vita non sicuri” [13].

Nelle Affezioni interne, nel capitolo su Stranguria, sciatica e gotta si legge (VIII, 32):

“La gotta è una malattia che provoca dolori urenti alle articolazioni; si arriva a parossismi, ora in un arto, ora nell’altro, dove provoca disturbi di gravità variabile. Verranno applicati impacchi freddi dove c’è dolore, l’intestino verrà ripulito dai materiali ivi presenti mediante clisteri o supposte; e come bevande e alimenti liquidi si userà ciò che sembra più adatto. Una volta che il dolore si sarà calmato, purgatelo e poi fategli assumere il siero cotto e il latte d’asina. La gotta è causata dal flemma e dalla bile in movimento, che scorre lungo le articolazioni.

La gotta può essere breve, acuta, e non è mortale. È più frequente in gioventù che in vecchiaia”. “Il dolore ai piedi [podagra] è il più violento di tutti, il più a lungo resistente. È l’effetto di una alterazione del sangue nelle piccole vene causata dall’ipofisi e dalla bile; la malattia è tanto più resistente e difficile da guarire quanto più si insedia nelle piccole vene e se è forte la violenza esercitata su molti nervi e parti ossee. Viene trattato con gli stessi mezzi utilizzati per i dolori articolari. Dura a lungo, è molto doloroso, ma non è mortale. Ogni volta che il dolore si fissa nelle dita, il fuoco vivo viene applicato sull’articolazione utilizzando lino grezzo”.

Nel Prognostico (Libro 1, Capitolo 4, 19), vengono discusse l’età e le condizioni necessarie per guarire dalla gotta. Per quanto riguarda le persone gottose, Ippocrate dice: “A mio avviso, gli anziani, coloro che hanno noduli alle articolazioni, vivono una vita dolorosa, e soffrono abitualmente di stitichezza, tutte queste persone, dico, non possono assolutamente essere curate, almeno con i mezzi umani di cui sono a conoscenza. Si sentono sollevati dal lavoro dei visceri quando questo avviene, e in generale l’espulsione degli umori con le feci li avvantaggia. Il gottoso che sia giovane e libero da nodi agli arti, attivo, vigoroso, con funzioni addominali regolari, capace di sottoporsi alle cure prescritte dal medico, può sperare nella guarigione”.“Questi disturbi vengono meglio eliminati dal verificarsi di dissenteria o di altre evacuazioni verso il basso. I suoi rimedi principali sono i purganti somministrati per bocca o per clistere, e le applicazioni locali di natura rinfrescante, e persino il versamento di acqua fredda sul piede. Quando il dolore della gotta si fissa in un’articolazione, ci impone di bruciarla con lino grezzo”.

Nel Prorretico II, dove i tofi sono descritti come epiporomata, vengono rese note anche le difficoltà di curare gli anziani che presentano noduli alle articolazioni:

“I malati di gotta anziani che hanno tofi intorno alle articolazioni e adottano stili di vita malsani e il cui ventre è secco sono al di là delle possibilità dell’arte umana… non possono essere curati almeno con nessun mezzo umano, di cui sono a conoscenza. Traggono vantaggio dalle evacuazioni quando si verificano.

Il giovane affetto da gotta esente da tofi articolari, che adotti una sana alimentazione, sia vigoroso e pratichi esercizio fisico, abbia movimenti intestinali regolari, sia vigoroso ed attivo ed accetti di seguire la prescrizione del medico, può sperare di guarire”.

 

Terapia

Il trattamento si basava su un’alimentazione adeguata, astensione dal vino, drastiche purghe, preferibilmente elleboro nero (Helleborus niger L.). Un attacco di dissenteria rappresentava il miglior rimedio naturale contro la gotta. Esisteva anche una possibilità di bruciare l’area sopra le giunture con lino grezzo.

“Sia l’acqua vecchia che quella calda sono molto utili versate abbondantemente su chi non ha tofi ulcerosi dolorosi”. “L’acqua fredda modera il dolore, intorpidendo la parte, poiché il torpore mediocre è un sedativo. L’acqua calda attenua e ammorbidisce; lozioni e bagni si usano in caso di gotta” (Trattato dei liquidi).Il sale, semplice onnipresente, ha un ruolo cruciale nel trattamento della podagra e dei suoi dolori: “Applicare sale sulle parti gonfie, il sale essendo stato mescolato con acqua in una pasta”. La pasta viene lasciata in situ per tre giorni e, dopo la sua rimozione, le parti verranno strofinate con salnitro rosso mescolato a miele per i tre giorni successivi (Malattia delle donne I).

Il contributo può concludersi con un passo trattato sulle Affezioni interne (primo quarto del IV secolo a.C.):

“La Podagra è la più feroce, lunga e tenace di tutte le malattie articolari; si verifica quando il sangue presente nelle vene è stato contaminato dalla bile e dal flegma e poiché questi sono i vasi più sottili e stretti del corpo (lo stesso vale per i tendini e le ossa vicini), il dolore è quindi più intenso in questa zona. In questo caso è adatta la stessa cura usata per l’artrite; la malattia è lunga e dolorosa, ma non letale. Se il dolore negli alluci non diminuisce, allora si cauterizzeranno i vasi del dito sopra il condilo e questa operazione verrà eseguita con lino grezzo” [13].

 

Ringraziamenti

Ringraziamo la Dottoressa Rosaria di Martino, Responsabile del Centro Servizio del Sistema Bibliotecario di Ateneo dell’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli e Coordinatrice Biblioteche di Ateneo, per l’esperta assistenza nella ricerca bibliografica. Siamo anche grati al Professore Joseph Sepe per l’editing del manoscritto inglese.

 

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La gotta dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento: il ruolo di Galeno

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Natale Gaspare De Santo

DOI: 10.69097/42-02-2025-14

Natale Gaspare De Santo1, Carmela Bisaccia2 and Luca Salvatore De Santo3

1 Emeritus Professor of Nephrology, University of Campania Luigi Vanvitelli, Naples
2 Istituto Mazzini, Naples
3 Division of Heart Surgery, University of Campania Luigi Vanvitelli, Naples

Corrispondenza a:
Salita Scudillo, 20, 80131, Naples, Italy
Phone: +39 3484117376
E-mail: natalegaspare.desanto@unicampania.it

 

Abstract

La gotta è una comune, semplice e ben studiata forma di artrite infiammatoria cronica dovuta alla deposizione di cristalli di sodio monourato nelle articolazioni e nei tessuti periarticolari delle articolazioni periferiche causata dall’iperuricemia. La gotta è la più antica forma conosciuta di artrite infiammatoria con origini datate al 2640 a.C.
Per ricostruire la sequenza temporale della gotta dal Corpus Hippocraticum al Rinascimento, questo studio è incentrato su Galeno (129-c.216 d.C.), per il quale una edizione principe in inglese dei suoi lavori non esiste; pertanto, il presente lavoro propone la traduzione del paragrafo sulla gotta tratto dall’edizione latina di Carolus Gottloib Kühn (Lipsia 1821-1833).
Galeno parte da Ippocrate e dimostra una vasta conoscenza di patogenesi, sintomatologia, decorso clinico, diagnosi differenziale, capacità terapeutiche e prognostiche. Secondo Galeno, la gotta è dovuta ad un eccesso di liquidi che infiltrano i nervi e causano dolore. Il liquido in eccesso può essere sangue, flegma, o una mescola di bile, sangue, flegma.
L’umore prevalente è crudo, mucoso, denso e, permanendo nell’articolazione, dà origine ai tofi. L’eccesso di liquido infiltrante può essere diagnosticato attraverso il colore dell’articolazione, i sintomi, gli effetti del freddo e del calore, gli effetti dei farmaci, i dati sull’età, dieta, qualità e quantità dell’esercizio fisico, e attitudine del paziente verso i bagni.
Il trattamento, secondo Galeno, richiedeva un immediato salasso mediante incisione della vena al gomito, che poteva essere ripetuto. Per evacuare i singoli umori erano inoltre necessari purghe, clisteri e/o emetici. I cataplasmi avevano un ruolo sia nel drenaggio degli umori, sia per le loro proprietà emollienti e ammorbidenti.

Parole chiave: Galeno, gotta, umori, salasso, purganti, emetici

Introduzione

La gotta è una comune, complessa, sistemica forma di artrite infiammatoria cronica per la quale adesso sono disponibili molte opzioni terapeutiche.

Essa è dovuta alla deposizione di cristalli di monourato di sodio nelle articolazioni periferiche e nei tessuti periarticolari causata da concentrazioni di acido urico pari o superiori a 6.8 mg/100 ml. L’iperuricemia è causata da fattori genetici, ambientali, dalla disfunzione dei trasportatori intestinali dell’urato nell’intestino e nei reni.

Le iperuricemie sono dovute a sovraccarico renale (causato da iperproduzione o da ridotta escrezione extrarenale, legata a disfunzioni dei trasportatori renali e intestinali), a una ridotta escrezione renale oppure a una combinazione di sovraccarico e ridotta escrezione renale [1–4]. Il sovraccarico renale può essere dovuto alla sovrapproduzione di purine con la dieta, alla sintesi endogena di purine, alla degradazione delle purine e al recupero delle purine (deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi e deficit di 5-fosforibosil-1-pirofosfato).  La deposizione di cristalli attiva: i) l’inflammasoma del recettore NOD-like protein 3 (NLRP3) che, attraverso la caspasi-1, rilascia la citochina IL-1β; ii) la proteinasi 3 e l’elastasi. Il rene può causare iperuricemia, ma è anche bersaglio dell’iperuricemia (calcoli, malattia renale e sua progressione) [1–7].

All’esordio, la gotta colpisce un’articolazione, spesso l’articolazione metatarso-falangea dell’alluce, che è auto-limitante e guarisce in due settimane. Le riacutizzazioni interessano successivamente due o più articolazioni, diventando una malattia cronica quando compaiono tofi ed erosioni dell’articolazione. I fattori di rischio sono rappresentati da malattie con elevato turnover cellulare e dall’assunzione di alimenti ricchi di purine (carne, crostacei, alcol e sciroppi contenenti fruttosio).

La prevalenza della gotta aumenta con l’età; le donne diventano iperuricemiche soprattutto dopo la menopausa. La malattia colpisce i pazienti con ipertensione, diabete mellito e malattia renale cronica.  La diagnosi viene fatta dimostrando la presenza di cristalli di monourato di sodio in un’articolazione mediante microscopia a luce polarizzata o aspirazione con ago sottile dei tofi. La prevalenza è dell’1% in Italia e in Francia, del 2,5% nel Regno Unito, in Spagna e nei Paesi Bassi, del 3,9% negli Stati Uniti e dell’1% in Cina. È invece rara in Portogallo, Repubblica Ceca, ex Unione Sovietica, Turchia, Malesia, Giappone, Corea e in numerosi paesi africani. La prevalenza aumenta con l’età fino a 70-80 anni.

