Extracorporeal renal replacement therapies in lithium intoxication

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Introduzione

Le intossicazioni sono un vasto gruppo di patologie di differente gravità determinate da esposizione ad un ampio numero di agenti causali, i cosiddetti veleni o tossici. Tale esposizione può avvenire per vie e con modalità diverse. Con il termine farmaco si indica qualsiasi sostanza che induca in un organismo, attraverso la propria attività chimica, modificazioni delle funzioni biologiche e quindi della funzionalità cellulare e degli organi. Se la modificazione indotta dal farmaco è positiva per la salute esso viene definito medicamento, se invece è dannosa si parla di tossico o veleno. La maggior parte dei farmaci presenti in commercio esercitano una funzione terapeutica a determinate dosi e divengono tossici a concentrazioni più elevate.

Le intossicazioni da farmaci rappresentano un’importante causa di morbilità e mortalità ed il loro trattamento richiede notevoli risorse economiche. Negli Stati Uniti, a partire dal 2008, si è registrato un progressivo incremento degli avvelenamenti da farmaci. Tale fenomeno costituisce ad oggi una delle prime cause di mortalità, determinando un numero di morti superiori a quelle attribuibili ad incidenti stradali [1]. Secondo i dati dell’American Association of Poison Control Centers (AAPCC), nel 2017 si sono registrati negli Stati Uniti 7.222 casi di intossicazione da sali di litio, 3.271 dei quali hanno richiesto l’accesso ad una struttura sanitaria, con un tasso di mortalità pari allo 0,03%; circa la metà dei casi riguardava soggetti con età inferiore o uguale a 20 anni [2]. Nel corso degli ultimi decenni, le intossicazioni da sali di litio, insieme a quelle da metanolo, glicole etilenico e salicilati, sono state tra le prime quattro cause di avvelenamenti per cui si è reso necessario il ricorso a trattamenti di depurazione extracorporea (renal replacement therapies o RRT) [3]

Il litio: indicazioni terapeutiche e caratteristiche farmacocinetiche

Il litio è un catione monovalente appartenente al gruppo dei metalli alcalini e presente di norma nel plasma in concentrazioni trascurabili (<0,2 mEq/L). Il primo impiego terapeutico descritto risale alla seconda metà del 1800, quando veniva adoperato nel trattamento della gotta. L’attuale utilizzo in ambito psichiatrico ha avuto larga diffusione a partire dal 1949, anno in cui veniva riportata in letteratura l’efficacia dei sali di litio nel trattamento della mania nel disturbo bipolare [4].

Le indicazioni attualmente registrate per i sali di litio sono la profilassi ed il trattamento di stati di eccitazione nelle forme maniacali e ipomaniacali, di stati di depressione o psicosi depressive croniche, di psicosi maniaco-depressive e di cefalea a grappolo in soggetti che non rispondono ad altra terapia. Nonostante la notevole efficacia, il ridotto indice terapeutico del farmaco rappresenta un limite al suo utilizzo. Trattandosi di un farmaco poco maneggevole, può essere prescritto solo nel caso in cui sia possibile monitorarne i livelli ematici. Può essere somministrato sotto forma di litio citrato (sospensione liquida) o litio carbonato (formulazione in compresse), in formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Dopo l’assunzione orale, le forme a rilascio immediato sono rapidamente assorbite e raggiungono il picco di concentrazione tra trenta e centoventi minuti, le forme a rilascio prolungato raggiungono invece il picco di concentrazione più lentamente, tra le quattro e le cinque ore [5]. Inizialmente il volume di distribuzione è pari a 0,5 L/Kg, ma in un secondo momento può raggiungere valori tra 0,7-0,9 L/Kg. Si tratta infatti di un farmaco con cinetica multicompartimentale, con lenta diffusione dal compartimento extracellulare a quello intracellulare e lenta retrodiffusione in senso inverso. Inoltre, la tempistica con la quale il litio si distribuisce nei diversi distretti dell’organismo non è di uguale entità; diffonde rapidamente a livello di organi quali rene o tiroide, mentre impiega almeno 24 ore a raggiungere concentrazioni significative nel sistema nervoso centrale [6]. Il farmaco non viene metabolizzato ed è liberamente filtrato al livello glomerulare e poi escreto immodificato con le urine. Di norma, l’80% del litio filtrato viene riassorbito a livello tubulare. Il riassorbimento avviene per il 75% a livello del tubulo prossimale, il restante 25% nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle e nel dotto collettore. L’emivita è variabile ed influenzata da vari fattori quali sesso, età e funzione renale; in media è pari a 12-27 ore ma può raggiungere le 58 ore in pazienti anziani o che assumono il farmaco cronicamente [7].Il movimento del litio tra lo spazio intracellulare e quello extracellulare avviene attraverso proteine trasportatrici, quali il canale epiteliale del sodio sensibile all’amiloride (ENaC) e lo scambiatore Na/H, entrambi inibiti dall’amiloride. Gli scambiatori Na/H sono ubiquitari, hanno un’affinità per il litio ridotta rispetto a quella per il sodio, sono responsabili del riassorbimento del litio a livello del tubulo contorto prossimale e del suo ingresso all’interno delle cellule. Gli ENaC hanno la medesima affinità per i due cationi e consentono l’ingresso del litio all’interno delle cellule del dotto collettore. Un altro canale in grado di consentire il trasporto del litio è lo scambiatore Na-K-2Cl, inibito dalla furosemide e localizzato a livello del polo apicale delle cellule del tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle. L’estrusione del litio dalla cellula avviene tramite uno scambiatore sodio-litio. Considerando che in condizioni fisiologiche la concentrazione plasmatica di sodio è pari a 140 mEq/L mentre quella intracellulare è pari 10 mEq/L, il trasportatore lega di norma il sodio sul versante extracellulare, lo trasporta verso l’interno della cellula ed attua un trasporto inverso per il litio. Un simile scambio avviene negli eritrociti e nelle cellule cerebrali sfruttando lo scambiatore Na/H [8].

