Nefrolitiasi cistinica: dall’esperienza clinica alle nuove prospettive diagnostiche e terapeutiche

Abstract

La cistinuria è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva, con prevalenza media di 1:7000 ed insorgenza media nella seconda decade di vita.

Nell’ambito delle nefrolitiasi, è una patologia non sempre ben conosciuta e studiata e per questo è spesso sottodiagnosticata.

La cistinuria è caratterizzata dall’aumentata escrezione urinaria di cistina ed aminoacidi dibasici (lisina, ornitina ed arginina) causata dal trasporto deficitario di questi aminoacidi attraverso la membrana apicale delle cellule epiteliali del tubulo prossimale e del piccolo intestino.

I due geni mutati responsabili del difetto tubulare sono SLC3A1 sul cromosoma 2 e SLC7A9 sul cromosoma 19.

Le manifestazione cliniche della cistinuria sono essenzialmente quelle correlate alla formazione e/o al movimento dei calcoli attraverso l’apparato urinario, ovvero dolore al fianco/addominalgia ed ematuria, come accade parallelamente in altri tipi di calcolosi.

La diagnosi è effettuata in primis su indagine biochimiche sulle urine, sull’analisi chimico-fisica del calcolo e sull’imaging.

Lo studio genetico di tale patologia è un nuovo e stimolante approccio, sia per comprenderne meglio la patogenesi sia per individuare nuovi target terapeutici.

Una conoscenza più ampia ed un approccio più mirato alla cistinuria potrebbero quindi aiutare a migliorare la qualità di vita dei pazienti, a prevenire recidive e complicanze ed a sviluppare terapie sempre più specifiche ed adeguate.

Parole chiave: calcolosi, cistina, genetica, prevenzione, trasportatori

Introduzione

La nefrolitiasi, con le sue varie tipologie, è oggetto di studi da numerosi anni; sono state affinate le metodologie di ricerca, i mezzi diagnostici e sono stati fatti notevolissimi passi avanti nella scoperta delle varie fisiopatologie della formazione dei calcoli renali.

È però soltanto da pochi anni che queste patologie iniziano ad essere studiate anche da un punto di vista genetico ed iniziano ad essere inquadrate in sindromi sistemiche, rendendole non più patologie “secondarie” ed autolimitanti.

Lo stimolante avvio di questa nuova prospettiva di ricerca è ancora più necessario in tipologie di calcolosi di origine familiare o che colpiscono in maniera particolare la popolazione pediatrica.

Proprio in questa prospettiva, questa revisione della letteratura della patologia cistinica vorrebbe non solo fornire una panoramica aggiornata della patologia, ma anche incoraggiare ancor di più questo filone di ricerca, in quanto siamo convinti che una visione più ampia di queste malattie possa portare sviluppi terapeutici.

La calcolosi cistinica è una malattia ereditaria, a trasmissione autosomica recessiva ed è causata da un disordine del trasporto degli aminoacidi dibasici a livello del tubulo renale prossimale ed a livello intestinale.

La calcolosi in Italia ha un’incidenza che varia dal 8-10% della popolazione generale. Di questi il 2% degli adulti e più del 10% dei bambini sono affetti da cistinuria e spesso devono sottoporsi ad interventi chirurgici [1].

La prevalenza media globale della cistinuria è 1:7000 nati vivi. Se si considera la modalità di trasmissione della malattia non sorprende che vi siano differenze significative nella prevalenza di singoli paesi (es. negli Ebrei libici 1:2500, in Svezia 1:100000) [2] [3] [4], anche se alcuni dati di prevalenza molto alta derivano da programmi di screening neonatali (fino ai 4.5 anni è possibile una forma di cistinuria neonatale transitoria a causa di una ritardata espressione genica di SLC3A1) [5] [6] (full text).

Nel nostro Paese non ci sono casistiche molto ampie per tale forma di nefrolitiasi. Nell’esperienza del Nostro Centro la percentuale di cistinurici, rispetto a tutti i calcolotici afferenti al nostro ambulatorio specialistico, è del 2.3%, percentuale più alta rispetto ad altre coorti. La spiegazione di questa percentuale potrebbe spiegarsi: nella presenza di polimorfismi genetici, nella tipologia di struttura ospedaliera (centro di terzo livello), nel maggior interesse del nostro gruppo nella ricerca di questa patologia e nello studio dei familiari dei pazienti colpiti da questa ed altri tipi di nefrolitiasi.