Il suo nome deriva dal termine latino gutta (goccia) per indicare la goccia di un umore in eccesso che, secondo la medicina antica, precipitava nell’articolazione. Garrod fece esperimenti fondamentali sul ruolo dell’acido urico (1848).  Dopo aver trovato una cura per la malattia – l’allopurinolo, tuttora il più utilizzato – Gertrud B. Elion (1918-1999) e George H. Hitchings (1905-1998) hanno ricevuto il Premio Nobel per la Medicina nel 1988 [8, 9].

 

Galeno di Pergamo (129-c216 d.C.)

Il primo dei medici e unico tra i filosofi.
IMPERATORE MARCO AURELIO

Il principe della medicina.
VESALIO, De fabrica corporis humani, 1555

Fino al XX secolo è stata la figura più influente della medicina occidentale e forse della cultura occidentale.
SUSAN P. MATTERN, 2013 [10]

Un medico pensatore nella Roma imperiale.
VIVIAN NUTTON, 2020 [11]

 

Biografia

Galeno (129 – 216 d.C.), medico greco-romano, nacque a Pergamo, in Mysia, Anatolia (l’odierna Bergama in Turchia), situata sul fiume Caicus, a 16 chilometri dal Mar Egeo. Era figlio di Nicon, un ricco architetto e cittadino romano, che possedeva una casa in città e una grande tenuta. Suo nonno era stato ingegnere. “La città di Attalo e di Asclepio, la città che si era rivoltata contro i suoi abitanti romani e li aveva massacrati a migliaia in un giorno buio dell’88 a.C. e che poi era diventata la luce dell’Asia romana, amata da Adriano, adornata di ogni gloria architettonica, era la città di Galeno” [10].

Tra il 143 e il 144 d.C., Galeno ricevette a casa l’educazione primaria dal padre, Aelius Nicon. Inizialmente, l’istruzione si concentrò sulla conoscenza meticolosa del greco orale e scritto, oltre a fornire le basi della letteratura, della matematica, della geometria e dell’astronomia. Oltre a queste basi, Galeno ebbe anche dei tutori in filosofia. Uno dei suoi insegnanti fu il filosofo Eudemo. L’intenzione del padre era quella di trasformare Galeno in un ricco gentiluomo e possibilmente in un filosofo. Il padre, che selezionò con cura i suoi insegnanti successivi e lo accompagnò spesso a scuola, guidò la sua prima educazione. Durante questi anni formativi, Galeno studiò con grande entusiasmo Platone, Aristotele, gli Stoici e gli Epicurei.

All’età di 17 anni (nel 145/146 d.C.), tuttavia, i suoi studi si spostarono sulla medicina, dopo che al padre fu detto in sogno da Asclepio che il figlio era destinato alla carriera medica. Di conseguenza, Galeno studiò a Pergamo presso medici privati scelti personalmente dal padre. In seguito, dopo la morte di Nicone (148 d.C.), studiò a Smirne (150 d.C.), a Corinto e ad Alessandria (152-153 d.C.), come riportato nella Tabella 1.

Ad Alessandria, una città con una vivace vita culturale, Galeno rimase per 3-4 anni. Lì imparò l’anatomia attraverso il quotidiano esercizio di dissezione [10, 11]. Nel 157 d.C. tornò a Pergamo e, alla giovane età di 28 anni, fu nominato medico dei gladiatori locali. Uomo di idee e mezzi indipendenti, Galeno non appartenne mai a una specifica setta filosofica o medica e rimase indipendente per tutta la vita.

PERGAMO
Satyrus Sofista
Aeschrion Empirista
Epicuro Empirista
Stratonicus Empirico
Aeficianus Pneumatista
SMIRNE
Albinus Filosofo platonico
Pelope Interprete Stoico di Ippocrate
Tabella 1. I maestri di Galeno per la medicina [11].

 

Da Pergamo a Roma

Nel 162 d.C. si trasferì a Roma, la capitale dell’Impero, dove coltivò l’amicizia con l’influente senatore Flavius Boethus e si riunì al suo ex insegnante di filosofia, Eudemo. Entrambi questi rapporti gli aprirono molte porte, in particolare dopo che Galeno fu in grado di ripristinare la buona salute di Eudemo, curando una malattia che altri avevano ritenuto fatale; successivamente guarì anche il figlio e la moglie di Boethus. Inoltre, le sue magistrali dissezioni pubbliche gli guadagnarono fama in tutta la città e attirarono clienti importanti. Tuttavia, questo successo scatenò anche la gelosia e il risentimento dei medici locali, per i quali, come Plinio il Vecchio nel secolo precedente, egli espresse apertamente il suo disprezzo. I suoi attacchi erano diretti principalmente contro i metodisti, ma anche contro gli erasistratei.

Per ragioni sconosciute, nel 166 d.C. lasciò Roma e tornò a Pergamo, probabilmente per la paura della pandemia di peste e/o per l’odio generato dall’invidia dei suoi colleghi romani [10, 11].

Tornato a Roma nel 169 d.C., fu nominato medico di Marco Aurelio, che apprezzava la sua competenza medica quanto la sua filosofia. Fu incaricato di preparare la teriaca per l’imperatore fino alla morte di quest’ultimo (nel 180 d.C.).

La sua vita successiva non fu priva di difficoltà, ma riuscì a superare con sicurezza gli anni tumultuosi dell’imperatore Commodo. Fu in carica sotto l’imperatore Settimio Severo e probabilmente morì durante il regno di Caracalla (197-217 d.C.). Secondo fonti arabe, Galeno morì nel 216 o 217 d.C.

 

Galeno la salute e la malattia

Secondo Galeno, la salute è garantita da un sistema basato sui quattro elementi (aria, acqua, fuoco e terra), quattro qualità, due coppie opposte (caldo-freddo e secco-umido), quattro umori (sangue, flegma, bile gialla e bile nera (malinconia)), quattro stagioni (primavera, estate, autunno, inverno) e temperamenti che erano 9 (1 per ciascuna delle 4 qualità, 1 per ogni possibile combinazione delle 4 qualità e 1 temperamento ideale in cui tutti i temperamenti sono in perfetto equilibrio [10].

I temperamenti (Figura 1) divennero 4 nell’Europa medievale. L’equilibrio tra gli umori è associato alla salute, lo squilibrio alla malattia. Galeno attribuisce la teoria umorale direttamente a Ippocrate, non a Polibo, genero di Ippocrate, come riportato da Aristotele.

Il fegato è un elemento centrale del funzionamento dell’organismo. Il cuore produce il calore innato che fornisce l’energia per la salute fisica e mentale che si affievolisce con l’età e scompare con la morte. Il calore innato è mantenuto dalle sostanze nutritive che passano dal fegato al ventricolo sinistro e viene raffreddato durante la respirazione. I nutrienti sono importanti per il calore acquisito.  Troppi nutrienti surriscaldano, troppo pochi raffreddano. Lo squilibrio o l’eccesso di umori può essere contrastato con i farmaci. La salute è garantita anche da quattro facoltà: l’attrazione, l’espulsione, la digestione (assimilazione) e la ritenzione, che permettono di gestire in modo appropriato i nutrienti e sono presenti in ogni organismo vivente, comprese le piante.

Negli anni 169-180 d.C. Galeno preparò la teriaca per Marco Aurelio. Si basava su quella di Andronico, composto da 64 ingredienti tra cui carne di vipera, cannella e succo di teste di papavero (3,4%), ovvero 33 mg di oppio al giorno.

Umori, elementi, qualità, stagioni. Temperamenti nel Galeno medievale.
Figura 1. Umori, elementi, qualità, stagioni. Temperamenti nel Galeno medievale. Modificato da De Santo NG, Bisaccia C, and De Santo RM. The Nature of water, New York, Nova 2013.

 

L’autore

Galeno fu uno scrittore prolifico. Iniziò come studente con tre testi: uno sull’Anatomia dell’utero, uno sul La diagnosi delle malattie degli occhi e un resoconto di un dibattito tra l’empirista Filippus e l’ippocratico Pelope sul metodo migliore per soddisfare le esigenze dei pazienti.  In totale, ha lasciato più di 300 libri, che sono stati rivisti ripetutamente durante la sua vita. Queste opere coprono una serie di argomenti, tra cui l’anatomia, l’etica, la lessicografia, la logica e la farmacologia. Scrisse in greco, ma il suo pensiero è stato conservato attraverso traduzioni in arabo, ebraico, siriaco, armeno e latino.  Possiamo dire che le traduzioni in arabo hanno avuto un ruolo cruciale nella conservazione dei suoi metodi. Un esempio ne è il Canone (Al-Quanun fi al-Tibb) di Avicenna (Abu al-Hussayn ibn Abdullah ibn Sina, 980-1037 CE). Secondo Vivian Nutton, il Canone può essere considerato un trattato di medicina galenica di prim’ordine [11].

 

Sul suo successo

Galeno ebbe grande successo a Roma. Il suo prestigio era immenso e gli permise di occuparsi delle famiglie più importanti. Ciò gli permise di costituire una straordinaria biblioteca personale sul Palatino e di acquistare una villa a Castellammare di Stabia.  Purtroppo la biblioteca, che ospitava le più importanti copie di libri di medicina dell’antichità e le sue stesse opere, situata vicino al Tempio di Apollo, nel 192 d.C. prese fuoco e andò irrimediabilmente perduta. Nell’incendio non perse solo i libri, ma anche ori, argenti e altri oggetti di valore. Fortunatamente, alcuni dei suoi libri (pochi) erano conservati nella Villa di Castellammare di Stabia.

Galeno forniva cure mediche senza richiedere una parcella, ma sappiamo che accettava doni, come ad esempio i 400 aurei (monete d’oro) dal senatore Flavius Boethus in seguito alle guarigioni del figlio e della moglie. Il grande anatomista e farmacologo “non perse mai di vista l’idea che la medicina consiste nel curare i pazienti” [10]. Fino al XX secolo è stato la figura più influente della medicina occidentale e forse della cultura occidentale” [10].