Il range terapeutico del litio oscilla tra 0,6 e 1,2 mEq/L. Si parla di tossicità lieve per livelli plasmatici compresi tra 1,5-2,5 mEq/L, di tossicità moderata per concentrazioni tra 2,5 e 3,5 mEq/L e di tossicità severa per livelli >3,5 mEq/L (Tabella 1) [5,9]. È da sottolineare come la sintomatologia non sia direttamente correlata con la concentrazione plasmatica. La letteratura descrive casi di pazienti asintomatici a fronte di litiemia elevata nel corso d’intossicazione acuta così come sintomatologie marcate con litiemia ≥1,5 mEq/L nel caso di intossicazione cronica [10].

 

Peso Molecolare	litio elementare 7 Da; carbonato di litio 67 Da
Legame farmaco-proteico	<10 %
Volume di distribuzione	0,7-0,9 L/Kg
Biodisponibilità	formulazioni immediato rilascio: 95-100% formulazioni rilascio prolungato: 60-90%
Emivita	12-27 ore
Range terapeutico	0,6 e 1,2 mEq/L
Tossicità: –    lieve –    moderata –    severa	1,5-2,5 mEq/L 2,5-3,5 mEq/L >3,5 mEq/L

 Tabella 1: Litio: caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche

 

L’intossicazione da litio

È possibile distinguere tre forme di intossicazione da litio: acuta, acuta su cronica e cronica. Si parla di intossicazione acuta quando un paziente naïve assume un’ingente quantità di farmaco. In tal caso, viste le caratteristiche farmacocinetiche, la concentrazione intracellulare di litio non dovrebbe eccedere quella plasmatica, a meno che il farmaco non venga ritenuto attivamente all’interno delle cellule. L’intossicazione cronica si ha nel caso in cui in un paziente in terapia cronica con litio ecceda la capacità di eliminazione dello stesso, a causa di un sovradosaggio o di fattori intercorrenti l’assunzione del farmaco. L’intossicazione viene definita acuta su cronica quando un paziente in terapia cronica assume una dose eccessiva di farmaco, spesso a scopo suicidario [10].

Le manifestazioni cliniche dell’intossicazione da litio possono essere alquanto eterogenee, passando da forme asintomatiche a pazienti con severa compromissione a carico dei vari organi ed apparati (Tabella 2). Due sono gli elementi fondamentali che influenzano l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche: la litiemia e l’intervallo di tempo in cui la concentrazione plasmatica del farmaco si mantiene nel range di tossicità. I sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea sono più frequentemente riscontrabili nelle intossicazioni acute o acute su croniche [10]. Tali sintomi possono comportare severa disidratazione e rendersi responsabili di forme di insufficienza renale acuta prerenale con ridotta eliminazione del farmaco ed ulteriore aggravamento della sintomatologia. Possono accompagnare l’intossicazione da litio anche alterazioni elettrocardiografiche: allungamento del QT, modificazioni del tratto ST e dell’onda T. Aritmie gravi sono più rare ma possono comprendere bradicardia severa, blocchi atrio-ventricolari, ritmo giunzionale, tachicardia sopraventricolare e ventricolare, fibrillazione ventricolare ed arresto cardiaco [11]. L’aumento della litiemia può indurre aritmie tramite diversi meccanismi: induzione di iperkaliemia, provocata dallo shift extracellulare di potassio conseguente all’aumento della concentrazione di litio nel plasma; riduzione della risposta alla stimolazione adrenergica con interferenza all’ingresso di ioni calcio all’interno delle cellule pacemaker; alterazioni cardiache secondarie all’ipotiroidismo associato ad intossicazione da litio [12]. Le alterazioni elettrocardiografiche non sempre sono correlate con i livelli plasmatici ma possono verificarsi anche a concentrazioni dello ione nel range terapeutico e sono probabilmente influenzate dalla suscettibilità individuale [11]. La neurotossicità può manifestarsi con segni quali confusione, atassia, incoordinazione, convulsioni ed encefalopatia. In alcuni casi può essere deficitario il riflesso di difesa delle vie aeree, con il rischio di sviluppare polmonite ab ingestis. La più temibile complicanza neurologica è la sindrome SILENT (syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity), caratterizzata da disfunzione cerebellare persistente, sintomi extrapiramidali, disfunzione del tronco cerebrale e demenza di varia gravità [13]. Per quanto concerne il coinvolgimento renale, il diabete insipido nefrogenico può costituire una manifestazione precoce di tossicità che insorge in genere nelle prime settimane o nei primi mesi di trattamento. Tale complicazione è caratterizzata da un difetto di concentrazione urinaria dovuto a resistenza all’ormone antidiuretico (ADH) che a sua volta comporta sintomi quali poliuria e polidipsia [14]. Si tratta di un’evenienza molto comune e potenzialmente reversibile che può interessare sino al 40% dei pazienti. Infine, la più temibile manifestazione tardiva è rappresentata da una forma di nefrite tubulo-interstiziale cronica con quadri di atrofia tubulare e fibrosi interstiziale ed è correlata ad un’esposizione protratta al farmaco [14]. Quest’ultima complicanza è meno comune e nei casi più gravi può condurre all’end-stage renal disease (ESRD), con una latenza media dall’inizio della terapia di circa 20 anni [14].

 

ORGANI O APPARATI	SEGNI E SINTOMI
Cardiovascolare	bradicardia severa, blocchi atrio-ventricolari, ritmo giunzionale, tachicardia sopraventricolare e ventricolare, fibrillazione ventricolare ed arresto cardiaco, alterazioni elettrocardiografiche (allungamento del QT, sopraslivellamento del tratto ST ed onda T appiattita)
Gastrointestinale	nausea, vomito, diarrea, ileo
Rene	diabete insipido nefrogenico, nefrite tubulo-interstiziale cronica
Sistema Nervoso Centrale	confusione, atassia, incoordinazione, convulsioni, encefalopatia, sindrome SILENT
Tiroide	ipotiroidismo, ipertiroidismo

Tabella 2: Manifestazioni cliniche della tossicità da litio.