I pazienti cistinurici hanno più del 50% di possibilità di formare calcoli nella loro vita [2], ciò nonostante molti non ne formano.

Le casistiche segnalano: la formazione di un nuovo calcolo per anno per paziente, in media un intervento chirurgico ogni 3 anni e 7 procedure chirurgiche già eseguite in età adulta [7]. Generalmente l’unica manifestazione clinica è la calcolosi urinaria e solo il 10% si complica con l’insorgenza di ipertensione arteriosa ed alterazioni metaboliche.

Il rischio di nefrectomia è elevato così come quello di danno renale; la malattia renale “end-stage” si presenta in meno del 5% dei pazienti con cistinuria [8] [9]. La sopravvivenza libera da recidiva di calcolosi ad 1 anno ed a 5 anni risulta essere rispettivamente 0.73 e 0.27 [10].

La cistinuria è più frequente nella razza caucasica e non sembrano esserci differenze significative di incidenza della malattia in base al sesso. I soggetti maschi, però, manifestano calcolosi cistinurica clinicamente più severa, più precocemente ed anche più recidivante. Infatti, Dello Strologo e al. riportano diverse incidenze per quanto riguarda le recidive in entrambi i sessi, rispettivamente 0.42 nelle donne e 0.21 nei maschi [11] (full text). L’età media di neoformazione è fra la seconda e la terza decade di vita. L’età media dell’insorgenza della malattia è 22 anni, benché il 22% dei pazienti cistinurici formi piccoli calcoli già durante l’infanzia [12] [13].

Questa differenza significativa tra i due sessi, senza apparenti correlazioni ormonali, di alimentazione o altre cause attualmente conosciute, già di per sé rimanda alla necessità di un approccio genetico della patologia.

Patogenesi e classificazione

La cistinuria è caratterizzata dall’aumentata escrezione urinaria di cistina ed aminoacidi dibasici (lisina, ornitina ed arginina) causata dal trasporto deficitario di questi aminoacidi attraverso la membrana apicale delle cellule epiteliali del tubulo prossimale e del piccolo intestino [14] [15].

La cistina è un aminoacido solforato ottenuto per reazione ossidativa di due molecole di cisteina; viene utilizzata dall’organismo quale fonte di cisteina necessaria per la biosintesi del glutatione (insieme con il glutammato e la glicina). Il glutatione è uno dei più importanti antiossidanti che l’organismo è in grado di produrre: rilevante è la sua azione contro radicali liberi e molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati ed altre [16].

Per quanto riguarda il “trasporto renale della cistina” vi sono almeno due sistemi di trasportatori degli aminoacidi responsabili del riassorbimento della cistina: il primo è un sistema ad alta affinità, responsabile del riassorbimento del 10% di L-cistina e degli aminoacidi dibasici a livello della membrana apicale del segmento S3 del tubulo prossimale, ed è il sistema danneggiato nei pazienti affetti da cistinuria; il secondo (quello non danneggiato) è un sistema a bassa affinità, responsabile invece del riassorbimento del 90% di L-cistina. A livello intracellulare la molecola di cistina è convertita in due molecole di cisteina che escono dalla membrana baso-laterale secondo gradiente di concentrazione [17].

Il difetto del sistema di trasporto ad alta affinità impedisce il riassorbimento tubulare di parte della quota filtrata di cistina ed aminoacidi dibasici e ne causa un’elevata escrezione urinaria.

Se, però, arginina, lisina ed ornitina sono completamente solubili a pH urinario fisiologico (tra 5 e 7) la cistina, invece, risulta relativamente insolubile [18] ed è per questo che vi è la tendenza a formare calcoli.

In particolare, il trasportatore coinvolto nel riassorbimento della cistina a livello renale è il sistema di trasporto bo,+, appartenente alla famiglia dei trasportatori eterodimerici degli aminoacidi (HAT). Anormalità genetiche in altri HATs sono associate a malattie aminoaciduriche come la Malattia di Hartnup e l’intolleranza alle proteine con lisinuria (LPI)[19] (full text).