 

Galeno, Sulla sciatica, la gotta e l’artrite

L’artrite comprende condizioni quali la sciatica e la gotta [12]. La sciatica si riferisce all’artrite che colpisce le articolazioni collegate all’anca, mentre la gotta descrive l’artrite al piede. La gotta, quindi, inizia tipicamente in una singola articolazione e si diffonde progressivamente ad altre, diventando infine cronica. Queste tre condizioni hanno in comune l’accumulo eccessivo di liquido nell’articolazione colpita. Questo liquido in eccesso trabocca e infiltra i nervi circostanti, provocando dolore. Il liquido che fuoriesce può essere sangue o più comunemente flemma, o anche una combinazione di flemma, bile e sangue. Per essere più precisi, si può dire che nell’artrite l’umore prevalente non è tipicamente flemmatico, ma piuttosto quello noto come crudo. Questo umore denso, simile al muco, quando rimane nelle articolazioni per periodi lunghi, non solo diventa più denso ma anche più viscoso. Da qui nascono le cosiddette concrezioni [tofi], che una volta formatesi non danno più speranza di riportare l’articolazione alle condizioni originarie.

È evidente che le differenze tra le diverse affezioni causate da umori diversi possono essere individuate attraverso il colore, i sintomi e gli effetti dei farmaci somministrati, la risposta al caldo e al freddo. Pertanto, la descrizione e la diagnosi del colore in rapporto all’umore sono ampiamente conosciute e comprese. Anche se non tutti sperimentano i sintomi in prima persona, non è difficile impararli. Per esempio, il sangue bilioso produce nel paziente una sensazione di calore intenso, che peggiora con l’applicazione di calore e si allevia con il freddo.

Per identificare l’umore che affligge il paziente, si devono prendere in considerazione la dieta, le attività fisiche, l’attitudine verso i bagni, la quantità e la qualità degli esercizi e degli alimenti, la stagione, il clima, l’età e le condizioni fisiche generali. Questi fattori, così come le varie facoltà del corpo, possono aiutare nella diagnosi.

Per trattare la malattia rimuovendo l’umore specifico che la causa, per le persone pletoriche si ricorre al salasso, seguito dalla purgazione. Successivamente, vengono somministrati farmaci appropriati in un ordine e in un tempo specifici per contrastare il flusso eccessivo degli umori. Tuttavia, occorre prestare attenzione quando si tratta l’articolazione dell’anca, poiché è profonda e la fuoriuscita forzata del sangue può influenzare i vasi e i muscoli vicini. Inizialmente, per il dolore all’anca, sono necessari farmaci lenitivi che non raffreddano né riscaldano eccessivamente, poiché potrebbero esacerbare le secrezioni.

Sebbene l’attenzione non sia rivolta a cataplasmi o bagni, ma alla preparazione di farmaci, è importante menzionare il trattamento dell’articolazione dell’anca. Nei casi di sciatica, il trattamento spesso prevede l’incisione delle vene al polpaccio o alle caviglie. Tuttavia, nei casi in cui sono stati utilizzati farmaci forti senza evacuare tutto il corpo, l’umore accumulato può diventare denso e viscoso a causa del calore e della secchezza dei farmaci acidi, causando un aumento del dolore. Pertanto, è fondamentale iniziare con l’evacuazione di tutto il corpo, partendo da un prelievo di sangue dal gomito. Il vomito è particolarmente utile nel trattamento della sciatica e all’inizio si possono anche usare emetici moderati.

Per coloro che hanno sofferto di un’ostruzione impropria dei liquidi causata da farmaci acidi difficili da sciogliere, i clisteri e le infusioni potenti, come la coloquintide, possono essere più efficaci. Tenendo conto di queste considerazioni, i farmaci vengono prescritti seguendo i metodi tramandati dagli antichi medici. Gli scritti di Andromaco sulle medicine topiche, in particolare sui cataplasmi emollienti (malagma), sono un ottimo punto di partenza, in grado di dare sollievo a patologie croniche come la sciatica [12].

 

Preparazioni trascritte verbatim da Andromaco per i pazienti con gotta nei trattati sui farmaci topici

Semi di ruta selvatica (Ruta graveolens L.), silfio (pianta scomparsa), alloro (Laurus nobilis L.), salnitro, abrotano (Artemia abrotanum L.), coloquintide (Citrullus colocynthis L.), cardamomo (Elettaria cardamomum L.), ammi (Ammi visnaga L.), l’ottava parte di una mina (436 g.) di ruta verde (Ruta graveolens L.). Si aggiungono una presa di trebentina, resina, e la stessa quantità di cera e grasso di toro, di solfato di rame, di ammoniaca, di gomma di panace (Heracleum Sphondylium L.), di zolfo naturale [12].

L’efficacia e le proprietà riscaldanti dei farmaci citati sono ben documentate e non richiedono ulteriori verifiche recenti. I semi di ruta selvatica, il silfio, le bacche di alloro, la schiuma di salnitro, l’abrotano, la coloquintide, il cardamomo, l’ammi, la ruta verde e lo zolfo naturale possiedono tutti forti proprietà riscaldanti e sono in grado di drenare gli umori cattivi dal profondo dell’articolazione dell’anca. Il cataplasma contenente questi ingredienti è composto da pece, trementina, resina, cera e grasso. I fumi di ammonio e il galbano non solo contribuiscono alla composizione, ma hanno anche proprietà emollienti e ammorbidenti. La gomma panace è di natura simile, ma con facoltà più potenti.  

 

Un altro rimedio di Andromaco con lo stesso effetto

Andromaco [12] fornisce un altro preparato per la sciatica, che comprende cera, trementina, ammoniaca, propoli, galbano (Ferula galbaniflua Boiss. & Buhse), bdellium (Commiphora mukul Engl.), zafferano (Crocus sativu L.), gomma di panace (Heracleum Sphondylium L.), schiuma di carbonato di sodio e olio di iris pressata (Iris florentina L.).

 

Tra i cataplasmi emollienti un rimedio per il dolore all’anca trascritto da Andromaco da Heras di Cappadocia

“Tre emine di pece liquida, o due e mezzo, cera, resina di pino, solfiti per il vino, ciascuno una libbra, sei once di nitrato di potassio, un quarto della pianta parassita pedicularis (Pedicularis sylvatica L.), un quarto di piretro, due quarti di feccia di vino bruciato, due emine di cardamomo (Elettaria cardamomum L.), un quarto di galbano (Ferula gummosa Boiss). I liquidi vengono aggiunti alla componente secca, come scrive Heras alla fine del suo libro. Si aggiungono non in una presa, o in due e mezzo, ma esattamente in quantità di tre emine”. Il titolo è quello che ha dato lui stesso.

 

Un rimedio di Protas Pelusiota per il dolore dell’anca, della testa e per tutti i dolori cronici

Composto da cera (24 dracme), sette dracme di fumi di ammonio, sette dracme di trebentina, otto dracme di succo di thapsia (Thapsia garganica L.) e 1 ciato (1 tazza, 0,046 l) di olio [12].

 

Dicussione

Questo studio evidenzia il ruolo centrale di Galeno nella comprensione storica della gotta, a cavallo tra l’epoca del Corpus Hippocraticum e il Rinascimento. Il trattato di Galeno sulla gotta dimostra una profonda comprensione della patogenesi della malattia, della sintomatologia, del decorso clinico, della diagnosi differenziale, delle capacità terapeutiche e della prognosi. La gotta inizia in un’articolazione e poi, progressivamente, si diffonde ad altre articolazioni diventando cronica. Secondo Galeno, la gotta è dovuta a un eccesso di liquidi che si infiltra nei nervi e provoca dolore. Il liquido che trabocca può essere sangue, flemma o una miscela di sangue bile e flemma. L’umore prevalente è grezzo, mucoso e denso e, risiedendo nell’articolazione, diventa sempre più spesso e causa concrezioni [tofi]. Quando compaiono i tofi, la malattia non può essere curata.

La natura dell’umore infiltrante può essere diagnosticata attraverso il colore dell’articolazione, i sintomi, gli effetti del caldo e del freddo, gli effetti dei farmaci e informazioni specifiche su età, dieta, quantità e qualità dell’esercizio fisico e abitudini di balneazione.

Per Galeno, il salasso è essenziale per i pazienti pletorici e deve essere attuato tempestivamente. Convinto sostenitore della procedura, egli prelevava grandi quantità di sangue, potenzialmente durante la notte, finché il paziente non sveniva. Il salasso, che può essere ripetuto, si esegue incidendo al gomito.  Possono essere necessari anche clisteri e/o emetici per evacuare l’umore. Gli impiastri non hanno solo un ruolo nell’evacuazione degli umori ma possono avere proprietà emollienti e ammorbidenti.

Galeno inizia con due ricette mediche del farmacologo Andromaco il Vecchio (e probabilmente del suo omonimo figlio), medico di Nerone nel secolo precedente, seguite da un’altra ricetta di Andromaco derivata da Eras di Cappadocia, anche lui farmacologo del secolo precedente molto apprezzato da Galeno, autore di Narthex, un trattato di rimedi medici.

La ricetta successiva proviene da Protas di Seleucio in Egitto, un uomo che è menzionato nella “litania dei nomi di alcuni autori o fornitori di farmaci elencati da Galeno” di Vivian Nutton [13] che comprende 15 uomini e una donna (Aquilia Secundilla).

Di grande interesse sono i pazienti gottosi descritti da Galeno: il trattato Sulle azioni dei farmaci semplici riferisce di un vecchio con artrite cronica e concrezioni calcaree (tofi) che bussò alla sua porta per un aiuto immediato. Galeno, che probabilmente stava discutendo con i suoi familiari sull’uso del formaggio rancido che si era accumulato in cucina, prese immediatamente un pezzo di quel formaggio rancido e lo pestò in un mortaio insieme a un pezzo di coscia di maiale sottaceto e preparò un cerato che fu messo sulla parte interessata. Il gesso aprì il tofo rendendo superflua l’incisione [10]. Galeno riferisce anche di un altro paziente con una forma più lieve di gotta, un paziente che poteva camminare, a cui un ciarlatano di strada aveva offerto una cura. Galeno sfidò il ciarlatano a guarire il paziente.  La cura non fu efficace, come si legge nel Simp. Med 1.29 11.432-33K, come ci spiega Susan P. Mattern [10].