 

In linea con le attuali linee guida, diversi elementi possono essere utili al fine di valutare la gravità dell’intossicazione da litio in un determinato paziente e di decidere il management più opportuno:

• quantità di farmaco assunta e intervallo di tempo da cui il paziente è in terapia con sali di litio
• presenza di segni e sintomi compatibili
• forma farmaceutica assunta (a rilascio prolungato o immediato)
• concentrazione plasmatica
• condizioni cliniche generali (comorbilità o fattori intercorrenti)
• opzioni terapeutiche disponibili

In acuto, l’assunzione di una quantità di litio elementare >7,5 mg/Kg (corrispondenti all’incirca a 40 mg/Kg di litio carbonato) è associata ad un elevato rischio di tossicità. Questa dose corrisponde ad una concentrazione finale di circa 1,4 mEq/L di litio elementare nell’acqua corporea totale [10]. In linea di massima, considerata la lenta distribuzione del litio nelle cellule cerebrali, l’intossicazione acuta è associata ad un ridotto rischio di neurotossicità e dunque ad una prognosi migliore [15]. Nel caso di tossicità acuta su cronica, il rischio di neurotossicità è invece più elevato poiché la distribuzione del farmaco nel sistema nervoso centrale è avvenuta prima del verificarsi dell’intossicazione. Sia nell’intossicazione acuta sia in quella acuta su cronica, la concentrazione plasmatica non è necessariamente correlata con la tossicità poiché lo steady state tra plasma e compartimento intracellulare del sistema nervoso centrale non viene immediatamente raggiunto. Il massimo rischio di neurotossicità si verifica nel caso dell’intossicazione cronica in quanto il lasso di tempo più ampio consente l’accumulo del farmaco nel sistema nervoso centrale. Inoltre, nell’intossicazione cronica, l’emivita del litio risulta spesso prolungata, sia per la redistribuzione del farmaco dal compartimento intracellulare a quello extracellulare, sia per le possibili concomitanti alterazioni nell’eliminazione renale del farmaco.

L’assunzione di formulazioni a lento rilascio è correlata con un aumentato rischio di neurotossicità: in caso di sovradosaggio è possibile che si verifichi un secondo picco di concentrazione plasmatica ritardato rispetto al primo.  Tra le possibili cause di tale fenomeno è stata descritta la formazione di farmacobezoari a livello del tratto gastroenterico che rallentano l’assorbimento, prolungandolo nel tempo [16].

Infine, comorbilità, fattori intercorrenti e terapia domiciliare del paziente possono costituire fattori di rischio per lo sviluppo di un’intossicazione di grado severo. Trattandosi di un farmaco ad eliminazione renale, tra le comorbilità più temibili si riportano la malattia renale cronica di stadio 3b, 4 e 5 secondo la classificazione KDIGO (eGFR ≤45 ml/min/1.73m²) e l’acute kidney injury (AKI) di stadio 2 o 3 secondo i criteri KDIGO. Rappresentano inoltre fattori di rischio tutte le condizioni che possono determinare disidratazione (compresi gli stessi effetti della tossicità da litio acuta e cronica quali vomito, diarrea e diabete insipido nefrogenico), le disfunzioni tiroidee e l’iperparatiroidismo [10]. Rispetto ai disordini endocrini citati, la tossicità da litio può essere potenziata mediante diversi meccanismi. In particolare, l’ipertiroidismo può causare direttamente una ridotta escrezione di litio mentre l’iperparatiroidismo associato a ipercalcemia severa può determinare poliuria e conseguente disidratazione [10]. Per quanto non sia noto il meccanismo diretto con il quale l’ipotiroidismo potenzi la tossicità da litio, tale condizione può associarsi a neurotossicità severa, con ulteriore peggioramento del quadro. Tra i farmaci che rappresentano importanti fattori di rischio si trovano gli antinfiammatori non steroidei (FANS) e gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che possono associarsi ad una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare, ed infine spironolattone e tiazidici, che possono aumentare il riassorbimento tubulare di litio. È infine da segnalare che i calcio antagonisti, in particolar modo la nifedipina assunta in cronico, si associano ad una ridotta clearance del litio anche se la natura di tale correlazione non risulta ancora chiara.

 

Principi generali di gestione del paziente con intossicazione da litio

Nella gestione dell’intossicazione da litio il primo passo consiste nella stabilizzazione del paziente, ove necessario. L’assunzione dei sali di litio e di tutti i farmaci che ne promuovono la tossicità deve essere immediatamente interrotta. La valutazione della funzione renale rappresenta un passaggio fondamentale poiché si tratta di un parametro indispensabile nella pianificazione del trattamento. Il reintegro di fluidi può ottimizzare la perfusione renale massimizzando l’escrezione di litio e l’infusione di soluzioni saline (NaCl 0.9%) è una delle possibili strategie che ha il vantaggio di fornire un carico di sodio addizionale, riducendo così il riassorbimento tubulare di litio [10]. È opportuno sottolineare che, in particolare nei pazienti che abbiano sviluppato diabete insipido nefrogenico, la natriemia deve essere attentamente monitorata, poiché l’infusione di elevate quantità di soluzione salina in presenza di concomitante elevata diuresi ipotonica può indurre ipernatriemia severa, con aggravamento della neurotossicità da litio. Il carbone attivato non ha alcuna utilità nel ridurre l’assorbimento di litio, mentre l’irrigazione intestinale con soluzioni di glicole polietilenico può ridurre l’assorbimento nei pazienti con ingestioni acute di ingenti quantità, in particolar modo in caso di utilizzo di formulazioni a rilascio prolungato [17]. Negli adulti è consigliabile la somministrazione, tramite sondino nasogastrico, di polietilenglicole (1-2 L/h) da proseguire fino a quando l’effluente rettale è chiaro. Inoltre, la somministrazione di sodio polistirene sulfonato è stata associata alla riduzione della concentrazione plasmatica di litio in quanto ne favorisce l’eliminazione [18]. In uno studio retrospettivo condotto su 48 pazienti con intossicazione cronica da litio, si assisteva ad una significativa riduzione dell’emivita del farmaco nei pazienti trattati con la resina in aggiunta alla terapia medica di supporto [18].  Tuttavia, non tutti gli autori sono concordi sull’utilità clinica di tale farmaco, soprattutto perché, per ottenere l’effetto desiderato, sono necessarie elevate quantità con conseguente aumentato rischio di ipokaliemia. Infine, in casi selezionati, può essere indicato il ricorso a trattamenti depurativi extracorporei.

