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Hyperkalemia in Hemodialysis: Use of Sodium Zirconium Cyclosilicate – A Single-center Experience

Posted on Sunday June 1st, 2025Scarica PDF

Stefano Ferraro

DOI: 10.69097/42-03-2025-06

Stefano Ferraro¹, Sonila Mocka², Marzia Ciabattoni¹, Debora Garneri¹, Ilaria Tallone¹, Alice Tarroni¹, Fanny Tosetti¹, Emanuela Vigo¹, Monica Repetto¹

1 ASL 2 SSR Liguria, Struttura Complessa Nefrologia e Dialisi, Savona
2 ASL 5 SSR Liguria, Struttura Complessa Nefrologia e Dialisi, La Spezia

Corresponding author:
Ferraro Stefano
SC Nefrologia e Dialisi
Dipartimento Medico
ASL 2 SSR Liguria
Via Genova 30 – Savona
Tel. 019 840 4241
E-mail: st.ferraro@asl2.liguria.it

Abstract

Potassium is the main intracellular cation, and its serum concentration is finely controlled through various mechanisms to maintain it within the range of 3-5 mmol/L. Hyperkalaemia occurs when the serum concentration of K⁺ exceeds 5.0 mmol/L and can be classified as mild, moderate, or severe. Hyperkalaemia is a serious and potentially life-threatening medical condition, and its incidence tends to increase when comorbid conditions are present, such as diabetes mellitus, heart failure, and renal insufficiency, particularly in the subgroup of patients undergoing haemodialysis, where the incidence of hyperkalaemia is even higher. This leads to an increase in hospitalizations and mortality. Control of potassium in haemodialysis patients has always been a central focus for nephrologists, although chronic management strategies have often been ineffective and poorly tolerated by patients. Recently, two new medications have been introduced for chronic potassium control: Patiromer and Sodium Zirconium Cyclosilicate, the latter approved for use in haemodialysis. We conducted an observational study at our dialysis unit on 28 chronic haemodialysis patients, where after detecting hyperkalaemia, therapy with Sodium Zirconium Cyclosilicate was initiated. We evaluated the potassium levels over time, changes in home treatments, and the drug’s tolerability.

Keywords: potassium, hyperkalemia, sodium zirconium cyclosilicate, hemodialysis, chronic kidney disease

Sorry, this entry is only available in Italiano.

Introduzione

Il potassio (K⁺) è il principale catione intracellulare ed è alla base del corretto funzionamento delle cellule e della regolazione del potenziale di membrana. Il K⁺ ha una concentrazione corporea stimata di 50-75 mmol/kg di peso corporeo, di cui solamente il 2% localizzato nel comparto extracellulare con una concentrazione di 3,5–5 mmol/L [1]. In condizioni normali la concentrazione sierica del potassio è finemente regolata da diversi meccanismi che possono essere suddivisi in bilancio esterno ed interno [1] con lo scopo di mantenere una concentrazione di potassio costante, indipendentemente dall’introito con la dieta. In seguito a un pasto ad alto contenuto di potassio la prima linea di difesa è rappresentata dallo shift del K⁺ dal comparto extra all’intracellulare (bilancio interno), per essere poi successivamente eliminato (bilancio esterno). In un soggetto sano il K⁺ è eliminato per il 90% dal rene che rappresenta la principale via d’escrezione, mentre solo il 5-10% del K⁺ è eliminato per via fecale, anche se questa percentuale può aumentare fino al 50% nei soggetti con insufficienza renale cronica avanzata (IRC) [2]. L’iperpotassiemia si verifica quando la concentrazione sierica di K⁺ supera i 5.0 mmol/L, e a sua volta può essere classificata in lieve, moderata e severa. L’iperpotassiemia è una condizione medica severa che può manifestarsi clinicamente con debolezza muscolare fino alla paralisi, aritmie cardiache, acidosi metabolica. L’incidenza dell’iperpotassiemia nella popolazione generale non è nota, in studi di coorte su larghi campioni di popolazione vengono riportate incidenze comprese tra 1-3 casi ogni 100 persone/anno sulla popolazione generale [3], tuttavia nei soggetti con patologie come IRC, diabete mellito (DM) e scompenso cardiaco (HF) le percentuali tendono ad essere più elevate, con valori riportati fino all’ 11,5% nei pazienti con IRC (stadi 3-5); 9,1% nei soggetti con HF e 8,3% nei diabetici. Nel sottogruppo di pazienti con IRC in emodialisi (HD) il riscontro di iperpotassiemia pre-dialisi è molto comune [4, 5], con una prevalenza di iperpotassiemia definita come un valore di K⁺ > 6,0 mmol/L del 10-20% nel DOPPS [6], mentre in un altro studio condotto sempre nei pazienti in HD, con follow-up di 2 anni, vengono riportate percentuali di iperpotassiemia definite come un K⁺ > 5,5 mmol/L del 58% [4]. L’iperpotassiemia nella popolazione di emodializzati rappresenta un fattore prognostico negativo, un valore di K⁺ pre-dialisi > 5,6 mmol/L è associato con una aumentata mortalità e un aumento delle ospedalizzazioni [7, 8]. Di recente è stato pubblicato un position paper della Società Italiana di Nefrologia sulla gestione dell’iperpotassiemia nei pazienti nefropatici [9], andando più nello specifico per quel che riguarda la popolazione dei pazienti sottoposti a HD si suggerisce un potassio pre-dialisi compreso tra 4,6-5,3 mmol/L. Il raggiungimento di tale target non sempre è possibile nella pratica clinica quotidiana, anche per mancanza di terapie da utilizzare in cronico per ottenere un adeguato bilancio del potassio e spesso si riscontrano valori di K⁺ al di sopra del range desiderato. Negli ultimi anni sono entrati in commercio due nuovi farmaci per il controllo dell’iperpotassiemia approvati per l’utilizzo in cronico, il Patiromer e il Sodio Zirconio Ciclosilicato (SZC), permettendo così di ampliare le possibilità terapeutiche a disposizione per cercare di raggiungere i valori di K⁺ desiderati. Nel presente studio è stato valutato l’utilizzo del SZC nei pazienti sottoposti a emodialisi.

Materiali e metodi

Questo è uno studio osservazionale, monocentrico condotto presso il Reparto di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale San Paolo, Savona. Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’andamento dei valori sierici del potassio e la tollerabilità del trattamento Sodio Zirconio Ciclosilicato nei pazienti con iperpotassiemia che afferiscono presso il nostro centro dialisi. In questo studio abbiamo incluso solo pazienti in emodialisi cronica per un tempo maggiore di 3 mesi. Dal momento in cui il SZC è stato prescrivibile presso il nostro centro dialisi abbiamo iniziato a proporlo ai nostri pazienti nei quali veniva riscontrato un valore di potassio > 5,5 mmol/L agli esami pre-dialisi svolti durante la prima seduta dialitica della settimana, con l’obiettivo di ottenere un miglior controllo dei valori di potassio pre-dialisi. Prima di avviare il trattamento con SZC veniva eseguita una emogasanalisi (EGA) per valutare la concentrazione sierica di bicarbonati con un target maggiore di 20 mmol/L e contemporaneamente riconfermare il riscontro di iperpotassiemia, veniva inoltre valutato l’andamento del Kt/V calcolato con la ionic dialisance per escludere problematiche legate a una non corretta depurazione. Nei mesi successivi sono stati monitorati: l’andamento del potassio, l’equilibrio acido-base, le variazioni degli incrementi ponderali interdialitici, le modifiche delle terapie domiciliari, le variazioni della concentrazione del potassio nel dialisato, la modifica del regime e/o durata della dialisi.

Attualmente presso il nostro centro dialisi sono in trattamento con SZC un totale di 28 pazienti (14 femmine e 14 maschi), con una età media di 63,8 anni (range: 37-85), di cui 20 in regime dialitico trisettimanale (71,5 %) e 8 in regime bisettimanale (28,5 %). Dei 28 pazienti in studio 17 (61%) dializzano mediante una fistola arterovenosa, mentre 11 (39%) utilizzano un catetere venoso centrale. I trattamenti dialitici sono così suddivisi: emodiafiltrazione (HDF) 11 pazienti (39%), emodialisi estesa (HDx) 5 pazienti (18%), emodialisi ad alti flussi (HFHD) 12 pazienti (43%). La concentrazione di potassio nel dialisato è rispettivamente: di 2,0 mmol/L per il 57 % dei pazienti, di 2,5 mmol/L per il 25% dei pazienti e di 3,0 mmol/L per il 18% dei pazienti. Nella nostra popolazione 4 pazienti (14,2%) sono diabetici, 6 pazienti (21,4%) sono affetti da scompenso cardiaco compensato, 6 pazienti (21,4%) sono affetti sia da diabete che da scompenso cardiaco, mentre 12 pazienti non presentano nessuna delle due condizioni sopra descritte (Figura 1). Per quanto riguarda le terapie domiciliari: 5 pazienti assumono un ACE inibitore (ACEi), 6 pazienti assumono un Sartano (ARB) e 22 pazienti assumono un Betabloccante (BB) (Figura 2). Il Kt/V medio calcolato con la ionic dialisance di ciascun Paziente, valutando i valori delle 10 sedute precedenti l’avvio della terapia con SZC era di 1,27. Caratteristiche basali dei pazienti sono riportate nella Tabella 1.

Figura 1. Comorbidità della popolazione in studio DM: diabete mellito; HF: scompenso cardiaco.

Figura 2. Riassunto delle terapie domiciliari della popolazione in studio.

Tabella 1. Riassunto delle caratteristiche della popolazione in studio. K: potassio in mmol/L; ACEi: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina; ARB: Sartanici antagonisti del recetettore dell’angiotensina; B-bloccanti: betabloccanti.

Analisi statistica

I valori di potassio pre- e post-SZC sono stati valutati dopo un follow-up medio di 11 mesi, i risultati dei valori del potassio sono riportati come media ± deviazione standard. L’analisi statistica è stata eseguita un t-test per campioni appaiati, la significatività statistica è stata definita per p < 0,05.