Questo trasportatore è formato da una catena pesante (rBAT) e da una catena leggera (bo,+AT), legate da un ponte disolfuro, e predilige un meccanismo di antiporto degli aminoacidi, scambiando aminoacidi dibasici con aminoacidi neutri. La subunità bo,+AT lega il trasportatore r-BAT alla membrana apicale della cellula renale prossimale. L’assemblaggio scorretto di queste subunità, causato da mutazioni genetiche, può portare alle manifestazioni tipiche della cistinuria, di varie entità a seconda della mutazione sottostante [20].

In un soggetto sano l’escrezione urinaria di cistina non eccede 10 umol/mol di creatinina. L’incidenza di formazione di calcoli aumenta quando la concentrazione urinaria di cistina supera 700 umol/l [21].

La formazione dei calcoli di cistina è dovuto ad un meccanismo di cristallizzazione libera in soluzione e tipicamente si ancorano a livello dei dotti di Bellini o si trovano liberi entro la pelvi renale [22] (full text). Analogo meccanismo di formazione del calcolo lo ritroviamo nel rene con midollare a spugna, nella calcolosi ossalocalcica di tipo I e II e nella malattia di Dent.

A “livello intestinale” il trasportatore ad alta affinità è presente anche sulla membrana apicale dell’orletto a spazzola delle cellule del digiuno ed è responsabile dell’assorbimento di cistina, lisina, ornitina ed arginina. La maggior parte dei pazienti cistinurici ha quindi un ridotto assorbimento intestinale di cistina e di aminoacidi dibasici. Tale deficit comunque non risulterebbe clinicamente evidente perché il riassorbimento degli aminoacidi essenziali rimane integro (la metionina è precursore di cisteina) ed inoltre, gli aminoacidi dibasici possono essere riassorbiti da altri sistemi di trasporto non coinvolti in questa patologia [19] (full text) [23] (full text)Figura 1).

I due geni mutati nei pazienti affetti da cistinuria sono:

  • SLC3A1 sul cromosoma 2 (gene locus 2p16), codificante per la subunità pesante rBAT del trasportatore bo,+ di cui si sono trovati 133 tipi di mutazioni (579 mutazioni alleliche in pazienti di 23 Paesi) che tendono ad essere popolazioni-specifiche [17] [24]. La più comune mutazione è detta M467T ed è la più frequente nella popolazione del Mediterraneo (presente nel 40% dei mutati in uno studio su popolazione spagnola ma molto rara in famiglie di pazienti canadesi) [19] (full text).
  • SLC7A9 sul cromosoma 19 (gene locus 19q12-13), codificante per la subunità leggera del trasporatore bo,+ di cui si sono trovati 95 tipi di mutazioni (436 mutazioni alleliche in pazienti di 18 paesi) [17] [24]. Tale mutazione è frequente nella popolazione ebrea-libica, come risultato della sostituzione di una valina con una metionina a livello di un residuo aminoacidico della proteina (“V170M mutation”) [19] (full text).

Le mutazioni riportate sono di tipo nonsense, missense, splicing, rotture e riarrangiamenti.

Sono state elaborate diverse classificazioni della cistinuria basandosi sulle escrezioni urinarie di cistina nei genitori dei pazienti (fenotipica) oppure considerando il genotipo dei pazienti. Riportiamo, a titolo informativo, la classificazione genetica della cistinuria (International Cystinuria Consortium) basata sul genotipo dei pazienti:

  • Tipo A se mutazione di SLC3A1: i soggetti eterozigoti hanno livelli aminoacidurici normali;
  • Tipo B se mutazione di SLC7A9: i soggetti eterozigoti hanno aumentata escrezione di cistina ed aminoacidi dibasici;
  • Tipo AB se sono presenti entrambe le mutazioni (SLC3A1 e SLC7A9), estremamente rara.

Nonostante la differente mutazione genica non vi sono variabilità cliniche in termini di esordio, severità della malattia o necessità di interventi chirurgici.