 

Metodiche di depurazione extracorporea nel trattamento dell’intossicazione da litio

Premessa

Il razionale dell’utilizzo di metodiche di depurazione extracorporea nelle intossicazioni nasce dal presupposto che la tossicità di un veleno dipenda dall’accumulo dello stesso nell’organismo e che, di conseguenza, la sua rimozione possa ridurne gli effetti nocivi. Il primo trattamento extracorporeo documentato nella terapia di una intossicazione risale al 1953, anno in cui venne descritto un caso di intossicazione da barbiturici efficacemente trattata grazie all’ausilio dell’emodialisi (HD) [19]. Tuttavia, fino ad un decennio fa la letteratura scientifica in merito all’argomento era alquanto lacunosa. In assenza di studi randomizzati controllati o revisioni sistematiche, negli anni sono stati pubblicati numerosi case reports, case series o rassegne. Nell’ottobre del 2010, un gruppo di specialisti in rappresentanza delle principali società scientifiche di diverse discipline (nefrologia, nefrologia pediatrica, anestesia e rianimazione, farmacologica, tossicologia) ha fondato l’EXTRIP (EXtracorporeal TReatments In Poisoning) Workgroup con l’obiettivo di condurre un lavoro di revisione critica e sistematica di tutti i lavori pubblicati fino a quel momento in materia di intossicazioni e di stilare delle raccomandazioni basate sull’evidenza. Ad oggi il gruppo ha proposto un algoritmo generale atto a valutare la candidabilità di un tossico alla rimozione extracorporea e a identificare il trattamento più adeguato (Figura 1) ed ha stilato delle linee guida da seguire nel caso di intossicazione con tredici sostanze (paracetamolo, barbiturici, carbamazepina, digossina, litio, metformina, metanolo, fenitoina, salicilati, tallio, teofillina, antidepressivi triciclici e acido valproico) [20].

Dai dati riportati in letteratura emerge che il ricorso a trattamenti di depurazione extracorporea avviene in meno dello 0,1% dei casi di intossicazione. Le motivazioni di tale fenomeno sono molteplici ed attribuibili, in primo luogo, ad una talvolta carente cultura medica circa l’utilizzo di queste tecniche. Infatti, in mancanza di coinvolgimento del nefrologo nel team che si occupa della gestione delle intossicazioni, gli altri specialisti non sempre hanno sufficiente esperienza nell’utilizzo di tali trattamenti e, d’altro canto, non tutti i nefrologi hanno un’adeguata preparazione in tema di intossicazioni [21].

La decisione circa l’utilizzo di una metodica di depurazione extracorporea nella terapia di un’intossicazione e la scelta della tecnica più adeguata non possono prescindere dall’analisi dalle caratteristiche chimico-fisiche, tossicodinamiche e tossicocinetiche della sostanza in questione. I parametri fondamentali da valutare sono il peso molecolare, il legame tossico-proteico, il volume di distribuzione e la clearance endogena del tossico (Tabella 3) [21].

 

Caratteristiche del tossico	Variazioni delle caratteristiche tossico-cinetiche in corso di overdose	Fattori inerenti il trattamento
· peso molecolare; · volume di distribuzione; · legame tossico-proteico; · clearance endogena	· modificazione della quota di legame tossico proteico; · modificazione del volume di distribuzione del tossico · rallentato assorbimento del tossico a livello gastrointestinale	· durata e frequenza sessioni RRT (trattamenti intermittenti, intermittenti prolungati o continui); · meccanismo di rimozione dei soluti (diffusione, convezione, adsorbimento); · caratteristiche della membrana; · presenza di ricircolo

Tabella 3: Principali fattori che influenzano la rimozione dei tossici con metodiche di depurazione extracorporea.

 

Il peso molecolare (PM) può essere un fattore limitante la clearance di un tossico, in particolar modo in corso di emodialisi intermittente convenzionale (IHD), metodica in cui il principale meccanismo di rimozione dei soluti è la diffusione. Tuttavia, l’innovazione tecnica costante con introduzione di filtri high-flux e, recentemente, ad elevato cut-off ha reso possibile l’eliminazione di sostanze con PM fino a 45.000 Da [22]. L’emofiltrazione (HF) è invece un metodo basato sul principio della convezione e che consente, rispetto alla IHD, di rimuovere più efficacemente, a parità di membrana utilizzata, soluti con più elevato PM. La combinazione delle due metodiche nell’emodiafiltrazione (HDF) può rappresentare un adeguato compromesso in molti casi, conservando i vantaggi delle metodiche puramente convettive, in termini di clearance delle molecole di PM elevato, e limitandone allo stesso tempo i potenziali svantaggi. Per quanto riguarda invece le metodiche basate sull’adsorbimento, come l’emoperfusione (HP), l’efficacia della metodica tende a decrescere quando il PM supera i 5.000-10.000 Da [23]. La dialisi con albumina, seppur nata con altre finalità, può consentire la rimozione di molecole con PM fino a 60.000 Da, con la metodica MARS (molecular adsorbent recirculating system), e fino a 200.000 Da, con il sistema Prometheus [24]. Infine, il PM non rappresenta un fattore limitante per le metodiche di plasma exchange che consentono la rimozione di sostanze con PM oltre 1.000.000 di Dalton [21].