Sebbene Galeno considerasse Ippocrate un medico infallibile e lo abbia citato 2500 volte [10], egli non giurava sull’aforisma ippocratico relativamente all’assenza di gotta negli eunuchi. Sapeva per esperienza che all’epoca di Ippocrate l’alimentazione era più adeguata e non si beveva mai vino a colazione o anche prima, per cui gli eunuchi non diventavano gottosi. Al contrario, per gli eunuchi dell’epoca di Galeno, la gotta diventava una possibilità a causa della inadeguata alimentazione e dell’uso di vini forti bevuti anche prima della colazione. Galeno ha anche sottolineato che molti pazienti affetti da gotta avevano padri o nonni affetti dalla stessa malattia, indicando così una condizione ereditaria. Un lavoro recentissimo ha identificato otto casi clinici di Galeno con malattie infiammatorie muscolo-scheletriche , selezionati  da una lista di 358 casi [14], alcuni dei quali affetti da gotta. La gotta è la più antica forma di artrite infiammatoria dell’umanità, le cui radici risalgono al 2640 a.C. [1–7]. È conosciuta come “la malattia con impossibilità a camminare” (Ippocrate), per la quale protezione era assicurata a Roma dalla dea Artemide Podagra. La sua ereditarietà fu riconosciuta da Galeno, come mostrato prima, e da Areteo (c150-200 d.C.) nel trattato Sulle cause delle malattie acute e croniche. Sorano di Efeso (floruit 98-138 d.C.) descrisse i tofi, che furono ampiamente discussi dal medico bizantino Alessandro di Tralles (525-605 d.C.), il quale illustrò le virtù dello zafferano dei prati (Crocus  sativus L.) Inoltre, è nota al grande pubblico come “malattia dei ricchi”, “malattia dei patrizi”, “malattia dell’abbondanza”, “malattia dei signori e signora delle malattie”, “malattia del benessere”, “malattia che conferisce nobiltà”, “malattia che aumenta lo status sociale di chi ne è affetto”, “malattia della società occidentale” e anche “malattia degli stili di vita”, “malattia non più patrizia” e “malattia che conferisce distinzione” [15] che per l’appunto discrimina per classe e cultura.
La gotta è probabilmente la prima malattia non trasmissibile conosciuta che può essere discussa in termini di “Teoria della transizione epidemiologica” di Omran [16, 17]. Omran ha analizzato i modelli di cambiamento della distribuzione dell’età della popolazione in relazione ai cambiamenti della mortalità, della fertilità, dell’aspettativa di vita e delle cause di morte. La teoria è stata aggiornata di frequente, prendendo in considerazione la povertà insieme al reddito e all’istruzione. Questo ne ha ampliato l’applicabilità, rendendola utile a interpretare, ad esempio, l’elevata prevalenza storica della gotta tra i papi rispetto alla bassa, ma in progressivo aumento, prevalenza nella popolazione generale. La gotta dovrebbe essere discussa in termini di stili di vita, reddito e istruzione. In generale, le persone ricche e istruite, una volta informate del rischio, tendono ad adeguare il proprio stile di vita; al contrario, le persone con basso reddito e scarsa istruzione sono meno propense a farlo. Chi non comprende i fattori di rischio va incontro a una maggiore morbilità e mortalità, mentre l’accesso all’istruzione rappresenta un importante fattore protettivo [18].
I concetti sopra esposti sono stati recentemente applicati alla gotta nei pontefici romani ed è stato dimostrato che i papi che hanno regnato prima del 1914 avevano un’alta prevalenza di gotta a causa degli stili di vita che la provocavano. Questi stili di vita sono stati successivamente corretti dalla conoscenza e dall’educazione, e la gotta è scomparsa dalle malattie papali dal 1914. Al contrario, le persone con un’alimentazione inadeguata, prevalentemente appartenenti a fasce a basso reddito, non erano a rischio di sviluppare la malattia. La loro dieta frugale, le condizioni lavorative e gli spostamenti quotidiani contribuivano a proteggerli dalla gotta [19–22].
A Roma, all’epoca di Galeno, l’aspettativa di vita alla nascita era compresa tra i 20 e i 33 anni [23], e nei quartieri più poveri era di circa 20 anni; pertanto, la gotta era un problema soprattutto per gli anziani aristocratici. Tuttavia, alcuni casi di gotta erano probabilmente legati a un’elevata concentrazione di piombo nell’acqua a causa del piombo utilizzato per le condutture idriche, i serbatoi e gli utensili. Alcuni studi dimostrano che il contenuto di piombo negli scheletri aumentò significativamente nel periodo 200 BCE-200 CE [24].

 

Conclusione

Galeno fissò delle linee guida praticabili per la gotta da utilizzare al letto del malato. Ciò fu possibile grazie al suo essere “pensatore”, “osservatore”, “buon medico”, “guaritore”, “dietologo” e ancor più “farmacologo che andava oltre l’empirismo” [11]. I pazienti gottosi offrivano a Galeno l’opportunità di esercitare appieno le sue capacità diagnostiche, terapeutiche e prognostiche. Ciò avveniva attraverso la comunicazione con il paziente e l’osservazione meticolosa durante le frequenti visite, che a volte avvenivano più volte al giorno. Queste interazioni rappresentavano per Galeno anche un’occasione per criticare i medici mediocri e i ciarlatani, e per mostrare la sua superiore competenza e ingegnosità, come dimostrano i due casi illustrati in precedenza [10].

 

Riconoscimenti

Ringraziamo la Dott.ssa Rosaria Di Martino, Responsabile Centro Servizio del Sistema Bibliotecario di Ateneo Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli e il Coordinatore Biblioteche di Ateneo, per la qualificata entusiasta e competente assistenza nelle ricerche bibliografiche.Ringraziamenti sono anche dovuti al Professore Joseph Sepe per l’editing della versione inglese del manoscritto.

 

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Iperuricemia della malattia renale cronica: trattare o non trattare?

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Marco Manganaro

DOI: 10.69097/41-s83-2024-05

Marco Manganaro

già Direttore SC Nefrologia e Dialisi, ASO “SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo”, Alessandria.

Corrispondenza a: 
Marco Manganaro,
via Giordano Bruno 63/d, 10134 Torino (Italia).
E-mail: giurima@alice.it

 

Abstract

Numerosi studi hanno dimostrato come l’iperuricemia (HU) costituisca un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della malattia renale cronica (CKD) e di eventi patologici cardiovascolari. Pur tuttavia, benché alcune evidenze sembrino attribuire all’acido urico (UA) un ruolo non solo predittivo, ma anche causale nei confronti degli eventi sopra citati, una robusta e definitiva dimostrazione di ciò continua tuttora a mancare.
Inoltre, a dispetto di quello che parrebbe un logico razionale a sostegno dell’impiego della cosiddetta “urate-lowering therapy” (ULT) a scopo nefroprotettivo nel paziente iperuricemico con CKD, studi e meta-analisi al riguardo, peraltro talora gravati da limiti che potrebbero averne inficiato i risultati, hanno sinora fornito risultati tra loro assai divergenti lasciando incertezza circa la possibilità che una riduzione farmaco- indotta dell’uricemia possa davvero consentire di rallentare la progressione della CKD e prevenirne le complicanze cardiovascolari.
Il presente articolo riassume le attuali conoscenze sul metabolismo dell’UA e sui farmaci che con esso interferiscono, illustra le teorie sui possibili plurimi meccanismi patogenetici che sarebbero alla base del danno renale HU-correlato e passa in rassegna risultati e limiti dei più recenti studi che hanno sostenuto o negato il ruolo nefroprotettivo della ULT nella CKD alimentando una controversia scientifica che tuttora si protrae.

Parole chiave: Acido urico, iperuricemia asintomatica, gotta, malattia renale cronica, urate-lowering therapy.

Introduzione

I rapporti tra iperuricemia (HU) e malattia renale cronica (CKD) sono complessi e di difficoltosa interpretazione per la presenza di fattori confondenti legati alla duplice potenzialità della prima di poter essere sia conseguenza, sia causa della seconda. Da un lato infatti la riduzione del filtrato glomerulare (GFR) che si verifica nella CKD comporta una ridotta escrezione urinaria di acido urico (UA) che può innalzarne i livelli serici, il concomitante impiego di diuretici aggrava tale difetto e le principali cause di CKD, cioè diabete ed ipertensione, sono spesso già di per sé condizioni iperuricemiche(1-3). D’altra parte, ormai assodato che l’HU costituisca un fattore predittivo indipendente per lo sviluppo della CKD e di eventi cardiovascolari patologici, il suo possibile ruolo causale in tali situazioni resta incerto: in particolare, per quanto attiene quello relativo al danno renale, esso risulta meglio provato nella forma da deposito di cristalli di urato, ma meno definito, anche se con crescenti indizi a suo suffragio, nelle conseguenze ascritte all’azione dell’UA solubile. Analogamente rimane ancora controverso, a causa dei contrastanti risultati sinora forniti da studi e meta-analisi sull’argomento, il possibile ruolo nefroprotettivo dalla cosiddetta urate-lowering therapy (ULT)(4-5).
Nella trattazione che segue esamineremo gli studi più recenti e le motivazioni che sono alla base di differenti punti di vista rispetto alle sopra descritte diatribe.

 

Fisiologia

L’acido urico o C5H4N4O3 o 2,6,8-triossi-1H-purina, composto organico eterociclico con massa molecolare pari a 168,11 unità di massa atomica, è un acido debole che nel comparto extracellulare, al pH fisiologico, è presente al 98-99% nella forma ionizzata di urato monosodico (MSU).
La sintesi dell’UA, prodotto finale del catabolismo delle purine esogene (da cui derivano quotidianamente circa 100-200 mg di UA) ed endogene (da cui derivano ulteriori 600-700 mg/die di UA) avviene nel fegato ad opera dell’enzima xantina ossidoreduttasi (XOR), mentre l’eliminazione dell’UA è per 1/3 gastrointestinale, poi seguita da uricolisi batterica, e per 2/3 renale. In quest’ultima sede il 95% dell’UA viene filtrato dal glomerulo (la restante quota non filtrata è quella legata alle proteine), poi riassorbito al 99% nel tratto S1 del tubulo prossimale e successivamente secreto nel tratto S2, in entrambi i casi ad opera di trasportatori di membrana specifici per ciascuna delle due direzioni e situati in parte sul versante apicale (URAT1 o SLC22A12, OAT4 o SLC22A11, OAT10 o SLC22A13, GLUT9 o SLC2A9 deputati al riassorbimento e ABCG2, ABCC2 o MRP2, ABCC4 o MRP4, NPT1 o SLC17A1, NPT4 o SLC17A3 deputati alla secrezione) ed in parte sul versante baso-laterale (GLUT9 o SLC2A9 deputato al riassorbimento e OAT1 o SLC22A6, OAT2 o SLC22A7, OAT3 o SLC22A8 deputati alla secrezione) della cellula epiteliale del tubulo; alla fine del processo la quota di UA eliminata con le urine rappresenta circa il 10% di quella filtrata(6-10).

