Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: experience of a pediatric center

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Introduzione

La sindrome emolitico uremica atipica (aSEU) è una rara forma di microangiopatia trombotica dalle manifestazioni cliniche pleiotropiche. Essa è caratterizzata da insufficienza renale acuta (IRA), anemia emolitica (AE), piastrinopenia, assenza di Shiga-toxin nelle feci (a differenza della SEU tipica) e con livello di ADAMTS-13 superiore al 5%, contrariamente alla porpora trombotica trombocitopenica idiopatica con cui la aSEU presenta delle analogie (1).

In circa il 60% dei casi è possibile dimostrare la presenza di mutazioni genetiche a carico di fattori regolatori della via alternativa del complemento quali CFH, CFB, CFI, CFH3-CFHR1, MCP, THBD o di autoanticorpi diretti contro il fattore CFH (2). Fra i principali fattori prognostici: tipo di mutazione dei fattori del complemento, età, sesso, comorbidità, tempi e modalità di trattamento.

Recentemente è stato utilizzato l’Eculizumab, un nuovo anticorpo monoclonale umanizzato, diretto verso il fattore proteico C5, che, inibendo il clivaggio dello stesso in C5a e C5b, impedisce la formazione del complesso C5b-9 della porzione terminale della cascata del complemento prevenendo il processo di danno tissutale complemento-mediato e gli esiti microangiopatici secondari (3, 4).

 

Materiali e metodi

Abbiamo analizzato i ricoveri per insufficienza renale acuta (IRA) degli anni 2012-2014 afferenti alla nostra Unità Operativa. Abbiamo osservato un totale di 38 bambini con IRA secondaria a svariate patologie. La diagnosi di sindrome emolitico uremica (SEU) atipica è stata effettuata in sei casi (17,8%). La diagnosi di sindrome emolitica uremica si basava su criteri clinici come segni di microangiopatia trombotica (MAT), insufficienza renale acuta (GFR < 60 mlmin/1,73m²), anemia emolitica, piastrinopenia. L’assenza di shiga tossina nelle feci e attività ADAMTS 13 sierica > 5% hanno permesso di escludere la forma tipica e la porpora trombotica trombocitopenica idiopatica. In tutti i pazienti è stata effettuata l’analisi genetica a carico di fattori regolatori della via alternativa del complemento quali CFH, CFB, CFI, CFH3-CFHR1, MCP, THBD o di autoanticorpi diretti contro il fattore CFH. In tre pazienti con segni clinici sfumati (conta piastrinica borderline, presenza di epatocolangite concomitante) è stata effettuata la biopsia renale che ha confermato il quadro istologico di microangiopatia trombotica.

 

Risultati

Dei sei bambini con sindrome emolitico uremica atipica 5 erano maschi e 1 femmina. L’età variava da 10 mesi a 13 anni (età media 4,5 anni). La familiarità per nefropatie era presente nel 50% dei casi (ematuria, proteinuria ed insufficienza renale cronica). All’anamnesi patologica prossima solo un bambino aveva avuto diarrea ematica. Tutti i bambini presentavano anemia emolitica, che necessitava di emotrasfusione in tutti i bambini tranne uno. Il paziente che aveva manifestato diarrea ematica aveva un quadro associato di epatocolangite. La conta piastrinica nel 50% dei casi era inizialmente normale e solo transitoriamente lievemente ridotta.

L’interessamento renale si manifestava come: ematuria e proteinuria non nefrosica con GFR > 90 ml/min (un paziente), GFR 75 ml/min (un paziente), GFR 15 ml/min (un paziente), GRF < 10 ml/min ed anuria (3 pazienti). Di questi infatti il 50% ha eseguito il trattamento dialitico sostitutivo (2 pazienti di età < 5 anni dialisi peritoneale e un paziente di 13 anni emodialisi).

In 3 pazienti, in cui la sintomatologia era più sfumata ed associata ad altre alterazioni, è stata effettuata la biopsia renale che ha confermato il quadro di microangiopatia trombotica,

In tutti i pazienti è stato eseguito il prelievo per shiga-tossina che è risultato negativo in 5 pazienti e positivo in un paziente che non aveva avuto diarrea ematica.

E’ stato inoltre eseguita l’analisi genetica dei fattori del complemento su 5 pazienti ed è stata evidenziata la presenza di alterazione di MCP (un paziente), fattore H (un paziente), anticorpi antiH (un paziente), negativa (due pazienti). In una paziente che inizialmente mimava un quadro di SEU atipica non è stata fatta l’analisi genetica poiché positiva la shiga-tossina nelle feci pervenuta successivamente.

Cinque pazienti sono stati sottoposti a plasmaferesi (5 in giorni consecutivi e 5 a giorni alterni). Tre pazienti che non hanno avuto miglioramento con la plasmaferesi sono stato sottoposti a terapia con Eculizumab secondo protocollo.

Dopo terapia con eculizumab un paziente non ha ripreso la funzione renale ed ha continuato il trattamento dialitico (da segnalare che aveva sviluppato anticorpi anti-eculizumab), ma ha avuto normalizzazione della conta piastrinica, e risoluzione dell’anemia emolitica. In questo paziente la biopsia renale mostrava un quadro di danno renale avanzato. Un paziente ha ripreso la funzione renale completamente nell’arco di sei mesi (GFR > 90 ml/min, assenza di proteinuria, ma presenza di ipertensione) ed ha avuto una recidiva dopo due mesi dalla sospensione del farmaco pertanto ha ripreso la terapia con eculizumab e continua in atto mantenendo nuovamente una buona funzione renale. L’altro paziente ha avuto un graduale lento e progressivo miglioramento della funzione renale e dopo un anno ha un’insufficienza renale cronica GFR 50 ml/min (ha sospeso l’emodialisi) ed ipertensione arteriosa.

Gli altri pazienti che non hanno effettuato eculizumab hanno tutti dopo un follow up di 6 mesi-2 anni una funzione renale normale (GFR > 90 ml/min), proteinuria nella norma, pressione arteriosa nella norma e non hanno avuto recidive.

 

 Discussione

La aSEU è una patologia rara che spesso si manifesta con segni clinici e laboratoristici sfumati e pertanto la diagnosi a volte può essere difficile. Nei nostri casi gli esami di laboratorio e i dati clinico-anamnestici non erano sufficienti a porre diagnosi di aSEU, ma il quadro bioptico è stato dirimente, suggerendo la presenza di MAT. La presenza di diarrea ematica non è strettamente correlata con SEU tipica così come la sua assenza non può escluderla. Pertanto è necessario in tutti i casi di SEU la ricerca di shiga-tossina.

 

Conclusioni

L’Eculizumab si è dimostrato efficace nel ridurre il danno renale nella aSEU nei nostri casi. Sono in corso studi osservazionali per monitorare l’efficacia e la sicurezza del farmaco.

 

Bibliografia

1. Boyer O, Niaudet P. Hemolytic uremic syndrome: new developments in pathogenesis and treatment. Int J Nephrol. 2011;2011:908407.
2. Kavanagh D, Goodship TH. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, Genetic Basis, and Clinical Manifestations Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:15-20.
3. Ohanian M, Cable C, Halka K. Reduced dose maintenance eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): an update on a previous case report. Clin Pharmacol. 2011;3:45-50.
4. Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, et al. Clinical Practice Guidelines for the management of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol. 2010 Jan;148(1):37-47.