Premesse

Il carico farmacologico dei pazienti in emodialisi è elevato: da una indagine di prevalenza in ottobre 2019 nel nostro centro dialisi di Trieste si è osservato che su una popolazione di 154 emodializzati il numero dei farmaci assunti per os a domicilio era in media di 8,3 e che quelle infusi per via endovenosa in fine dialisi era di 2,2.

Tra i farmaci più frequentemente utilizzati nei pazienti emodializzati erano gli antipertensivi (90%), gli inibitori di pompa (73%), gli antianginosi-antiaritmici (68%). Il 50% dei pazienti assumeva almeno tre farmaci per il controllo CKD – MBD. Solo il 7% della popolazione assumeva farmaci antalgici oppiacei per il controllo del dolore.

In questo articolo mi limiterò a descrivere due farmaci che per la loro rarità e peculiarità possono essere di interesse nefrologico.

 

Caso Clinico 1

Un uomo di 70 anni, pastore, in emodialisi da 4 anni, con cheratoacantoma recidivante e necessità di terapia intralesionale di 50 mg metotrexate (MTX) al volto con ottimo risultato clinico.

Una settimana dopo il trattamento intralesionale il paziente viene ricoverato per broncopolmonite, mucosite del cavo orale, leucopenia (GB 1170/uL), severa anemia (Hb 8.6 g/dL), piastrinopenia (PLT 70000/uL). Livelli tossici di MTX ematico (0.38 uml/L).

Iniziava supplementazione di folati e emodialisi con membrana ad alta permeabilità quotidiana per 7 giorni. Si assisteva a una regressione delle manifestazioni cliniche e laboratoristiche e azzeramento dei livelli ematici di MTX.

Successivamente alla ripresa della malattia da cheratoacantoma, la lesione veniva asportata chirurgicamente ma, a distanza di qualche mese, si verificava una nuova recidiva non più trattabile.

Farmacodinamica metotrexate:

• Antimetabolita analogo dell’acido folico con attività antineoplastica e immunosppressiva
• Lega e inibisce l’enzima diidrofolato riduttasi inibendo la sintesi delle purine e del timidilato con conseguente inibizione della sintesi del DNA e RNA
• Peso molecolare 454,4 g/mol.

Farmocinetica metotrexate:

• Assorbimento: L’assorbimento orale è dose dipendente. Nel paziente digiuno il picco ematico di Metotrexate somministrato per os si raggiunge in 1-2 ore
• Legame con proteine plasmatiche: Dal 50% al 70% di Metotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina
• Distribuzione: Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale: Dopo somministrazione endovenosa il volume di distribuzione iniziale è di circa 0,18 l/kg (18% del peso corporeo) e il volume di distribuzione allo steady-state è di circa 0,4-0,8 l/kg (dal 40% all’80% del peso corporeo)
• Eliminazione: Metotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile. La clearance di Metotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m², di cui più del 90% è dovuta all’emuntorio renale (quando la funzionalità renale è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora.

Conclusione

• Non consigliare il metotrexate intralesionale nei dializzati, ma se necessario in off label (1,2,3)
• Utilizzare dosi intralesionali di 12,5-25 mg (fiale da 25 mg/ml; 2ml)
• Somministrare al paziente entro la prima ora calcio folinato fino a 100 mg
• Procedere all’ emodialisi con filtri High Flux o High Cut off subito dopo la somministrazione e quotidianamente
• Monitorare metotrexatemia ogni 24 ore.

 

Caso Clinico 2

Uomo di 30 anni con uno stato protrombotico in sindrome da anticorpi antifosfolipidi, LES, pregressa embolia polmonare e TVP con posizionamento di filtro cavale, ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, ipogonadismo in monorene dalla nascita e grave obesità.

Il paziente, in trattamento emodialitico, era stato operato di resezione gastrica (sleeve gastrectomy) complicata da fistola gastrica e pancreatite. Vi erano episodi infettivi sistemici e presenza di vaste ulcere diffuse su 80% superficie corporea secondarie a calcifilassi. Veniva trattato con terapia di supporto, dialisi quotidiana, camera iperbarica, e Sodio Tiosolfato.

Farmacocinetica e farmacodinamica del sodio tiosolfato:

• Distribuzione: IV: V_d: Tiosulfate: 0.15 L/kg (Howland 2011)
• Emivita: Thiosulfate: ~3 hours (Howland 2011); prolungata nell’ insufficienza renale fino ad ~9 giorni
• Escrezione: Urine (~20% a 50% thiosulfate immodificato)
• Peso molecolare: 176 gr /mol.

Indicazioni all’utilizzo del Sodio Tiosolfato ( STS)

• Antidoto per avvelenamento da cianuro
• Calcifilassi (uso off label): uso ev, non è stabilita la dose ottimale
• Pazienti in emodialisi 25 grammi 3 X settimana ultima ora o dopo la seduta dialitica. La terapia deve continuare fino a risoluzione dei sintomi
• Monitorizzare la acidosi non anion gap, ipocalcemia (Ackermann 2007; Auriemma 2011; Cicone 2004; Nigwekar 2013; Subramaniam 2008; Hackett 2011).

Meccanismo d’azione del Sodio Tiosolfato (STS)

• STS è un agente chelante del Calcio e del Ferro
• STS sposta gli ioni Calcio dai depositi di Calcio verso la formazione di Calcio Tiosolfato che viene escreto dai reni o dal dializzatore
• L’elevate concentrazione di fosforo conduce ad uno switch fenotipico da adipocita a quello osteoblastico. Il STS in maniera dose dipendente inibisce sia le calcificazioni dell’adipocita che le calcificazioni della struttura muscolare liscia dei vasi. Studi su culture cellulari dimostrano che l’adipocita facilita queste calcificazioni del tessuto muscolare liscio dei vasi mediante cambiamenti della secrezione della Leptina e del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• Il meccanismo del STS nel trattamento della calcifilassi non è chiaro.

Farmacocinetica del STS nei pazienti in emodialisi:

I livelli di STS sono stati misurati 15 minuti dalla fine dell’infusione e prima e dopo la sessione dialitica successiva. In maniera conforme a precedenti studi su cani anurici, sono state riscontrati livelli del farmaco a 2 giorni dal trattamento dialitico con una emivita elevata paria a 8 ore [4].

Reazioni avverse:

• Cardiovascolare: ipotensione
• Sistema nervoso centrale: disorientamento, sensazione di flushing, cefalea, gusto di salato
• Gastrointestinale: nausea e vomito
• Ematologiche: allungamento del tempo di sanguinamento.

Conclusione

Nella nostra esperienza in un paziente con calcifilassi e coinvolgimento nell’ 80% della superficie corporea, l’ipotensione era la complicanza più temibile all’ infusione di STS, soprattutto quando veniva somministrato durante la seduta emodialitica.

Venivano pertanto somministrati quotidianamente 12 grammi in infusione lenta in 6 ore, nel post dialisi.

 

Bibliografia

1. Goebeler M, Lurz C, Kolve-Goebeler ME, et al. Pancytopenia after treatment of keratoacanthoma by single lesional methotrexate infiltration. Arch Dermatol. 2001;137(8):1104–1105.
2. Cohen PR, Schulze KE, Nelson BR. Pancytopenia after a single intradermal infiltration of methotrexate. J Drugs Dermatol. 2005;4(5):648–651.
3. Flynn KN, Johnson MS, Brink WC et al. Pancytopenia, mucositis, and hepatotoxicity after intralesional methotrexate injection in a patient treated with peritoneal dialysis. Am J Health Syst Pharm 2012; 69: 578–582.
4. Brucculeri M, Cheigh J, Bauer G, Serur D Long-term intravenous sodium thiosulfate in the treatment of a patient with calciphylaxis. Semin Dial 2005 Sep-Oct; 18(5):431-434.

Cenni storici: Perché ci poniamo il problema della somministrazione dei farmaci nella IRC?

