Sezione 5: Gestione dell’ipertensione arteriosa nei pazienti affetti da ADPKD

Raccomandazioni

1. Nei pazienti d’età inferiore a 60 anni e con eGFR > 60 ml/min, raccomandiamo di raggiungere livelli pressori compresi tra 95/60 e 110/75 mmHg, qualora ben tollerati o non controindicati da altre co-morbidità.
2. Nei pazienti d’età inferiore a 60 anni con eGFR compreso tra 25 e 59 ml/min, raccomandiamo di raggiungere valori pressori compresi tra 110/70 e 130/80 mmHg, qualora ben tollerati o non controindicati da altre co-morbidità.
3. Nei pazienti che non ricadano nei due casi sopra riportati è opportuno rifarsi alle indicazioni fornite nelle linee guida K-DIGO più recenti.
4. Raccomandiamo di ridurre l’apporto alimentare giornaliero di sale da cucina a non più di 6 g (equivalente a < 2,5 g di sodio/die), se non diversamente controindicato.
5. Raccomandiamo di evitare l’assunzione di caffè, tè o altre bevande commerciali edulcorate contenenti caffeina.
6. Raccomandiamo un apporto idrico giornaliero di circa 2,5 – 3 litri/die, o comunque tale da garantire una osmolarità urinaria di 250 mosm/Kg H₂O (se non diversamente controindicato da: eGFR<30 ml/min,).
7. Raccomandiamo di raggiungere e mantenere un peso corporeo adeguato (IMC compreso tra 20 e 25).
8. Raccomandiamo, come terapia di prima linea, l’impiego di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensinogeno (ACE-i) o di un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB). Inoltre non ci sono indicazioni forti all’impiego combinato di ACE-i e ARB; nel caso in cui il bloccante del RAAS al massimo dosaggio non sia sufficiente a raggiungere un adeguato controllo pressorio, raccomandiamo di ricorrere alla polifarmaco-terapia
9. Consigliamo di non considerare il diuretico come farmaco di prima linea nel trattamento dell’ipertensione nel paziente affetto da ADPKD e di limitarne l’impiego ai casi con sovraccarico idrico.
10. Consigliamo di non considerare i calcio-antagonisti come farmaco di prima linea nel trattamento dell’ipertensione nel paziente affetto da ADPKD.

Introduzione

L’ipertensione arteriosa è una complicanza comune dell’ADPKD che insorge precocemente nel corso dell’evoluzione della patologia. Essa è infatti la prima manifestazione clinica nel 30% dei pazienti affetti e generalmente insorge 15 anni prima rispetto all’ipertensione essenziale; inoltre il 50-70% degli individui è iperteso già prima che si verifichi una riduzione del GFR [1] [2] [3] (full text) ed il 10-20% dei bambini ha una pressione arteriosa superiore al 95° centile [4].

La familiarità per ipertensione ed il genotipo influenzano il fenotipo della malattia, infatti l’ipertensione insorge più precocemente nei pazienti affetti con familiari ipertesi [5] (full text), con un’età media alla diagnosi di 32 anni per il maschio e 34 per la femmina, ed in quelli portatori di mutazione nel gene PKD1. Inoltre, il sesso maschile è più frequentemente e più gravemente iperteso rispetto a quello femminile [6].

La patogenesi dell’ipertensione arteriosa nei pazienti affetti da ADPKD è multifattoriale e sembra essere correlata all’attivazione del sistema Renina Angiotensina Aldosterone (RAAS), conseguente alla compressione, da parte delle cisti in espansione, del parenchima renale e dei vasi ad esse circostanti, all’attivazione del sistema nervoso simpatico (ancora non è chiaro se questa sia causa o conseguenza dell’attivazione del RAAS, o un fenomeno indipendente da essa) e alla disfunzione endoteliale conseguente alla ciliopatia, che comporta una ridotta risposta allo shear stress in termini di vaso-rilassamento, ed una ridotta produzione di ossido nitrico, rendendosi responsabile, oltre che dell’ipertensione, anche dell’accelerata aterosclerosi e delle anomalie vascolari che caratterizzano l’ADPKD [7].

