The pathway of vasopressin as a pharmacological target in nephrology: a narrative review - GIN

Novembre Dicembre 2018 - In depth review

The pathway of vasopressin as a pharmacological target in nephrology: a narrative review

Abstract

ADH is a hormone secreted by neurohypophysis that plays different roles based on the target organ. At the renal level, this peptide is capable of causing electrolyte-free water absorption, thus playing a key role in the hydro-electrolytic balance. There are pathologies and disorders that jeopardize this balance and, in this field, ADH receptor inhibitors such as Vaptans could play a key role. By inhibiting the activation pathway of vasopressin, they are potentially useful in euvolemic and hypervolemic hypotonic hyponatremia. However, clinical trials in heart failure have not given favourable results on clinical outcomes. Even in SIADH, despite their wide use, there is no agreement by experts on their use.

Since vaptans inhibit the cAMP pathway in tubular cells, their use has been proposed to inhibit cystogenesis. A clinical trial has shown favourable effects on ADPKD progression.

Because vaptans have been shown to be effective in models of renal cysts disorders other than ADPKD, their use has been proposed in diseases such as nephronophthisis and recessive autosomal polycystic disease. Other possible uses of vaptans could be in kidney transplantation and cardiorenal syndrome.

Due to the activity of ADH in coagulation and haemostasis, ADH’s activation pathway by Desmopressin Acetate could be a useful strategy to reduce the risk of bleeding in biopsies in patients with haemorrhagic risk.

 

Keyword: vasopressin, vaptans, hyponatremia, ADPKD, biopsy

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Introduzione

La vasopressina, nota anche come adiuretina o arginin-vasopressina (AVP) o ormone antidiuretico (ADH), è un ormone neuropeptidico prodotto a livello dei nuclei sopraottico e paraventricolare che viene secreto dall’ipofisi posteriore in risposta ad un aumento della tonicità plasmatica o alla diminuzione del volume plasmatico (1).

Esistono tuttavia fattori non-osmotici che ne regolano la secrezione come la volemia efficace, la nausea, il dolore, lo stress, l’ipoglicemia, la gravidanza nonché alcuni farmaci (Tab.I).

Le azioni dell’ADH si esplicano mediante tre sottotipi di recettore: V1a, V1b e V2. Questi sono recettori associati a proteina G il cui effetto dipende dalla loro localizzazione e dal sistema di secondi messaggeri attivati in loco (Tab.II).

I recettori V1a, presenti sulle cellule muscolari lisce vascolari, nel miocardio, nelle piastrine e negli epatociti, mediano la vasocostrizione, l’aggregazione piastrinica e la glicogenolisi; infine, possono anche essere mediatori di ipertrofia miocardica.

I recettori V2 sono espressi a livello delle cellule principali dei tubuli collettori renali ove giocano un ruolo fondamentale nel riassorbimento facoltativo dell’acqua. La loro attivazione, infatti, causa la mobilizzazione delle vescicole intracitoplasmatiche contenenti acquaporina di tipo 2 (AQP2) verso la membrana plasmatica apicale; a ciò consegue il riassorbimento di acqua libera (Fig.1).

 La stimolazione dei recettori V1a avviene a concentrazioni plasmatiche di ADH maggiori rispetto a quelle necessarie per l’effetto antidiuretico dipendente da V2. Questa sensibilità differente tra i due tipi di recettori è stata attribuita all’amplificazione differenziale nelle pathway di trasduzione del segnale (1).

 

LA PATHWAY DELL’ADH COME TARGET FARMACOLOGICO DI INTERESSE NEFROLOGICO

ATTIVAZIONE DELLA PATHWAY

E’ noto che l’attivazione del recettore V1 sui trombociti è responsabile della loro aggregazione; inoltre, lo stesso recettore presente a livello delle cellule muscolari lisce, causa vasocostrizione, riducendo così l’evento emorragico. Infine, l’attivazione del recettore V2 a livello endoteliale, induce l’aumento della liberazione del fattore di von Willebrand e del fattore VIII. Pertanto l’attivazione della via dell’ADH, gioca un ruolo importante nell’equilibrio dei meccanismi coagulativi ed emostatici. Ciò trova applicazioni pratiche al fine di ridurre le eventuali complicanze emorragiche correlate al prelievo bioptico, specie nei pazienti a maggior rischio emorragico, ad es. laddove sia già presente insufficienza renale in cui si osserva tipicamente un allungamento del tempo di emorragia. Si utilizza Desmopressina Acetato (DDAVP), un analogo sintetico di ADH, al dosaggio di 0.04 mg/Kg PC in 250 ml di Soluzione Fisiologica, in 30 minuti, preferibilmente 30-60 minuti e comunque non oltre 2 ore prima dell’esecuzione della biopsia (4, 5). E’ comunque necessario prestare attenzione ai possibili effetti collaterali dell’ADH, in particolare all’iponatriemia grave e alle sue sequele neurologiche (5).