Molti farmaci e tossici circolano nel plasma legati alle proteine plasmatiche: i composti acidi, legati prevalentemente all’albumina, e quelli basici, legati all’alfa-1 glicoproteina acida. Il composto tossico-proteina non può essere rimosso con la maggior parte delle metodiche diffusive e convettive, a causa dell’elevato PM. In linea teorica, le sostanze con legame farmaco proteico maggiore dell’80% non possono essere sufficientemente rimosse con le metodiche a più ampia diffusione come HD, HF ed HDF. Tuttavia, l’osservazione che per alcuni tossici si ha una aumentata rimozione in concomitanza di un aumento della concentrazione plasmatica ha suggerito che, in caso di overdose, si può modificare la percentuale di legame tossico-proteico e rendere quindi possibile il ricorso a metodiche di depurazione extracorporea [21]. Tale teoria è stata comprovata per diversi farmaci, come ad esempio nell’intossicazione da salicilati, in cui il legame farmaco-proteico si riduce dal 90 al 30% in condizioni di overdose [25], o da valproato, caso in cui il legame farmaco-proteico passa dal 94 al 15% se il farmaco supera la concentrazione plasmatica di 1.000 mg/L [26]. Altre sostanze, come la fenitoina, sono in equilibrio dinamico tra la forma legata e la forma libera nel plasma per cui, quando si rimuove la forma solubile, la forma legata si dissocia ed è quindi più facilmente rimovibile [27]. Benché siano stati introdotti in commercio per tutt’altra finalità, quale la rimozione di catene leggere in corso di mieloma multiplo, i filtri ad elevato cut-off potrebbero trovare applicazione nella rimozione di complessi tossico-proteine. Nel caso dell’HP, sebbene risulti più efficace la rimozione di tossici con basso legame farmaco-proteico, è stata dimostrata un’adeguata clearance – stimata intorno all’80% – in caso di legame farmaco-proteico fino al 90% [23]. Con il ricorso a metodiche quali MARS o SPAD (single-pass albumin dialysis), è possibile rimuovere tossici con elevato legame proteico, poiché l’albumina presente nelle fibre del filtro e nel dialisato compete con l’albumina endogena per il legame con il tossico. Il sistema Prometheus è invece in grado di rimuovere complessi tossico-proteine di elevato PM [24].  Sebbene anche la plasma exchange sembri in grado di rimuovere complessi farmaco-tossici, la clearance degli stessi risulta modesta con tale metodica [21].

Il volume di distribuzione (Vd) è definito come il rapporto tra la quantità totale di tossico presente nel corpo (equivalente alla dose somministrata) e la concentrazione dello stesso nel plasma. In altri termini, è il volume in cui teoricamente si distribuirebbe un tossico assumendo il raggiungimento della stessa concentrazione nei compartimenti extra plasmatici e nel plasma [28,29]. Poiché nella maggior parte dei casi questa condizione non si verifica, il Vd è un volume apparente, ovvero una costante di proporzionalità che descrive la quantità di farmaco presente nel corpo rispetto a quella presente nel plasma, ed è espresso dalla seguente relazione:

 

Vd = dose somministrata / concentrazione plasmatica.

 

Se come unità di misura per dose e concentrazione si assumono, rispettivamente, mg e mg/L, ne deriva che il Vd dovrebbe essere espresso in litri. In letteratura medica tuttavia esso viene spesso espresso in L/Kg per riferirlo all’unità di peso; in tal caso è possibile ottenere il volume in litri moltiplicando il valore per la massa corporea. Un ampio Vd (≥2 L/Kg) è indicativo di una sostanza con prevalente distribuzione nei compartimenti extra vascolari. In tal caso la quantità del tossico presente nel plasma sarà molto inferiore rispetto a quella presente negli altri compartimenti. Sostanze con elevato legame tissutale possono avere un Vd particolarmente elevato che, trattandosi di un volume apparente, può essere di gran lunga superiore alla somma del volume dei liquidi corporei. Ad esempio, il Vd apparente della digossina in un uomo di 70 Kg è di circa 427 litri (Vd = 6,1 ± 2,6 L/Kg) e ciò significa, in altri termini, che meno dello 0,5 % del contenuto corporeo totale di digossina si trova nel compartimento vascolare [30]. Per contro, un basso Vd (<1 L/Kg) è indicativo del fatto che la maggior parte del tossico è localizzata a livello plasmatico. Con le metodiche di depurazione extracorporea è possibile rimuovere solo la quota del tossico che si trova nel compartimento vascolare, motivo per cui è maggiore la rimozione delle sostanze con basso Vd. Sebbene non esista un preciso cut-off, generalmente sarebbe da considerarsi poco efficace la rimozione di sostanze con un volume distribuzione ≥2 L/Kg. Tuttavia, esistono in letteratura numerosi report che testimoniano efficaci rimozioni di sostanze con più ampi volumi di distribuzione quali carbamazepina [21] o metformina [31]. Occorre ricordare che in presenza di un’overdose, per quanto ampio sia il Vd della sostanza, può verificarsi un rallentamento della distribuzione del tossico tra i vari compartimenti o del suo assorbimento intestinale. In tali condizioni, con l’avvio precoce di un trattamento con modalità dialitiche intermittenti, la temporanea riduzione dei livelli ematici di un tossico a Vd elevato può essere seguita da un nuovo incremento della concentrazione ematica al termine del trattamento, evento noto come rebound. Tale fenomeno, da ascriversi principalmente ad una lenta redistribuzione del tossico dai compartimenti periferici a quello vascolare, può essere superato mediante l’impiego di trattamenti intermittenti prolungati (PIRRT) o continui (CRRT) i quali consentono di raggiungere un equilibrio ridistribuzione-rimozione. Proprio a causa di tale caratteristica operativa, è opportuno sottolineare come l’utilizzo di queste metodiche nella gestione iniziale di un’intossicazione limiti la possibilità di ottenere una riduzione clinicamente significativa dei livelli ematici.