L’importanza dell’ipertensione risiede nell’influenza che essa esercita su morbidità e mortalità dei pazienti affetti, in quanto comporta una più rapida progressione della malattia [8] (full text)[9] (full text) [10] (full text) ed un maggior rischio di morte per accidenti cardiovascolari (la prima causa di morte nei pazienti con ADPKD) [11] (full text). Infatti, un recente studio di coorte (relativo agli anni 1998-2008) ha analizzato l’associazione tra terapia anti-ipertensiva e mortalità e necessità di terapia sostitutiva della funzione renale, ed ha evidenziato come l’impiego più estensivo ed intensivo della terapia anti-ipertensiva sia associato ad una riduzione della mortalità [12].

Target pressori

Elevati livelli di pressione arteriosa sono un fattore di rischio continuo per malattie cardiovascolari ed i livelli ottimali di pressione arteriosa possono differire sulla base del rischio cardiovascolare di ciascun paziente [13]. Pertanto i livelli soglia di pressione arteriosa al di sopra dei quali iniziare a trattare il paziente, e quelli ideali da raggiungere durante il trattamento, andrebbero individualizzati, sulla base di età ed altre comorbidità.

Tuttavia, una sotto-analisi dello studio MDRD (che ha incluso 200 pazienti ADPKD, con età superiore a 20 anni), condotta da Klahr [14] (full text), ha evidenziato (in un follow-up di circa 2 anni) che un controllo pressorio stretto (MAP < 92 mmHg nei pazienti con età inferiore a 60 anni, MAP < 98 mmHg nei pazienti d’età superiore a 60 anni), rispetto ad uno standard (MAP < 107 mmHg nei pazienti con età inferiore a 60 anni, MAP < 113 mmHg nei pazienti d’età superiore a 60 anni) non comporta differenze significative nella variazione del eGFR dei pazienti con eGFR al basale tra 25 e 55 ml/min. Mentre in quelli con eGFR tra 13 e 24 ml/min, un controllo pressorio stretto comporta un declino accelerato del eGFR.

Uno studio prospettico randomizzato [15] (full text) ha dimostrato (in un periodo di follow-up di 7 anni) che un controllo pressorio più rigoroso (<120/80 mmHg), rispetto a quello standard (135-140/85-90 mmHg), in pazienti con ADPKD d’età compresa tra 20 e 60 anni e con eGFR>30 ml/min, è associato ad una riduzione (significativa) della massa ventricolare sinistra (LVMI). Tuttavia non si sono registrate differenze significative nella variazione del GFR.

Inoltre, il trial clinico randomizzato HALT recentemente completato [16] (full text), ha dimostrato che un controllo pressorio rigoroso (95/60 – 110/75 mmHg), rispetto ad uno standard (120/75 – 130/80 mmHg), in pazienti affetti da ADPKD con eGFR > 60 ml/min ed età compresa tra 15 e 49 anni (per un periodo di follow-up di 4-8 anni), permette una notevole riduzione della velocità di accrescimento del TKV, soprattutto nei pazienti di età inferiore a 30 anni e con maggior volume renale al basale. Al contrario, in questo studio, il declino del eGFR nel breve termine era maggiore nei pazienti con controllo pressorio rigoroso, mentre nel lungo termine non si evidenziavano variazioni significative. Inoltre, nel gruppo con controllo pressorio rigoroso, vi era una riduzione significativa dell’albuminuria e della massa ventricolare sinistra. La frequenza di morte, eventi avversi severi renali e cardiovascolari, iperkaliemia, insufficienza renale acuta e carcinogenesi non differivano significativamente nei due gruppi.

Abitudini dietetiche e stile di vita

Come nella popolazione generale affetta da ipertensione essenziale e nella popolazione di pazienti con CKD ipertesi, così nel paziente affetto da ADPKD il cambiamento delle abitudini dietetiche e dello stile di vita deve rappresentare il primo approccio nel trattamento dell’ipertensione, a cui eventualmente aggiungere l’intervento farmacologico, con interventi di intensità scalare a seconda della severità dell’ipertensione, della presenza di altre co-morbidità e dell’età del paziente.

1. Restrizione dietetica di sale

Nella popolazione ipertesa non affetta da CKD, la riduzione dell’introito giornaliero di sodio aiuta a ridurre la pressione arteriosa [17] [18].

Per quanto riguarda i pazienti ipertesi affetti da CKD, è stato recentemente condotto il primo trial clinico randomizzato controllato in doppio cieco che ha dimostrato come, anche in questo subset di pazienti ipertesi, la riduzione dell’apporto alimentare di sodio sia in grado di ridurre significativamente la pressione arteriosa [19] (full text). Si tratta tuttavia di un trial a ridotta numerosità campionaria e di breve durata.