Risultati

Dei 28 pazienti inclusi nello studio in trattamento con SZC tutti hanno iniziato al dosaggio di 5 g nei giorni di non dialisi, solo in 2 pazienti è stato necessario aumentare la dose a 10 g per la persistenza di iperpotassiemia ai controlli successivi, entrambi i pazienti erano già in regime dialitico trisettimanale e dializzavano con una concentrazione di potassio di 2 mmol/L nel dialisato. Attualmente dopo un follow-up medio di 11 mesi (range: 4 – 21), abbiamo registrato una riduzione dei livelli medi di potassio pre-dialitici ai controlli ematochimici eseguiti nel tempo (Figura 3). Al momento dell’avvio della terapia con SZC il potassio medio riscontrato agli esami pre-dialisi nell’intervallo lungo era di 6,11 mmol/L ± 0,306 (6,9-5,6 mmol/L). Nei 28 pazienti in studio agli ultimi esami ematochimici di controllo eseguiti il valore medio pre-dialisi del potassio era di 4,88 mmol/L ± 0,411 (4,1-5,3 mmol/L) (Figura 4), registrando una differenza nei valori medi del potassio di 1,23 mmol/L, l’analisi statistica di confronto tra le medie pre- e post- SZC è risultata significativa con una p-value < 0,0001. All’interno del sottogruppo del 18% dei pazienti che dializzavano con dialisato con K 3,0 mmol/L il potassio medio pre-trattamento era di 6,18 mmol/L ± 0,415 (6,9-5,9 mmol/L), mentre agli ultimi esami di controllo eseguiti il valore medio del potassio era 4,96 mmol/L ± 0,207 (5,1-4,7 mmol/L) con p-value 0,0079. Durante il periodo di osservazione non abbiamo registrato variazioni nei valori di pH pre- e post-avvio del trattamento, né nei valori della concentrazione dei bicarbonati, mantenendo una concentrazione media di bicarbonati di 20,7 mmol/L pre-SZC e di 20,5 mmol/L post-SZC. Gli incrementi ponderali interdialitici si sono mantenuti costanti nel tempo (Tabella 2). Per quanto riguarda la concentrazione del potassio nel dialisato, non si sono rese necessarie riduzioni della concentrazione in quel 43% di pazienti con valori tra 2,5 mmol/l e 3,0 mmol/L, così come negli 8 pazienti in regime bisettimanale non è stato necessario incrementare la frequenza delle sedute dialitiche settimanali. Per quel che riguarda le terapie domiciliari con ARB o ACEi durante il periodo di osservazione non si sono rese necessarie riduzioni della dose o sospensioni di questi farmaci. Dei 28 pazienti in studio 6 assumevano saltuariamente a domicilio SPS, mentre 13 pazienti lo avevano già assunto in passato, ma ne avevano interrotto l’assunzione per scarsa palatabilità. Per quanto riguarda gli effetti indesiderati, non abbiamo registrato ai controlli successivi episodi di ipopotassiemia (K⁺ < 3,5 mmol/L), né la comparsa di edemi o variazioni degli incrementi ponderali interdialitici, abbiamo registrato solo 3 effetti collaterali minori di tipo gastrointestinale (stipsi in 2 pazienti; distensione addominale 1 paziente) che non hanno però portato alla sospensione del farmaco.

Figura 3. Andamento del potassio (in mmol/L) a inizio della terapia e all’ultimo controllo per i singoli 28 pazienti.

Figura 4. Potassio medio (in mmol/L) dei 28 pazienti a inizio terapia e al momento dell’ultimo controllo.

Tabella 2. Riassunto delle variazioni prima e dopo l’avvio della terapia con SZC. Potassio in mmol/L; Bicarbonato in mmol/L; incremento ponderale in kg.

Discussione

Nella pratica clinica quotidiana il riscontro di iperpotassiemia in un paziente emodializzato si traduce spesso in una riduzione della concentrazione del potassio nel dialisato, in un aumento del numero delle sedute settimanali o nell’aumento della durata delle singole sedute di dialisi. In alternativa l’iperpotassiemia porta a ridurre o sospendere i farmaci inibenti il sistema renina angiotensina (RASi) [10], oppure a intervenire sulla dieta, andando a limitare l’assunzione di cibi ad alto contenuto di potassio [11]. Tutte queste misure volte a migliorare il controllo del potassio nei pazienti emodializzati presentano però degli aspetti negativi e non sono esenti da complicanze nel medio e lungo termine. Essendo il K⁺ una piccola molecola, in HD il principale meccanismo di rimozione del K⁺ è la diffusione, ma l’utilizzo di un dialisato con basse concentrazioni di potassio o con un alto differenziale tra il potassio del paziente e il liquido di dialisi è associato a un aumento di eventi aritmici e di mortalità [12, 13]. La sospensione o riduzione della terapia con RASi nei pazienti con insufficienza renale cronica e nei pazienti con scompenso cardiaco si è dimostrato portare a peggiori outcome in termini di mortalità, in quanto si vanno a privare questi pazienti di terapie cardio-nefroprotettive [10, 14, 15]. Il ricorso a restrizioni dietetiche è dibattuto in letteratura, l’associazione tra iperpotassiemia e l’assunzione di alimenti ad alto contenuto di potassio nei pazienti dializzati è debole [16], mentre comporta come conseguenza un ridotto apporto di fibre con la dieta, che può provocare stipsi e di conseguenza aggravare potenzialmente l’iperpotassiemia, inoltre si va a limitare l’assunzione di alimenti sani ricchi di oligoelementi che si sono dimostrati protettivi anche in questa sottopopolazione [17]. Tuttavia, i dati attuali in letteratura non permettono una completa liberalizzazione della dieta nei pazienti in emodialisi, soprattutto in quelli anurici [18], è perciò buona norma un approccio nutrizionale mirato e completo in modo da garantire al paziente un adeguato apporto proteico calorico associato a un ricco apporto di fibre [19]. Il controllo dell’iperpotassiemia ha sempre rappresentato una sfida, dovendo bilanciare terapie cardio- e nefroprotettive, cercando contemporaneamente di controllare il potassio. In corso di iperpotassiemia un’opzione terapeutica è rappresentata dall’utilizzo delle resine, in particolare fino al recente passato la resina maggiormente utilizzata anche per assenza di alternative era il sodio polystirene sulfonato (SPS), una resina a scambio ionico non selettiva che agisce a livello gastrointestinale. A causa della scarsa palatabilità e degli eventi avversi anche severi il SPS è poco utilizzato nella pratica clinica [20, 21]. Di recente sono entrati in commercio e nella pratica clinica due nuovi farmaci per il controllo dell’iperkaliemia approvati per l’utilizzo in cronico, il Patiromer e il Sodio Zirconio Ciclosilicato (SZC). Il Patiromer è un polimero sintetico non riassorbibile che scambia ioni di calcio per potassio, sodio e magnesio, il suo profilo di efficacia e sicurezza è stato testato in diversi trial clinici PEARL-HF e OPAL-HK [22, 23], ma attualmente non è prescrivibile nei pazienti in emodialisi. Il Sodio Zirconio Ciclosilicato è un cristallo non assorbibile, scambiatore di cationi altamente selettivo per il K⁺, che inizia ad agire già a livello del piccolo intestino con un effetto dose-dipendente. Il trial clinico HARMONIZE ha indagato l’efficacia e la sicurezza del SZC [24, 25], mentre il trial HARMONIZE-extension ha mostrato che il SZC è in grado di mantenere la normopotassiemia anche nel lungo periodo [26]. L’utilizzo del SZC è stato inoltre studiato anche nei pazienti in emodialisi nel trial DIALIZE, dimostrando un potassio pre-dialisi compreso tra 4,0-5,0 mmol/L nel 41,2 % dei pazienti trattati con SZC rispetto all’1% dei pazienti nel gruppo placebo [27]. Il SZC è prescrivibile nei pazienti in emodialisi con una dose raccomandata di 5 g titolabile a 15 g da assumere i giorni di non dialisi. I principali eventi avversi riportati in letteratura legati all’uso di SZC, riportati nella Tabella 3 sono stati: l’ipopotassiemia, effetti gastrointestinali e la comparsa di edemi che si sono però manifestati ad alte dosi di SZC (30 g); è comunque importante ricordare che 5 g di SZC presentano un contenuto di sodio di 400 mg [28], ma comunque inferiore rispetto a 15 g di SPS che contengono circa 1500 mg di sodio. Nella nostra popolazione di pazienti sottoposti a emodialisi che presentavano iperpotassiemia, affetti da diverse comorbidità, in polifarmacoterapia, l’aggiunta di SZC in terapia si è dimostrata efficace nel controllo di valori di potassio predialisi, senza impattare sull’equilibrio acido-base, sull’incremento ponderale interdialitico, né ha condotto alla comparsa di edemi. Con l’avvio del SZC non è stato necessario modificare la concentrazione di potassio nel dialisato né dover incrementare la dose/frequenza dialitica per poter ottenere un miglior controllo dei livelli di K⁺. Il farmaco inoltre è stato ben tollerato da parte dei pazienti, infatti nessuno ha sospeso il trattamento, come dimostrato dall’andamento dei valori del potassio.

Tabella 3. Eventi avversi del Sodio Zirconio Ciclosilicato. Eventi riportati in percentuale e per il nostro studio tra parentesi in numero assoluto.

Conclusione

Il Sodio Zirconio Ciclosilicato rappresenta ad oggi un’arma aggiuntiva a disposizione del nefrologo da poter utilizzare per poter migliorare il controllo dei valori di potassio nei pazienti sottoposti a emodialisi. Il suo utilizzo come dimostrato dal trial Dialize è in grado di ridurre in maniera efficace i valori di potassio predialisi, permettendo di non andare a modificare o sospendere le terapie cardioprotettive, ed eventualmente consentendo di utilizzare concentrazioni di potassio maggiori nel bagno di dialisi, con la possibilità di ridurre il delta tra potassio sierico e dialisato, andando così a mitigare il rischio aritmico e cardiovascolare nei pazienti sottoposti a emodialisi. L’utilizzo del SZC oltre che efficace si è anche dimostrato sicuro con una bassa percentuale di eventi avversi.

Bibliografia

Comparison Among Potassium Binders on the Management of Hyperkalemia on Chronic Dialysis Patients: A Protocol for Systematic Review

Posted on Saturday February 1st, 2025Scarica PDF

Vincenzo Calabrese

DOI: 10.69097/42-01-2025-02

Veronica Maressa ¹, Alessandra Farina ¹, Valeria Cernaro ¹, Guido Gembillo ¹, Elisa Longhitano¹, Giovanni Taverna², Domenico Santoro¹, Vincenzo Calabrese ³*
The protocol review has been carried out by Prof. Gabriele Donati

1 Unit of Nephrology and Dialysis, Department of clinical and experimental medicine, University Hospital “G. Martino”, Messina, 98100, Italy
2 Unit of Cardiology, Department of clinical and experimental medicine, University Hospital “G. Martino”, Messina, 98100, Italy
3 Unit of Nephrology and Dialysis, Department of Medicine and Surgery, University of Enna “Kore”, 94100, Enna, Italy

Corresponding author:
Vincenzo Calabrese,
e-mail: v.calabrese@outlook.it

Abstract

Introduction. Treating hyperkalemia is one of the main goals of supportive care in patients on hemodialysis. In this context, therapy with new potassium binders is a promising resource.
Objective. The main aim is to evaluate the difference in serum potassium concentration after treatment with sodium zirconium cyclosilicate or patiromer compared to placebo/sodium polystyrene sulfonate/calcium polystyrene sulfonate.
Methods. We will perform systematic research in PubMed, EMBASE, CINAHLE, and grey literature will be screened. We will screen RCTs on patients treated with SZC or patiromer in chronic hemodialysis, without sex or age restriction, which include the differences in serum potassium concentration, adverse events (AEs), and mortality as outcomes.
Expected results. This systematic review is expected to provide a comprehensive evaluation of the efficacy and adverse effects of new potassium binders, compared to sodium polystyrene sulfonate or calcium polystyrene sulfonate or placebo, on serum potassium concentration, in a sample of hemodialysis patients. Furthermore, possible gaps in actual knowledge can be highlighted, suggesting new research.
Conclusions. The present protocol for a systematic review will consider all existing evidence from published RCTs about the efficacy of potassium binders on hemodialysis patients.

Keywords: Potassium binders, sodium zirconium cyclosilicate, patiromer, hyperkalemia, CKD, Hemodialysis

Introduction

The incidence of Hyperkalemia is common in kidney diseases, and its incidence increases in patients who previously experienced hyperkalemia, similarly to patients with diabetes or assuming RAASIs, with successively shorter time between the episodes [1].