Nel 1966, Smith riportò la comparsa di avventi avversi dopo assunzione di farmaci in pazienti ospedalizzati e riscontrò che le persone con urea > 40 mg/dl avevano una probabilità aumentata di 2.5 volte rispetto i pazienti che avevano urea < 20 mg/dl [1]. Queste osservazioni stimolarono la ricerca a fare luce sulla aumentata frequenza di reazioni avverse da farmaci in IRC.
Oggi sappiamo che l’insufficienza renale modifica non solo la clearance renale dei farmaci, ma anche tutti quei processi che rappresentano le fasi della Farmacocinetica (PK) e che nel loro insieme sono conosciuti con l’acronimo ADME : Assorbimento dalla sede di somministrazione, Distribuzione nei vari tessuti, Eliminazione dal corpo attraverso il Metabolismo e l’Escrezione [2]. I primi studi sul ruolo della insufficienza renale cronica nell’ADME iniziarono negli anni ’50 con Calvin Kuning che fece uno studio sistemico sull’allungamento dell’emivita dei farmaci nell’ambito della IRC [3].
Successivamente Luzius Dettli fu il primo a dimostrare una correlazione fra la frazione del farmaco eliminato (che è inversamente proporzionale all’ emivita T1/2) e la funzione renale: questa era una correlazione lineare che permetteva ai medici di allora di derivare la dose idonea di molti farmaci da somministrare ai pazienti con IRC [3]:

Come la creatinina sierica anche l’emivita (T1/2) ha una dipendenza iperbolica rispetto alla funzione renale (GFR), ossia maggiore è la frazione di eliminazione del farmaco per via renale e maggiore è l’emivita del farmaco. Tuttavia c’è un range non critico di GFR (> o = a 60 ml/min) per il quale non è determinante per la PK del farmaco, quindi non è necessario modificare la dose del farmaco quando la funzione renale è uguale o superiore a 60 ml/min [3;4]: vedi fig sottostante.

Una seconda deduzione di L. Dettli fu che l’adeguamento della dose di un farmaco nell’insufficienza renale cronica poteva essere eseguito sia riducendo la dose in modo inversamente proporzionale alla emivita del farmaco (regola Dettli 1), sia prolungando l’intervallo di somministrazione direttamente proporzionale all’emivita del farmaco (regola Dettli 2). Queste regole potevano portare però a dosaggi dei farmaci eccessivamente bassi, specie per i pazienti nelle terapie intensive con IRC che richiedevano un rapido raggiungimento del range terapeutico. Una terza regola di C Kuning utilizza dosi più elevate dai farmaci rispetto le regole di Dettli; in particolare prevede la somministrazione della prima dose del farmaco uguale a quella somministrata a pazienti con funzione renale normale e la dose di mantenimento è poi modificata a seconda della sua emivita: se è più breve dell’intervallo di somministrazione la dose non va modificata [3; 4]. In generale resta comunque la regola che nei pazienti con IRC è indicato iniziare con la dose normale del farmaco; la dose di mantenimento poi è modificata a seconda del grado di insufficienza renale ed emivita del farmaco, ossia se l’emivita è più breve degli intervalli di somministrazione di solito non sono necessari aggiustamenti della dose [3]. L’effetto della somministrazione sulla concentrazione del farmaco in pazienti con IRC secondo l’applicazione delle tre regole di Kunning (nero) , di Dettli 1 (blu) e Dettli 2 (rosso) sono evidenziate nel grafico seguente :

Perché nella IRC la PK si modifica al punto da rendere necessario un adeguamento della dose del farmaco?

Perché l’ADME, che rappresenta i processi della PK, si modifica in relazione con all’insorgenza e all’evoluzione della IRC.

Alcuni esempi nei quali l’IRC può modificare l’ADME:
L’Assorbimento può aumentare o ridursi a causa di un transito intestinale aumentato, oppure per il pH gastrico aumentato o la presenza di edema di parete intestinale.
La Distribuzione (fase in cui il farmaco lascia reversibilmente il torrente circolatorio ed entra nell’interstizio e poi nelle cellule dei tessuti) si modifica in caso di ritenzione di liquidi cui consegue un volume di distribuzione (Vd) aumentato e come pure avviene in caso di riduzione di massa magra; la riduzione della capacità di legame del farmaci ai tessuti determina un Vd ridotto; mentre il Vd può aumentare quando il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche (principalmente albumina e alfa acido glicoproteina AAG) si riduce come nel caso di malnutrizione e proteinuria, rendendo il farmaco libero di attraversare le membrane e distribuirsi fuori dallo spazio vascolare (ci sono però anche evidenze nelle quali è riportato che l’AAG nella IRC può aumentare essendo una proteina della fase acuta infiammatoria) [5].
Pochi farmaci vengono escreti immodificati dai reni. Il Metabolismo (epatico, intestinale e renale) è la principale via di eliminazione dei farmaci e avviene attraverso due fasi: una fase dipendente dalla attività degli enzimi citocromo CYP (ossido/riduzione) e una fase in cui il metabolismo dei farmaci è dipendente dall’enzima UGT-glucoronosiltransferasi (coniugazione). Nella IRC le tossine uremiche possono inibire gli enzimi, possono ridurne l’attività e l’espressione genica [5, 6, 7, 8].
A seguire esempi di citocromo P450 e UDP-glucoronosiltransferasi espressi a livello renale nell’uomo e i corrispettivi substrati e inibitori [6]:

ENZIMA	SUBSTRATO	INIBITORE
CYP3A5	Amlodipina, Atorvastatina, Ciclosporina, Fentanil Diltiazem Ritonavir, Carbamazepina, Tacrolimus, …	Diltiazem Ritornavir etc
UGT2B7	ldosterone, Acido Arachidonico, Codeina, FANS, Morfina, …	Fluconazolo etc

L’Escrezione dei farmaci avviene per via biliare e renale. L’escrezione renale si modifica in caso di IRC in quanto il grado di eliminazione dipende dalla filtrazione glomerulare, dalla secrezione tubolare attiva e dal riassorbimento tubolare. Nella IRC le tossine uremiche possono inibire i trasportatori e possono competere con i farmaci per la secrezione attiva [5].

Esempi di substrati e inibitori dei trasportatori del tubulo renale:

TRASPORTATORE	SUBSTRATO	INIBITORE
ABCB1	Dabigatran, Digossina, …	Amiodarone, Carvedilolo, …
SLC22A2	Metformina, …	Cimetidina, trimethoprim, …

 

La Farmacocinetica (PK) determina la modifica della dose dei farmaci da somministrare in presenza di IRC: alcuni esempi.