 

Definizione, cause e conseguenze della HU

Negli esseri umani i livelli plasmatici di UA sono più elevati rispetto a quelli degli animali dotati di attività uricasica che permette loro di trasformarlo in allantoina (rispettivamente 3-7 mg/dl contro 1-2 mg/dl), e sono inferiori nella donna rispetto all’uomo per effetto dell’attività uricosurica propria degli estrogeni.
La mutazione responsabile della perdita dell’uricasi (o urato ossidasi) da parte dell’uomo e dei primati superiori sarebbe avvenuta nel Miocene, tra 25 e 12 milioni di anni fa, comportando almeno quattro rilevanti vantaggi in termini evoluzionistici: il rimpiazzo dell’attività antiossidante conseguente alla perdita della capacità di sintesi della vitamina C, importante per la longevità e la neuro-protezione; la stimolazione mentale dovuta ad analogie strutturali con la caffeina, importante per lo sviluppo dell’intelligenza; la stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) per il mantenimento di un adeguato regime pressorio in concomitanza con l’assunzione della stazione eretta nonostante un’alimentazione all’epoca povera di sodio; l’incremento delle capacità di accumulare grasso in risposta alla ridotta disponibilità di frutti causata dal raffreddamento della terra(7,11).
Nella seconda metà del secolo scorso, nei paesi economicamente avanzati, i livelli medi di uricemia della popolazione sono progressivamente saliti con il progredire del benessere(12) e l’incremento dell’assunzione di cibi ricchi in purine (soprattutto proteine animali, crostacei, birra, vino, e bevande alcooliche) e fruttosio (bevande zuccherate).
Benché da lungo tempo siano considerati valori di uricemia patologici quelli superiori a 7.0 mg/dl nell’uomo e a 6.0 mg/dl nella donna, alcuni invitano a considerare l’uricemia normale per entrambi soltanto fino a 6.0-6.4 mg/dl poiché questi sono i limiti di solubilità del MSU rispettivamente a 35° e 37°(13-14); al momento questo orientamento non sembra tuttavia trovare ancora il completo accordo di tutti gli esperti.
Cause acquisite o congenite di aumentata introduzione (dieta iperpurinica) o di aumentata produzione di UA (malatttie mielo-linfoproliferative, neoplasie, chemioterapia, psoriasi, sindrome di Lesch-Nyhan, iperattività della fosforibosilpirofosfato sintetasi), ma soprattutto (90% dei casi) di ridotta eliminazione dell’UA (ipovolemia, CKD, farmaci, saturnismo, tubulopatia autosomica dominante uromodulina-associata) inducono HU, condizione a rischio per il successivo sviluppo di patologie. Come già anticipato in premessa, queste conseguono alla formazione di cristalli di MSU e alla loro successiva precipitazione intra- tissutale (gotta articolare, nefropatia gottosa cronica, AKI da massiva precipitazione intra- tubulare acuta) o nelle vie urinarie (calcolosi), ma potenzialmente anche ad effetti emodinamici e cellulari attribuiti alla forma solubile di UA: questi ultimi comprendono attivazione del RAAS (ipertensione arteriosa), ma anche infiammazione e stress ossidativo con risvolti sia renali (disfunzione endoteliale, glomerulosclerosi, fibrosi tubulo-interstiziale) che sistemici (danno cardiovascolare, aumentata resistenza all’insulina, sindrome metabolica)(15). Va infatti considerato il ruolo ambiguo dell’UA che ha proprietà antiossidanti quando circolante nell’ambiente idrofilo extracellulare, ma ha effetti pro- ossidanti che sarebbero alla base del danno cardio-nefro-metabolico nell’ambiente idrofobico intracellulare(16).

 

Epidemiologia della HU e della gotta

Nel paziente adulto con GFR normale la prevalenza di iperuricemia asintomatica (aHU) è circa del 20%, mentre quella della gotta oscilla tra lo 0.7 e il 3.9%, con trend complessivo in crescita, ampia variabilità nelle diverse aree geografiche ed etnie, e valori anche superiori nella parte più anziana della popolazione. Nel paziente affetto da CKD la prevalenza di aHU sale fino all’80% e quella della gotta fino al 32% e ciò avviene in modo direttamente proporzionale alla severità della malattia renale. Inoltre, in modo quasi speculare, anche nei pazienti iperuricemici e gottosi si osserva un incremento della prevalenza di CKD dal 6-12% fino al 50% ed al 70% rispettivamente(4,8,17).

 

Esiste davvero il danno renale cronico da UA?

Come già detto, la patologia da cristalli comprende, oltre al danno renale acuto (AKI) da precipitazione intra-tubulare massiva di cristalli di MSU, e alla calcolosi da precipitazione di MSU nelle vie urinarie, anche la nefropatia da deposizione intra-parenchimale cronica di MSU. Quest’ultima è istologicamente caratterizzata da deposizione focale di cristalli di MSU nei tubuli, flogosi interstiziale evolvente verso la fibrosi dell’interstizio e l’atrofia tubulare, glomerulosclerosi ed arteriolosclerosi di grado variabile, mentre si manifesta clinicamente dapprima con un deficit della capacità di concentrazione delle urine e successivamente con una graduale riduzione del GFR(6).
Benché assai ben descritta già in un lontano passato, la reale esistenza di questa forma cronica di nefropatia è stata tuttavia rimessa in discussione verso la fine del XX secolo prima di essere nuovamente riaffermata. Come riporta un antico testo scientifico(18), infatti, già verso la metà del XIX secolo Robert Bentley Todd, irlandese divenuto professore al King’s College di Londra, descriveva il quadro del rene gottoso come caratterizzato dalla presenza di “linee bianche di materiale simile al gesso nella porzione piramidale del rene che prendono la direzione dei tubuli retti e che risultano cristallizzate in forma di prismi quando osservate al microscopio e costituite da urato di soda quando sottoposte ai test chimici”. L’identità di tale riscontro, poi confermato in ampie casistiche, autoptiche e non, della metà del XX secolo(19-20), venne successivamente confutata negli anni ottanta con la pubblicazione di alcuni articoli(21-23) che formulavano le seguenti obiezioni: il riscontro bioptico di una focale deposizione di cristalli di MSU, peraltro osservabile anche in soggetti senza malattia renale, non può spiegare la diffusa presenza di cicatrici renali; il concomitante danno vascolare renale sembra dipendere da altre più rilevanti cause di nefropatia, quali ad esempio la coesistente ipertensione arteriosa; il danno interstiziale può anche conseguire al largo impiego di antiinfiammatori non steroidei (FANS) nel paziente gottoso. Così, per un certo periodo, l’UA non venne più considerato come possibile causa di CKD e l’HU venne ritenuta piuttosto una mera conseguenza della ridotta escrezione di UA dovuta alla riduzione del GFR(2).
Nuovi elementi a suffragio della possibilità di un nesso causale tra UA e CKD giunsero dall’evidenza che ratti con CKD, se resi iperuricemici, avevano una progressione più rapida della malattia anche in assenza di deposizione intrarenale di cristalli (24): ciò riaprì la ricerca e la discussione sul possibile ruolo nefrolesivo dell’UA non solo nella sua forma cristallina, ma anche nella sua forma solubile.
Dopo un appello di alcuni ad adoperare maggior cautela prima di estrapolare conclusioni valide per l’uomo da studi condotti su roditori dotati di attività uricasica, cioè abituati a uricemie ben inferiori a quelle umane e resi severamente iperuricemici in via sperimentale(25), successive ricerche evidenziarono reali effetti pro-infiammatori e di immuno-attivazione dell’UA solubile nei confronti rispettivamente delle cellule dell’epitelio tubulare e delle cellule mesangiali umane(26-27).
Nuovi studi effettuati nel corrente secolo e qui di seguito descritti, sono poi giunti a identificare la HU come fattore indipendente di rischio cardiovascolare e renale nella CKD. Nel 2012 Kanbay e coll. hanno pubblicato i risultati di uno studio condotto su 303 pazienti con CKD e follow-up medio di 39 mesi che mostravano una significativa associazione tra HU ed eventi cardiovascolari fatali e non in maniera indipendente da altri fattori di rischio(28).
Nel 2014 Zhu e coll. hanno dimostrato, in una meta-analisi di 15 studi di coorte che avevano complessivamente arruolato oltre 99.000 individui, un’associazione positiva tra livelli di UA e sviluppo di CKD, con un rischio relativo di 1.22 per ogni mg/dl di incremento dell’uricemia e in maniera indipendente da altri fattori di rischio(29).

Nel 2018 Srivastava e coll. hanno confermato il suddetto riscontro evidenziando una curva conformata a “J” tra livelli di uricemia e rischio di morte per ogni causa (30).
Più recentemente i risultati del progetto URRAH, uno studio osservazionale multicentrico retrospettivo italiano su una coorte di 26.971 soggetti, hanno evidenziato un’associazione indipendente tra livelli di UA e mortalità cardiovascolare e globale, con soglie di uricemia predittive di mortalità anche inferiori a quello che viene attualmente ritenuto il cut off di normalità dell’uricemia(31), oltre che una prevalenza di HU crescente con il decrescere del GFR e maggiore nei pazienti con macroalbuminuria rispetto a quelli con micro e normoalbuminuria(17).
Anche una meta-analisi condotta da Autori brasiliani su 24 studi osservazionali riguardanti oltre 400.000 pazienti, pubblicata nel 2022(32), ha documentato una significativa correlazione tra uricemie inferiori e minor sviluppo e progressione di CKD.
Uno studio prospettico multicentrico osservazionale del gruppo di studio francese CKD- REIN(33), condotto su 2.781 pazienti con CKD in stadio 3-5 seguiti mediamente per oltre 3 anni, dopo aver pianificato l’esecuzione di una determinazione basale e di almeno 5 successive determinazioni dell’UA per ciascun paziente, ha confrontato in modo longitudinale il rapporto tra uricemia e rischio di insufficienza renale e di morte: ne è emerso che il rischio di insufficienza renale aumenta con il crescere dell’uricemia, con un plateau tra i 6 ed i 10 mg/dl ed un brusco incremento al di sopra degli 11 mg/dl, mentre il rischio di morte palesa una curva conformata ad “U” in cui, al di sotto dei 3 mg/dl (forse per il venir meno dell’azione anti-ossidante dell’UA) e al di sopra degli 11 mg/dl, esso è doppio rispetto a quello osservato con valori di uricemia attorno ai 5 mg/dl. Ne è altresì emerso che analoghe curve, costruite solo in funzione delle uricemie basali, non sono in grado di fornire i medesimi risultati: ciò potrebbe spiegare perché alcuni precedenti lavori non abbiano trovato correlazione tra livelli di UA e insufficienza renale.
Schwartz e coll.(34), in uno studio longitudinale su 693 bambini o adolescenti con CKD ad eziologia glomerulare e non glomerulare, hanno trovato un’importante correlazione tra livelli di UA e rischio di progressione della nefropatia: la perdita annuale di GFR in tre fasce pre-definite (<5.5 mg/dl, 5.5-7.5 mg/dl e >7.5 mg/dl) di uricemia basale era infatti rispettivamente -1,4%, -7,7% e -14,7% nelle glomerulopatie e -1,4%, -4,1% e -8,6% nelle nefropatie ad eziologia non glomerulare. Esaminando poi la perdita di GFR osservata per ogni successivo mg/dl di incremento dell’UA nei pazienti che al controllo basale appartenevano alle prime due fasce si evinceva una significativa perdita del GFR, di -5,7% e -4,3% nelle glomerulopatie e di -5,1% e -3,3% nelle nefropatie non glomerulari.
Assodato il ruolo dell’UA come fattore di rischio per lo sviluppo della nefropatia, sono in molti a ritenere plausibile un suo ruolo attivo e non solo predittivo in tal senso, ipotizzando differenti e coesistenti meccanismi lesivi per la sua forma cristallina e per quella solubile. Da un lato la precipitazione a livello tubulare di cristalli di MSU in grado di indurre flogosi interstiziale. Dall’altro una duplice possibilità, immunologica la prima, non immunologica la seconda, che l’UA solubile, identificato come sostanza pericolosa dai recettori dell’immunità innata, inneschi una risposta infiammatoria evolvente verso la fibrosi, ma anche che, attraverso l’attivazione del RAAS e l’avvio di stress ossidativo, induca vasocostrizione, disfunzione endoteliale e proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari alle quali conseguono glomerulosclerosi e fibrosi interstiziale (9,15,35,36).