Questo sistema di classificazione non spiega la presenza di malattia in tutti i pazienti. Infatti, in pazienti pediatrici si è osservata una bassa prevalenza di queste due mutazioni e ciò fa sospettare che ve ne siano altre, ancora sconosciute, responsabili della malattia.

È interessante segnalare tre sindromi da delezione genica, associate alla cistinuria tipo A, causate dalla delezione di geni contigui sul cromosoma 2: la Sindrome della delezione 2p2, la Sindrome ipotonia-cistinuria (perdita degli alleli di SLC3A1 e di PREPL) e la Sindrome ipotonia-cistinuria atipica (perdita alleli di SLC3A1 e di PREPL e delezione di C2orf34).

La severità di tali patologie è proporzionale al numero di geni deleti e sono caratterizzate, oltre che dalla formazione di calcoli urinari di cistina, da ipotonia neonatale, inappetenza, ritardo di crescita, dismorfismi facciali, ritardo mentale ed anomalie della catena respiratoria [25].

Clinica e diagnosi

Le manifestazioni cliniche della cistinuria sono essenzialmente quelle correlate alla formazione e/o alla discesa dei calcoli attraverso il tratto urinario, ovvero dolore al fianco/addominalgia ed ematuria, come accade parallelamente in altri tipi di calcolosi.

Questi pazienti spesso giungono ad una consulenza specialistica nefrologica dopo numerosi interventi urologici, dopo numerosi episodi di colica renale, infezioni delle vie urinarie e purtroppo, a volte, dopo una iniziale decurtazione della funzione renale.

Conoscere questa patologia e sospettare la presenza della stessa fino a prova contraria, nei litiasici, è di fondamentale importanza, soprattutto nella popolazione pediatrica-adolescenziale, al fine di evitare le conseguenze di una diagnosi ritardata.

Preservare la funzione renale, evitare l’insorgenza di ipertensione arteriosa e disordini metabolici, limitare i complessi interventi urologici con secondari episodi infettivi sono già importanti motivi per i quali diviene rilevante attuare una diagnosi precoce ed una prevenzione delle recidive.

L’età media di comparsa della malattia avviene durante la seconda decade di vita (più precoce e con evoluzione più severa nei soggetti maschi).

La diagnosi di cistinuria è possibile anche prima della formazione/espulsione/rimozione del calcolo, confermando la presenza di un’aumentata escrezione urinaria di aminoacidi dibasici (escrezione di cistina >400 mg/die o escrezione di aminoacidi dibasici >5900 mmol/mg di creatinina) o identificando le mutazioni geniche coinvolte [26].

Il calcolo di cistina si presenta di colore ambra pallido e di apparenza cerea. Spesso ha forma a stampo (“staghorn calculi” o “coral calculi”) dovuta alla rapida crescita. Nel 60-80% dei casi è di sola cistina ma recenti segnalazioni suggeriscono che con l’avanzare dell’età anagrafica, possano associarsi cristalli di calcio-ossalato e/o di acido urico [27] (full text).

L’esame microscopico delle urine mette in evidenza, in più di un quarto dei pazienti, i caratteristici cristalli esagonali di cistina [1]. La loro assenza, però, non esclude una diagnosi di cistinuria.

È caratteristico l’odore di zolfo nelle urine.

Il test qualitativo con cianide-nitroprussiato (test di Brand) è il metodo più noto per identificare la presenza di cistina nelle urine. Tuttavia questo test identifica unicamente i pazienti con cistinuria di tipo A ovvero pazienti con escrezione urinaria di cistina > 315 mmol/mg creatinina. Ha una sensibilità del 72% e una specificità del 95% [28] (full text).

Un’altra metodica utilizzata per misurare i livelli di cistina urinaria, su un campione delle 24 ore, è la colorimetria. Livelli normali di cistinuria sono tra 0-100 mmol/mg creatinina [29].

Per una determinazione reale dell’escrezione urinaria della cistina può essere aggiunto nelle urine sodio bicarbonato, in modo da aumentare il pH fino 7.5 e la solubilità della cistina, evitando falsi negativi.