Patiromer and Sodium Zirconium Cyclosilicate (SZC), an ion-exchange polymer resin and an ion-exchange microporous resin, were developed in the second decades of the third millennium, reducing adverse events [2–4].

The increased risk of mortality and morbidity in hyperkalemia is well-known [5, 6], as well as their increased incidence in patients treated with RAASIs. It occurs because RAASIs reduce the aldosterone-related potassium excretion that physiologically occurs in the distal and collecting tubule. Despite this, RAASIs showed nephroprotective and cardioprotective action, and it makes RAASIs useful to use. For this, new potassium binders, also aimed to better manage hyperkalemia in patients treated with RAASIs, managing pre-dialysis serum potassium that is considered a risk factor of cardiovascular mortality [7].

Aims and scope

The main objective is to evaluate the difference in serum potassium levels at different time points after treatment with SZC and patiromer compared to placebo, sodium polystyrene sulfonate or calcium polystyrene sulfonate. The rationale for using potassium binders is to reduce pre-HD serum potassium, allowing a mitigation of interdialytic potassium changes and reducing the risk of arrhythmia.

Furthermore, the safety needs to be evaluated among these potassium binders in this population, due to the different pharmacokinetics that improve them.

Methods

Design and registration

This systematic review protocol follows the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA-P) guidelines [8]. This review protocol will also be registered in the PROSPERO database.

Search strategy

We will perform systematic research in MEDLINE, EMBASE, and CINAHLE, looking for published randomized controlled trials (RCTs). Grey literature will be screened through Google Scholar, Scopus and ClinicalTrials.gov. Only RCTs will be included in the study.

We will search for papers in the English language, and we will include only European and American countries, to avoid heterogeneity in the population. Reference lists from eligible trials and related reviews will also be reviewed, in order to find additional potential eligible studies. Ongoing, unpublished trials or further data from published trials will be researched on ClinicalTrials.gov. Finally, where needed, we will contact the experts in the field.

Search details are summarized in Table 1.

MEDLINE 127

((Potassium binders) OR (lokelma) OR (sodium zirconium cyclosilicate) OR (Veltassa) OR (patiromer)) AND ((Placebo) OR (Kayexalate) OR (sodium polystyrene sulfonate) OR (sorbisterit) OR (calcium polystyrene sulfonate)) AND ((dialysis) OR (Hemodialysis) OR (peritoneal dialysis) OR (CKD) OR (Chronic Kidney Disease)) AND ((Potassium) OR (hyperkalemia)) ‘Filters: Clinical Trial, Randomized Controlled Trial’

CINAHL 8

#1 Potassium Binders

#2 Lokelma

#3 Sodium zirconium cyclosilicate

#4 Veltassa

#5 Patiromer

#6 Placebo

#7 Kayexalate

#8 Sodium polystyrene sulfonate

#9 Sorbisterit

#10 Calcium polystyrene sulfonate

#11 Dialysis

#12 hemodialysis

#13 Peritoneal dialysis

#14 CKD

#15 Chronic Kidney Disease

#16 Potassium

#17 Hyperkalemia

#18 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10

#19 #11 OR #12 OR #13 OR # 14 OR #15

#20 # 16 OR #17

#21 #18 AND #19 AND #20 in Trials

EMBASE 87

((‘Potassium binders/exp’ OR ‘lokelma’ OR ‘sodium zirconium cyclosilicate’ OR ‘Veltassa’ OR ‘patiromer’) AND (‘Placebo’ OR ‘Kayexalate’ OR ‘sodium polystyrene sulfonate’ OR ‘sorbisterit’ OR ‘calcium polystyrene sulfonate’) AND (‘dialysis’/exp OR ‘hemodialysis’/exp OR ‘peritoneal dialysis’/exp OR ‘chronic kidney disease’ OR ‘CKD’/exp) AND (‘potassium’ OR ‘hyperkalemia’/exp)) AND (‘Clinical Trial’ OR ‘Randomized Controlled Trial’)

Table 1. Search strategy PubMed and EMBASE.

Eligibility criteria

PICO strategy will be applied as follows:

– Population: we will compare the efficacy and the adverse effects in patients treated with SZC or patiromer. Eligible RCTs will consider subjects with chronic hemodialysis, without sex or age restriction. Exclusion criteria correspond to CKD in conservative treatment, acute hemodialysis, and oncological disorders.

– Intervention: SZC or Patiromer

– Comparator: placebo, sodium polystyrene sulfonate or calcium polystyrene sulfonate.

– Outcome: differences in serum potassium concentration, Adverse events (AEs), and mortality.

– Study design: Randomized clinical trials (RCTs)

Literature screening and study selection

The summary will be shown using the PRISMA flow diagram [9]. Duplicate will be removed.

Studies will be screened first by title and abstracts by two independent authors and any disagreement will be discussed with a third author. All abstracts will be screened using Rayyan software, whereas all full-text articles will be screened using the Mendeley software desktop.

Data extraction

Studies will be screened first by title and abstracts by two independent authors and any disagreement will be discussed with a third author with Rayyan software. Subsequently, the full texts of the selected studies will be read and assessed by two independent authors and any disagreement will be discussed with a third author. Reasons for the exclusion will be reported for each study. The selection process will be described through the PRISMA flow diagram.

The following data will be extracted through a standardized extraction Excel sheet by two independent authors:

General characteristics of the study (design, settings, sample size)
Participant characteristics: inclusion and exclusion criteria; number of participants screened and included; average age; comorbidities; sex; area of recruitment
Intervention characteristics: type and duration of the treatment and the follow-up
Adverse events: number of participants affected by adverse events, description of the adverse events and number of dropouts.

Missing data will be obtained by contacting the included studies’ authors. We will send emails three times in three months.

We will include RCTs to allow a high-grade validity of this systematic review. If needed for insufficient data, we will include non-RCTs and observational studies.

Data items

Identification of the study: this will include the name of the journal, article DOI, article title, authors, publication year, short citation, and country.

Methods: study objectives, study design, inclusion and exclusion criteria, intervention, comparator characteristics, population details and results will be included.

For intervention and comparator will be specified type, dose, duration, frequency, and mode of administration.

For population, detail will be detailed mean age, sex, and number of participants. Results will describe summary statistics, effect estimates, confidence intervals, p-values, subgroup analyses, sensitivity analyses, risk of bias, and GRADE.

We plan to perform subgroup analyses based on age (< or > 18 years), hemodialysis or peritoneal dialysis, and a network analysis for different potassium binders will be performed.

Main findings: this will include patient characteristics and other relevant clinical outcome measures.

Methodological quality assessment

For the systematic review, the method of assessing the risk of bias or study quality, and for the data extraction will be structured as follows: studies will be screened first by title and abstracts by two independent authors and any disagreement will be discussed with a third author with Rayyan software.

Blinding: the study selection, data extraction, and risk of bias assessment will be performed without blinding the assessors to the study authors or the journal of publication.

Strategy for data synthesis: qualitative synthesis of the results based on risk of bias will be performed. If applicable, quantitative synthesis through a meta-analysis will follow. The risk of bias will be assessed independently by two authors, using the ROB 2.0 Tool for each outcome of interest. Any disagreement will be discussed with a third reviewer. RobVis visualization tool will be used to create the RoB graph.

Meta-analysis

Primary analysis will compute serum potassium differences between SZC/Patiromer and placebo/sodium polystyrene sulfonate or calcium polystyrene sulfonate. Secondary analysis will consist on a network metanalysis comparing each potassium binder/placebo. All data will be analyzed with fixed-effect model or random-effect model based on the heterogeneity of the studies. Mean differences, and 95% confidence interval (CI), will be calculated for continuous outcomes. For dummy outcomes, the Odds Ratio (OR), computing 95% confidence interval (CI), will be computed. Data were pooled using the fixed-effects model and also analyzed with the random-effects method to guarantee the strength of the model. We plan to test for heterogeneity using the χ² statistic related to freedom degrees, with a P value of 0.05 used as the cut-off value to determine statistical significance. In addition, the degree of heterogeneity will be investigated by calculating the l² statistics. We will consider l² low if <25%, moderate if 25-50%, moderate-high if 50-75% and very high if >75%. In case of high heterogeneity, we will perform sensitivity analyses to explore sources of heterogeneity, such as study quality, year of publication, intervention or control variables, participants characteristics, and risk of bias. In addition, sub-group analyses will be conducted. We will use RevMan 5.4 software to perform the meta-analysis of all outcomes, and R4.4.0 software to perform the Network meta-analysis of all outcomes.

We will assess funnel plot asymmetry and the contour-enhanced funnel plot to explore publication bias. GRADE System will be used to evaluate the certainty of the evidence and to summarize the study conclusions.

Ethics

This is a systematic review that will use published data and does not require ethical approval, but each included study have to enrol patients after written consent and approval ethical code.

Status of the study and dissemination plan

We are starting the literature search, but the selection has not already started. We expect to complete the project and report it in 12 months. We will follow the updated PRISMA guideline to report the final paper and we will upload the progress on the PROSPERO website. Furthermore, we hope to publish a systematic review in a Nephrological journal.

Discussion

Serum potassium levels deviation from the normal range increases morbidity and mortality, both in conservative CKD [10, 11] and dialysis patients [12].

Considering that levels both lower or upper normal range are related to increased mortality and morbidity, hyperkalemia seems to significantly increase mortality and morbidity [5, 6]. This can be explained by the higher risk of arrhythmia in patients with rapid potassium intradialytic oscillations. About this, guaranteeing normal serum potassium on interdialytic days is needed to avoid rapid intradialytic oscillation [13].

The hyperkalemic effect of RAASIs can be physiologically explained, by a reduced urinary potassium excretion in the distal and collecting tubule, as well as by an increased potassium movement through the extracellular space [14].

It is well known that RAASIs are able to reduce fibrosis [15] and that they can reduce mortality and hospitalization [16], for this is needed to find a solution to manage hyperkalemia RAASIs-related.

Indeed, new potassium binders allow for better management of RAASI treatment in CKD patients, as well as reduced hypokalemia as an adverse effect compared to old potassium binders. For these reasons, an inclusive systematic review is needed to evaluate the efficacy and safety of each potassium binder.

Conclusion

This protocol deeply describes the methods and criteria used to perform a systematic review of the literature, including selection, extraction, biases evaluation, and synthesis of data from published RCTs evaluating the efficacy and safety of various potassium binders. We hope that this systematic review will increase the current knowledge and will hypothesize possible future research to overpass current gaps.

Bibliography

Effects of Finerenone on Proteinuria and Progression of Chronic Kidney Disease

Posted on Sunday September 1st, 2024Scarica PDF

Stefano Bianchi

DOI: 10.69097/41-s83-2024-04

De Pascalis Antonio¹, Cianciolo Giuseppe² Tomassetti Alessandro³, Bianchi Stefano⁴

1 UOC Nefrologia, Dialisi, Ospedale V. Fazzi, Lecce
2 Nephrology, Dialysis and Kidney Transplant Unit, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
3 Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
4 Nefrologia e Dialisi, ASL Toscana Nordovest

Corresponding author:
Nefrologia e Dialisi
Ospedale di Livorno, ASL Toscana Nordovest
Viale Alfieri 36, 57100 Livorno
Tel/Fax 0586323202
E-mail: stefanobianchi0205@gmail.com

Abstract

A growing body of experimental and clinical evidence confirms that aldosterone contributes, independently from its classical homeostatic effects, to the pathogenesis and progression of chronic kidney disease (CKD).