Anche nei pazienti con ADPKD, la restrizione di sodio potrebbe essere di particolare importanza, considerato che è stata riscontrata [20] (full text) una correlazione positiva tra escrezione urinaria di sodio (un marker surrogato dell’apporto alimentare di sodio) ed il volume renale totale (TKV), che a sua volta correla con l’ipertensione. Tuttavia non vi sarebbe una correlazione con il declino dell’eGFR, come evidenziato anche in altri studi precedenti [21]. Questa discrepanza è probabilmente da ricondursi al ritardo con cui insorge il declino del GFR rispetto alle variazione anatomiche.

2. Restrizione di caffeina

Una recente review e metanalisi [22] (full text) ha evidenziato che l’assunzione acuta di caffeina (200-300 mg), sia da parte di individui ipertesi che non, provoca un incremento significativo della pressione arteriosa per circa 3 ore, mentre non sembrano esserci evidenze di una significativa correlazione tra consumo abituale di caffeina (>2 settimane) ed ipertensione ed incrementato rischio cardiovascolare.

Attualmente, non esistono trial clinici riguardanti l’effetto della caffeina nei pazienti ADPKD. L’unico studio condotto sull’uomo che ne ha valutato gli effetti è uno studio cross-sectional che, seppur con molte limitazioni, non ha evidenziato alcun associazione diretta tra assunzione di caffeina (in quantità fino a 471 mg/die) e variazioni del TKV [23] (full text).

Tuttavia, uno studio condotto in vitro su cellule di epitelio cistico di pazienti affetti ADPKD ha evidenziato come concentrazioni di caffeina variabili tra 10 e 50 µM (equivalenti a quelle plasmatiche raggiungibili dopo l’ingestione di 1-3 tazze di caffè) siano in grado di potenziare gli effetti della desmopressina, aumentando i livelli di cAMP nelle cellule di ADPKD. Questo perché la caffeina è un inibitore (debole e non selettivo) delle fosfo-diesterasi (PDE) che, provocando un incremento di cAMP, comporta un aumento della proliferazione in vitro delle cellule di ADPKD ed un aumento della secrezione intracistica [24] (full text). Inoltre, in un modello murino di ADPKD, l’assunzione cronica di caffeina, pur non avendo effetti sul GFR e sull’espansione cistica, era in grado di esacerbare l’ipertensione arteriosa nei ratti affetti [25].

Pertanto, considerato che l’apporto di caffeina potrebbe non essere ben controllabile (essendo questa presente in numerosi alimenti oltre che nel caffè), e considerato che la farmacocinetica tissutale renale della caffeina e dei suoi metaboliti non sono ben conosciuti, è bene evitare l’assunzione di caffè, the o bevande contenenti caffeina.

3. Apporto idrico giornaliero

Il ruolo di un elevato apporto idrico giornaliero (ed il suo quantitativo ottimale) rimane ancora poco chiaro. L’ipotetico ruolo benefico di un elevato apporto idrico nel ritardare l’espansione delle cisti tramite una soppressione dell’ormone antidiuretico (ADH) e della via del cAMP sono stati suggeriti da alcuni studi su modelli animali e sull’uomo [20] (full text) [26] (full text) [27] (full text). Tuttavia, studi clinici sull’uomo non hanno ancora confermato eventuali effetti benefici sull’evoluzione della malattia, in termini di TKV (e quindi di ipertensione) [28].

Pertanto, attualmente, non è possibile raccomandare un apporto idrico giornaliero superiore a 3 litri/die (o comunque tale da garantire una osmolarità urinaria di 250 mosm/Kg H₂O).

Nei pazienti con una delle seguenti caratteristiche: eGFR<30 ml/min, apporto proteico giornaliero <0,6 g/kg, apporto dietetico di sale eccessivamente ristretto, terapia con diuretici, non è raccomandata l’assunzione di eccessive quantità di acqua, affidando la regolazione dell’apporto idrico alla sensazione della sete.

4. Attività fisica aerobia e controllo del peso corporeo

Non ci sono dati riguardanti circa il possibile beneficio di questi provvedimenti sull’ipertensione nei pazienti affetti da ADPKD, tuttavia è verosimile che, come nella popolazione generale e in quella affetta da CKD, possano essere vantaggiosi nel controllo dell’ipertensione arteriosa [29].