Una recente divergente osservazione sostiene invece la possibilità che la forma solubile dell’UA abbia effetti soppressivi, e non stimolanti, sull’immunità innata e che sia implicata, insieme ad altri fattori, nello sviluppo della cosiddetta immunodeficienza secondaria alla malattia renale (SIDKD), tipica dell’uremia in fase avanzata, che si caratterizza per alterate difese nei confronti dei patogeni, scarsa risposta ai vaccini e attenuazione delle patologie infiammatorie croniche non infettive(37). Questo contrasta con gli studi citati in precedenza conferendo invece all’UA solubile effetti anti-infiammatori e anti-ossidanti e avvalorando l’ipotesi che la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e il rilascio di citochine pro-infiammatorie non derivino dalla HU, bensì dalla contestuale attivazione della XOR(5).
Per quanto attiene invece la patologia da cristalli, i noti limiti della biopsia renale nei riguardi dell’identificazione della nefropatia gottosa, difficoltosa soprattutto nelle fasi iniziali di malattia perché il prelievo di tessuto renale avviene perlopiù in sede corticale mentre la patologia ha prevalente estrinsecazione midollare, ed anche perché alcuni fissativi causano la dissoluzione dei cristalli stessi(15), sembrano oggi superabili grazie alla Dual-energy computed tomography (DECT) e/o all’impiego combinato dell’ultrasonografia B-mode e Power Doppler-mode. La DECT è infatti in grado di fornire immagini dei depositi di MSU consentendo di applicare loro un codice colore che li distingua dalle calcificazioni, mentre con l’ultrasonografia l’iperecogenicità midollare apprezzabile in B-mode
corrisponde alla presenza di artefatti scintillanti all’indagine in modalità Power Doppler (38- 39).

 

Il possibile ruolo della XOR

La XOR è un enzima del peso molecolare di 300 kDa regolato a più livelli e dotato di due forme, la xantina deidrogenasi (XDH) presente nell’ambiente intracellulare e la xantina ossidasi (XO) che deriva dalla conversione della precedente quando rilasciata a livello plasmatico. La sua struttura è composta da due sub-unità identiche, ciascuna delle quali costituita da un duplice gruppo Fe/S all’estremo N-terminale, da un cofattore flavin- adenina dinucleotide (FAD) dotato di attività NADH-ossidasica nella porzione intermedia e da un cofattore molibdopterinico all’estremo C-terminale responsabile delle attività enzimatiche xantino-deidrogenasica, xantino-ossidasica e nitrito/nitrato-reduttasica.

La XOR provvede al catabolismo delle purine trasformando l’ipoxantina in xantina e quest’ultima in UA. Essa è inoltre in grado di interferire sullo stato ossido-riduttivo e sulla dinamica dei segnali dell’ambiente cellulare mediante la produzione di ROS e di specie reattive dell’azoto (RNS). Ne deriva che un’eventuale inadeguata attivazione della XOR possa indurre danni tissutali sia di tipo ossidativo che di tipo infiammatorio, assumendo dunque un ruolo patogenetico nelle fasi iniziali della CKD e nelle altre patologie HU- correlate (ipertensione arteriosa, obesità, resistenza all’insulina) che potrebbero quindi anche conseguire più all’iperattività della XOR che non alla HU di per sé.
In questa differente prospettiva, il trattamento con farmaci inibitori della XOR (XORi) quali allopurinolo e febuxostat, oltre a ridurre l’uricemia prevenendo la deposizione tissutale di cristalli di MSU, ridurrebbe la produzione di ROS indotta dalla XOR prevenendo il danno ossidativo tissutale. In aggiunta, gli XORi non competitivi (febuxostat), attraverso l’azione della ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT) del cosiddetto “purine salvage pathway”, promuoverebbero il riutilizzo dell’ipoxantina, convertita in inosin-monofosfato (IMP) utilizzabile per incrementare la produzione di ATP. Quest’ultima azione potrebbe anche spiegare gli eventi cardiaci sfavorevoli, descritti in alcuni pazienti al momento della sospensione della terapia con febuxostat, come conseguenti ad un disturbo della conduzione e della contrazione da improvvisa ridotta disponibilità di ATP(40-41).

 

L’approccio terapeutico alla HU sintomatica nel paziente con CKD

L’approccio terapeutico alla HU sintomatica(6,9,10,42,43) deve sempre innanzitutto prevedere l’analisi delle sue possibili cause, l’adozione di appropriate variazioni dello stile di vita e dell’alimentazione (incoraggiamento dell’attività fisica e del calo ponderale; eliminazione di birra, vino, alcoolici e bevande zuccherate; riduzione dell’apporto di proteine animali; mantenimento di un adeguato apporto di fluidi, frutta e verdura), nonché la ricerca e il governo di eventuali altri fattori di rischio concomitanti (fumo, ipertensione, iperglicemia, dislipidemia, obesità). Poiché queste prime obbligatorie misure possono non essere sufficienti, si rende spesso poi necessario anche il ricorso anche alla ULT che può contare sull’esistenza di farmaci appartenenti a tre distinte categorie: XORi, uricosurici e uricasi ricombinanti. Una recente review di Jenkins e coll.(43) ha censito l’esistenza di 36 sostanze ipouricemizzanti, 10 delle quali approvate da una o più organizzazioni nazionali di controllo del farmaco (allopurinolo, febuxostat, topiroxostat, benzbromarone, lesinurad, dotinurad, probenecid, sulfinpirazone, pegloticase, rasburicase) e 26 in studio; di particolare interesse tra queste ultime nuove forme di uricasi ricombinante a minor immunogenicità e farmaci con duplice meccanismo d’azione.
Tra i farmaci finora approvati, gli XORi restano al momento la prima scelta per la buona efficacia nella riduzione dell’uricemia, la semplicità d’utilizzo e, nonostante tutto, la relativa buona sicurezza d’impiego se somministrati nel rispetto di alcune ben specificate cautele.
L’allopurinolo è un analogo purinico, inibitore competitivo non specifico di XOR, che agisce tramite il suo metabolita attivo ossipurinolo ad eliminazione renale. Oltre alla nota interferenza con il metabolismo di altri farmaci (azatioprina, warfarin, diuretici), la sua complicanza più temibile è la sindrome da ipersensibilità all’allopurinolo (AHS): essa è legata alla presenza dell’allele HLA-B*58.01, peraltro più frequente nelle popolazioni asiatica e afro-americana, le sole per le quali ha indicazione il test genetico per ricercarlo, mentre si riscontra solo nello 0.7% dei soggetti di razza bianca. Anche il supposto ruolo della CKD nel favorire la AHS è oggi ridimensionato e ritenuto limitato ai casi di avvio del trattamento a dosi troppo alte, più che non alla necessità di adeguare al GFR la successiva dose di mantenimento. Nella CKD è pertanto indicato iniziare con 100 mg/die se il GFR è 30-60 ml/min e con 50 mg/die se il GFR è <30 ml/min, salendo con gradualità ogni 2-5 settimane fino alla dose che consente di raggiungere il target di uricemia <6 mg/dl, e potendo arrivare anche sino a 300 mg/die finché il GFR resta >15 ml/min. Nel paziente in trattamento sostitutivo occorre ricordare che la dialisi rimuove l’UA, ma che, mentre la dialisi peritoneale lo fa in modo continuo, l’emodialisi lo fa ad intermittenza, con una modalità che potrebbe da sola non essere sufficiente nelle forme di gotta severa; a questo proposito va quindi tenuto presente che l’eventuale assunzione dell’allopurinolo deve avvenire dopo la seduta dialitica perché l’emodialisi rimuove il suo metabolita attivo(9,10,43).