INIBIZIONE DELLA PATHWAY

Gli antagonisti non-peptidici dei recettori della vasopressina (VRA) sono chiamati vaptani. Questi farmaci, somministrabili sia per via endovenosa che per via orale, differiscono dai classici diuretici in quanto favoriscono l’escrezione dell’acqua senza la contemporanea perdita di elettroliti. Essi vengono pertanto classificati come acquaretici (Tab.III).

Esistono anche antagonisti recettoriali della vasopressina peptidici. Tuttavia i vaptani hanno trovato applicazione clinica in quanto presentano vari vantaggi rispetto agli antagonisti peptidici che richiedono la somministrazione per via parenterale e che se somministrati cronicamente mostrano un effetto agonistico paradossale.

 

I vaptani nella gestione delle iponatriemie

Diversi studi in letteratura dimostrano che i vaptani possono avere un ruolo nel trattamento dell’iponatriemia. Tuttavia, poiché le iponatriemie riconoscono meccanismi patogenetici diversi, l’impiego dei vaptani non è sempre indicato.

Iponatriemia ipotonica ipovolemica

In questo tipo di disturbo, l’utilizzo dei vaptani non ha alcun significato, in quanto andrebbe solo ad accentuare la condizione di ridotta volemia.

Iponatriemia ipotonica euvolemica

In questa categoria, rientrano patologie complesse come la SIADH. Il trattamento primario in questo tipo di disionemia è la restrizione dei liquidi e l’utilizzo di soluzione ipertonica con o senza diuretici dell’ansa. Il Mozavaptan è stato approvato in Giappone come farmaco nelle sindromi paraneoplastiche da SIADH, e la European Medicines Agency (EMA) ha approvato il Tolvaptan come farmaco specifico per il trattamento dei pazienti adulti con iponatriemia secondaria a SIADH.

Il dosaggio raccomandato di Tolvaptan per la SIADH è di 15-30 mg/die, al mattino. I pazienti che ricevono Tolvaptan dovrebbero interrompere qualsiasi restrizione fluida precedente e bere liquidi liberamente. Il trattamento deve essere avviato sotto stretto controllo in regime di ricovero (6). I risultati si osservano rapidamente, con sodiemie che passano da circa 128 a 136 mmol /litro entro 4 giorni (6). Il trattamento a lungo termine, 1-2 anni, mantiene la sua efficacia e non compare tachifilassi (7).

Tuttavia, le linee guida congiunte di tre società scientifiche europee (European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), European Society of Endocrinology (ESE), European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) non consigliano l’impiego dei vaptani nelle iponatriemie moderate e li sconsigliano nelle forme severe (8). Queste raccomandazioni sono essenzialmente basate sulla preoccupazione di effetti collaterali gravi (mielolisi pontina da troppo rapida correzione dell’iponatriemia ed epatotossicità). Il recente Consensus Statement di tre Società Scientifiche Italiane (Endocrinologia, Nefrologia ed Oncologia) (9) suggerisce invece che nell’iponatriemia moderata e lieve, in determinati setting clinici, i vaptani possano essere impiegati: è il caso dei pazienti oncologici e dei pazienti anziani.

Iponatriemia ipotonica ipervolemica

Questa categoria comprende comunemente i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e cirrosi epatica. Nella CHF, l’iponatriemia si associa a maggiore mortalità e ad un aumento del tasso di re-ospedalizzazione (10, 11). Il trattamento di questo disordine comprende la restrizione all’acqua insieme all’uso di diuretici. L’impiego di dosi elevate e protratto di questi farmaci può causare disionie e peggioramento della funzionalità renale senza alcun beneficio per la sopravvivenza del paziente.