Un ulteriore parametro da valutare è la clearance (Cl) endogena del tossico e più precisamente il confronto tra la Cl endogena e la Cl ottenibile con un trattamento extracorporeo, data una medesima sostanza e alle medesime condizioni. La Cl è definita come il volume di plasma depurato da un soluto in un dato periodo di tempo. La clearance totale corporea (CTC) rappresenta la somma della Cl extracorporea e delle Cl del farmaco a livello dei diversi distretti – fegato (ossidazione, riduzione, idrolisi, coniugazione), rene, polmone, cute, mucosa gastrointestinale. Le Cl renale o extracorporea di un farmaco sono in genere considerate clinicamente significative se superiori al 25-30% della CTC [28, 29]. In rapporto al meccanismo di rimozione dei soluti che li caratterizza (diffusione, convezione, adsorbimento), i trattamenti depurativi possono contribuire in misura diversa a determinare l’entità della Cl extracorporea. Generalmente, la Cl più elevata di un tossico raggiungibile con un trattamento extracorporeo è pari a 400 ml/min, un valore pari alla massima velocità di flusso sangue in corso di IHD [21]. Per alcune sostanze – ad esempio labetalolo, verapamil, cocaina – la Cl endogena può raggiungere anche 2000 ml/min ed è intuitivo dedurre che il contributo della depurazione extracorporea risulta minimo anche nel caso di tossici con caratteristiche analoghe. È inoltre indicato valutare la Cl endogena di un tossico anche in rapporto alla sua emivita, considerando che, per tossici con emivita particolarmente ridotta (ad esempio inferiore a 2 ore) il ricorso ad un trattamento extracorporeo non avrebbe alcuna utilità [21]. I trattamenti extracorporei dovrebbero quindi essere presi in considerazione solo per quei tossici con Cl endogena inferiore a 4 ml/min/Kg [32], tenendo in considerazione anche la presenza di eventuali comorbilità che possono alterarla, ad esempio una concomitante insufficienza renale nel caso di tossici a prevalente eliminazione renale.

Infine, è da considerare che l’emivita plasmatica di un farmaco è direttamente proporzionale al Vd e inversamente proporzionale alla sua Cl plasmatica. Per tale ragione, nel caso di tossici con un ampio Vd, è fondamentale scegliere una modalità di trattamento caratterizzata da una elevata Cl per quella determinata sostanza.

Concludendo, qualora il quadro clinico delinei un’intossicazione ed al fine di identificare la strategia di trattamento più adeguata, è consigliabile analizzare in maniera armonica il quadro generale del paziente e le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del tossico in esame. Gli esperti dell’EXTRIP workgroup propongono un algoritmo decisionale per step successivi, che tiene conto di tutte le caratteristiche sopra elencate (Figura 1). Innanzitutto, è fondamentale stabilire se è opportuno o meno il ricorso ad una tecnica di depurazione extracorporea. Per far ciò bisogna analizzare il rapporto rischio/beneficio connesso alla metodica e l’eventuale disponibilità di un antidoto capace di neutralizzare l’azione del tossico in tempi brevi. Se esiste l’antidoto e/o vi è un rapporto sfavorevole tra rischi e benefici, in linea generale è preferibile scegliere una gestione conservativa. In caso contrario è opportuno procedere con la valutazione di caratteristiche farmacocinetiche quali Vd, Cl endogena, legame tossico-proteico e PM. Salvo eccezioni, se il tossico ha una Cl endogena <4 ml/min/Kg o un Vd <1-2 L/Kg, può essere utile il ricorso ad una metodica di depurazione extracorporea. In tal caso, un’attenta analisi delle caratteristiche del tossico indirizzerà verso la scelta più opportuna tra le modalità disponibili. Un ulteriore parametro da valutare è quindi il legame farmaco-proteico: se è >95% l’unica metodica potenzialmente efficace è la plasma exchange, se è compreso tra 80 e 95% può invece essere utile il ricorso all’HP, se invece è <80% sarà il PM ad indirizzare verso la metodica più idonea. Per tossici di PM >50.000 Da l’unica opzione possibile rimane la plasma exchange, mentre per PM inferiori si può ricorrere a tecniche di HF, HDF o HD, selezionando caso per caso la membrana e la tecnica più appropriate (Figura 1).

 

Applicazioni cliniche

Nel 2015 sono state pubblicate due autorevoli revisioni sistematiche della letteratura concernenti il ricorso a metodiche extracorporee nell’intossicazione da litio. Nella prima vengono analizzati 503 lavori pubblicati fino a maggio 2015. Non avendo identificato alcun trial randomizzato controllato, concluso o in corso, gli autori suggeriscono che, finché non saranno eseguiti studi randomizzati controllati, non si potrà affermare con certezza se le metodiche di RRT offrano o meno un effettivo vantaggio nel trattamento dell’intossicazione da litio [33]. Tali conclusioni si differenziano da quelle emerse dalla revisione realizzata dagli esperti dell’EXTRIP workgroup [5]. Tuttavia, come sottolineato dagli stessi autori, ciò è facilmente comprensibile considerate le differenze metodologiche alla base dei due lavori. Infatti, nella revisione condotta dall’ EXTRIP workgroup, in assenza di trial randomizzati controllati, sono stati inclusi case series, case reports, studi osservazionali, studi su animali, studi in vitro. Gli stessi autori evidenziano come le loro indicazioni siano da intendersi come il parere di esperti fondato in primis su considerazioni di natura farmacocinetica e in secondo luogo su dati clinici che, seppur limitati, incoraggiano l’utilizzo di RRT.

Secondo le raccomandazioni EXTRIP può essere indicato il ricorso a tecniche di RRT in caso di intossicazione severa da litio. Il litio presenta infatti delle caratteristiche fisico-chimiche e farmacocinetiche che ne rendono agevole la rimozione: basso PM (litio elementare 7 Da; carbonato di litio 67 Da), legame farmaco-proteico trascurabile (<10%) e basso volume di distribuzione (0,7–0,9 L/Kg) (Tabella 1). Inoltre, è stimato che la Cl raggiungibile con la depurazione extracorporea sia superiore alla Cl endogena, soprattutto in quelle condizioni che rendono deficitaria l’eliminazione renale. La Cl endogena del litio varia tra 13 e 56 ml/min e si riduce in caso di insufficienza renale, negli stati di disidratazione, in caso di ridotto intake di sodio e con la concomitante assunzione di farmaci quali diuretici tiazidici o FANS [34]. La Cl può oscillare tra 100 e 150 ml/min con l’IHD, mentre si stima che sia compresa tra 28 e 62 ml/min con le metodiche continue; negli unici due casi di ricorso a sustained low efficiency dialysis (SLED) in corso di intossicazione da litio riportati in letteratura, è descritta una Cl massima rispettivamente pari a 11,4 L/h – ovvero 190 ml/min – [35] e 152 ml/min [36]. Con la dialisi peritoneale si può ottenere una Cl modesta, compresa tra 9 e 14 ml/min [5].