In presenza di IRC l’Assorbimento si modifica per l’aumento del pH gastrico cui consegue la riduzione dell’assorbimento di FUROSEMIDE e FERRO e la riduzione della loro biodisponibilità circa del 20% e 50% rispettivamente e perciò può essere richiesto un aumento della loro dose [5]. In presenza di IRC l’Escrezione urinaria si modifica e di conseguenza un farmaco come il LITIO che ha una escrezione urinaria per filtrazione e a cui segue il riassorbimento tubulare, è richiesta una riduzione della dose per per evitare l’effetto neurotossico da accumulo (NB: la furosemide aumenta l’escrezione del Litio riducendone l’assorbimento tubulare, ma in caso di insufficienza renale acuta può associarsi una neurotossicità secondaria a disidratazione) [8].
In presenza di IRC la Distribuzione ed Escrezione può modificarsi come nel seguente esempio: la DIGOSSINA è escreta per filtrazione renale e secrezione renale (a questo livello possono agire degli inibitori della secrezione come amiodarone e carvedilolo) e il Vd può essere ridotto come conseguenza della riduzione del 50% dei siti di legame tissutali della digossina rappresentati dalle pompe Na e K ATPasi [5]: ne consegue un possibile aumento della concentrazione del farmaco che, presentando uno stretto indice terapeutico e in presenza di IRC, è a rischio di tossicità [5, 8]. In presenza di IRC anche il Metabolismo e l’Escrezione possono modificarsi.
I farmaci NAO: APIXABAN è Metabolizzato da un citocromo epatico ed escreto nelle feci mentre è escreto dal rene per il 25% e quindi non necessita di grosse modifiche della dose in IRC; il RIVAROXABAN è escreto nel 66% nelle urine e in parte nelle feci e pertanto la sua dose deve essere modificata nella IRC. Fra i BETA-BLOCCANTI si segnalano il metoprololo, propranololo con metabolismo epatico per i quali non è necessario modificare la dose in IRC, l’atenololo, presenta escrezione urinaria ed è indicato ridurne la dose, mentre il bisoprololo che presenta una escrezione urinaria del 30% è indicata una riduzione di dose in IRC avanzata. Il Sotalolo presenta una escrezione renale, non legata a proteine, ed è necessario ridurne la dose in IRC per un rischio pro-aritmico. L’amiodarone, come agente antiaritmico, è metabolizzato a livello epatico, il legame proteico è 99% e non sono necessarie modifiche in IRC [6 – 9].
La maggior parte degli ACE INIBITORI è Escreta per via renale (perindopril, lisinopril) e richiede adeguamento del dosaggio; ciò non è necessario per il fosinopril che è Escreto per via epatobiliare come il ramipril il quale però ha anche una escrezione renale [9].
L’eparina non frazionata (calcica o sodica) presenta una eliminazione per via Metabolica a livello epatico e endoteliale e non richiede modifiche sostanziali della dose, mentre l’eparina a basso peso molecolare (enoxaparina) e il fondaparinux sono Escreti per via renale e richiedono adeguamento del dosaggio in IRC [8, 10].
Tra gli ipoglicemizzanti orali la glipizide, pioglitazone, linagliptin hanno un Metabolismo epatico, mentre metformina e insulina umana hanno un’Escrezione renale con conseguente necessità di riduzione del dosaggio in IRC [11, 12].
Da questi esempi si deduce come la PK rappresenti l’effetto del nostro organismo sul farmaco e la sua conoscenza permette di definire la dose corretta di almeno la metà dei farmaci nei pazienti con malattia renale.

 

L’adeguamento della dose dei farmaci nella insufficienza renale non è solo una questione di Farmacocinetica (PK), ma anche di Farmacodinamica (PD).

La Farmacodinamica descrive la relazione tra la concentrazione di un farmaco e il suo effetto sul nostro organismo. Raggiunta la concentrazione desiderata e non tossica del farmaco con corretta modalità di somministrazione a seconda di una PK concentrazione o dose dipendente, quale sarà l’effetto del farmaco?

L’effetto è descritto dall’equazione sigmoidea di Hill (a forma di “S”) che correla l’effetto con la concentrazione del farmaco [3]. L’effetto infatti non è lineare con la concentrazione, ma è descritto dal modello sigmoideo dell’effetto massimo (Emax). Il coefficiente di Hill descrive il grado di sigmoidicità della curva ovvero quanto sia più o meno difficile raggiungere l’effetto massimo del farmaco: se H è pari a 1 (oppure valore basso) il farmaco non arriva (o arriva dopo) a Emax; mentre se H ha un valore di 4 (alto) il farmaco arriva prima alla Emax [3, 7]. Quindi l’effetto terapeutico di un farmaco dipende dal suo coefficiente di Hill.

I parametri di Farmacodinamica definiti per la funzione renale normale potrebbero modificarsi nella insufficienza renale (Fig 7). Quando il coefficiente di Hill si riduce (A) la dose deve essere aumentata. Quando Emax è ridotto (B) deve essere aumentata la dose del farmaco o un altro deve essere associato. Quando Emax aumenta (C) vi sono gli effetti combinati additivi di due farmaci. Quando la concentrazione che determina CE50 aumenta (D) è necessario una dose maggiore. Al contrario quando CE50 si riduce (E) la dose deve essere ridotta.

E’ esperienza comune fra i nefrologi che la dose della furosemide non deve essere ridotta, ma piuttosto aumentata per ottenere effetto diuretico nell’insufficienza renale, come conseguenza di un CE50 più elevato e una ridotta potenza e sensibilità

A Farmacodinamiche (PD) diverse conseguono diverse modalità di somministrazione del farmaco, ed ecco alcuni esempi: vi è un intervallo di somministrazione diverso dei farmaci APIXABAN per 2 /die e Rivaroxaban per 1 /die (Fig. sotto). La furosemide presenta una CE50 (concentrazione che evoca il 50% della risposta massima) aumentata e durante la IRC si deve aumentare la dose anche di 10 volte in quanto il farmaco diviene meno potente e servono concentrazioni intra-tubolari molto più alte per avere un effetto diuretico [13, 14]. L’ototossicità è concentrazione dipendente, ed è meno probabile con la somministrazione ev. continua piuttosto che a boli [13].

In conclusione la Farmacodinamica descrive le relazioni tra la concentrazione di un farmaco e il loro effetto, che può essere quello desiderato, ma anche tossico oppure non esserci proprio.

 

Un ulteriore fattore che modifica l’effetto del farmaco sul nostro organismo è la Farmacogenomica.

La Farmacogenomica identifica le variazioni genetiche presenti nei geni responsabili del Metabolismo, Trasporto e nel Recettore del farmaco: questa variazioni possono aumentare il rischio della tossicità o inefficacia del farmaco. Somministrando lo stesso farmaco alla stessa dose a tutti i pazienti c’è il rischio di avere in un certo numero di pazienti una tossicità o inefficacia del farmaco: la conoscenza della Farmacogenomica può aiutare nella scelta del farmaco e la dose più appropriata per il singolo paziente. Qui sotto sono riportati esempi di alleli con le corrispettive variazioni genetiche e fenotipo significative in Farmacogenomica e la conseguente pratica clinica da applicare [15, 16].

 

Esempi di geni ed alleli con corrispettive variazioni causali e fenotipi [15].

GENI e ALLELI	VARIAZIONI	FENOTIPI
CYP2C9
rs1799853 (T)	rs1799853 (T)	ridotta funzione
*3	rs1057910 (C)	ridotta funzione
VKORC1
-1639G>A	rs9923231	aumentata sensibilità a warfarin

Esempi di associazione farmaco-gene ed effetti clinici [15]

FARMACO	GENE	EFFETTO CLINICO
Warfarin	CYP2C9	Uso basse dosi se è uno scarso metabolizzatore
Warfarin	CYP4F2	Uso basse dosi se vi è ridotta attività
Warfarin	VKORC1	Uso basse dosi se vi è un aumento di sensibilità (- 1639>A)
Clopidogrel	CYP2C19	Utilizzare altro antiaggregante se basso metabolizzatore, da monitorare per rischio sanguinolento se ultrarapido metabolizzatore
Simvastatina	SLCO1B1	Uso basse dosi o cambiare farmaco se basso trasportatore
Azatioprina	TPMT	Se ridotta funzione TPMT alto rischio di tossicità

 

Riflessione

Abbiamo visto come la riduzione della funzione renale determina modifiche nella PK e PD dei farmaci. Ne consegue che farmaci di uso comune possono avere un profilo di rischio aumentato in pazienti con insufficienza renale cronica. E’ noto che i trial clinici spesso escludono i pazienti con IRC: da ciò deriva la necessità estrapolare i dati disponibili dalla popolazione generale ai pazienti con danno renale.

 

Nuove tecnologie nell’approccio alla fisiopatologia.

Per ottenere dei dati sugli effetti di farmaci in pazienti con IRC, oltre agli studi in vitro (riprodotti in provetta) e in vivo (riprodotti in essere vivente), oggi ci sono gli studi in silico i quali con simulazioni matematiche elaborano i dati vitro/vivo al fine di ottenere previsioni degli effetti dei farmaci nell’IRC: i dati così ottenuti devono essere poi verificati mediante comparazioni in vivo [17]. Una nuova tecnologia ingegneristica ha integrato cellule tubulari renali con dispositivi microfluidi creando un cosiddetto “Kidney-on-a-chip”; una delle applicazioni di questo innovativo approccio è anche lo studio della nefrotossicità da farmaci [18].

 

Effetti avversi e tossicità da farmaci in IRC: pratica clinica.