Per queste patologie, è stato proposto l’impiego sia di un antagonista combinato V1a / V2 (Conivaptan) che di uno con effetto esclusivamente su V2 (Tolvaptan). In CHF, ADH viene maggiormente increto come meccanismo compensatori per aumentare la pressione arteriosa incrementando il volume arterioso efficace e vasocostringendo. ADH infatti induce ipertrofia cardio-miocitica e vasocostrizione tramite il recettore V1a, oltre che una maggiore ritenzione idrica renale tramite il recettore V2. Tutto ciò clinicamente induce un circolo non virtuoso che porta a edema, congestione, dispnea. Pertanto, la sua inibizione potrebbe essere potenzialmente vantaggiosa nei pazienti con CHF (12).

Nonostante vari studi clinici abbiano dimostrato miglioramenti acuti significativi indotti da Tolvaptan su parametri emodinamici (ad es. su pressione capillare polmonare -PCWP-) (13) e alcuni trial di modeste dimensioni abbiano dato qualche effetto significativo su outcome clinici (ad es. il Tolvaptan riduceva la frequenza delle riacutizzazioni di scompenso cardiaco nello studio ACTIV in CHF -Acute and Chronic Therapeutic Impact of Vasopressin antagonist in Congestive Heart Failure-) (14), un trial ben più robusto, con un follow-up medio di circa 10 mesi, come l’EVEREST (Efficacy of Vasopressin antagonist in hEart FailuRE outcome Study with Tolvaptan) ha dimostrato che il rapido aumento della sodiemia secondaria all’effetto acquaretico, nonché la riduzione del peso corporeo, degli edemi e della dispnea non si associavano ad una riduzione della mortalità, delle riacutizzazioni e della qualità di vita (15).

Nei pazienti con cirrosi non vi sono dati che provino come gli effetti ottenuti nel breve termine con i vaptani (miglioramento dell’iponatriemia, riduzione degli edemi e dell’ascite) si traducano in una miglior prognosi a lungo termine. Una recente linea guida giapponese non si spinge oltre all’affermazione che “i vaptani possono essere un’utile aggiunta ad una attenta terapia diuretica dell’ascite” (16).

Anche nelle sindromi nefrosiche può verificarsi iponatriemia ipotonica ipervolemica. Sono stati pubblicati alcuni case reports in cui l’impiego di Tolvaptan ha consentito di risolvere situazioni di edemi refrattari alla terapia diuretica (17, 18).

Le già citate linee guida congiunte Europee (8) e il documento di consenso italiano (9) non consigliano l’impiego dei vaptani in queste condizioni che sono generalmente caratterizzate da iponatriemie lievi-moderate.

 

I vaptani e l’ADPKD

Il rene policistico è una patologia renale autosomica dominante, causata dalla mutazione di due geni, PKD1 nell’85 % dei casi (su cromosoma 16p13.3) e PKD2 nel 15% (su cromosoma 4q22), codificanti due proteine, rispettivamente la policistina 1 (PC1) e la policistina 2 (PC2) che hanno effetti su sviluppo e riparazione epiteliali, e sul fenotipo della cellula renale differenziata. La proliferazione cellulare, l’abnorme secrezione di ioni che consegue alla difettosa funzione di PC1 e PC2 contribuisce a determinare lo sviluppo di cisti la cui espansione (in numero e volume) è in ultima analisi responsabile del danno tubulointerstiziale e della compromissione della funzione renale. Nella formazione delle cisti renali gioca un ruolo importante anche il recettore per l’ADH. E’ noto infatti che l’AMPc, prodotta dall’Adenilato Ciclasi, a sua volta attivata dal legame dell’ADH con il recettore V2 tramite proteina G, gioca un ruolo stimolante sulla cistogenesi. È stato pertanto ipotizzato che gli VRA agenti su V2 possano inibire la cistogenesi, l’accrescimento volumetrico delle cisti e forse la progressione della compromissione funzionale renale.

Il trial TEMPO 3:4 ha testato tale ipotesi valutando l’efficacia del Tolvaptan in 1445 pazienti con ADPKD randomizzati a ricevere placebo o Tolvaptan in un regime di dose split di 45 mg al mattino e 15 mg nel pomeriggio, aumentato a 90/30 mg fino a tolleranza del paziente (19).