La valutazione dell’escrezione urinaria di cistina nelle 24 ore ha reso possibile ritrovare inoltre, nel 45% dei pazienti cistinurici, altri difetti tubulari oltre a quello del metabolismo aminoacidico, quali iperuricosuria, ipocitraturia ed elevata escrezione di sodio e raramente calcio; ed è per tale ragione clinica e sopratutto terapeutica che diviene necessaria un’adeguata valutazione nefrologica.

L’esame istologico di biopsie papillari ha mostrato la presenza di placche di agglomerati cristallini di cistina nei dotti di Bellini. I dotti collettori della midollare interna si presentano dilatati per la presenza di placche o cristalli di apatite (calcio-fosfato), vi sono aree focali di tubuli dilatati e di fibrosi interstiziale, di vario grado.

Il riscontro di questi importanti reperti istologici è correlato alla perdita di funzionalità renale[30] (full text).

I calcoli di cistina sono facilmente visualizzabili agli ultrasuoni e sono debolmente radiopachi (a meno che non si tratti di calcoli di grandi dimensioni od a composizione mista). L’ecografia renale è l’esame di prima scelta, vista la non invasività, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale e giovane età.

Con l’avvento della tomografia computerizzata (Uro-TC) si è notevolmente ridotto l’utilizzo dell’urografia.

La TAC risulta essere il gold standard dal punto di vista dell’imaging. I calcoli risultano debolmente attenuati [1]. Tale indagine permette di differenziare calcoli ruvidi o lisci e predire l’eventuale successo della dissoluzione del calcolo con la litotrissia extracorporea (ESWL), essendo i lisci più resistenti alla frammentazione.

Terapia

La terapia conservativa gioca un ruolo molto importante perché le numerose recidive calcolotiche nei pazienti cistinurici possono richiedere numerosi interventi chirurgici, con complicanze maggiori rispetto ad altre forme di litiasi.

Gli obiettivi sono quelli di ridurre la saturazione di cistina nelle urine (ridurre la quota totale di cistina escreta nelle urine, ridurre l’escrezione urinaria di cistina a favore della più solubile cisteina, aumentare il volume urinario) ed aumentare la solubilità urinaria della cistina [11] (full text).

La compliance terapeutica è fondamentale ma non è di facile attuazione: al paziente si richiede il mantenimento di una diuresi giornaliera superiore a 3 litri, di seguire una dieta povera di sodio e di proteine e di assumere alcalinizzanti delle urine.

Questi sono gli interventi di prima linea; gli altri approcci medici sono riservati a quei pazienti che non rispondono sufficientemente a queste misure [31].

Nonostante le ampie conoscenze fisiopatologiche e genetiche sulla malattia, non sono ancora disponibili metodi di correzione del difetto del trasporto responsabile.

La “terapia dietetica” prevede quindi un introito idrico giornaliero di 3-3.5 litri. L’assunzione di liquidi andrebbe mantenuta costante anche nelle ore notturne quando avviene la maggiore saturazione della cistina [28] (full text).

Un ridotto introito di proteine animali e di sodio dovrebbe facilitare l’alcalinizzazione urinaria, la solubilità della cistina e ridurre l’intake della metionina (precursore della cistina).

In uno studio condotto in Spagna nel 2007 su 45 pazienti nei quali venivano studiati dati clinici, biochimici, stile di vita e dieta, la presenza di cristalli di cistina veniva associata ad una dieta ricca in carne e povera di latticini, in quanto la carne oltre ad aumentare l’up-take di metionina, aumenta l’acidità urinaria. Nonostante ciò questi alimenti di origine animale non sono stati correlati ad un aumento dell’escrezione urinaria di aminoacidi [32]. Pertanto, gli effetti di una restrizione proteica sono verosimilmente legati ad una minore acidificazione delle urine. L’efficacia di tale raccomandazione è risultata controversa e va sicuramente valutato con accuratezza il rapporto rischio/beneficio in alcune fasce di popolazione (come quella pediatrica).

Un ridotto introito di sale riduce l’escrezione urinaria di cistina, benché i meccanismi alla base di questo effetto non siano ancora chiari (il trasportatore della cistina a livello tubulare non è sodio-dipendente).