Terapia farmacologica

Attualmente non ci sono indicazioni riguardanti la scelta preferenziale degli ACE-i piuttosto che degli ARB (bloccanti del recettore dell’angiotensina). Infatti esistono solo due studi clinici randomizzati che li abbiano confrontati e non hanno dimostrato differenze. Tuttavia, gli ARB possono rappresentare il farmaco di prima scelta in caso di manifesta intolleranza agli ACE-i.

Il primo trial clinico randomizzato, condotto da Ulusoy, ha confrontato l’effetto di Losartan e Ramipril nel controllo pressorio e nella riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Entrambi i farmaci erano efficaci, senza differenze significative [30].

Un altro studio prospettico, condotto successivamente dallo stesso gruppo, non ha riscontrato differenze tra i due farmaci in termini di controllo pressorio, riduzione del GFR e incremento del volume renale ad uno e cinque anni di trattamento. Tuttavia lo studio presenta numerose limitazioni [31].

Infine, Nakamura et al, hanno condotto un trial clinico randomizzato, comparando gli effetti di telmisartan ed enalapril sull’efficacia del controllo pressorio, senza ritrovare differenze significative a sei e dodici mesi. Tuttavia il telmisartan potrebbe avere una maggiore efficacia renoprotettiva antinfiammatoria ed antiossidante [32].

La scelta di questa categoria di farmaci come terapia di prima linea risiede nell’evidenza dell’attivazione locale del RAAS derivante dal reperto isto-patologico di marcata iperplasia degli apparati iuxtaglomerulari in reperti autoptici o bioptici intraoperatori di reni policistici. Infatti cellule contenenti renina possono essere ritrovate in abbondanza anche a formare isole all’interno del tessuto cicatriziale renale. Inoltre, all’interno del fluido cistico, si riscontra la presenza di renina, come pure si riscontra la presenza di altre componenti del RAAS (Angiotensina I e II, Recettore di tipo I per l’angiotensina II, enzima di conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina).

Tuttavia, a dispetto di questa evidente attivazione locale del RAAS, gli studi clinici non sono ancora conclusivi circa l’attivazione sistemica del RAAS [33] (full text) [34] (full text).

Diversi studi hanno dimostrato la superiorità dei bloccanti del RAAS rispetto ad altri, nel trattamento dell’ipertensione arteriosa in pazienti affetti da ADPKD.

Una metanalisi di otto studi clinici condotta da Jafar [35] (full text) ha dimostrato, in un periodo di follow-up di circa 2 anni, un minor tasso di progressione della malattia renale (non significativo) in pazienti affetti da ADPKD con proteinuria in trattamento con ACE-I, una maggior riduzione della proteinuria ed un miglior controllo pressorio rispetto ai pazienti non trattati con ACE-i. Lo studio, tuttavia, ha incluso anche pazienti con proteinuria > 1g/die, che è inusuale nell’ADPKD e potrebbe indicare la presenza di un’altra patologia renale concomitante.

Infatti, un altro studio randomizzato controllato della durata di 3 anni, in cui erano stati inclusi pazienti con miglior funzione renale e minore proteinuria al basale, non ha dimostrato un effetto significativo dell’enalapril rispetto al placebo sulla riduzione dell’eGFR e della proteinuria[36] (full text).

Uno studio prospettico randomizzato [37] ha confrontato l’enalapril con l’amlodipina, dimostrando, a 5 anni di follow-up, un simile controllo pressorio senza differenze significative in termini di progressione della malattia. Tuttavia, l’enalapril si associava ad un consistente effetto anti-proteinurico e ad una significativa riduzione della massa ventricolare sinistra. Risultati analoghi sono emersi anche dallo studio di Schrier et al. [15] (full text) .

Per quanto riguarda i farmaci β-bloccanti, in uno studio randomizzato condotto su 28 pazienti ipertesi con ADPKD [36] (full text), quelli randomizzati ad atenololo richiedevano più frequentemente terapie anti-ipertensive aggiuntive rispetto ai pazienti randomizzati ad enalapril. Tuttavia non erano state registrate differenze in termini di riduzione della funzione renale o della microalbuminuria.

Un altro trial clinico randomizzato controllato condotto su 46 pazienti ipertesi ADPKD randomizzati a metoprololo/ramipril ha invece dimostrato una riduzione simile della pressione arteriosa media. Inoltre a 3 anni non vi era differenza nella riduzione del GFR, della massa ventricolare sinistra e dell’albuminuria [38] (full text). Tuttavia questo studio è limitato dalla scarsa numerosità campionaria. Inoltre, l’assegnazione in gruppi di trattamento con controllo pressorio rigoroso o standard era stata condotta retrospettivamente e la dose massima di ramipril era (in proporzione) inferiore a quella di metoprololo [39] (full text).