In fact, the activation of the mineralocorticoid receptor (MR) in the kidney, present at the podocyte, mesangial, endothelial as well as at the tubulointerstitial levels, has been linked to podocyte damage and consequent apoptosis, proliferation of mesangial cells, inflammation of the tubulointerstitial compartment and, more generally, to the final outcome of interstitial fibrosis and glomerular sclerosis.

Therefore, blockade of the MR may represent an effective treatment of CKD.

Today, within the class of mineralocorticoid receptor antagonists (MRA), several molecules are available, with different pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics. In this brief review we will focus on the characteristics of these molecules and in particular on Finerenone, a new generation, non-steroidal MRA, characterized by minimal side effects and high pharmacological efficacy.

Keywords: mineralcorticoid receptor antagonists, chronic kidney disease, hyperkalemia, cardiovascular risk, finerenone

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Introduzione

Per molto tempo l’azione dell’aldosterone è stata ritenuta essere limitata al rene al fine di garantire il mantenimento dell’omeostasi del volume extracellulare e degli elettroliti.

Recentemente, però, tale approccio è stato rivisto alla luce della definizione di molti effetti biologici pleiotropici dell’aldosterone, che si aggiungono ai classici effetti esercitati sulle cellule tubulari renali.

Nel rene il recettore mineralcorticoide (MR) è infatti espresso praticamente in tutte le linee cellulari residenti: cellule della linea monocito-macrofagica, endoteliali, muscolari liscie, mesangiali, podocitarie e tubulari. La sua attivazione è stata correlata in molti modelli sperimentali al danno podocitario, alla proliferazione mesangiale, alla sclerosi glomerulare e alla fibrosi interstiziale. Gli stessi modelli hanno dimostrato che il blocco del MR induce una remissione del danno tissutale [1].

Pertanto, il riconoscimento dei molteplici effetti dell’aldosterone nella modulazione dell’emodinamica intrarenale, dell’infiammazione, della fibrosi, della funzione endoteliale e dello stress ossidativo si pone a supporto del crescente utilizzo dei farmaci bloccanti del recettore mineralcorticoide (MRA) nella pratica clinica nefrologica [2].

L’aldosterone è divenuto un bersaglio terapeutico nella CKD dal 2001, quando Chrysostomou et al. [3] dimostrarono in una coorte di pazienti affetti da CKD proteinurica che l’aggiunta dello spironolattone alla terapia con ACE inibitori riduceva la proteinuria senza effetti negativi sulla funzione renale. Cinque anni dopo, nel 2006, Epstein et al. [4] confermarono tali risultati per un altro MRA, Eplerenone. Complessivamente nella prima decade del 2000 stati molti gli studi che, su coorti di dimensioni ridotte, hanno dimostrato in vari studi la efficacia efficacia dei MRA in termini di riduzione della proteinuria e di stabilizzazione del GFR [5].

Bianchi et al. [6] dimostrarono in una coorte di pazienti con CKD non diabetica che l’effetto antiproteinurico dello spironolattone, già evidente dopo due settimane, era indipendente dai livelli basali di aldosterone.

Nel 2005 Sato et al. [7] confermarono l’effetto dello spironolattone nella CKD diabetica, dimostrando che l’impatto sulla proteinuria era maggiore nei pazienti che mostravano il fenomeno dell’Aldosterone Breakthrough.

“Aldosterone Breakthrough” è un termine coniato per definire un fenomeno che avviene nel 30-40% dei pazienti che avviano un trattamento con RAS inibitori, nei quali dopo un periodo di riduzione dei livelli sierici di aldosterone, si osserva un ritorno di tali livelli ai valori pre-trattamento; fenomeno che si accompagna ad una prognosi peggiore rispetto ai pazienti che mostrano una soppressione continua di questo ormone [8]. Sulla base di tale evidenza venne quindi riconosciuto un razionale fisiopatologico che potesse spiegare i benefici del blocco del recettore mineralcorticoide [9].

Dal punto di vista fisiopatologico, l’impiego degli MRA è stato poi giustificato da una serie di osservazioni che nel tempo hanno rivelato la notevole complessità del signalling mineralcorticoide.

Studi di biologia molecolare focalizzati sul MR hanno evidenziato infatti che quest’ultimo può essere attivato con un meccanismo aldosterone indipendente mediato dal RAC1, una proteina G nota nella patologia renale per essere implicata nei meccanismi di danno podocitario in risposta a stimoli quali il sovraccarico di sodio e glucosio, l’angiotensina II e multiple citochine [10, 11].

Sulla base delle evidenze cliniche e precliniche il blocco del MR guadagnava quindi un’attenzione crescente, e non soltanto in ambito nefrologico: infatti, i primi studi clinici randomizzati sugli MRA, il RALES con lo spironolattone, l’EPHESUS e l’EMPHASIS-HF con eplerenone [12, 13], avevano dimostrato che tali farmaci conferivano una protezione dal rischio di morte nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, rendendo quindi gli MRA una classe di farmaci di straordinaria importanza nella terapia dello scompenso cardiaco.

Tuttavia, l’uso routinario degli MRA steroidei è stato limitato da ad una serie di rilevanti effetti collaterali quali l’iperpotassiemia, la ginecomastia e l’impotenza.

Particolarmente rilevante in ambito nefrologico il rischio di iperpotassiemia associato all’uso di MRA, raddoppiato nei pazienti in CKD non in dialisi ed aumentato di ben tre volte nei pazienti in trattamento dialitico rispetto a quanto osservato nei pazienti con normale funzione renale [14].

Questo ha spinto la ricerca allo sviluppo di MRA potenti ma più selettivi. Le nuove tecnologie di biologia molecolare hanno reso possibile lo sviluppo di una nuova classe di MRA, gli antagonisti del MR non steroidei. Le due molecole appartenenti a questa nuova classe di farmaci sono l’esaxerenone, il cui commercio è limitato al Giappone per la cura dell’ipertensione arteriosa, ed il finerenone, sul quale si è concentrata la ricerca in ambito nefrologico.

Peculiarità del finerenone

Eplerenone e spironolattone sono MRA steroidei. Il finerenone è un MRA non steroideo, con una breve emivita e senza metaboliti attivi, mentre lo Spironolattone è profarmaco di molti metaboliti attivi che possono essere individuati nelle urine fino a 4 settimane dopo la sospensione del trattamento ed essere attivi farmacologicamente fino a circa 2 settimane dopo la sospensione. Il finerenone si distribuisce equamente tra cuore e rene, a differenza di eplerenone e spironolattone che hanno una maggiore concentrazione a livello del rene con un conseguente maggiore effetto sul bilancio di sodio e potassio.

Ci sono delle differenze anche nella farmacodinamica che avvantaggiano il finerenone: la IC50, cioè la concentrazione di farmaco richiesta per inibire del 50% l’attivazione del recettore MR, è pari a 17.8 per finerenone, ed è più bassa sia rispetto a spironolattone che eplerenone . D’altra parte, lo spironolattone ha una IC50 per il legame con il recettore degli androgeni (77 vs > 10.000 di finerenone) e i glucocorticoidi (2410 vs >10.000 di finerenone). Anche la concentrazione di farmaco richiesta per attivare il 50% del recettore del progesterone è nettamente minore per lo spironolattone (740 vs >10.000 di finerenone) [15, 16].

Inoltre, il finerenone inibisce il reclutamento di cofattori ai vari domini del MR (che in genere dipende dai livelli di aldosterone) ed in questo modo riduce l’espressione di geni pro-infiammatori e pro-fibrotici. Tale effetto è assente per quanto riguarda lo spironolattone, e nettamente inferiore per quanto riguarda l’eplerenone. Pertanto, la cascata di segnali a valle del recettore evocata da MRA steroidei e non steroidei è differente e questo giustifica la presenza (o assenza per finerenone) di effetti colleterali di tipo endocrino [17].

Effetti su proteinuria e protezione renale

I due principali trial compiuti utilizzando finerenone sono stati entrambi condotti in pazienti affetti da Diabete Mellito di tipo 2 e CKD.

Nel trial di fase 3 FIDELIO [18] sono stati arruolati 5734 pazienti randomizzati 1:1 a finerenone o placebo, follow-up 31 mesi. I criteri di inclusione erano: la presenza di CKD con eGFR 25-60 mL/min, UACR 30-300mg/g e retinopatia diabetica; oppure CKD con eGFR 25-75 mL/min e UACR>300 mg/g.

Il trial FIGARO [19] presentava un disegno simile con follow up di 41 mesi. I criteri di inclusione erano eGFR 25-90 mL/min e UACR 30-300 mg/g, oppure eGFR>60 mL/min e UACR 300-5000 mg/g).

Entrambi gli studi avevano gli stessi endpoint: la riduzione degli eventi per un composito renale di morte per cause renali, decremento sostenuto del GFR di almeno il 40% rispetto al basale, raggiungimento dell’ESRD; la riduzione degli eventi per un composito cardiovascolare di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, stroke e ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Nel FIDELIO l’endpoint renale era il primario ed il cardiovascolare il secondario, nel FIGARO il contrario.

Dal punto di vista dell’endpoint primario renale nel FIDELIO il Finerenone ha raggiunto l’endpoint, con un HR di 0.82 (CI 0.75-0.93); nel FIGARO si è osservata una riduzione degli eventi renali sovrapponibile, ma non statisticamente significativa, con un HR di 0.87 (CI 0.76-1.01). In entrambi gli studi è stato raggiunto l’endpoint cardiovascolare.

I dati dei due trial sono stati successivamente aggregati in una pooled analysis nell’ambito del FIDELITY Trial Programme Analysis [20] a formare una eterogenea popolazione di 13026 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e CKD in trattamento massimale con RAS inibitori: il 40% dei pazienti era in stadio 1-2 di CKD, il 60% dei pazienti in stadio 3-4; il 67% dei pazienti aveva una UACR maggiore di 300 mg/g, il 21.3% una UACR minore 300 mg/g, l’1.7% dei pazienti aveva una UACR < 30 mg/g.

È stato definito un outcome composito di un decremento sostenuto per 4 settimane del GFR ≥ del 57%, arrivo alla insufficienza renale terminale e morte per cause renali.

I risultati hanno dimostrato che nel gruppo trattato con Finerenone l’outcome composito è stato raggiunto nel 5.5% dei casi mentre nel gruppo placebo è stato raggiunto nel 7.1% dei casi. Tale differenza corrisponde ad una riduzione dell’HR del 23% per l’outcome composito (HR 0.77, CI 0.67-0.88).

Valutando i singoli eventi, la riduzione dell’HR per il peggioramento funzionale renale è stata del 30% (HR 0.70, CI 0.60-0.83); la riduzione dell’HR per l’arrivo alla insufficienza renale terminale è stata del 20% (HR 0.80, CI 0.64-0.99); l’incidenza della morte per cause renali è stata talmente bassa in entrambi i gruppi da precludere ogni tipo di analisi (2 pazienti nel gruppo trattato, 4 pazienti nel gruppo placebo).

Da questi risultati emerge che l’NNT stimato è 20, ossia che per prevenire un evento occorre trattare 60 pazienti con DM2 e malattia renale cronica negli stadi da 1 a 4, proteinurica o non proteinurica, per 3 anni.