L’alcalinizzazione urinaria è uno dei principali obiettivi della terapia di questa calcolosi, in quanto la solubilità della cistina aumenta con l’aumentare del pH: a pH<7 la solubilità della cistina è 250 mg/l (1 mmol/l), a pH 7.5 diventa 500 mg/l (2 mmol/l) mentre a pH 8 raggiunge i 750 mg/l (3 mmol/l) [19] (full text).

Nonostante la solubilità aumenti con l’aumentare del pH, valori di 8 sono correlati ad un rischio elevato di precipitazione di sali di calcio e fosfato e la conseguente formazione di calcoli nonché infezioni urinarie secondarie [28] (full text). Gli agenti alcalinizzanti ed inibitori della cristallizzazione utilizzati sono il citrato di potassio (2-4 dosi da 3-10 mmol) ed il sodio bicarbonato (in realtà non più usato in quanto aumenta il carico di sodio), le cui dosi dovrebbero essere quotidianamente aggiustate in base al pH urinario.

Pertanto, è fondamentale che i pazienti vengano istruiti all’acquisto e all’utilizzo di un misuratore di pH. (Figura 2).

Quando non vi è risposta alle misure terapeutiche sopracitate diviene necessario avviare un trattamento farmacologico, con la somministrazione di sostanze contenenti tiolo (D-penicillamina – DP e Alpha-mercaptopropioni-glicina – MPG, Thiopronina). Il tiolo, grazie alla sua azione clivante i ponti disolfuro della cistina, dà origine a due monomeri di cisteina, 50 volte più solubili della cistina [33].

L’Alpha-mercaptopropionil-glicina (Thiola, Acadione) sembra essere più efficace ed avere effetti avversi meno frequenti e meno severi rispetto alla D-penicillamina. La dose giornaliera consigliata è di 1 g nell’adulto (range 1-4 g) e di circa 30 mg/kg di peso corporeo nel bambino, somministrata in tre dosi. La dose deve ovviamente essere adeguata al paziente in modo da mantenere un’escrezione urinaria di cistina tra 100-200 mg/die [28] (full text). È raccomandabile iniziare con una dose di 250 mg/die da aumentare progressivamente [34] (full text).

L’efficacia di questi farmaci sembra essere direttamente proporzionale ai valori di pH urinario e pertanto risulta fondamentale associare sempre terapia alcalinizzante [35].

Gli effetti collaterali segnalati comprendono: rash, artralgia, leucopenia, intolleranza gastrointestinale, aumento degli enzimi epatici, proteinuria e sindrome nefrosica, elastosi perforante serpiginosa [36].

La tossicità di questi farmaci è dovuta alla capacità di questi composti di produrre radicali superossidi e perossidi di idrogeno. Questi composti contenenti tiolo possono auto-ossidarsi a disulfidi, che a loro volta possono ridursi a tioli, e questo potenziale ciclo di ossido-riduzione può produrre queste sostanze tossiche [37].

Eventuale terapia di seconda linea può essere quella con ACE-inibitori (Captopril), valutato in solo due studi, composti contententi gruppi sulfidrilici liberi, ma la cui efficacia è controversa perché la quantità del farmaco che giunge nelle urine è risultata insufficiente per l’effetto desiderato [7].

Nonostante tutti i tentativi di minimizzare l’insorgenza e la progressione dei calcoli, gli interventi urologici rimangono numerosi in questo tipo di patologia.

La necessità di sottoporre il paziente a molteplici interventi chirurgici indirizza all’utilizzo di tecniche mini-invasive, prima opzione terapeutica per i calcoli dell’alto tratto urinario di misura inferiore a 1 cm.

Essendo i calcoli di cistina relativamente resistenti agli interventi di ESWL, tale procedura non dovrebbe essere consigliata.

Per calcoli ureterali e frammenti residui da precedente trattamento ESWL si preferisce l’uretero-renoscopia (URS). La nefrolitotomia percutanea (PNL), la tecnica ad oggi più utilizzata, viene riservata a calcoli superiori a 1.5-2 cm o localizzati a livello caliceale, una metodica sicura ed efficace per calcoli a stampo o calcoli renali complessi.

Nuove frontiere

Presso il Dipartimento di Chimica della NYU (US) è in fase di studio un approccio alternativo per la prevenzione della formazione dei calcoli di cistina basato sull’inibizione della crescita dei cristalli.