In considerazione dell’incremento della diuresi indotto dal Tolvaptan, a tutti i pazienti era consigliato di aumentare l’assunzione di liquidi. Quelli del braccio attivo ebbero una diuresi superiore a 6 litri in media. Vi fu la necessità di sospendere il farmaco in studio nel 23% del gruppo Tolvaptan e nel 14% dei pazienti trattati con placebo. Questo trial ha dimostrato che Tolvaptan aveva rallentato il tasso di crescita del volume totale del rene (TKV) (endpoint primario) del 49%, e il tasso di perdita di eGFR (endpoint secondario) del 26% in un periodo di osservazione mediana di 3 anni (19). I recenti dati dal TEMPO 4:4, estensione in aperto di TEMPO 3:4, confermano che nei successivi 2 anni di osservazione l’effetto di rallentamento della perdita di eGFR viene mantenuto (20). Tale rallentata progressione si tradurrebbe in 1 anno di posticipo della ESRD ogni 4 anni di trattamento. Sulla base dei risultati del trial TEMPO 3:4, l’EMA ha approvato nel maggio 2015 l’uso di Tolvaptan (JINARC®) per il trattamento di ADPKD (21).

In mancanza di linee guida sull’utilizzo di questi farmaci nell’ADPKD, un Working Group dell’ERA EDTA ha proposto le raccomandazioni indicate in Tabella IV (22). Recentemente il farmaco è stato reso dispensabile dal SSN anche in Italia con delle regole prescrittive che accolgono le Raccomandazioni del Working Group dell’ERA EDTA salvo che per la raccomandazione 1.1 in quanto sono eleggibili solo pazienti CKD 2 e CKD 3, e non anche CKD 1.

L’analisi degli endpoint secondari nello studio TEMPO 3:4 relativi ad eventi multipli correlati all’ADPKD (peggioramento della funzione renale, dolore ai reni, ipertensione e albuminuria) ha mostrato un minor numero di eventi correlati all’ADPKD nel gruppo dei pazienti trattati con Tolvaptan rispetto al gruppo placebo. Di interesse i risultati sul dolore renale con una riduzione del 36% degli episodi di dolore acuto renale (23). Ciò è verosimilmente da mettere in relazione alla contemporanea riduzione degli episodi di infezione delle vie urinarie (-27%), di macroematuria (-44%) e di calcolosi renale (-37%) osservati nel braccio trattato con Tolvaptan.

 

Effetti collaterali dei Vaptani

I VRA sono descritti in letteratura come un gruppo di farmaci ben tollerati. Gli effetti collaterali osservati più frequentemente sono poliuria, sete, xerostomia e stitichezza. In studi randomizzati a doppio cieco, la sete è molto frequente nei pazienti trattati (fino al 30% dei pazienti la riferiscono) (19, 24, 25). L’azione acquaretica dei vaptani, causa una sensazione di sete per l’aumento dell’osmolarità del sangue. Questa sete secondaria potrebbe aumentare l’assunzione di fluidi e compromettere l’effetto terapeutico quando essi vengano utilizzati per il trattamento delle iponatriemie.

L’ipernatriemia dovuta all’aumento della diuresi libera da elettroliti, è un effetto non comune negli studi a breve termine (2-4% di pazienti). Alcuni hanno avanzato timori sul rischio che i VRA possano, a seguito di ciò, causare serie complicazioni.

Nei pazienti iponatriemici l’impiego dei VRA, aumentando del 60% il rischio di una correzione troppo rapida della sodiemia rispetto al trattamento convenzionale (8), potrebbe determinare mielinolisi pontina, una complicanza la cui gravità, nonostante sembri essersi verificata molto raramente in corso di trattamento con VRA (26), richiama l’attenzione sulla necessità di uno stretto monitoraggio dei pazienti iponatriemici trattati con questi farmaci come è stato ribadito dalla stessa casa produttrice del Tolvaptan sin dal 2012 (http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/websiteresources/con146921.pdf).

Anche l’insufficienza renale pre-renale è stata ipotizzata quale conseguenza dell’ipovolemia dopo uso di VRA. Tuttavia sembra essere un rischio teorico, visto che non ne sono stati riportati casi e l’ipotensione ortostatica è il solo effetto collaterale secondario all’ipovolemia che è stato osservato, peraltro raramente (27).

Poiché l’impiego di VRA determina per un feed-back compensatorio l’incremento dei livelli plasmatici di ADH, alla sospensione del farmaco può verificarsi ritenzione di acqua e iponatremia rebound.