Analizzando l’impatto del farmaco sulla proteinuria, nel FIDELITY il Finerenone ha dimostrato un marcato effetto antiproteinurico indipendente dall’entità della proteinuria al baseline: nei microalbuminurici la riduzione dell’UACR è stata del 33% nei pazienti trattati contro un aumento del 3% nel gruppo placebo, mentre nei macroalbuminurici la riduzione della proteinuria è stata del 39% nei pazienti trattati contro una riduzione del 12% nel gruppo placebo.

Tuttavia, a fronte di un effetto antiproteinurico sovrapponibile, l’analisi per sottogruppi mostra chiaramente come i benefici del finerenone siano concentrati sulla popolazione macroalbuminurica: in questi pazienti l’HR per l’outcome composito è di 0.75 (CI 0.65-0.87), mentre nei pazienti microalbuminurici il risultato è inconsistente, con un HR di 0.94 e CI compreso tra 0.60-1.47.

Tale differenza può essere imputata ad un’incidenza dell’outcome renale notevolmente ridotta nei pazienti microalbuminurici (78 eventi su 4099 pazienti) rispetto ai pazienti macroalbuminurici (745 eventi su 8692 pazienti).

Per spiegare questa differenza si possono analizzare i dati relativi agli eventi cardiovascolari, i quali hanno mostrato una distribuzione indipendente dall’UACR. Allo stesso modo il beneficio del trattamento sull’outcome cardiovascolari si è mantenuto a prescindere dall’UACR.

Mentre nei pazienti macroalbuminurici l’incidenza degli eventi cardiovascolari e di quelli renali è nello stesso ordine di grandezza (su 8692 pazienti si sono registrati 1185 eventi cardiovascolari e 745 eventi renali), su 4099 pazienti microalbuminurici si sono registrati 552 eventi cardiovascolari ma solo 78 eventi renali.

Premesso che i trial in esame hanno dimostrato che sia la malattia cardiovascolare che la malattia renale nel paziente diabetico siano allo stesso modo sostenute dall’attivazione del recettore mineralcorticoide, il beneficio del finerenone nei pazienti microalbuminurici potrebbe essere postulato considerando la riduzione degli eventi cardiovascolari.

Si può dunque ipotizzare che nel paziente microalbuminurico, per definizione a rischio minore di progressione della malattia renale, siano necessari tempi di osservazione più lunghi per provare un beneficio renale, e quindi necessario un follow-up maggiore per osservare un effetto significativo [21].

Un’attenta analisi dei due studi si è concentrata anche sull’iperkaliemia, effetto collaterale che nella pratica clinica ha costituito da sempre de facto la principale limitazione all’uso degli MRA. Nei due trial sono stati esclusi tutti i pazienti che, sotto trattamento massimale con RAS inibitori, avevano una kaliemia pari o superiore a 4.8 mmol/L. Nel gruppo trattato l’incidenza di iperkaliemia necessitante la sospensione del trattamento è stata del 2.4% contro lo 0.8% registrato nel gruppo placebo; l’incidenza di iperkaliemia necessitante ospedalizzazione nel gruppo trattato è stata dell’1.4% contro lo 0.3% registrato nel gruppo placebo. Nessun evento fatale attribuibile ad iperkaliemia è stato osservato nei due studi.

Conclusioni

Dati gli ottimi risultati ottenuti nell’ambito della malattia renale diabetica, è lecito chiedersi se l’effetto nefroprotettivo possa essere ipotizzabile anche nella malattia renale non diabetica.

A questa domanda risponderà il trial FIND-CKD [22], la cui conclusione è prevista nel 2026 il quale è stato progettato incentrando il disegno sulla nefroprotezione: l’outcome primitivo è infatti costituito dalla perdita di GFR.

Nello studio sono stati arruolati 1584 pazienti affetti da malattia renale cronica non diabetica con eGFR tra 25 e 90 mL/min e UACR tra 200 e 3500 mg/g, con esclusione dei pazienti affetti da malattia renale immunomediata o che abbiano ricevuto una terapia immunosoppressiva ed i pazienti affetti da rene policistico autosomico dominante. Il follow-up è compreso tra un minimo di 32 ed un massimo di 49 mesi. Tra gli endpoint è degno di nota un composito cardiorenale di decremento sostenuto del GFR ≥ 57%, ospedalizzazione per scompenso cardiaco e morte cardiovascolare.

Nella tabella 1 sono elencati i principali trial in corso sul finerenone. I risultati di tali trial, se favorevoli, probabilmente apriranno la strada per un impiego routinario del finerenone anche nel paziente con CKD non diabetico.

TRIAL

CRITERI DI INCLUSIONE

ENDPOINTS

OBIETTIVI

FINEROD

Osservazionale

In reclutamento (2500 pz), 2024

Diabete mellito di tipo 2

Malattia renale cronica stadio 2-4

UACR > 30 mg/g

Già in trattamento con Finerenone

Descrittivo

Osservare una coorte di pazienti in trattamento con Finerenone

CONFIDENCE

RCT multicentrico Fase 2

Attivo (807 pz) 2025

Diabete mellito di tipo 2 con Hb glicata < 11%

Malattia renale cronica con eGFR 20-90 mL/min o 30-90 mL/min

UACR tra 100 e 5000 mg/g

Primari:

Variazione dell’UACR

Secondari:

Variazione del GFR

Incidenza di danno renale acuto

Incidenza di Iperpotasiemia

Incidenza di eventi renali avversi acuti

Valutare il profilo di rischio e di efficacia del trattamento combinato Finerenone+Empagliflozin nel diabetico tipo 2 con malattia renale cronica

EFFEKTOR

RCT multicentrico Fase 2

In reclutamento (150), 2025

Riceventi di trapianto renale

eGFR> 25mL/min

UACR > 30 mg/g

Primari:

Reclutamento di un numero adeguato di pazienti

Secondari:

Sospensione del farmaco

Incidenza di eventi avversi

Incidenza di iperpotassiemia

Incidenza di eventi renali avversi acuti

Ospedalizzazione per scompenso cardiaco

% istologica di fibrosi interstiziale ed atrofia tubulare

Variazione dei parametri valutati con risonanza magnetica funzionale renale

Valutare il profilo di rischio e di efficacia del Finerenone nel paziente trapiantato con albuminuria, valutazione istologica dell’effetto del Finerenone

REDEFINE-HF

RCT multicentrico Fase 3

In reclutamento (5200 pz), 2026

Scompenso cardiaco a frazione di eiezione lievemente ridotta o preservata

NTproBNP>1000, BNP>250; NTproBNP>2000, BNP>500 se presente fibrillazione atriale

eGFR>25 mL/min

Primari:

Composito di ospedalizzazione o visita urgente per scompenso cardiaco, morte da causa cardiovascolare

Numero di eventi avversi

Numero di eventi avversi richiedenti sospensione del trattamento

Secondari:

Tempo di insorgenza degli outcome

Numero totale di HF

Valutare il profilo di rischio e di efficacia del Finerenone nello scompenso cardiaco a frazione d’eiezione lievemente ridotta o conservata

FIND-CKD

RCT multicentrico Fase 3

Attivo (1584 pz), 2026

Malattia renale cronica stadio 2-4 non diabetica, non immunomediata

eGFR 25-90 mL/min

UACR 200-3500

Trattamento massimale con RAS inibitori

Primari:

Variazione del GFR a 32 mesi

Secondari:

Composito di arrivo all’ESRD, perdita di GFR del 57%, scompenso cardiaco e morte cardiovascolare

Valutare il profilo di rischio e di efficacia del Finerenone nella malattia renale cronica non diabetica.

FINE-REAL

Osservazionale

In reclutamento (5500 pz)

2027

Diabete mellito di tipo 2

Malattia renale cronica

Già in trattamento con Finerenone

Descrittivo

Osservare una coorte di pazienti in trattamento con Finerenone

Tabella 1. Principali Ongoing Trials sul Finerenone

Figura 1. In presenza di aldosterone, il MR viene attivato e recluta dei cofattori trascrizionali che permettono l’assemblaggio del complesso trascrizionale e la trascrizione dei geni bersaglio. In presenza di Finerenone, la funzione recettoriale del MR e la capacità di reclutare cofattori sono inibite. I geni bersaglio non sono trascritti. MR, mineralcorticoid reeptor; ASC2, activating signal cointegrator 2; NCoR, nuclear receptor corepressor 1; TIF1α: transcriptional intermediary factor α; TRAP220, mediator of RNA polymerase II transcription subunit 1

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Bakris GL, Ruilope LM, Anker SD, Filippatos G, Pitt B, Rossing P, Fried L, Roy-Chaudhury P, Sarafidis P, Ahlers C, Brinker M, Joseph A, Lawatscheck R, Agarwal R; FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Investigators. A prespecified exploratory analysis from FIDELITY examined finerenone use and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes. Kidney Int. 2023 Jan;103(1):196-206. doi: 10.1016/j.kint.2022.08.040. Epub 2022 Oct 28. PMID: 36367466.
Heerspink HJL, Agarwal R, Bakris GL, Cherney DZI, Lam CSP, Neuen BL, Sarafidis PA, Tuttle KR, Wanner C, Brinker MD, Dizayee S, Kolkhof P, Schloemer P, Vesterinen P, Perkovic V; FIND-CKD investigators. Design and baseline characteristics of the Finerenone, in addition to standard of care, on the progression of kidney disease in patients with Non-Diabetic Chronic Kidney Disease (FIND-CKD) randomized trial. Nephrol Dial Transplant. 2024 Jun 11:gfae132. doi: 10.1093/ndt/gfae132. Epub ahead of print. PMID: 38858818.

Hyposodiemia and Electrolyte Disorders in Cancer Patients

Posted on Wednesday September 20th, 2023Scarica PDF

Giulia Florio¹, Anna Iervolino^1,2, Mariadelina Simeoni¹, Alessandra F. Perna¹, Francesco Trepiccione^1,2

1 Nephrology, Department of Medical Translational Sciences, University of Campania “Luigi Vanvitelli”, Naples, IT
2 Biogem, Institute of Molecular Biology and Genetics, Ariano Irpino, IT

Corresponding author:
Francesco Trepiccione, MD, PhD
Email: francesco.trepiccione@unicampania.it
Tel: 00390815666600
Fax: 00390815666821

Abstract

Onconephrology is a rising and rapidly expanding field of medicine in which nephrology and oncology meet each other. Besides multidisciplinary meetings, oncologists and nephrologists often discuss on timing of the treatment, dosage, and side effects management. Cancer patients often encounter different electrolyte disorders. They are mostly secondary to the tumor itself or consequences of its treatment. In the last years, the great efforts to find new therapies like targeted, immune, and cell-based led us to many new side effects. Hyponatremia, hypokalemia, hyperkalemia, hypercalcemia, and hypomagnesemia are among the most common electrolyte disorders. Data have shown a worse prognosis in patients with electrolytic imbalances. Additionally, they cause a delay in chemotherapy or even an interruption. It is important to diagnose promptly these complications and treat them. In this review, we provide a special focus on hyponatremia and its treatment as the most common electrolytes disorder in cancer patients, but also on newly described cases of hypo- and hyperkalemia and metabolic acidosis.