E’utilizzata la microscopia a forza atomica (AFM) che permette la visualizzazione in situ dei primi stadi di crescita di cristalli organici nei liquidi. Si possono monitorare gli eventi di enucleazione e gli aspetti topografici dei cristalli durante la fase della crescita, oltre a poter quantificare la velocità di accrescimento in determinate condizioni, per esempio in presenza di potenziali “inibitori della crescita”.

Queste ricerche hanno evidenziato una crescita in soluzione acquosa contenente L-cistina con passaggi generatori in accumuli esagonali ed un pattern di crescita a spirale [38] (full text).

I più promettenti inibitori di crescita studiati sembrano essere L-cistina dimetil-estere (L-CDME) e L-cistina metil-estere (L-CME), il cui effetto è quello di rendere più ruvidi ed arrotondati i bordi dei cristalli di cistina tramite modificazioni strutturali(per effetto inibitorio di ingombro sterico). Questi composti mimano strutturalmente la L-cistina in cui un gruppo carbossilico è rimpiazzato da un gruppo metilestere (L-CME) o nella forma simmetrica, in cui entrambi i gruppi carbossilici sono sostituiti da gruppi metilesteri (L-CDME). La velocità di crescita diminuisce con concentrazioni sempre maggiori di L-CDME [39].

Il vantaggio di questi inibitori è quello di essere, rispetto ai thioli, efficaci a basse concentrazioni (solo 2 mg/l) e quindi probabilmente meglio tollerati, con un miglior profilo di effetti avversi. La mimesi strutturale della L-cistina permette un’interferenza nella cristallizzazione per effetto inibitorio di ingombro sterico piuttosto che per una reazione chimica come avviene per i tioli.

L’utilizzo di questi inibitori non è comunque esente da rischi. È stato osservato che l’incubazione di modelli di cellule tubulari (LLC-PK1) con L-CDME porta ad un accumulo lisosomiale di cistina.

L’uso di L-CDME come terapia dovrebbe quindi utilizzare concentrazioni tali da essere efficace nella cistinuria evitando però un accumulo collaterale di cistina  [40] [40] (full text)

Un ulteriore filone di ricerca terapeutica sembrerebbe essere rappresentato dall’utilizzo di Chaperonine, già utilizzate in altre patologie con problematiche di misfolding proteico. Queste molecole avrebbero una attività protettiva dal processo proteolitico e stabilizzante, con il risultato finale di incrementare l’attività di proteine con anomalie strutturali [41] (full text), come nel caso dell’assemblaggio scorretto delle subunità dei trasportatori aminoacidici implicati nella patologia cistinica. Quest’ultimo approccio è ancora in fase iniziale e non vi sono studi approfonditi. (Tabella 1).

Conclusioni

Per concludere, la patologia cistinica è una malattia non così comune, ma sicuramente importante da conoscere e soprattutto da saper indagare in determinate tipologie di pazienti, risultando, forse, meno rara di quello che sembra.

Un corretto studio della patologia potrebbe portare, oltre a migliorare la qualità di vita dei pazienti, prevenire le recidive e le complicanze, a sviluppare terapie sempre più specifiche ed adeguate.

In questa ottica quindi la ricerca di base, ma anche quella laboratoristica e genetica, dovrebbero essere stimolate ed incoraggiate, in modo da permettere un approccio alla patologia sempre più completo ed efficace.

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Tabella 1
Diagnosi clinica Diagnosi laboratoristica/strumentale Terapia
Storia di calcolosi recidivante Analisi chimico-fisica del calcolo Alcalinizzazione delle urine
Esordio II-III decade di vita Calcoli di colore ambra pallido e di apparenza cerea Sostanze contenenti tiolo
Infezioni delle vie urinarie Calcoli spesso di forma a stampo Introito idrico > 3 lt/die
Ipertensione arteriosa (10%) e disordini metabolici Escrezione urinaria di cistina

> 400 mg/die

Dieta??
Odore di zolfo delle urine Cristalli esagonali all’esame urine Inibitori cristallizzazione; chaperonine (in fase di studio)