Un importante effetto collaterale di Tolvaptan riguarda la tossicità epatica. Nel trial TEMPO 3:4 durante il suo uso è stata osservata un’aumentata incidenza di anomalie dei test di funzionalità epatica (19). Livelli di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) di almeno tre volte il limite superiore della norma sono stati osservati rispettivamente nel 4,4 e 3,1% dei pazienti trattati con Tolvaptan rispetto all’1,0 e 0,8% di quelli trattati con placebo. Inoltre, tre pazienti con ADPKD hanno mostrato un aumento di 2 volte della bilirubina insieme ad un aumento di 3 volte delle transaminasi. L’aumento simultaneo delle transaminasi e della bilirubina è considerato un segnale ad alto rischio. Quasi tutti i casi di anomalie dei test di funzionalità epatica si sono verificati durante i primi 18 mesi di trattamento. Le anomalie sono risultate reversibili con la sospensione della terapia. L’EMA e l’AIFA pertanto richiedono il monitoraggio dei test di funzionalità epatica su base mensile durante i primi 18 mesi di trattamento e ogni 3 mesi successivamente (22).

 

Prospettive di impieghi futuri

Alla luce dei meccanismi in gioco sulla pathway della Vasopressina, vi sono interessanti prospettive future che riguardano sia la via di inattivazione, che quella di attivazione.

Inattivazione della pathway

Patologie cistiche diverse da ADPKD. Alla luce dei meccanismi alla base della cistogenesi, si è ipotizzato che i vaptani possano entrare nell’armamentario terapeutico di altre patologie cistiche renali oltre all’ADPKD quali le nefronoftisi e la malattia policistica renale autosomica recessiva. Studi su modelli animali ne hanno dimostrato l’efficacia (28).

Sindrome cardio-renale. La sindrome cardiorenale è definita come un complesso disordine fisiopatologico che coinvolge cuore e reni, in cui la disfunzione acuta o cronica di uno dei due organi induce una disfunzione rispettivamente acuta o cronica nell’altro. L’eziopatogenesi di tale sindrome è innescata dalla comparsa di scompenso cardiaco acuto/cronico o di insufficienza renale acuta/cronica come evento primario. I diuretici dell’ansa sono farmaci di prima linea per questo tipo di patologia, ma il loro impiego alle alte dosi spesso richieste si associa ad attivazione del sistema nervoso simpatico, del sistema renina-angiotensina-aldosterone e a peggioramento della funzione renale. Benché non vi sia evidenza che i vaptani migliorino la prognosi dei pazienti con scompenso cardiaco congestizio (15), essi comunque potrebbero avere un ruolo favorevole in un subset di pazienti. Infatti, in una recente metanalisi di 6 trials di Tolvaptan nello scompenso cardiaco, nei pazienti trattati con Furosemide l’impiego contemporaneo di Tolvaptan conferiva un vantaggio in termini di minor incidenza di peggioramento della funzione renale (29). Ciò potrebbe essere legato all’impiego di dosi inferiori di Furosemide.

Attivazione della pathway

Trapianto di rene da cadavere. L’analisi post hoc di un recente studio randomizzato che ha dimostrato che il pretrattamento con dopamina a basso dosaggio del donatore in morte cerebrale, limitando il danno da ischemia fredda, migliora la funzione immediata del rene trapiantato, ha anche fornito dati che suggeriscono che il contemporaneo trattamento con DDAVP prima dell’espianto dell’organo influisce favorevolmente sulla sopravvivenza dell’organo trapiantato (30). I meccanismi di questo effetto protettivo non sono noti. L’ipotesi che ciò dipenda dalla deplezione indotta dal DDAVP nelle cellule endoteliali del graft dei corpi di Weibel-Palade (contenenti molecole pro-infiammatorie che vengono rilasciate a seguito dell’ischemia-riperfusione) non ha trovato conferma (31).

 

Conclusioni

Sebbene sia stato affermato che i VRA (in particolar modo il Tolvaptan) rappresentino un passo avanti nel trattamento delle SIADH e vengano impiegati in questo ambito, non vi è accordo tra gli esperti. Infatti, nelle iponatriemie lievi-moderate le linee guida intersocietarie Europee (8) non ne suggeriscono l’uso, al contrario del Documento di Consenso Italiano (9): solo nelle forme gravi di iponatriemia vi è accordo nello sconsigliare l’uso poiché il bilancio rischio-beneficio è ritenuto insufficiente.

Tolvaptan è il primo trattamento farmacologico approvato per rallentare la progressione della malattia in ADPKD. Dati gli effetti collaterali di questo farmaco e per ragioni di costo, il suo impiego è riservato ai pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiarne.

 

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