Keywords: hyposodiemia, cancer patients, electrolyte disorders, hyperkalemia

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Introduzione

I pazienti oncologici costituiscono una popolazione fragile e la sovrapposizione con patologie renali pre-esistenti o subentranti peggiora notevolmente la prognosi. Oltre ad AKI, proteinuria e ipertensione, spesso i pazienti oncologici presentano disturbi idroelettrolitici. Tra i più comuni sono l’iposodiemia, l’ipopotassiemia, l’iperpotassiemia, l’ipercalcemia e l’ipomagnesemia. Questi possono essere causati direttamente dal tumore, come nelle sindromi paraneoplastiche, o essere secondari a terapia. Tra le sindromi paraneoplastiche più comuni abbiamo la SIAD, sindrome da inappropriata antidiuresi, che porta a iposodiemia. Negli ultimi anni, lo sviluppo di nuovi farmaci ha portato a nuovi effetti collaterali, come l’ipomagnesemia indotta da anticorpi monoclonali anti EGFR o l’iposodiemia da agenti alchilanti e alcaloidi della vinca e le più recenti targeted therapies.

Questa review intende fornire gli elementi clinici più recenti per l’identificazione e il trattamento dei disturbi elettrolitici nei pazienti oncologici, focalizzandosi prevalentemente sulla iposodiemia.

Iposodiemia

L’iposodiemia è definita da una concentrazione sierica di sodio inferiore a 135 mmol/L. Si distinguono tre gradi in funzione della concentrazione di sodio: lieve (130-134 mmol/L), moderata (125-129 mmol/L) e severa (<125 mmol/L). In base alla modalità di insorgenza, distinguiamo l’iposodiemia in acuta (insorta da meno di 48 h) o cronica (> di 48h). I disordini della sodiemia sono da considerarsi disordini dell’omeostasi dell’acqua. Proprio la quantità di acqua corporea (TBW, total body water), è un indicatore clinico molto importante che ci permette di classificare l’iposodiemia in ipovolemica, euvolemica e ipervolemica.

Il 14% di tutti i casi di iposodiemia in setting ospedaliero sono da riferire a pazienti oncologici [1]. Inoltre, il 47% dei pazienti oncologici alla prima ospedalizzazione presenta iposodiemia, di cui il 23% già al ricovero e il 24% la sviluppa durante la degenza [2].

In generale, l’iposodiemia aumenta il rischio di mortalità [3] e la sua correzione migliora la sopravvivenza, come dimostrato negli studi SALT-1, SALT-2 e EVEREST. Questo è particolarmente vero nei pazienti con cancro, dove l’iposodiemia severa e/o moderata raddoppia quasi la durata della degenza [2]. Il rischio di morte a 90 giorni dalla diagnosi di iposodiemia è di 4,74 nei pazienti con forme moderate e di 3,46 nei pazienti con forme severe [2]. Questi numeri presentano il peso dell’iposodiemia sui pazienti oncologici sia in termini di qualità di vita che di durata.

I sintomi dell’iposodiemia sono variabili e spesso sfumati e dipendono dalla velocità e dall’entità con cui essa si instaura. Riguardano soprattutto la sfera neurologica, comprendendo confusione, alterato stato di coscienza, irritabilità, aumentato rischio di cadute e andatura instabile [4] e quindi un maggior rischio di fratture [5], fino ad arrivare al coma e alle convulsioni negli esordi acuti.

L’iposodiemia nei pazienti oncologici può essere dovuta direttamente al tumore primitivo, può essere secondaria alla sua terapia o a comorbidità che spesso ne costituiscono la complessità di gestione. La causa principale di iposodiemia in questa popolazione è la SIAD (Sindrome da inappropriata antidiuresi), la più comune forma di iposodiemia euvolemica. Rappresenta più del 30% dei casi di iposodiemia nei pazienti con cancro [6]. Altre cause di SIAD includono l’insufficienza cardiaca, altre patologie polmonari e farmaci. In generale, circa l’1-2% dei pazienti oncologici presenta SIAD [7]. La SIADH, o Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (ormone antidiuretico), è un termine coniato nel 1957 da Bartter & Schwartz [8] per descrivere quelle situazioni in cui, nonostante i livelli di osmolarità sierica siano < 275 mOsm/kg, ADH è inappropriatamente secreto dalla neuroipofisi o altri siti. Infatti, per valori di osmolalità sierica < 275 mOsm/kg la secrezione di questo ormone è annullata, quando questa situazione non si rileva si parla di inappropriato rilascio di ADH. Poiché il dosaggio sierico di ADH è spesso poco accurato per la labilità di questo peptide, sono necessari altri parametri per identificarne la sua presenza in circolo. Quello più economico e storicamente in uso è la osmolalità urinaria. Valori > 100 – 200 mOsm/kg H2O indicano la presenza in circolo di ADH (Tabella I). Dosaggi alternativi ematici sono rappresentati dalla copeptina, un peptide di rilascio equimolare con ADH, ma molto più stabile in circolo.

Criteri essenziali

Osmolalità sierica effettiva <275 mOsm/kg
Osmolalità urinaria >100 mOsm/kg
Euvolemia clinica
Concentrazione di sodio urinario >30 mmol/L con normale apporto di sale e acqua dalla dieta
Assenza di insufficienza surrenalica, tiroidea, ipofisaria o renale
Non uso recente di diuretici

Criteri supplementari

Acido urico sierico < 4 mg/dL

Azotemia < 21,6 mg/dL
Fallimento della correzione dell’iposodiemia con infusione salina 0,9%
FE Na >0,5%

FE Urea >55%

FE Acido urico >12%
Correzione dell’iposodiemia con la restrizione dei fluidi

Tabella I. Criteri diagnostici della SIADH. Adattata da [8].

Il tumore solido più frequentemente associato a SIADH è il microcitoma polmonare, seguito poi da tumori del tratto gastrointestinale, tumori ematologici e carcinoma della mammella [9].

Tra i farmaci che più frequentemente si associano a SIADH, abbiamo i derivati del platino, gli agenti alchilanti (soprattutto ciclofosfamide), target therapy, immunoterapia e gli alcaloidi della vinca. L’eziologia del disturbo è multifattoriale e i meccanismi sono molteplici (Tabella II). Questi farmaci non agiscono solo tramite la secrezione di ADH: alcuni dei loro metaboliti hanno un’attività simil ADH (come nel caso della ciclofosfamide [10]), alcuni portano ad up-regulation dei recettori V2R e delle acquaporine-2 [11]. L’ipilimumab provoca insufficienza surrenalica che porta al mancato feedback negativo del cortisolo sull’ADH [12]. La vincristina, un alcaloide della vinca, ha un effetto diretto neurotossico a livello ipotalamico [13]. Inoltre, i derivati del platino spesso inducono nausea e vomito, i quali costituiscono di per sé un importante stimolo alla secrezione di ADH. I protocolli di idratazione aggressiva per prevenire la cistite emorragica nella terapia a base di ciclofosfamide peggiorano l’iposodiemia. Inoltre, insieme ai chemioterapici, spesso i pazienti oncologici sono trattati con oppioidi, antidepressivi come SSRI e triciclici, antiemetici come le fenotiazine [14] che aggravano lo squilibrio idroelettrolitico. Tutti questi fattori contribuiscono ad aumentare la complessità dell’eziologia dell’iposodiemia nei pazienti oncologici.

Chemioterapici	Meccanismo fisiopatologico
Alcaloidi della vinca vincristina, vinblastina	SIADH (tossicità diretta ipotalamica)
Derivati del platino Cisplatino, carboplatino	Aumentata secrezione ADH, Renal salt wasting, danno al DNA di NCC
Agenti alchilanti ev cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide	SIADH, infusione preventiva di sol. ipotoniche, upregulation di V2R
Target therapies Bevacizumab, Ado-trastuzumab	SIADH, sindrome nefrosica, Cerebral Salt Wasting Syndrome
Ipilimumab, Nivolumab Icrucumab, Etaracizumab, Volociximab	Insufficienza surrenalica da ipofisite autoimmune, nefrite interstiziale
Brivanib, Imatinib, Dasatinib,Cediranib Nilotinib,Sorafenib, Sunitinib, Gefinitib, Pazopanib, Afatinib, Bosutinib	SIADH
Bortezomib	TLS
Antimetaboliti Metotrexate	SIADH, secrezione di peptride natriuretico
Inibitori topoisomerasi tipo I Irinotecano	SIADH

Tabella II. Principali meccanismi fisiopatologici dell’iposodiemia da agenti chemioterapici. Adattata da [15].

Terapia infusionale

La gestione dell’iposodiemia avviene su due fronti: il ripristiono dei livelli di sodiemia e il trattamento della causa scatenante. Essa prevede un diverso approccio a seconda della durata e severità dei sintomi. Nell’iposodiemia secondaria a SIAD acuta, severamente sintomatica, il trattamento consigliato è la soluzione ipertonica NaCl al 3% in bolo di 150 mL in 20 minuti, ripetibili fino ad un massimo di 3 volte, monitorando strettamente i livelli di sodiemia (ogni 2 ore e al limite ogni 4). L’obiettivo è correggere la sodiemia di 4-6 mEq/L nelle prime 6/8 ore [16]. Quando invece l’iposodiemia è moderata e i sintomi non sono severi, la correzione può essere più graduale (per evitare la sindrome da mielinolisi pontina) con obiettivo di correzione limite di 8-10 mEq/L nelle prime 24 ore e massimo 18 nelle 48 ore soprattutto nei pazienti anziani e fragili.

Approccio dietetico

Nel caso dell’iposodiemia cronica, è utile identificare il/i fattore/i scatenante/i. Tra questi, l’apporto idrico non è un fattore secondario. Il paziente oncologico è sottoposto a continue consulenze specialistiche ed assume diversi farmaci: è educato insomma ad associare l’introito idrico col benessere renale. Questo assioma è vero, finchè è conservata la capacità di diluizione delle urine. Purtroppo la perdita della massa nefronica con l’età e il decrescere del GFR anche negli stadi iniziali minano la capacità di diluire prontamente le urine, ovvero di ridurre in tempi rapidi l’osmolalità urinaria quando si introduce acqua.

Questo espone al rischio di sviluppare iposodiemie sostenute da comportamenti, almeno nelle intenzioni, benevoli. Pertanto bisogna educare il paziente a bere il giusto per soddisfare la sua sete e scegliere cibi ricchi in acqua in modo da ridurre l’acqua libera da soluti introdotta.

Questo punto diventa ancora più importante per quei pazienti oncologici che mangiano poco. Lo scarso introito di proteine e sale (le principali fonti di osmoli attive: Na, Cl e Urea) determina un carico osmolare renale quotidiano molto basso. Quando questi pazienti aumentano il loro introito idrico ai famosi 2 litri al giorno, diluiscono il loro carico di osmoli ed è come se si sottoponessero ad infusioni quotidiane di soluzioni ipotoniche e iposmotiche. Questo accelera lo sviluppo di iposodiemia laddove ci sono le condizionizioni fisiopatologiche di una SIADH.

Per il calcolo facilitato del carico osmotico con la dieta, noto anche come carico di soluti renale, si puo fare riferimento alla seguente formula derivata dagli studi di Ziegler e Fomon [17]:

Carico osmotico del cibo: mOsmoli = contenuto proteico totale (g) × 5,8 (× 4 se bambini) + Na⁺ × 2 + K⁺ (mmoli)

Sebbene questa formula sia stata derivata per la nutrizione dei neonati e poi per la nutrizione parenterale o enterale, può essere estesa al cibo ingerito.

