Compound heterozygosis with novel AQP2 gene mutation in sisters affected by autosomal congenital nephrogenic diabetes insipidus

Abstract

Congenital nephrogenic diabetes insipidus (CNDI) is a rare inherited disorder, mostly caused by antidiuretic hormone receptor type 2 (ADHR2) gene mutations, which are inherited as X-linked traits. Less than 10% of cases are due to mutations in the aquaporin-2 (AQP2) gene, inherited in autosomal recessive or dominant manner. We report the case of two adult sisters, of 30 and 27 years of age, diagnosed in early infancy with X-linked CNDI. The patients’ sex and family history did not fit in well with this diagnosis, so we sequenced the coding regions of the ADHR2 and AQP2 genes. As expected, no mutations were found in the ADHR2 gene, while we found a compound heterozygosis for two different mutations in the AQP2 gene. A missense mutation (c. 439G>A, p.Ala147Thr), an already known cause of CNDI, and a novel missense putative mutation of an adenine to cytosine at position 551 (c.551A>C), resulting in the substitution of asparagine with threonine at amino acid position 184 (p.Asn184Thr). This second mutation changes a fundamental extracellular Asn-Pro-Ala motif (NPA) of the AQP2 protein, inhibiting its function. Its pathogenicity has been confirmed by in silico predictions and is in line with comparable alterations to the intracellular NPA motif of the AQP2 protein.

 

Keywords: AQP2, AQP2 gene, congenital nephrogenic diabetes insipidus, genetic kidney disease

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Introduzione

Il diabete insipido nefrogenico congenito (DINC) è una rara patologia caratterizzata dall’incapacità di concentrare le urine nonostante livelli sierici di ormone antidiuretico (ADH) normali o elevati. Il DINC è una delle cause della cosiddetta sindrome poliuria-polidipsia. Le altre due forme principali sono il diabete insipido centrale e la polidipsia primitiva. La diagnosi differenziale tra queste tre forme è ovviamente essenziale per i diversi risvolti terapeutici. Da questo punto di vista il tradizionale approccio diagnostico, basato sul test di deprivazione dell’acqua e sugli effetti della somministrazione di desmopressina, sta progressivamente lasciando il posto a procedure basate sul dosaggio diretto dell’ormone. In realtà il dosaggio dell’ADH risente particolarmente di difficoltà tecniche in funzione anche della sua labilità, tanto da essere stato sostituito, a scopi diagnostici, dal suo segmento C-terminale, la copeptina, secreta in maniera equimolare [1] (Figura 1). Va segnalato che il diabete insipido nefrogenico è più frequentemente una patologia acquisita, secondaria alla resistenza all’ADH dei dotti collettori, perlopiù per danno diretto. Una volta diagnosticato, una attenta anamnesi e un accurato approfondimento diagnostico sono necessari per riconoscerne le cause [2] (Figura 2).

 

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