Con le premesse sul significato della PK e della PD, non sorprende che le reazioni avverse e la tossicità da farmaci siano maggiori nei pazienti con insufficienza renale rispetto pazienti con normale funzione renale. In uno studio condotto in un ospedale in Cina sono stati valutati i farmaci somministrati a pazienti con diversi gradi di insufficienza renale ed è emersa una prescrizione errata nel 15% dei casi, e maggiore era il grado di insufficienza renale, maggiore era la possibilità di prescrizione inappropriata; i farmaci più coinvolti si sono dimostrati essere i nutraceutici e soluzioni elettrolitiche (es KCl, Calcio Gluconato), gli antibiotici/antivirali (piperacillina tazobactam, levofloxacina, ceftazidime, entecavir, lamivudina) [19].
Uno studio canadese ha messo in evidenza un altro aspetto delicato nell’ambito della tossicità da farmaci in pazienti con IRC. Questo studio ha mostrato come un appropriato training sull’uso dei farmaci in pazienti con IRC rivolto alle farmacie di “comunità” ha migliorato l’incidenza di problemi relati all’assunzione dei farmaci e l’aderenza alla terapia nei pazienti con IRC [20], “notoriamente molto cospicua” in termini numerici.
Infine è noto che per la gestione quotidiana del paziente con IRC ci vengono in aiuto numerose tabelle pubblicate in riviste scientifiche che riportano le dosi dei farmaci adeguate al grado di IRC [21].

Es:

FARMACO	DOSAGGIO USUALE	DOSAGGIO sec GFR ml/min
		> 50	10 – 50	<10
Bisoprololo	10 mg al giorno	100%	75%.	50%

 

Conclusione

È difficile standardizzare l’utilizzo dei farmaci nella IRC. Il nefrologo deve essere analitico nella scelta del farmaco e per tale motivo deve essere un buon conoscitore della PK e PD, e capace di districarsi nella ragnatela dei coefficienti ad essi correlati. Sopra ogni deduzione teorica, frutto di attente analisi dei principi delle cinetiche dei farmaci, vale sempre e comunque la nostra conoscenza clinica del paziente che abbiamo innanzi che è unico e al quale dobbiamo adeguare la sua terapia come un vestito sartoriale.

 

Bibliografia

1. Reindenberg M.M. ‘Early Research on Renal Function and Drug Action’; J Clin Pharmacol, 2012; 52: 7S-9S.
2. Rodieux F. ‘Effect of Kidney Function on Drug Kinetics and Dosing in Neonates, Infants, and Children’; Clin Pharmacokinet, 2015; 52: 1183-1204.
3. Hartmann B. ‘Drug therapy in patients with chronic renal failure’; Deutsches Arzteblatt International 2010; 107 (37): 647-56.
4. Aymanns C. ‘Review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney’; Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 314-327.
5. Schijvens A.M. ‘Pharmacokinetics in children with chronic kidney disease’; Pediatric Nephrology 2020 Jul; 35 (7): 1153-1172. doi: 10.1007/s00467-019-04304-9. Epub 2019 Aug 2.
6. O. Miners ‘The Role of the Kidney in Drug Elimination: Transport, Metabolism, and the Impact of Kidney Disease on Drug Clearance’; Clinical Pharmacology & Therapeutics 2017; 102 (3): 436-449.
7. Liu ‘Metabolic Enzyme System and Transport Pathways in Chronic Kidney Diseases’; Current Drug Metabolism 2018; 19: 568-576.
8. N. Lea -Henry ‘Clinical Pharmacokinetics in Kidney Disease Fundamental Principles’; Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 1085-1095.
9. D. Sinha ‘Clinical Pharmacology of Antihypertensive Therapy for the Treatment of Hypertension in CKD’; Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14 (5): 757-764.
10. Harder ‘Renal Profiles of Anticoagulants’; J Clin Pharmacol 2012; 52: 964-975.
11. Amouts ‘Glucose-lowering drugs in patients with chronic kidney disease: a narrative review on pharmacokinetic properties’; Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 1284-1300.
12. J. Scheen ‘Pharmacokinetic considerations for the treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease’; Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology; 2013: 9 (5): 529-550.
13. Keller ‘Clinical Pharmacodynamics Principles of Drug Response and Alterations in Kidney Disease’; Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 1413-1420.
14. H. Ellison ‘Clinical Pharmacology in Diuretic Use’; Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14: 1248-1257.
15. M. Adams ‘Clinical Pharmacogenomics Applications in Nephrology‘; Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 1561-1571.
16. Padulles ‘Developments in renal pharmacogenomics and applications in chronic kidney disease’; Pharmacogenoimics and Personalized Medicine; 2014: (7): 251-266.
17. Maass ‘Translational Assessment of Drug-Induced Proximal Tubule Injury Using a Kidney Microphysiological System’; Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2019; 8: 316-325.
18. Kim ‘Organ-on-a-chip and the kidney’; Kidney Res Clin Pract 2015; 34: 165-169.
19. Yang ‘Inappropriateness of medication prescriptions about chronic kidney disease patients without dialysis therapy in a Chinese tertiary teaching hospital’; Therapeutics and Clinical Risk Management 2016; 12: 1517-1524.
20. Lalonde ‘Community Pharmacist Training-and-Communication Network and Drug-Related Problems in Patients With CKD: A Multicenter, Cluster-Randomized, Controlled Trial’; Am J Kidney Dis 2017; 70 (3): 386-396.
21. Y. Munar ‘Drug Dosing Adjustments in Patients with Chronic Kidney Disease’; Am Family Physician; 2007: 75 (10): 1487-1496.

Introduzione

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) rappresentano una delle classi di farmaci maggiormente prescritta ed utilizzata a livello globale [1]. Essi costituiscono una numerosa famiglia di principi attivi utilizzati quotidianamente per il trattamento del dolore e dell’infiammazione tissutale da patologie prevalentemente osteoarticolari croniche o come trattamento di stati dolorosi acuti. Sia gli effetti terapeutici che quelli avversi derivano dal meccanismo d’azione di inibizione dell’enzima Ciclossigenasi (COX) che impedisce la ossidazione dell’acido arachidonico nella famiglia degli eicosanoidi da cui derivano prostanoidi (prostaglandine e trombossani) gli effettori, tra l’altro ma non esclusivamente, della flogosi.

Si stima che giornalmente più di 30 milioni di persone faccia uso di questi farmaci che rappresentano circa il 60% del mercato di analgesici negli USA [2].

Le previsioni di investimento del mercato dell’industria farmaceutica mondiale stimano un incremento del 5,8% del tasso di crescita del rendimento del settore tra il 2020-2027 a causa dell’espansione di patologie cronico-degenerative anche legate allo stile di vita [3]. Il valore del mercato mondiale dei FANS, in continuo incremento, è stimato oggi intorno ai 24 miliardi di dollari per il 2027, laddove raggiungeva appena la cifra di 1 miliardo di dollari nel 1984 [4].

Nonostante ciò il trend di utilizzo dei FANS in Italia appare da alcuni anni in controtendenza registrando una riduzione media di circa 5% tra il 2014-2019 (Fig.1), sebbene con differenze regionali [5]. La DDD/1000 abitanti die (dose definita giornaliera) per i FANS si è progressivamente ridotta da 22.8 del 2014 al 18.2 del 2019 con una netta prevalenza dei FANS tradizionali (13.4 DDD/1000 abitanti die) rispetto ai COXIB (COX-2 inhibitors) e Oxicam (3.8 e 0.9, rispettivamente).

Dal Rapporto OsMed di AIFA 2019, infatti, emerge una significativa differenza nella prescrizione e consumo di FANS tra alcune regioni del meridione rispetto a quelle del nord dell’Italia. Il consumo di FANS in Calabria raggiunge le 29 DDD vs le 10.9 DDD dell’Emilia Romagna. A questi dati andrebbe aggiunta la quota di consumo legata all’automedicazione (over-the-counter).