Per un paziente oncologico tipo di 50 kg (Figura 1) che assume 40 gr di proteine/die e segue una dieta di circa 3 gr di sale al giorno con limitazione dell’apporto di potassio a 50 mmol/die, il carico osmotico giornaliero calcolato è di circa 385 mOsm. Se questo carico osmotico è diluito in 2 L di acqua al die, il paziente assume un carico osmotico di circa 193 mOsm/L pari a meno della metà di quello previsto quotidianamente. Fatto 500 il set point osmolare del rene di un paziente oncologico anziano con SIADH, il nostro paziente tratterrà ben circa 620 mL di acqua per ogni litro di acqua bevuto (1 – (193/500)).

Pertanto, ridurre l’apporto idrico a 500 mL/die in questo esempio può essere molto efficace nell’incrementare di 4 volte l’osmolalità della soluzione in cui il carico osmotico effettivo è contenuta (385 mOsm / 0,5 litri = 770 mOsm/L). Una simile soluzione consentirebbe la perdita di 1,54 L di acqua per ogni litro di soluzione 770 mOsm, consentendo così di eliminare circa 540 ml di acqua libera da soluti per ogni litro di soluzione prevenendo così il rischio di iposodiemia.

Figura 1. Esempio di carico osmotico. Creato con BioRender.com.

Pertanto, è indispensabile nell’approccio al paziente oncologico con iposodiemia cronica valutare l’assetto nutrizionale ed idrico ancor prima di decidere ogni terapia.

Individuazione dei farmaci induttori di SIADH

La lista di farmaci che causano SIADH è in costante aggiornamento. Cinque classi di farmaci (antidepressivi, anticonvulsivanti, antipsicotici, farmaci citotossici e antidolorifici) sono la causa dell’82,3% di pazienti diagnosticati con SIADH indotta da farmaci [18]. I più frequentemente coinvolti sono gli inibitori del reuptake della serotonina e la carbamazepina. In ambito oncologico, la Tabella 2 riporta i farmaci per il trattamento delle neoplasie associati a SIADH. In generale, bisogna notare come farmaci di ampio utilizzo come gli inibitori di pompa protonica e gli ACE-inibitori possano associarsi a SIADH [19, 20].

Terapia orale

Al fine di aumentare il carico osmotico in alcuni paesi è approvata ed in uso corrente la terapia con cialde di urea. Questa terapia associata a restrizione idrica è efficace nell’incrementare la sodiemia, ma si associa ad alitosi e scarsa compliance dei pazienti [21].

Laddove consentito, per la presenza di eventuali altre comorbilità incluso ipertensione arteriosa, sindrome edemigene, etc., aumentare la quota di sale nella dieta è tra gli interventi più praticati per aumentare il carico osmolare in questi pazienti, tuttavia ci sono evidenze contrastanti a riguardo il beneficio rispetto alla sola restrizione idrica. Un recente studio randomizato controllato (EFFUSE-FLUID trial) ha dimostrato che l’aggiunta di supplementi di sale e/o furosemide non rappresenta un beneficio in termini di incremento della sodiemia rispetto alla sola restrizione idrica. Inoltre i pazienti che assumevano furosemide presentavano una più alta frequenza di Acute Kidney Injury (AKI) e ipopotassiemia [22].

Per le forme in cui le misure indicate sopra sono inefficaci, i vaptani devono essere considerati come ulteriore opzione terapeutica. I vaptani sono antagonisti del recettore V2R ed agiscono come acquaretici, cioè promuovendo la perdita di acqua libera da soluti. I vaptani permettono direttamente di diminuire il setpoint renale osmotico a valori appropriati per iposodiemia. Infatti, in corso di iposodiemia la secrezione di ADH dovrebbe essere completamente soppressa e quindi il set point osmolare renale molto basso (< 100 mOsm). Questo non è il caso in corso di SIADH, in cui nonostante l’iposodiemia il set point renale osmolare resta inappropriatamente alto. I vaptani ripristinano questa situazione riducendo il set point osmolare renale a circa 100 mOsm/kg H2O e favorendo così la clearance dell’acqua libera. Il tolvaptan, in uso in Italia, è molto efficace in questo senso già per dosaggi molto bassi, da 7,5 mg/die. Il tolvaptan ha dimostrato di indurre una rapida correzione dei livelli di sodio sierico e della sintomatologia nei pazienti con microcitoma polmonare [1]. L’efficacia e la rapidità d’azione permettono di non ritardare trattamenti chemioterapici.

Ipopotassiemia

L’ipopotassiemia è definita da livelli di potassio sierico inferiori a 3,5 mEq/L. È il secondo disordine elettrolitico per frequenza nella popolazione oncologica [23]. Spesso si accompagna ad altri disordini elettrolitici, come l’ipomagnesemia e l’iposodiemia. In base alla causa, possiamo dividere l’ipopotassiemia in 3 categorie: da ridotto apporto (malnutrizione, anoressia), aumentata perdita (renale e non) o redistribuzione all’interno delle cellule (farmaci, alcalosi). I principali chemioterapici che provocano ipopotassiemia sono indicati nella Tabella III.

Tra le cause meno comuni, ma di cui ci sono report sempre più frequenti, abbiamo la sindrome da secrezione ectopica di ACTH. L’EAS (Ectopic ACTH Syndrome) rappresenta il 5-10% dei casi di sindrome di Cushing e si associa maggiormente a tumori neuroendocrini, soprattutto con sede toracica come il microcitoma polmonare, il carcinoide bronchiale, il carcinoma midollare tiroideo e il carcinoma timico [24].

I sintomi comprendono habitus Cushingoide con ipertensione, alcalosi metabolica ipopotassiemica, ipercalciuria e poliuria per via dei bassi livelli di aldosterone. In questa condizione riscontriamo una secrezione di ACTH da parte del tumore che porta a eccesso di cortisolo secreto dalle ghiandole surrenali. Il cortisolo viene fisiologicamente metabolizzato in cortisone (biologicamente inattivo) grazie all’enzima 11-β-idrossisteroido-deidrogenasi tipo 2 nelle cellule principali a livello dei dotti collettori corticali e midollari [25]. Quando vi è un eccesso di cortisolo, l’enzima 11βHSD2 viene saturato e il cortisolo si lega al recettore dei mineralcorticoidi, per cui ha affinità. Questo quadro presenta similitudini con la sindrome AME (Apparent Mineralcorticoid Excess), condizione che si configura nell’ingestione cronica di liquirizia o geneticamente determinata da mutazioni a perdita di funzione della 11βHSD2. Ciò spiega perché viene trattato con successo grazie agli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, come spironolattone ed eplerenone [26].

Altro caso degno di nota è la frequente associazione tra la leucemia mieloide acuta (soprattutto i sottotipi M4 e M5) e l’ipopotassiemia. Dal 40% al 60% di questi pazienti sviluppano ipopotassiemia nel decorso della patologia [23], associata spesso ad altri disordini come ipomagnesemia, iposodiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia e acidosi metabolica. Questa condizione è stata associata a un danno tubulare provocato dal lisozima [27, 28], un enzima litico prodotto dai monociti e dalle loro varianti neoplastiche.

Chemioterapici	Meccanismo fisiopatologico
Derivati del platino (Cisplatino, Carboplatino)	Perdita di potassio renale associato a ipomagnesemia, ridotto assorbimento per citotossicità intestinale
Agenti alchilanti Ifosfamide, bendamustina	Danno al tubulo prossimale (RTA, sindrome di Fanconi) per via del metabolita cloroacetaldeide Tubulopatia distale (sindrome di Gitelman)
Target Therapies Cetuximab, Panitumumab	Perdita di potassio renale associato a ipomagnesemia
Lumretuzumab, Pertuzumab (associati a paclitaxel)	Diarrea secretoria da farmaci
Bevacizumab Temsirolimus, Everolimus	Danno al tubulo prossimale (sindrome di Fanconi)

Tabella III. Chemioterapici associati a ipopotassiemia. Adattata da [15].

Iperpotassiemia

L’iperpotassiemia è definita da livelli di potassio sierico superiori a 5,5 mEq/L. Si riscontra nella popolazione oncologica associata a AKI, CKD, rabdomiolisi, sindrome da lisi tumorale, insufficienza surrenalica (da metastasi), farmaci. Importante è fare la distinzione con la pseudoiperpotassiemia, una condizione nella quale si riscontra un aumentato livello di potassio nel sangue in seguito alla formazione di trombi o a centrifugazione (le cellule leucemiche sono particolarmente fragili e vanno più spesso incontro a lisi). Condizioni di trombocitosi, leucocitosi ed eritrocitosi possono portare ad iperpotassiemia.

La sindrome da lisi tumorale è un’emergenza medica in cui vi è distruzione delle cellule tumorali con rilascio in circolo delle componenti intracellulari.

La sindrome da lisi tumorale è definita dai criteri di Cairo-Bishop [29], distinti in laboratoristici e clinici. In breve, essa è caratterizzata da iperpotassiemia, ipocalcemia, iperuricemia, iperfosfatemia, acidosi metabolica e AKI. Può complicarsi con aritmie cardiache e convulsioni.
Il trattamento dell’iperpotassiemia nel paziente oncologico non prevede divergenze da quanto consigliato dalle linee guida nel trattamento dell’iperpotassiemia negli altri pazienti [30].

Ipomagnesemia

L’ipomagnesemia è definita da livelli di magnesio sierico inferiori a 1,5 mg/dL (o 1,2 mEq/L). Si può riscontrare come disordine isolato o più spesso associato a ipopotassiemia o ipocalcemia. Nei pazienti oncologici, l’ipomagnesemia è frequentemente secondaria all’utilizzo di farmaci e più raramente conseguenza del tumore. I derivati del platino, in particolare il cisplatino, sono fortemente associati a perdita di magnesio per danno diretto tubulare [31]. Il 90% dei pazienti dopo 3 cicli di cisplatino sviluppano ipomagnesemia [32] e necessitano di terapia suppletiva, spesso già prevista nei protocolli di infusione.

Il 34% dei pazienti in terapia con anticorpi monoclonali anti-EGFR sviluppa ipomagnesemia [33]. Il Panitumumab è associato a un’incidenza maggiore rispetto al Cetuximab. Gli anticorpi monoclonali anti-EGFR causano ipomagnesemia inibendo TRPM6 sul versante luminale delle cellule del tubulo contorto distale.

Ipofosfatemia

L’ipofosfatemia è definita da livelli di fosfato sierico inferiori a 2,5 mg/dL. Può avere diverse cause nella popolazione oncologica: malnutrizione, presenza di stomie intestinali, chemioterapici (TKI inibitori, ifosfamide [34]). I chemioterapici agiscono provocando danno diretto al tubulo prossimale, configurando spesso un quadro di sindrome di Fanconi acquisita.

Una causa rara di ipofosfatemia nei pazienti con cancro è la TIO (Tumor Induced Osteomalacia), anche conosciuta come osteomalacia oncogenica, una sindrome paraneoplastica riscontrabile in condrosarcomi, osteoblastomi e tumori di origine mesenchimale. Si caratterizza per ridotto riassorbimento di fosfato a livello tubulare, con bassi o normali livelli di vitamina D [35], causato da una ipersecrezione di FGF-23, un importante fattore fosfaturico che riduce l’assorbimento intestinale di fosfato tramite inibizione dell’attivazione della vitamina D. La terapia consiste nella resezione chirurgica del tumore quando possibile, in alternativa l’utilizzo di burosumab, anticorpo monoclonale contro l’FGF-23 [36].