Dopo aver iniziato al terapia con ACE-i, bisogna tuttavia porre attenzione al rischio di peggioramento acuto reversibile della funzione renale (con incremento della creatininemia < 1,02 mg/dl), possibile nel 3% dei pazienti [40] [41] . Questa complicanza, tuttavia, è più comune in pazienti con pre-esistente insufficienza renale, cisti renali molto voluminose, concomitante terapia diuretica.

Lo studio HALT, sia nelle fasi più precoci che in quelle più avanzate della malattia, non ha dimostrato un chiaro vantaggio derivante dall’impiego combinato di ACE-i e ARB, sia in termini di adeguato controllo pressorio che in termini di riduzione del GFR, aumento del TKV e riduzione dell’albuminuria [16] (full text) [42] (full text).

Forti evidenze cliniche suggeriscono che l’adeguato controllo pressorio sia fondamentale per rallentare la progressione della malattia, spesso a prescindere dalle classi di farmaci con cui lo si raggiunge [12] [15] (full text) [16] (full text) [42] (full text).

Uno studio retrospettivo di una coorte longitudinale di 33 pazienti ADPKD [43] ha dimostrato che, in un periodo di follow-up di circa 5 anni, a fronte di un simile grado di controllo pressorio ottenibile sia con diuretici (senza ACE-i) che con ACE-i (senza diuretico), nel gruppo in trattamento con diuretici senza ACE-i si erano registrati un incremento della proteinuria ed un peggioramento della funzione renale significativamente maggiori; inoltre nei pazienti in trattamento con diuretico come farmaco di prima linea, era più frequentemente necessario impiegare farmaci anti-ipertensivi aggiuntivi. Tuttavia questo studio è limitato dal fatto di non essere randomizzato e dal fatto che i pazienti in trattamento con ACE-i erano più giovani, più frequentemente maschi e con una miglior funzione renale al basale.

Ad oggi, esiste un solo studio clinico randomizzato controllato (della durata di 3 anni) che ha comparato l’efficacia del candesartan e dell’amlodipina nel trattamento di 49 pazienti ipertesi affetti da ADPKD [44]. Lo studio ha dimostrato un’efficacia equivalente dei due farmaci nel controllo della pressione arteriosa, ma il gruppo in trattamento con candesartan ha mostrato un minor peggioramento della funzione renale rispetto al gruppo in trattamento con amlodipina.

Uno studio retrospettivo ha comparato 31 pazienti ipertesi affetti da ADPKD in trattamento con Calcio antagonista (CCB) o con bloccante del RAAS, dimostrando una significativa riduzione del eGFR nei pazienti in trattamento con CCB [45]. Questo probabilmente accadrebbe in quanto I CCB, riducendo l’ingresso di calcio nelle cellule, comporterebbero un’ulteriore esacerbazione dei meccanismi che sottendono la patogenesi della malattia [46] (full text).

Tuttavia i due studi prospettici sopra citati non hanno evidenziato differenze significative tra un CCB ed un bloccante del RAAS in termini di controllo pressorio e di progressione del danno renale [15] (full text) [37].

Ipertensione arteriosa farmaco-resistente

L’ipertensione farmaco-resistente è definita come una forma di ipertensione in cui, nonostante adeguate abitudini alimentari e stili di vita, e nonostante polifarmacoterapia (con almeno 3 farmaci), la pressione arteriosa non scende al disotto dei valori target per età e comorbidità.

Questa può essere reale o apparente (ipertensione da camice bianco, dimensione inadeguata del bracciale, pseudo ipertensione da marcata rigidità arteriosa).

In presenza di ipertensione resistente reale, è opportuna una misurazione ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore, ed è necessario escludere forme di ipertensione arteriosa secondarie ad iperaldosteronismo primitivo e a stenosi dell’arteria renale.

Un possibile approccio terapeutico, in forme di ipertensione arteriosa resistente nei pazienti affetti da ADPKD, potrebbe essere rappresentato dalla denervazione renale trans catetere [47][48].

È attualmente in corso un trial clinico randomizzato che confronterà l’efficacia e la sicurezza della denervazione renale e quella della terapia farmacologica nel controllo dell’ipertensione arteriosa nei pazienti ADPKD [49].