Oltre a ciò, di rilievo per le potenziali implicazioni in termini di complicanze legate all’utilizzo di questa classe di farmaci in soggetti a maggior rischio di danno renale, è interessante segnalare che l’esposizione ai FANS è piuttosto elevata nei soggetti con età >65 anni (32.8% in media) con una prevalenza del genere femminile (35,7% vs 29.0%) [6]. Questo ultimo aspetto assume rilevanza clinica in considerazione della maggiore prevalenza di plurime condizioni comorbide nei soggetti anziani e quindi della elevata prevalenza di politerapia nella popolazione fragile.

Si stima che in Italia nel corso del 2018, nell’intera popolazione geriatrica (circa 14 milioni di soggetti; 6 milioni maschi), sia stata prescritta una media di 6.7 sostanze farmacologiche diverse per utilizzatore, media che aumenta con l’aumentare della decade di età sino a 7.8 sostanze farmacologiche diverse per la classe di età >80 anni. Inoltre, nel corso del 2018, si stima che oltre il 66% circa degli utilizzatori anziani abbia ricevuto la prescrizione di ≥5 sostanze diverse e che poco più del 22% dei soggetti di età ≥65 anni abbia assunto almeno 10 principi attivi diversi.  Tali dati sono indicativi di un frequente ricorso alla politerapia negli over-sessantacinquenni [6].

Sempre nel medesimo rapporto OsMed relativo al consumo di farmaci in Italia nel 2018, tra le categorie terapeutiche maggiormente prescritte nella popolazione geriatrica i FANS risultano al quarto posto (32.8% in media) dopo i farmaci antiulcera, farmaci antitrombotici e farmaci ipolipemizzanti [6].

Risulta quindi facilmente intuibile come la categoria di pazienti più fragile per età sia anche quella soggetta a maggiore rischio di complicanze non solo per gli effetti diretti dei farmaci quanto anche per le potenziali interazioni sfavorevoli tra formulazioni terapeutiche differenti e simultaneamente assunte quotidianamente: il 10% circa di utilizzatori di FANS presenta rischio di interazione farmacologica per contemporanea assunzione di un altro FANS, di antitrombotici e anticoagulanti o di steroidi.

Come atteso, questi farmaci vengono utilizzati per brevi periodi: in media ogni utilizzatore viene trattato per 41 giorni, il 50% per meno di un mese e oltre la metà riceve una sola prescrizione all’anno, senza marcate differenze tra le diverse aree geografiche [5].

Un reale quadro della diffusione e di utilizzo di questa classe di farmaci rappresenta una sfida di non facile ed univoca interpretazione essendo i dati della letteratura estremamente variabili, limitati a specifici studi o specifici setting clinici o popolazioni differenti e risultando non infrequentemente tra loro conflittuali. Pertanto si è qui scelto di definire l’entità della diffusione di utilizzo di questa classe di farmaci nell’ambito di uno spaccato di real-life dell’Italia come quello derivante dall’analisi dei flussi farmaceutici e delle prescrizioni risultanti nei database nazionali e dell’Agenzia del farmaco.  In Italia, la rilevazione dei dati di prescrizione farmaceutica in medicina generale è una realtà ormai consolidata da alcuni anni. Presso il Ministero della Salute è stato istituito l’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali (OsMed) che permette l’acquisizione di diversi flussi informativi relativi alla prescrizione di farmaci a livello nazionale e regionale. I dati dell’OsMed, relativi al consumo dei farmaci in Italia, si riferiscono all’uso territoriale dei medicinali prescritti a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) e all’acquisto privato da parte dei cittadini, con o senza ricetta medica (OTC, over the counter).

 

1 Le origini

Le proprietà antipiretiche ed analgesiche delle foglie e della corteccia del salice, da cui si estraeva una sostanza amara, erano note sin dall’antichità tanto da essere citate nelle osservazioni contenute nel Corpus Hippocraticum. Ma l’azione antidolorifica e antipiretica di alcune piante era già nota tra i Sumeri e nell’antico Egitto. La storia moderna del capostipite dei FANS, il salicilato, inizia però solo nel XVIII secolo con l’osservazione del reverendo Edward Stone, oggetto di una comunicazione alla Royal Society, sull’effetto antipiretico dei salicilati e continua nel XIX secolo con la l’estrazione e la sintesi chimica del principio attivo. Solo nel 1897 venne sintetizzato da un chimico impiegato presso i laboratori Bayer, Felix Hoffmann, l’acido acetilsalicilico (ASA) e solo due anni dopo ne fu iniziata la commercializzazione. L’ASA composto presentava gli stessi effetti terapeutici dell’acido salicilico, ma con minori effetti collaterali soprattutto a livello gastroenterico.

Fu solo dopo circa 70 anni che il farmacologo John Vane scoprì il meccanismo di azione dei FANS mediante la dimostrazione dell’inibizione della produzione delle prostaglandine e dei prostanoidi nel sito di infiammazione [7]. Originariamente impiegato quasi esclusivamente per l’effetto antipiretico e antiinfiammatorio, ASA divenne presto una pietra miliare nella storia medicina e dell’umanità per la prevenzione degli eventi cardio-e cerebrovascolari grazie alla sua efficacia come antiaggregante. Per tale scoperta e per le conseguenze dell’impiego in molteplici campi della medicina Vane fu insignito del premio Nobel nel 1982.

Dall’epoca della scoperta del capostipite dei FANS, l’ASA, altre classi di composti furono sintetizzate e commercializzate, aumentando notevolmente la famiglia dei FANS oggi disponibili, nella continua ricerca di farmaci che migliorassero il rapporto tra efficacia terapeutica e contenimento degli effetti collaterali o tossici.

 

2 Meccanismo d’azione e Classificazione dei FANS

La maggior parte dei FANS sono composti acidi con biodisponibilità relativamente alta, elevato legame alle proteine plasmatiche e con metabolismo prevalentemente epatico, sebbene sia riportata una glicuronazione a livello renale per alcuni principi farmacologici (es. naprossene, ibuprofene, ketoprofene) [8].

Ad oggi oltre 20 farmaci sono disponibili in commercio ed altri sono in fase di sperimentazione.

I FANS sono classificati in gruppi in base alla struttura chimica dei composti (Tab.1) o in base alla prevalente capacità di inibizione delle isoforme di COX.

La funzione antiinfiammatoria dei FANS è legata alla capacità di inibizione delle prostaglandine e della biosintesi dei prostanoidi attraverso il blocco di COX. La famiglia dei prostanoidi, derivanti dall’ossidazione dell’acido arachidonico (AA) catalizzata da COX, include prostaglandine (PG), protacicline, isoprostani e trombossani tutti mediatori dell’infiammazione, ma con caratteristiche differenti includendo sia membri con azione di vasocostrizione (prostaglandine, isoprostani, trombossani, etc.) che di vasodilatazione (PGI₂, prostaciclina). I membri della famiglia dei eicosanoidi, alla quale appartengono i prostanoidi, presentano però effetti regolatori anche in condizioni fisiologiche o parafisiologiche.

Sia gli effetti terapeutici antipiretici, antiinfiammatori e analgesici, sia quelli avversi dei FANS (a livello gastrico, cardiovascolare, renale etc.) sono legati all’inibizione di COX ed alla riduzione della produzione di prostaglandine (PG) come PGE₂ e PGI₂.

Nel corso dell’ultimo decennio del secolo scorso sono state scoperte due isoforme dell’enzima COX (COX-1 e COX-2), strutturalmente differenti nel sito di attività, ma non per lo step enzimatico di ossidazione di AA in PGG₂ che, attraverso la sequela di perossidazioni, genera la famiglia dei prostanoidi. A queste due principali isoforme si è aggiunta recentemente la scoperta di una terza (COX-3) con funzione ancora non completamente nota [9].

I primi studi in vivo sulle isoforme di COX avevano suggerito che la sintesi di COX-2 fosse indotta nelle cellule, vasi e animali, da uno stimolo infiammatorio, laddove COX-1 risultasse costitutivamente espressa nei tessuti agendo come enzima protettivo e regolatorio [10].