Ipercalcemia

L’ipercalcemia è definita da livelli sierici di calcio superiori a 10,5 mg/dL o 2.5 mmol/L. In base al livello, l’ipercalcemia può essere classificata in lieve (10.5-11.9 mg/dL), moderata (12-13.9 mg/dL) o severa (14-16 mg/dL). A seconda della severità, i sintomi variano da astenia, malessere, anoressia, poliuria, dolori ossei a confusione e coma. Le cause dell’ipercalcemia nella popolazione oncologica possono essere divise in tre categorie. La più frequente è da produzione di sostanze con azione simile al PTH, come il PTHrp, che promuove il turnover osseo e aumenta il rilascio di calcio dalle ossa. Questo quadro si riscontra nel carcinoma squamoso polmonare, carcinoma della cervice uterina, carcinoma esofageo, linfomi [37]. La seconda categoria comprende tumori associati o a importanti metastasi osteolitiche, come il carcinoma della mammella, del polmone o il mieloma multiplo. Alla terza categoria appartengono quei tumori capaci di attivare la vitamina D, come il mieloma multiplo, il linfoma di Hodgkin e non Hodgkin [38].

Di recente si è identificata una forma di ipercalcemia secondaria all’uso degli inibitori del checkpoint immunitario [39]. Questi farmaci hanno l’abilità di riattivare il sistema immunitario e scatenare diverse risposte immuno-mediate che vanno sotto il nome di irAEs (immune related adverse events). Tra queste, i granulomi sarcoid-like, in cui i macrofagi contengono 1-alfa-idrossilasi, attivano la vitamina D a 1-25-diidrossicolecalciferolo e aumentano i livelli di calcio sierico.

Il trattamento, a seconda della causa, prevede un duplice obiettivo: ridurre il riassorbimento osseo e promuovere l’escrezione di calcio. In generale, prevede idratazione, utilizzo di bifosfonati (zoledronato e pamidronato) o denosumab ed eventualmente steroidi.

Acidosi metabolica

Diversi chemioterapici, in particolare gli inibitori del checkpoint (CPI) sono stati associati ad acidosi metabolica [40]. L’utilizzo di anti-PD1, in particolare il pembrolizumab, è stato associato allo sviluppo di acidosi tubulare renale (RTA) con ipopotassiemia. Il caso indice presentava incapacità di acidificare le urine (UpH > 5,3) nonostante una severa acidosi metabolica e di eliminare ammonio nelle urine. Conservata era la ipocitraturia. Tuttavia, il quadro bioptico renale eseguito per la persistenza della sintomatologia ancora a 3 mesi dalla sospensione del farmaco, non rivelava alterazioni istologiche ai danni del nefrone distale, ma una intensa vacuolizzazione del tubulo prossimale. La sintomatologia regrediva dopo 6 mesi dalla sospensione della terapia con anti-PD1 [41].

Una rara causa di acidosi metabolica a gap anionico aumentato nei pazienti con cancro è l’acidosi lattica tipo B, un’acidosi nella quale vi è un aumento dei livelli di lattato senza evidenza di ipoperfusione sistemica, quindi in condizione normossiemiche. Si osserva maggiormente in neoplasie ematologiche quali leucemie e linfomi, ma non mancano report in tumori solidi. La patogenesi non è chiara, anche se diverse ipotesi sono state proposte. Uno dei possibili meccanismi è l’effetto Warburg, in cui le cellule tumorali preferiscono le vie anaerobie di produzione del lattato, probabilmente indotte dal rilascio di HIF1alfa (hypoxia inducible factor 1alfa) da parte delle cellule tumorali [42], nonostante i normali livelli di ossiemia.

Conclusioni

I disordini elettrolitici sono spesso misconosciuti. Ciò è da ricondurre alla loro sintomatologia, spesso sfumata, alla loro ampia diffusione in ambiti diversi della medicina e alla scarsa prioritizzazione rispetto alla condizione di base. In una popolazione fragile come quella oncologica, diagnosticare tempestivamente e trattare uno squilibrio elettrolitico significa migliorare la prognosi del paziente ed evitare interruzioni e/o ritardi nelle cure chemioterapeutiche oltre che migliorare la qualità della vita migliorando alcuni sintomi. I disordini idroelettrolitici sono spesso associati tra loro come le tessere di un puzzle e come un puzzle non sempre la terapia è immediata e risolutrice senza l’ospedalizzazione. Gli avanzamenti terapeutici in oncologia hanno rivelato nuovi aspetti della regolazione dell’omeostasi renale idroelettrolitica come emerge ad esempio dal ruolo della modulazione del sistema immunitario.

Diventa essenziale per il clinico riconoscere questi disturbi e comprenderne la fisiopatologia che molto spesso è alla base della terapia. Anche in questo ambito l’interazione nefrologo ed oncologo è essenziale per il più opportuno management dei pazienti oncologici che manifestano disordini idrolelettrolitici.

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Hyperkalemia-induced acute flaccid paralysis: a case report

Posted on Monday March 1st, 2021Scarica PDF

Martina D’Ercole

Martina D’Ercole^1,2, Leda Cipriani^1,2, Daniela Picciotto¹, Stefania Bianzina³, Elisa Russo^1,2, Francesca Viazzi^1,2, Pasquale Esposito^1,2

1 Unit of Nephrology, Dialysis and Transplantation, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Genova, Italy
2 Department of Internal Medicine, University of Genova, Genova, Italy
3 Neonatal and Pediatric Intensive Care Unit, G. Gaslini Institute, Genova, Italy

Corrispondenza:
Prof. Pasquale Esposito
UO Nefrologia Dialisi e Trapianto, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino
Largo Rosanna Benzi 10Vi dei Martiri 20
16132 Genova, Italia
Tel +39 010 5555365
Fax +39 010 5556555
E-mail: pasqualeesposito@hotmail.com

Abstract

Acute flaccid paralysis is a medical emergency that may be caused by primary neuro-muscular disorders, metabolic alterations, and iatrogenic effects. Severe hyperkalemia is also a potential cause, especially in elderly patients with impaired renal function. Early diagnosis is essential for appropriate management.

Here, we report the case of a 78-year-old woman with hypertension and diabetes presenting to the emergency department because of pronounced asthenia, rapidly evolving in quadriparesis. Laboratory examinations showed severe hyperkalemia of 9.9 mmol/L, metabolic acidosis, kidney failure (creatinine 1.6 mg/dl), and hyperglycemia (501 mg/dl). The electrocardiography showed absent P-wave, widening QRS, and tall T-waves. The patient was immediately treated with medical therapy and a hemodialysis session, presenting a rapid resolution of electrocardiographic and neurological abnormalities. This case offers the opportunity to discuss the pathogenesis, the clinical presentation, and the management of hyperkalemia-induced acute flaccid paralysis.

Keywords: hyperkalemia, acute flaccid paralysis, hemodialysis, diabetes

Introduction

Hyperkalemia is associated with poor outcomes and a high mortality rate among the general population, and among patients with cardiac and renal disease [1,2]. Hyperkalemia-related clinical complications and deaths are determined mainly by the cardiac electrophysiological effects of elevated potassium levels [3]. Indeed, hyperkalemia may result in ventricular arrhythmias and sudden death. Moreover, hyperkalemia may also cause other physiologic perturbations, such as muscle weakness and paralysis, paraesthesia, and metabolic acidosis.

Here, we report a case of severe hyperkalemia presenting with dramatic neurological manifestations in the form of acute flaccid paralysis (AFP).

Hyperkalemia as a limiting factor in the use of drugs that block the Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS)

Posted on Wednesday May 9th, 2018Scarica PDF

Antonio Santoro¹, Marcora Mandreoli²

¹ Divisione di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione, Policlinico S.Orsola-Malpighi Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
² UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale S. Maria della Scaletta, Imola

Autore corrispondente:
Antonio Santoro
Divisione di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Via P. Palagi,9
40138 Bologna
E-mail: antonio.santoro@unibo.it

Abstract

Angiotensin-converting enzyme (ACE-I) inhibitors and ARBs have shown real efficacy in reducing blood pressure, proteinuria, in slowing the progression of chronic kidney disease (MRC) and in clinical improvement. in patients with heart failure, diabetes mellitus and ischemic heart disease. However, their use is limited by some side effects such as the increase in serum potassium (K), which can be particularly severe in patients with renal insufficiency. In the 23,000 patients followed by the PIRP project of the Emilia-Romagna Region, hyperkalaemia at the first visit (K> 5.5 mEq / L) was present in about 7% of all patients. The prevalence of K values> 5.5 mEq / L increased in relation to the CKD stage, reaching 11% in patients in stage 4 and 5. Among patients with values of K> 5.5 at baseline, 44.8% were in therapy with ACE-I / ARB inhibitors, 3.8% with anti-mineralcortoid and a further 3.9% concurrently taking SRAA-blocking agents and K-sparing diuretics. Counter-measures to avoid the onset of hyperkalemia during treatment with drugs that block the RAAS range from the low-K diet, to diuretics and finally to drugs that promote fecal elimination of K. Among these, polystyrene sulfonates, which have more than 50 years of life, exchange K with sodium or calcium. These drugs, however, in chronic use, can lead to sodium or calcium overload and cause dangerous intestinal necrosis. Recently two new highly promising drugs have been introduced on the market for the treatment of hyperkalemia, the patiromer and sodium zirconium cyclosilicate. The patiromer, which is a potassium-calcium exchanger, acts at the level of the colon where there is a higher concentration of K and where the drug is most ionized. Sodium zirconium cyclosilicate (ZS-9) is a resin with micropores of well-defined dimensions, placed in the crystalline structure of the zirconium silicate. The trapped K is exchanged with other protons and sodium. However, even these drugs will have to demonstrate their long-term efficacy and safety to be considered true partners of RAAS blockers in some categories of patients.

Key words: potassium, hyperkalemia, ARB, ace-inhibitors, renal failure, patiromer, sodium zieconium cyclosylate, ZS-9, kayexalate

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Introduzione

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) ed i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB) hanno dimostrato una reale efficacia nel ridurre la pressione arteriosa,la proteinuria e nel rallentare la progressione della malattia renale cronica (1–3). Inoltre questi farmaci favoriscono il miglioramento clinico in pazienti con insufficienza cardiaca, diabete mellito e cardiopatia ischemica. Tuttavia, questa classe di farmaci è stata anche associata ad eventi avversi, a volte severi: comparsa di insufficienza renale acuta, iperkalemia severa (4, 5) importanti riduzioni della pressione arteriosa.

Il timore verso gli effetti avversi dei bloccanti del Sistema Renina Angiotensina Aldosterone (SRAA), spesso comporta una loro sottoutilizzazione o un sottodosaggio, in particolare nei sottogruppi di pazienti che sono maggiormente a rischio di sviluppare complicanze. Uno studio turco che si è occupato di valutare le barriere che limitano l’uso di ACE-I e ARB in pazienti con insufficienza renale cronica, ha riconosciuto nell’iperkalemia, l’elemento principale che porta alla sospensione dei bloccanti il SRAA (6). Anche lo studio di Shirazian ha evidenziato che l’iperkalemia rappresenta la causa principale di sottoutilizzo di ACE-I e ARB (7).