Il febuxostat è un inibitore selettivo non purinico di XOR, più costoso dell’allopurinolo, per il quale occorre ricordare che, come quest’ultimo, interferisce con il metabolismo dell’azatioprina. Esso è anche in grado di inibire ABCG2 e di rallentare così l’eliminazione dei propri metaboliti senza tuttavia innalzare significativamente l’uricemia. Avendo un metabolismo prevalentemente epatico è utilizzabile nella CKD a 40 mg/die, ma probabilmente anche a dosi maggiori, con buon profilo di sicurezza, finché il GFR si mantiene >15 ml/min. Se l’avvio del trattamento avviene quando il paziente ha già GFR <30 ml/min, è opportuno farlo a posologia ridotta; in dialisi, pur con pochi dati al riguardo, dosi di 20-40 mg sembrano ben tollerate(9,10,43).
Il topiroxostat è un altro inibitore selettivo non purinico di XOR, approvato solo in Giappone e con profilo di sicurezza non dissimile dai precedenti, che si somministra alla dose di mantenimento di 60-80 mg due volte al dì (9,43).
Gli URICOSURICI sono farmaci ULT di seconda scelta che non funzionano se il GFR è inferiore a 20-30 ml/min, possono indurre nefrolitiasi e vengono generalmente impiegati, pur con tutti i limiti appena descritti, in caso di intolleranza agli XORi o in associazione a questi ultimi quando la monoterapia si rivela insufficiente.
Il probenecid è un inibitore non selettivo di URAT1, che in minor misura agisce anche su GLUT9, OAT1 e OAT3, del quale occorre tener presente la capacità di alterare la clearance di altri farmaci quali ad esempio penicilline, furosemide e methotrexate. Si somministra a una dose variabile da 0.5 a 2 g al giorno(43).
Il benzbromarone è un uricosurico non selettivo più potente del precedente, che agisce allo stesso modo e che può dare epatotossicità. Si somministra alla dose 50-200 mg al giorno(43).
Il lesinurad è un inibitore selettivo di URAT1 che si somministrava alla dose di 200 mg al giorno, ma del quale l’industria farmaceutica ha recentemente cessato la produzione(9,10,43). Il dotinurad è un inibitore selettivo di URAT1 in grado di inibire anche l’inflammasoma NLRP3 che si somministra alla dose di 0.5-4 mg al giorno(43).
Il sulfinpirazone è un altro uricosurico non selettivo in via di cessazione di produzione la cui dose quotidiana varia da 100 a 800 mg suddivisi in due somministrazioni(43).
Le URICASI RICOMBINANTI hanno potente attività ipouricemizzante derivante dalla loro capacità di trasformare l’UA in allantoina, ma sono gravate dalla necessità di somministrazione per via endovenosa, da costi elevati e soprattutto dalla loro immunogenicità.
La rasburicase è indicata nelle HU di origine tumorale e nella sindrome da lisi tumorale alla dose endovenosa di 2 mg/kg/die per 1-5 giorni. Non sono consigliati cicli di trattamento ripetuti in quanto può indurre sia reazioni anafilattiche, sia sviluppo di anticorpi anti-farmaco che ne compromettono l’efficacia(43).
La pegloticase è la forma peghilata della precedente utilizzabile nella gotta severa e non responsiva ai farmaci delle categorie precedentemente illustrate. Ha lunga emivita per cui è sufficiente una somministrazione endovenosa di 8 mg ogni 2 settimane e, nel paziente con CKD, non necessita di adeguamento della dose al GFR. Suoi limiti sono rappresentati dalla necessità di infusione della durata di almeno 2 ore, dal costo elevato, dalle frequenti reazioni infusionali, dal rischio di sviluppo di anticorpi anti-farmaco che ne compromettono l’efficacia e dalla controindicazione all’impiego nei pazienti con favismo nei quali può scatenare crisi emolitiche(43).
Occorre poi tenere presente che esistono svariati farmaci concepiti per altre scopi che possiedono anche un effetto ipouricemizzante mediato dall’inibizione di URAT1. La conoscenza di questa loro caratteristica può consentire di sfruttarli laddove, insieme alla patologia per la quale sono primariamente indicati, coesista anche una HU: tra essi il losartan, i calcio-antagonisti diidropiridinici, gli SGLT2-inibitori (soprattutto empaglifozin), il fenofibrato e l’atorvastatina, le alte dosi di aspirina, la leflunomide, alcuni FANS (indometacina e fenilbutazone), il desametasone e gli estrogeni(10,44).
Parimenti esistono farmaci e sostanze che inducono HU, sempre mediata dell’interazione con trasportatori dell’UA della parete tubulare, effetto collaterale del quale è opportuno essere a conoscenza: i diuretici tiazidici e dell’ansa, alcuni beta-bloccanti (propranololo, atenololo, metoprololo e sotalolo), alcuni antitubercolari (pirazinamide e etambutolo), gli inibitori delle calcineurine, le basse dosi aspirina (effetto peraltro trascurabile rispetto al beneficio cardiovascolare indubbiamente offerto dal farmaco), l’insulina, il testosterone e il lattato(44).

 

È plausibile che la somministrazione della ULT nella CKD possa esercitare anche un’azione nefroprotettiva?

Un piccolo trial randomizzato e controllato (RCT) del 2006 condotto a Hong Kong su 54 pazienti iperuricemici con CKD(45) documentava un rallentamento del calo del GFR rispetto ai controlli dopo 12 mesi di trattamento con allopurinolo.
Giungevano ad analoghe conclusioni, dopo 24 mesi di trattamento con allopurinolo, anche due studi spagnoli del 2010 e del 2015, peraltro non disegnati in doppio-cieco, rispettivamente su 113 e 107 pazienti con CKD(46-47).
Lo studio RENAAL, disegnato per valutare gli effetti antiipertensivi del losartan(48-49), evidenziava anche un effetto ipouricemizzante del farmaco che determinava una riduzione del 6% del rischio di progressione della CKD per ogni 0.5 mg/dl di riduzione dell’uricemia. Le linee guida KDIGO per la gestione della CKD, la cui stesura risale peraltro ormai al 2012, riportavano tuttavia l’inesistenza di sufficienti evidenze sia per supportare, sia per controindicare l’impiego della ULT allo scopo di rallentare la progressione della nefropatia nel paziente con CKD ed HU sintomatica o asintomatica(50), lasciando del tutto all’orientamento personale di ogni medico la scelta del comportamento da adottare di fronte a ciascun singolo caso. Purtroppo, anche l’ormai lunga serie di studi al riguardo successivi a quella data ha continuato a fornire dati non univoci e spesso criticabili.
Nel 2017 uno studio con 7 anni di follow up condotto con il criterio della randomizzazione mendeliana su 3.896 caucasici finnici affetti da diabete di tipo 1(51) concludeva che la HU è indipendentemente associata al calo del GFR, ma non con un rapporto causale.
Anche da una revisione a ombrello di precedenti meta-analisi di Li e coll. del 2017(52) emergeva un nesso causale tra livelli di UA e sviluppo di gotta o nefrolitiasi, ma non tra livelli di UA e ipertensione o CKD, la cui semplice associazione veniva ritenuta insufficiente ad autorizzare la prescrizione della ULT a scopo nefroprotettivo.
Un’altra meta-analisi cinese del 2017(53) su 16 RCT comprendenti 1.211 pazienti con CKD trovava invece un tasso di declino significativamente inferiore nei pazienti trattati con ULT.

I risultati dello studio FEATHER, un RCT di confronto tra febuxostat e placebo su 443 pazienti con HU asintomatica e CKD in stadio 3, pubblicati da Kimura e coll. nel 2018(54), non mostravano differenze significative nel tasso di riduzione del GFR tra i due gruppi, anche se emergeva invece un significativo beneficio in un sottogruppo di pazienti con malattia meno avanzata, cioè senza proteinuria e con creatininemia inferiore alla media complessiva.
Uno studio retrospettivo del 2018(55) su 12.751 pazienti con CKD stadio 2-4, confrontando quelli trattati con ULT fino a raggiungere un’uricemia inferiore a 6 mg/dl rispetto ai non trattati, concludeva che i primi avevano una significativa maggior probabilità di miglioramento del GFR, soprattutto negli stadi 2 e 3, ma non nello stadio 4.
Kojima e coll hanno pubblicato nel 2019 i risultati dello studio FREED(56), un RCT multicentrico giapponese con 3 anni di follow up su 1.070 anziani iperuricemici con ipertensione, diabete, CKD o patologia cardiovascolare, nell’ambito del quale l’andamento del gruppo di quelli trattati con febuxostat è stato confrontato con quello dei non trattati, dimostrando che il raggiungimento di un end-point composito, costituito dal tasso di eventi cerebrali, cardiovascolari, renali o mortali, era significativamente inferiore tra i primi. Una meta-analisi di studi condotti su pazienti di origine europea eseguita con il metodo della randomizzazione mendeliana e pubblicata nel 2019(57) dimostrava invece nuovamente, pur in presenza di un nesso causale tra livelli di UA e rischio di gotta, l’assenza di un analogo nesso rispetto al rischio di riduzione del GFR per cui gli Autori giudicavano improbabile un effetto nefroprotettivo da parte della ULT.
Due importanti studi pubblicati nel 2020(58-59), a seguito descritti, sui quali erano riposte le aspettative di molti per una definitiva dimostrazione della possibile utilità della ULT per rallentare il calo del GFR nella HU della CKD non hanno invece raggiunto questo traguardo. Lo studio PERL(58), RCT effettuato su 530 pazienti statunitensi e canadesi con diabete tipo 1 e CKD stadio 1-3a, non ha mostrato differenze significative nel tasso medio di declino del GFR tra il gruppo trattato con l’allopurinolo e quello trattato con il placebo. Lungo l’elenco delle successive osservazioni riguardanti i limiti che potrebbero aver inficiato le conclusioni di questo studio: casistica relativamente piccola, reclutamento pianificato per pazienti con uricemia >4.5 mg/dl (quindi anche con uricemia normale) ed attuato in soggetti con diabete mediamente di lunga durata, mal controllato e con nefropatia ad andamento fast- progressive(4,9,36,60).
Lo studio australiano e neozelandese CKD-FIX(59), RCT su 363 pazienti con CKD in stadio 3- 4 senza gotta, diabetici e non, trattati in parte con allopurinolo ed in parte con placebo e seguiti per 2 anni, ha ottenuto una riduzione delle uricemie nel braccio con allopurinolo senza ottenere differenze significative nel tasso annuo di riduzione del GFR rispetto al braccio con placebo. Anche in questo caso sono stati elencati svariati limiti che potrebbero aver inficiato le conclusioni dello studio: casistica relativamente piccola e comprendente pazienti con CKD già troppo avanzata, arruolamento avvenuto in modo incompleto (solo al 60% rispetto al numero preventivamente pianificato), elevata (17-30%) percentuale di interruzione della terapia senza conseguente esclusione di questi pazienti dalla casistica, eccessiva eterogeneità delle uricemie basali per mancata adozione tra i criteri di inclusione di un range ben definito(4,9,36,60).