Attualmente, invece, è ormai ben consolidato che questa semplicistica interpretazione non risulta corretta essendo ben dimostrato che COX-2 sia costitutivamente espressa in punti chiave dell’organismo come cervello, polmone, timo, intestino e rene [11]. Nell’intestino, ad esempio, COX-2 insieme a COX-1 protegge la mucosa da insulti lesivi, mentre nel rene l’espressione costitutiva di COX-2, mediante NFAT, regola GFR e flusso ematico (Fig. 2).

I FANS tradizionali, non selettivi, sono in grado di inibire entrambe le isoforme di COX, mentre i più recenti COXIB presentano una alta specificità per la COX-2 mantenendo così il desiderato effetto antiinfiammatorio ma riducendo, ipoteticamente, gli effetti avversi ritenuti più strettamente legati al blocco della COX-1. Alla fine degli anni 90 furono così introdotti nel mercato FANS COX-2 selettivi (Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib) per il trattamento del dolore e di infiammazione, ma disegnati per ridurre gli effetti indesiderati gastrici associati con i FANS tradizionali come Diclofenac. Tuttavia, poiché né i nuovi COXIB, né i vecchi FANS risultavano selettivi nel blocco di COX-2 “inducibile” nel sito di infiammazione rispetto alla forma di COX-2 “costitutiva” (endotelio, cuore, rene) con funzione di protezione cardiovascolare ed endoteliale, essi indussero effetti cardiovascolari anche gravi attribuiti. Gli studi VIGOR e APPROVe dei primi anni del 2000 sancirono definitivamente il rischio di eventi cardiovascolari (infarto miocardico acuto) in corso di trattamento con Rofecoxib [12, 13].

Dopo oltre 20 anni di ricerca non è ancora completamente chiaro il meccanismo in base al quale COX-2 svolga il suo ruolo protettivo in campo cardio-vascolare. Sebbene sia ormai generalmente accettato che la Prostaciclina (PGI₂) rappresenti il prostanoide più potente nella protezione cardiovascolare non è ancora ben definito il ruolo di COX-2 nella produzione endoteliale di prostaciclina.

Recentemente sono state avanzate ipotesi circa il ruolo del rene nella protezione cardiovascolare. Infatti è noto che COX-2 sia costitutivamente espresso in diversi distretti del nefrone e del parenchima renale e, precisamente nei fibroblasti interstiziali della midollare renale, nel glomerulo, nelle cellule tubulari (tratto spesso della branca ascendente di Henle), nella macula densa e nell’endotelio vascolare contribuendo alla regolazione di molteplici meccanismi omeostatici renali quali il rilascio di renina, escrezione di sodio, regolazione del flusso ematico renale e della pressione arteriosa sistemica [14, 15]. E’ pertanto ipotizzabile che gli effetti dei FANS sull’inibizione di COX-2 a livello renale possano spiegare le ripercussioni e gli effetti indesiderati di questi farmaci a livello cardiovascolare [16].

 

3 FANS e danno renale

3.1 Epidemiologia

Si stima che tra 1-5% dei pazienti che assumono FANS possa presentare un evento avverso renale [8].

Nonostante, quindi, un danno renale da uso di FANS (in genere AKI) riguardi apparentemente una percentuale cumulativa abbastanza limitata di pazienti, la potenzialità di danno renale in gruppi di pazienti ad alto rischio (CKD, ipertensione, insufficienza cardiaca, esposizione a mezzo di contrasto iodato, terapia diuretica, mieloma, etc) è così nota che, in ambito nefrologico, una delle cinque raccomandazioni dell’iniziativa “Choosing Wisely Italy (doing more does not mean doing better)” in collaborazione con  la Società Italiana di Nefrologia, risulta proprio l’astensione dalla prescrizione di FANS ai soggetti a rischio renale. Le linee guida internazionali richiamano l’attenzione al rischio di nefrotossicità e insufficienza renale acuta (AKI) da FANS soprattutto per i soggetti con riduzione di eGFR e anziani [17].

Dai dati pubblicati in letteratura, il rischio di danno renale da FANS è, però, molto variabile e dipende da molti fattori tra i quali non ultimo il tipo e la qualità del trial. In una metaanalisi, Zhang e coll. avevano valutato i dati di 10 su 3789 citazioni, per un totale di oltre 1.600.000 partecipanti esposti a FANS, per i quali era definito l’endpoint di AKI. Gli autori trovavano che l’uso FANS elevava di 1,5 volte il rischio di AKI nella popolazione generale e di oltre 2 volte nei pazienti con CKD e anziani; inoltre non risultava alcun rilevante vantaggio nell’uso di COXIB vs FANS tradizionali [18]. Analoghi risultati sono stati segnalati in un’altra revisione sistematica e metaanalisi di trial osservazionali per la definizione del rischio di AKI in soggetti trattati con FANS [19]. Nel trial PRECISION, RCT per la valutazione della non-inferiorità di Celecoxib vs Naprossene e Ibuprofen nel rischio di eventi cardiovascolari e renali in 24.000 pazienti con artrite, gli eventi renali per i tre FANS rispettivamente interessarono 0.7%, 0.9% e 1.1% dei pazienti, con una differenza statisticamente significativa solo tra Celecoxib vs Ibuprofen (hazard ratio, 0.61; 95% CI, 0.44 to 0.85; P=0.004) [20].

Sebbene gli eventi avversi da farmaci (ADR) rappresentino per i FANS circa il 20-25% delle segnalazioni, il coinvolgimento renale risulta molto scarso nei database delle agenzie del farmaco nazionali.

Una verifica effettuata on-line nel febbraio 2021 nel database dell’Agenzia del farmaco italiana (AIFA) e relativa alle segnalazioni (ADR) nel periodo 2019-2020 per i primi dieci FANS più utilizzati, evidenzia un tasso di segnalazione di eventi avversi renali che oscilla in media tra 0% e 1.4%. Anche considerando la scarsa propensione alla segnalazione degli eventi avversi da farmaci da parte dei medici italiani, il tasso di eventi renali risulta costantemente e per tutti i FANS sensibilmente inferiore a quello delle segnalazioni per eventi avversi da FANS a livello gastrointestinale e cutaneo (20-30% circa). Risultati simili sono quelli segnalati da Bouck e coll. in uno studio osservazionale canadese di popolazione nel quale il tasso di danno renale, danno cardiovascolare e morte dopo esposizione ai FANS in circa 35.500 soggetti con ipertensione, CKD e insufficienza cardiaca risultava basso (0.1% per eventi renali, 0.8% per complicanze cardiovascolari e 0.1% per morte), ma, soprattutto non si riscontrava differenza in termini di outcome tra i soggetti esposti ed i non esposti ai FANS [21]. Tali evidenze risultano sostanzialmente in linea con i risultati di un altro studio per rischio di AKI, iperkaliemia e mortalità da tutte le cause nella popolazione anziana dell’Ontario (Canada) esposta o no ai FANS (46.107 vs 46.107 pazienti). Utilizzando i dati di più database nazionali, inclusi quelli laboratoristici per la definizione dello stadio AKI secondo in criteri KDIGO, gli Autori trovavano che i pazienti anziani utilizzatori di FANS presentavano un rischio maggiore di AKI o iperkaliemia entro 30g rispetto ai non soggetti non utilizzatori [(0.82% vs 0.59%, con differenza di rischio di 0.23% (95% CI0.13-0.34)] [22]. Sebbene, quindi, il rischio di sviluppare AKI o iperkaliemia da utilizzo di FANS nella popolazione anziana risulti maggiore che in quella non esposta al farmaco, la differenza del rischio risulta in verità molto bassa. In particolare, il numero di soggetti che è necessario esporre al farmaco per riscontrare un evento avverso (Number Needed to Harm, NNH) è, secondo gli Autori, di 427 pazienti per un evento di AKI (AKI stadio I nel 79% dei casi) e di 756 pazienti trattati per un evento di iperkaliemia.