Secondo il parere degli esperti dell’EXTRIP workgroup, la rimozione extracorporea del litio è raccomandata in caso di coesistenza di insufficienza renale e litiemia >4,0 mEq/L, o in presenza di sintomatologia neurologica, quale riduzione del livello di coscienza, convulsioni o gravi aritmie, a prescindere dalla litiemia. Risulta invece consigliata se la litiemia è >5,0 mEq/L, se si prevede di non poter ridurre la litiemia al di sotto di 1 mEq/L entro 36 ore o se è presente alterazione dello stato di coscienza (Tabella 4) [5].

 

INDICAZIONI · ECTR raccomandata nelle seguenti condizioni: –  [Li+] >4,0 mEq/L in presenza di alterazione della funzionalità renale; –  In presenza di sintomi quali alterazioni dello stato di coscienza e/o aritmie indipendentemente dalla litiemia   · ECTR suggerita nelle seguenti condizioni: – [Li+] >5,0 mEq/L; – in presenza di alterazioni dello stato di coscienza; – non è plausibile ottenere [Li+] <1 mEq/L entro 36 ore

INTERRUZIONE ECTR RACCOMANDATA: · [Li+] <1 mEq/L o in presenza di un evidente miglioramento del quadro clinico; · Dopo avere effettuato non meno di sei ore di trattamento se la litiemia non è disponibile

DOPO L’INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO: · Sono raccomandati dosaggi seriati della litiemia nelle successive 12 ore al fine di stabilire se necessaria una nuova sessione di ECTR

SCELTA ECTR: · L’emodialisi intermittente convenzionale (IHD) è il trattamento di scelta; · La RRT in continuo (CRRT) può essere un’alternativa se l’IHD non è disponibile; · Dopo una prima sessione di trattamento, per l’eventuale successivo trattamento non vi è differenza significativa tra IHD e CRRT

Tabella 4: Raccomandazioni EXTRIP workgroup sull’utilizzo di metodiche extracorporee nell’intossicazione da Litio (modificato da Decker et al. 2015)

 

Non esiste una dimostrata correlazione tra concentrazione plasmatica di litio e gravità del quadro clinico; tuttavia, dai dati presenti in letteratura, emerge come ad una litiemia maggiore di 5 mEq/L sia associato un outcome meno favorevole e per tale ragione la suddetta concentrazione plasmatica di litio è stata proposta come valore soglia per l’avvio di metodiche di RRT, a prescindere dal quadro clinico associato [5]. Considerando che il litio ha eliminazione prevalentemente renale, sembra ragionevole abbassare tale valore soglia in presenza di compromissione della funzione renale che, nello specifico, viene intesa nelle raccomandazioni dell’Extrip workgroup come una delle seguenti condizioni:

• Chronic Kidney Disease (CKD) stadio 3b, 4 o 5 (ovvero eGFR <45/ml/min/1,73m²);
• Acute Kidney Ingjury (AKI) stadio 2 (creatininemia 2,0-2,9 volte il basale oppure diuresi <0,5ml/Kg/h per ≥12 ore) o stadio 3 (creatininemia 3,0 volte il basale o incremento della creatininemia ≥4,0 mg/dl o inizio della RRT o – in pazienti con età inferiore ai 18 anni- eGFR˂35 ml/min/1,73m² oppure diuresi <0,3 ml/Kg/h per ≥24 ore o anuria per ≥12 ore) [37];
• se non noto il livello basale, in presenza di una creatininemia ≥2 mg/dl (176 µmol/L) nell’adulto e ≥1,5 mg/dl (135 µmol/L) nell’anziano e in pazienti con scarsa massa muscolare;
• nel bambino, se non noto il livello basale, se il valore di creatinina è oltre due volte il limite superiore di normalità per età e sesso [5].

Secondo quanto raccomandato dal pediatric continuous renal replacement therapy (PCRRT) workgroup, nei casi di intossicazione da litio in età pediatrica, sarebbe indicato il ricorso a terapia sostitutiva della funzione renale nelle seguenti condizioni:

• aritmie potenzialmente fatali;
• grave compromissione neurologica evidenziata da segni e sintomi quali alterazione dello stato mentale o convulsioni;
• litiemia >2,5 mEq/L in presenza di insufficienza renale;
• litiemia >4 mEq/L.

La RRT andrebbe proseguita fino al raggiungimento di una litiemia <1mEq/L (Tabella 5). Secondo il parere degli esperti, le metodiche intermittenti sarebbero da preferire a quelle continue, alla luce della maggiore efficienza nella rimozione del tossico, ed è indicato il ricorso a multiple sessioni di IHD al fine di prevenire il rebound [38]. Sono riportati in letteratura due casi di intossicazione acuta in età pediatrica trattati con successo con una seduta di IHD seguita da una sessione di continuous venovenous haemodialysis (CVVHD) al fine di prevenire il rebound [39].

 

INDICAZIONI AVVIO ECTR: · aritmie potenzialmente fatali; · grave compromissione neurologica evidenziata da segni e sintomi quali alterazione dello stato mentale o convulsioni; · litiemia >2,5 mEq/L in presenza di insufficienza renale; · litiemia>4 mEq/L.

INTERRUZIONE ECTR CONSIGLIATA se: ·         [Li+] <1 mEq/L .