Da segnalare a questo proposito anche altre non dirette e più generali osservazioni, valide per ottimizzare il disegno di eventuali futuri studi, sul fatto che i benefici del trattamento con ULT potrebbero anche variare in funzione dell’età(60), della durata(60) e della tipologia della nefropatia di base(35,61), oltre che del tipo, della dose e della durata(4) del trattamento ipouricemizzante.
Sempre nel 2020 Chen e coll.(62) hanno effettuato una revisione sistematica con meta- analisi di 28 RCT, tra i quali erano inclusi anche gli studi FEATHER, PERL e CKD-FIX e complessivamente riguardanti 3.934 pazienti, senza trovare benefici cardio-nefroprotettivi della ULT. Anche un successivo aggiornamento di questo studio, riportato nelle linee-guida CARI messe a punto in Australia e Nuova Zelanda nel 2022(63), nel quale sono stati selezionati 17 dei 28 RCT analizzati nel lavoro precedente, nello specifico quelli nei quali almeno il 66% dei soggetti reclutati risultasse affetto da CKD, e ne sono stati aggiunti 2 con analoghe caratteristiche, pur appurando che la ULT riduce gli attacchi gotta e non è meno sicura del placebo, ha confermato l’assenza di benefici cardionefroprotettivi e la non indicazione al suo impiego con questo scopo. Costituisce tuttavia un limite di entrambi questi studi il fatto che non tutti i pazienti avessero una HU e una CKD(4).
Nel 2022 Tien e coll. di Taiwan(64) hanno pubblicato una revisione sistematica con meta- analisi di 13 RCT riguardanti complessivamente 2.842 pazienti con aHU rilevando benefici nefroprotettivi della ULT rispetto al placebo, dove però raggiungevano la significatività quelli trattati con allopurinolo, ma non quelli trattati con febuxostat.
Un’altra revisione sistematica con meta-analisi di Tsukamoto e coll.(65) su 10 RCT che includevano 1.480 pazienti con CKD ha documentato una significativa azione nefroprotettiva del topiroxostat e del febuxostat nei pazienti con HU, ma non dell’allopurinolo e della pegloticase.
Al contrario, uno studio retrospettivo statunitense su 269.651 pazienti con GFR >60 ml/min e senza albuminuria non solo non mostrava benefici nefroprotettivi nell’avvio della ULT, ma addirittura rilevava un maggior rischio di insorgenza di CKD(66).
Sempre nel 2022, il trail randomizzato ALL-HEART ha arruolato 5.721 ultrasessantenni del Regno Unito con cardiopatia ischemica e senza gotta non trovando differenze nel raggiungimento di un endpoint composito, riguardante eventi cardiovascolari sfavorevoli, tra trattati anche con allopurinolo e trattati solo con le cure usuali(67).
Nel 2023 una meta-analisi, eseguita da Autori brasiliani(68) su 18 RCT complessivamente riguardanti 2.463 pazienti con CKD, ha documentato significativi effetti nefroprotettivi della ULT rispetto al placebo.
Ancora nel 2023 i risultati pubblicati da Yang e coll.(69), relativi ad un RCT multicentrico cinese su 100 pazienti con CKD in stadio 3-4 seguiti per 12 mesi, mostrano un rallentamento del declino del GFR nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con placebo.
Per quanto attiene il confronto tra i diversi farmaci utilizzabili per la ULT nella CKD, sia in termini di sicurezza di impiego, sia in termini di maggior o minor efficacia cardionefroprotettiva, alcuni articoli di più recente pubblicazione forniscono indicazioni, anche anche in questo caso non tali da consentire di trarne univoche conclusioni.
Lo studio CARES del 2018(70), un RCT su 6.190 pazienti con gotta e patologia cardiovascolare, stratificati per livelli di GFR, dimostra la non inferiorità del febuxostat rispetto all’allopurinolo per tasso di eventi cardiovascolari avversi, ma ne palesa una maggior mortalità totale e cardiovascolare. I risultati di questo studio sono stati peraltro messi in discussione per l’alto tasso di sospensione del trattamento e di perdita al follow- up, la mancanza di un gruppo di controllo con placebo e l’insufficiente associata prescrizione di farmaci cardioprotettivi nei cardiopatici arruolati per lo studio(43).
Nel 2021 Pawar e coll., per rivalutare il problema della sicurezza cardiovascolare in un contesto reale, hanno esaminato retrospettivamente i dati relativi a 467.461 pazienti del sistema statunitense Medicare giungendo alla conclusione che il febuxostat non aumenta il rischio cardiovascolare rispetto all’allopurinolo(71).
La già citata revisione sistematica con meta-analisi di Tsukamoto e coll. del 2022(65) su studi relativi a pazienti con CKD documenta una significativa azione nefroprotettiva del topiroxostat e del febuxostat, ma non dell’allopurinolo e della pegloticase.
Altri 2 RCT cinesi pubblicati nel 2022 e condotti per 6 mesi rispettivamente su 100 e 120 pazienti con CKD mostrano nel primo caso(72) la superiorità del febuxostat rispetto all’allopurinolo sia come effetto nefroprotettivo, sia come sicurezza d’impiego, e nel secondo caso(73), la maggior nefroprotezione offerta delle basse dosi di febuxostat rispetto a quelle di allopurinolo (20 mg e 200 mg rispettivamente) con sicurezza d’impiego non inferiore.
Uno studio retrospettivo del 2023 condotto da Lai e coll.(74) su 13.661 pazienti di Taiwan con aHU in trattamento con ULT evidenzia minor rischio di sviluppare CKD con il benzbromarone che non con l’allopurinolo.
Un’analisi post-hoc del 2023 di Kohagura e coll.(75), riferita a 707 dei 1.070 pazienti dello studio FREED(56) che avevano un GFR <60 ml/min, evidenzia che il rischio relativo di sviluppo o peggioramento della macroalbuminuria era del 56% inferiore nel gruppo con febuxostat rispetto ai controlli.
In un altro studio randomizzato di Kohagura e coll. su 95 pazienti con ipertensione, HU e CKD in stadio 3(76) non sono emerse differenze nel declino del GFR fra quelli trattati con febuxostat e quelli trattati con benzbromarone. Il declino del GFR era peraltro significativamente inferiore con febuxostat nel sottogruppo con CKD in stadio 3a, ma non in quello in stadio 3b: tutto sommato una non trascurabile conferma che, anche i farmaci che mostrano un’efficacia nefroprotettiva nelle fasi più precoci della CKD, tendono a perderla nei pazienti con CKD in stadio più avanzato.
La già citata meta-analisi di Bignardi e coll.(68), che documenta l’utilità della ULT ai fini nefroprotettivi, non ha trovato differenze di efficacia in tal senso fra i tre XORi studiati. Va infine per completezza ricordato che, una recente ricognizione dello stato dell’arte sui rapporti tra HU e CKD anche nell’ambito del trapianto renale, riporta un analogo clima di incertezza caratterizzato dall’evidenza che la HU, presente nel 28% dei casi, costituisca un indubbio fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di insufficienza del rene trapiantato, ma con rapporto di causalità e indicazioni all’impiego della ULT ancora oggetto di dubbi(77).
In conclusione, come ben dimostrato non solo dall’insieme dei risultati delle ricerche sin qui citate, ma anche dall’accesa diatriba consegnata alla Letteratura(78-80) da gruppi di Autori in dissenso su quali caratteristiche conferiscano maggiore o minore attendibilità agli studi (degne di menzione, a questo proposito, anche le critiche ai lavori nei cui gruppi di controllo non era avvenuta, come lecito attendersi, una significativa progressione della nefropatia), e come ben riporta il titolo di un’ampia revisione sull’argomento recentemente pubblicata(4), probabilmente molto resta ancora da fare.

 

Quali comportamenti clinici e quali future ricerche gli esperti suggeriscono di adottare alla luce dell’attuale stato delle conoscenze?

Alcuni Autori(4) suggeriscono di affrontare il problema del trattamento della HU nella CKD distinguendo i comportamenti da adottare nei pazienti con gotta da quelli nei pazienti con aHU: nel primo caso la ULT, che trova comunque indicazione per ridurre il rischio di ricorrenza degli attacchi artritici e di peggioramento del danno articolare perseguendo un target di uricemia <5-6 mg/dl(81-85), ha buona probabilità di interferire favorevolmente sulla patologia da deposito di cristalli che si sviluppa anche in sede extra-articolare (renale e vascolare)(4,39); nel secondo caso, poiché i controversi risultati delle meta-analisi si spiegherebbero anche con il fatto che alcuni sottogruppi di pazienti potrebbero giovarsi più di altri della ULT, sembra trovare crescenti consensi l’idea che la ricerca venga orientata verso l’individuazione di tali sottogruppi(4,9,36,60). In particolare, secondo Johnson e coll.4), potrebbero essere da tenere in maggior considerazione quelli con patologia tissutale da cristalli ancora silente, oggi meglio identificabili con le indagini ecografiche e DECT già in precedenza citate, quelli con cristalluria ricorrente e/o nefrolitiasi uratica e quelli con aumentati livelli intracellulari di UA, questi ultimi indirettamente individuabili attraverso il rilievo di un’incrementata attività plasmatica della XOR. Altri punti fondamentali da tenere presente nel disegnare futuri studi sono rappresentati: dal momento d’inizio della ULT (4,9,36,41), che dovrebbe essere quanto mai tempestivo e precoce perché il danno renale da UA solubile, una volta avviato, progredisce poi indipendentemente dai livelli di uricemia per l’iperfiltrazione e l’ipertensione glomerulare; dalla durata del trattamento(4) che sembra possa offrire benefici maggiori se protratto per almeno due anni; dalla verifica se il target di uricemia per ottenere l’effetto nefroprotettivo può essere o meno il medesimo adottato per la prevenzione della gotta(42).
Altri Autori(5,40,42) suggeriscono inoltre di chiarire fino a che punto gli effetti dei farmaci XORi dipendano in modo diretto dalla loro azione ipouricemizzante e non da altri effetti quali ad esempio l’azione anti-ossidante indotta dal blocco di altri substrati della XOR.

 

Conclusioni

E’ assodato che la HU costituisca un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della CKD con crescenti anche se non definitive dimostrazioni di causalità legate a possibili plurimi meccanismi patogenetici.
In considerazione delle differenze nel metabolismo delle purine tra una specie e l’altra va ricordato che, qualunque risultato ottenuto in proposito da esperimenti su animali dotati di attività uricasica, necessita comunque di essere riconfermato nell’uomo.
A dispetto della presenza di un logico razionale per l’impiego della ULT ai fini del rallentamento della progressione della nefropatia nei pazienti con HU e CKD, i risultati controversi e i limiti degli studi a ciò rivolti non hanno finora portato a robuste e definitive dimostrazioni di reale efficacia in tal senso.

Poiché il danno renale UA-correlato, una volta indotto e consolidato, sembrerebbe mantenuto da meccanismi indipendenti dai livelli di uricemia, resta da confermare se un precoce avvio della ULT nelle fasi iniziali della nefropatia abbia maggiori probabilità di fornire reale nefroprotezione. Analogamente occorre appurare se esistano altri specifici sottogruppi di pazienti che per età, sesso, tipologia di danno, nefropatia di base o altre caratteristiche abbiano maggiori probabilità di potersi giovare di tale trattamento.
Sono pertanto auspicabili futuri più ampi RCT che, adeguatamente disegnati, e dotati di criteri di inclusione tali da superare i limiti di alcuni di quelli sin qui prodotti, analizzino la risposta ai differenti farmaci somministrati in fase iniziale di malattia, per un tempo sufficiente e in dosi idonee al raggiungimento di un target di uricemia che va anch’esso meglio ridefinito.
Nel frattempo, nella pratica clinica quotidiana, è opportuno tenere sempre presente che quella dell’utilità della ULT a scopo nefroprotettivo nella CKD rimane una questione aperta e che tale terapia, per ora non raccomandata dalle linee guida per il protrarsi della mancanza di sicure evidenze, potrebbe in realtà essere di grande utilità almeno per alcuni dei nostri pazienti.

 

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