Questi risultati devono però indurre cautela per il rischio di sottovalutazione dei potenziali problemi legato all’uso di FANS in soggetti vulnerabili in considerazione delle molteplici variabili connesse con l’insorgenza ed il rischio di danno d’organo da esposizione ai farmaci ed ai FANS nello specifico. Infatti i meccanismi di danno d’organo indotto dal farmaco sono raramente espressione della singola esposizione al tossico, quanto piuttosto della sommatoria di una serie complessa di condizioni che dipendono oltre dalle caratteristiche chimiche del farmaco stesso, dall’interazione farmaco-paziente, dalle concomitanti terapie, dalle condizioni generali, anagrafiche, etniche del paziente e dalla presenza di specifiche comorbidità [23].

Comunque, indipendentemente dalla dimensione del fenomeno, gli studi osservazionali e quelli di intervento confermano che i danni renali da FANS non risultano significativamente differenti in base alla maggiore o minore selettività per COX-2. Infatti le osservazioni sulla localizzazione di COX-2 costitutiva a livello renale e dell’aumento della sua espressione sotto determinate condizioni cliniche, note per essere associate a massimale dipendenza dall’azione delle PG per il mantenimento dell’omeostasi renale, confermano quanto evidenziato dagli studi osservazionali di popolazione.

Il fatto che COX-2 espressa nel rene sia il crocevia della regolazione e della sintesi di PG necessarie, in determinate condizioni patologiche al mantenimento dell’emodinamica renale (renal blood flow -RBF- e GFR), funzione podocitaria, secrezione reninica, funzione tubulare (handling tubulare di sodio, potassio e acqua), intervenendo sui meccanismi di vasocostrizione sistemica e sul bilancio nella sintesi di prostanoidi e trombossani, rende ragione delle molteplici espressioni fenotipiche del danno renale secondario all’inibizione di COX.

 

3.2 La via delle Prostaglandine

Le PG sono sostanze ubiquitarie ed influenzano le varie funzioni renali insieme ad altri sistemi ed apparati dell’organismo. Concettualmente possono essere considerate sostanze ad azione ormonale locale (autacoidi) in considerazione della loro attività paracrina o autocrina. L’attività biologica delle PG è limitata al sito di produzione a causa della brevità dell’emivita in circolo. Esse derivano da un unico precursore fosfolipidico di membrana, l’acido arachidonico (AA), per azione catalitica della COX che rappresenta lo step limitante sul quale agisce il blocco esercitato dai FANS. L’inibizione della COX da aspirina è irreversibile, mentre quello degli altri FANS è reversibile.

L’AA è, però, anche il precursore di altri metaboliti attivi a livello vascolare ed endoteliale: leucotrieni (LT) ed eicosanoidi. La 5-Lipoossigenasi (5-LOX) catalizza la ossidazione di AA nei metaboliti con azione pro-infiammatoria e vasocostrittrice (leucotrieni). Si ritiene che esista un bilancio tra l’attività catalitica di COX e 5-LOX per l’AA nel network della flogosi per la sintesi di fattori con attività reciprocamente opposta e di controregolazione. È probabile che l’inibizione di COX da parte dei FANS possa in qualche modo alterare il bilancio tra i metaboliti derivanti dall’azione di COX e LOX, risultando così nella insorgenza degli effetti indesiderati dei FANS a livello renale. Questo shunt dell’attività catalitica di AA da COX (inibita dai FANS) a LOX è detta “shunt hypothesis” o anche “COX to LOX shunting” (Fig.3). Si ipotizza, infatti, che la produzione prevalente di leucotrieni, secondaria al blocco COX, possa essere coinvolto nella genesi della sindrome nefrosica che si associa a nefrite interstiziale acuta da FANS [24].

Lo sbilanciamento a favore della sintesi di LT (vasocostrittori) a causa dello shunt “COX to LOX” dei processi enzimatici ossidativi dell’AA può chiarire, almeno in parte, sia la genesi dell’ipertensione che dell’Insufficienza renale acuta da FANS. In effetti è comunemente accettato che l’insufficienza renale acuta da FANS si sviluppi, a causa del blocco della sintesi di PG, in tutte quelle condizioni cliniche nelle quali l’emodinamica renale è garantita principalmente dalla presenza di attività delle PG. Lo shunt di AA verso la via LOX, a seguito del blocco di COX da somministrazione di FANS, porta così ad un’eccessiva sintesi extra-renale di peptidi-leucotrieni (LTD4) con effetto vasocostrittore e contestuale deficit di sintesi di fattori vasodilatatori (PG). I fattori vasocostrittori inducono a livello sistemico ipertensione ed a livello glomerulare vasocostrizione dell’arteriola afferente con marcata riduzione del flusso ematico e della pressione di filtrazione intraglomerulare [25].

Esiste un secondo meccanismo attraverso il quale i FANS potrebbero potenziare l’effetto e la sintesi di fattori vasocostrittori: l’inibizione contemporanea della via COX e di enzimi che inattivano i LT.

Comunque venga determinato, è verosimile che il potenziale effetto nefrotossico nel suo insieme, esercitato da FANS tradizionali o COXIB, sia da correlare alla perturbazione dell’equilibrio tra i metaboliti derivanti dall’azione di COX e di LOX.

 

4 Nefrotossicità da FANS

In considerazione della molteplicità delle popolazioni cellulari e dei siti di espressione di COX-2 lungo il nefrone, nell’interstizio della midollare e nei vasi e della varietà e complessità della funzione delle PG, non sorprende che esista una stretta interazione tra attività prostaglandinica e funzione renale. La localizzazione dell’espressione di COX-2 costitutiva a livello renale giustifica il ruolo nel controllo dell’emodinamica glomerulare e del meccanismo del feedback tubulo-glomerulare.

Le PG sono coinvolte nel rilascio di renina, nella regolazione del tono vascolare, nella regolazione dell’emodinamica locale, nell’omeostasi di acqua e del sodio, nonché nei meccanismi di bilancio tubulare del potassio.

Un’importante premessa è però doverosa: in condizioni di normale funzione renale e di normale bilancio idro-elettrolitico e volemico le PG non rappresentano i principali mediatori di tali meccanismi omeostatici. Le PG operano tipicamente in sinergia con una molteplicità di altri mediatori i quali, anche in assenza di attività prostaglandinica, sono comunque in grado di preservare il bilancio omeostatico. La sintesi di PG è incrementata a seguito di stimoli secondari a condizioni di stress del sistema omeostatico che si verifica in alcune condizioni patologiche come, ad esempio, condizioni di ipovolemia o di ischemia. Pertanto, l’inibizione della sintesi di PG secondaria all’uso di FANS è potenzialmente la causa di complicazioni pressoché esclusivamente nei soggetti ad altro rischio con ridotta perfusione renale per concomitanti condizioni patologiche renali e sistemiche piuttosto che nei soggetti sani.

 

4.1 Effetto di FANS su GFR

La dimostrazione della presenza di COX-2 nella macula densa dell’uomo, nei podociti e nelle cellule muscolari lisce delle arteriole renali suggerisce che le PG derivanti dall’attività di tale via enzimatica contribuiscano alla regolazione dell’emodinamica renale, probabilmente attraverso la produzione di mediatori conazione vasodilatatoria come PGI₂ e PGH₂. Tuttavia, come già detto, il ruolo di COX-2 nella regolazione dell’emodinamica renale si manifesta solo in specifiche condizioni cliniche caratterizzate dalla stretta dipendenza della attività prostaglandinica. Queste condizioni cliniche, tutte caratterizzate da stati iper-reninemici, includono, per esempio, l’ipovolemia e la deplezione di sodio, la stenosi dell’arteria renale, la riduzione della massa nefronica, la nefrite lupica, la cirrosi scompensata, l’insufficienza cardiaca ed infine il trattamento con farmaci che interferiscono con il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Nei pazienti a rischio la contrazione del volume circolante induce risposte pressorie sistemiche attraverso la via adrenergica e il RAAS. In queste condizioni sono proprio le PG vasodilatatorie che a livello renale garantiscono una azione di controbilanciamento della vasocostrizione sistemica da noradrenalina e angiotensina II. Pertanto, è la produzione e l’attività delle PG ad azione vasodilatatoria, in condizioni di ipoperfusione renale, che contribuisce al mantenimento dell’emodinamica renale locale. PGE₂, PGI₂ e PGD₂ risultano i responsabili dello shift del flusso ematico dai nefroni corticali a quelli juxtamidollari.