Tabella 5: Raccomandazioni PCCRT workgroup sull’utilizzo di metodiche di depurazione extracorporea nell’intossicazione da Litio (Raina, 2019)

 

Dai dati di letteratura emerge come il trattamento in assoluto più utilizzato sia IHD (69,9% dei casi di intossicazione acuta/acuta su cronica ed 82,9% dei casi di intossicazione cronica), seguita dalla CRRT e dalla dialisi peritoneale [5]. Il ricorso a PIRRT è riportato in due casi di intossicazione acuta trattati con SLED [35,36] ma non esistono casi documentati in letteratura di utilizzo di SLED nelle intossicazioni croniche. L’utilizzo di trattamenti intermittenti prolungati in corso di intossicazione da litio è stato descritto per la prima volta in letteratura nel 2008 [35]. Nel 2011 è riportato un ulteriore case report con ricorso all’uso di SLED-f (Sustained Low-Efficiency Diafiltration) in corso di intossicazione da litio; gli autori hanno confrontato extraction rate, clearance istantanea ed efficienza della metodica con quelle potenzialmente raggiungibili in IHD e CVVH. La clearance istantanea è risultata sovrapponibile in IHD e SLED-f e dimezzata in CVVH. Considerando nell’arco delle 24 ore una durata di trattamento pari a 4 ore in IHD, 8 ore in SLED-f e 18 ore in CVVH, l’efficacia attesa risultava massima per il trattamento intermittente prolungato [36]. Seppur lentamente, l’uso della SLED nelle intossicazioni si sta diffondendo nella pratica clinica, in quanto può essere vantaggiosa sia rispetto all’IHD sia rispetto ad altre metodiche. I trattamenti intermittenti prolungati sembrano infatti rispondere in pieno alle caratteristiche della RRT ideale nel trattamento dei pazienti con intossicazioni. Questi sono in grado di assicurare una buona stabilità emodinamica, dosi di RRT superiori all’IHD giornaliera [40], una Cl dei piccoli soluti maggiore rispetto alle CRRT [41] (il che rappresenta un notevole vantaggio considerando che la maggior parte dei tossici ha un ridotto PM), possono essere praticati utilizzando anche monitor standard di più comune e semplice utilizzo (interfaccia “user-friendly”) e sono gravati da una minor incidenza di complicanze rispetto ad altre metodiche più utilizzate in passato quali l’emoperfusione classica. Il primo impiego di un trattamento ibrido in corso di intossicazione è descritto nel 2008, quando venne riportato il ricorso a SLED-f nel trattamento di un’intossicazione da sodio valproato [42]; nello stesso anno venne riportato un caso di intossicazione da litio efficacemente trattato con una sessione di SLED [35]. Negli anni successivi sono stati riportati ulteriori casi in letteratura circa l’utilizzo di SLED e SLED-f in associazione ad emoperfusione nel trattamento di intossicazioni da Averrhoa carambola, organo fosforici, fenobarbital, teofillina, paracetamolo ed avvelenamento conseguente a morso di serpente [43–48]. È stato inoltre descritto il possibile vantaggio del ricorso all’utilizzo della SLED in corso di intossicazione da metformina con associata acidosi lattica [31, 49, 50]. In tale condizione, generalmente caratterizzata dall’instabilità emodinamica conseguente alla concentrazione e alla tossicità del farmaco, la SLED può essere considerata un trattamento di scelta, presentando vantaggi propri sia dei trattamenti intermittenti (quali elevata rimozione per unità di tempo e normalizzazione dell’emivita plasmatica del farmaco), sia di quelli continui (buona stabilità emodinamica, limitato rebound) [49].

È stato dimostrato che, dopo l’avvio di una seduta di IHD, i livelli ematici di litio tendono a ridursi rapidamente ma possono nuovamente incrementare in un secondo momento, a seguito di un riequilibrio tra compartimento intracellulare ed extracellulare [51]. Per tale ragione, risulta indispensabile un monitoraggio continuo nel tempo della litiemia. Tale monitoraggio può, inoltre, aiutare a comprendere se si è di fronte ad un’intossicazione acuta o cronica. Nel primo caso, verosimilmente, si dovrebbe raggiungere un picco di concentrazione e poi registrare un rapido declino; se invece il paziente assumeva cronicamente il farmaco e si realizza un’intossicazione acuta su cronica o cronica, ci si deve aspettare un rebound dovuto alla redistribuzione del farmaco precedentemente accumulato nel compartimento intracellulare [52]. Nelle fasi iniziali sarebbe utile uno stretto monitoraggio della litiemia ad intervalli di tempo di circa due ore; in un secondo momento, soprattutto se si osserva un trend in discesa, si possono distanziare i controlli (ad esempio ogni sei ore). Ridotta Cl della creatinina ed iponatriemia sono fattori associati ad una maggiore richiesta di RRT successiva al primo trattamento [53]. Il fenomeno del rebound è più frequente dopo il ricorso a metodiche ad elevata efficienza; in tal caso esso è associato ad una lenta redistribuzione del litio dai compartimenti periferici al compartimento vascolare e non si associa ad alcuna sintomatologia clinica. Quando, di contro, il nuovo incremento della litiemia è conseguente ad un rallentato assorbimento dal tratto gastroenterico (copiosa assunzione di compresse a rilascio ritardato o rallentata motilità gastrointestinale), è frequente il ripresentarsi della sintomatologia associata all’intossicazione ed in particolar modo a quella neurologica, poiché si assiste ad un nuovo incremento della concentrazione di litio nei compartimenti periferici. È intuitivo che il ricorso a trattamenti depurativi intermittenti prolungati o continui può ridurre il rebound legato ad entrambi i meccanismi: nel primo caso riducendo il rischio di rebound, nel secondo caso rimuovendo gradualmente il litio che viene progressivamente assorbito. La SLED, in particolar modo, combinando le caratteristiche più vantaggiose sia delle metodiche intermittenti classiche sia delle metodiche continue, può assicurare una rapida clearance del litio con miglioramento del quadro clinico e, allo stesso tempo, minimizzare il rebound post trattamento [35].

 

Conclusioni

Le terapie sostitutive renali rivestono un ruolo fondamentale, in casi selezionati, nel trattamento dell’intossicazione da sali di litio acuta ed acuta su cronica. Non esiste un parere unanime circa la modalità più adeguata di trattamento in tale contesto. Spesso, nella pratica clinica, la scelta del trattamento è dettata da fattori quali l’esperienza individuale ed il tipo di monitor per RRT a disposizione. Seppur le attuali linee guida suggeriscano il ricorso a trattamenti intermittenti, le metodiche ibride sostitutive della funzione renale potrebbero rappresentare la RRT ideale nel trattamento dei pazienti con intossicazione da litio dal momento che unificano vantaggi propri sia delle metodiche intermittenti sia delle metodiche continue. Esse permettono, infatti, una efficace rimozione del tossico e minimizzano il rebound post trattamento, consentendo una rapida risoluzione della sintomatologia associata all’intossicazione.

 

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