L’utilizzo di FANS da parte di soggetti in queste condizioni specifiche determina la perdita della funzione protettiva vasodilatatrice locale delle PG sulla preponderante azione vasocostrittrice sistemica con declino rapido della pressione di filtrazione glomerulare.

La simultanea associazione di farmaci inibitori di RAAS ai diuretici, in soggetti vulnerabili come gli anziani, rappresenta l’associazione di maggior rischio per la comparsa di aventi avversi da uso di FANS, soprattutto se in condizioni climatiche avverse (periodo estivo) (triple whammy) [26].

Precedenti osservazioni di rari casi di acuta riduzione del GFR dopo somministrazione di inibitori non selettivi di COX in soggetti sani, aveva suggerito l’ipotesi di un ruolo di COX-1 nel mantenimento dell’emodinamica renale. Tuttavia è ormai noto che anche i COXIB possono indurre la stessa riduzione temporanea del GFR [27].

 

4.2 AKI

Diversamente dalla riduzione acuta del GFR, generalmente reversibile, secondaria esposizione ai FANS e dipendente dalla perdita del bilancio controregolatorio esercitato dalle PG vasodilatatorie in presenza di fattori di rischio, come descritto precedentemente, una piccola ma non trascurabile quota di pazienti può presentare i segni di un danno renale acuto. È improbabile che pazienti con normale funzione renale sviluppino AKI secondaria all’uso di FANS contrariamente a quanto può accadere in pazienti con storia di ipertensione arteriosa, nota insufficienza renale, scompenso cardiaco congestizio, diabete mellito, cirrosi epatica scompensata. Inoltre, l’uso concomitante di altri farmaci potenzialmente nefrotossici (aminoglicosidi, cisplatino, mezzo di contrasto iodato, etc,) in presenza di fattori precipitanti (ipovolemia) possono aumentare il rischio di indurre AKI principalmente, ma non esclusivamente, dovuto a Nefrite Interstiziale Acuta (NIA).

I FANS rappresentano una classe ben nota di farmaci potenzialmente incriminati nella genesi di quadri di NIA [28]. NIA secondaria all’uso di FANS, così come le forme di NIA indotta da farmaci in genere, richiede una esposizione variabile da alcuni giorni a diverse settimane potendo insorgere, raramente, anche a distanza di tempo dall’inizio della terapia. Tuttavia, dal punto di vista clinico, NIA da FANS presenta alcune peculiarità. Diversamente da altre forme di NIA indotta da farmaci, quella secondaria ai FANS generalmente presenta sintomi extrarenali, espressione più tipica della reazione immuno-allergica sistemica (rash cutaneo, febbre ed eosinofiluria), solo in una molto ridotta percentuale di casi [28].

L’ecografia renale evidenzia la presenza di incremento dell’ecogenicità della corticale che appare uguale o superiore a quella del fegato. In assenza di rapido miglioramento della funzione renale dopo sospensione del FANS incriminato o di altri indizi clinico-laboratoristici, però, il ventaglio diagnostico differenziale potrebbe risultare ancora piuttosto ampio tanto da rendere utile o, in alcuni casi, indispensabile, l’accertamento bioptico [29]. L’assenza di manifestazioni da iper-sensibilità allergica in presenza di un sedimento urinario normale sono elementi importanti per distinguere una NIA rispetto ad altre forme di danno renale come la necrosi tubulate acuta (NTA).

Comune ad altre cause di NIA da farmaci è invece l’aspetto istologico caratterizzato di marcata infiltrazione infiammatoria interstiziale linfo-monocitaria, con prevalente presenza di CD+4 e CD+8, e di eosinofili associata a quadri di tubulite.

È utile segnalare che, in caso di soggetti con multi-trattamento farmacologico, individuare il trigger della reazione immuno-allergica alla base della NIA potrebbe non essere semplice o immediato. Infatti sono ormai numerose le segnalazioni di NIA da inibitori di pompa protonica (PPI) che, pressoché sistematicamente, vengono prescritti simultaneamente alla terapia con i FANS al fine di prevenire i più frequenti eventi avversi a carico del tratto gastrico [30, 31].

AKI da FANS è generalmente reversibile dopo sospensione del farmaco incriminato e un breve ciclo di terapia steroidea di 1-2 mesi [29].

Tutti le classi di FANS sono potenzialmente causa di NIA, anche se gli aril-propionici (Profeni) sembrano più frequentemente associati a tale complicanza.  Nonostante le reazioni di ipersensibilità ritardata, come nel caso di NIA da farmaci, dipendano dalla specifica sostanza cui il paziente è stato esposto, è possibile la comparsa di fenomeni di cross-reattività, per somiglianza strutturale, tra farmaci diversi appartenenti alla stessa sottofamiglia. Perciò, ad esempio, un paziente che ha sviluppato NIA secondaria a ibuprofene, potrebbe presentare una recidiva in caso di esposizione al fenoprofene [32].

 

4.3 Sindrome nefrosica associata ad AKI

L’esposizione ai FANS è stata riconosciuta, da tempo, quale causa di una seconda forma di AKI da NIA associata sindrome nefrosica conclamata. Le caratteristiche cliniche, l’assenza di fattori di rischio noti e la fisiopatologia distinguono questa specifica forma dalle AKI associate a FANS e dalla classica forma di NIA farmaco-indotta, che riconosce una patogenesi legata alla ipersensibilità ritardata. Le manifestazioni cliniche di questa specifica sindrome di AKI indotta da FANS sono variabili. I pazienti possono presentarsi con il classico quadro clinico della sindrome nefrosica caratterizzato da edemi, oliguria, urine schiumose, proteinuria >3.5 g/die, ipoalbuminemia e AKI. L’ematuria è in genere solo microscopica e comunque meno frequente che nelle altre forme di NIA associata a farmaci. La presenta contemporanea di rapido declino del GFR e comparsa ex abrupto di sindrome nefrosica rappresenta un potente indizio di sospetto per l’associazione patogenetica all’esposizione ai FANS essendo state riportata, tale associazione, solo eccezionalmente in altri casi di NIA-farmaco-indotta. È stato suggerito che la suscettibilità alla associazione di proteinuria in queste forme di NIA potrebbe essere collegato all’incremento della sintesi di LT, secondario allo shift dell’AA verso la via di 5-LOX, e che questi possano attivare i linfociti T-helper determinando la fusione dei processi pedicillari dei podociti glomerulari. Nessuno studio, ha però finora, confermato questa ipotesi.

Sebbene i FANS rappresentino una delle cause più frequenti di NIA farmaco-indotta, l’incidenza di sindrome nefrosica sembra abbastanza bassa. In due case-series di NIA-indotta da FANS solo 3 su 121 pazienti presentavano una sindrome nefrosica [33].

I quadri istologici che sottendono questa specifica forma di nefrotossicità da FANS sono riconducibili a due quadri istologici: 1) lesioni di Glomerulopatia a Lesioni Minime (minimal change disease; MCD); e 2) di Glomerulopatia Membranosa (membranous nephropathy; MN).

La MCD è certamente il riscontro istologico più comune e risulta la forma di più probabile riscontro in caso di insorgenza di sindrome nefrosica associata a AKI severa da esposizione a i FANS.

La biopsia renale invariabilmente evidenzia il tipico pattern della NIA caratterizzata da infiltrato flogistico interstiziale costituito prevalentemente da T-linfociti con presenza, in minore entità, di altre popolazioni cellulari come eosinofili, macrofagi e plasmacellule.  I glomeruli appaiono, come atteso, normali e ben conservati alla microscopia ottica, ma con estesa fusione dei processi pedicillari alla microscopia elettronica. In alcuni pazienti, possono associarsi anche lesioni tubulari acute (necrosi tubulare acuta). Come usuale nelle AKI da FANS, diversamente per le altre forme di AKI da farmaci, anche in questa specifica forma associata a sindrome nefrosica i segni e sintomi extra-renali (rash cutaneo, febbre, eosinofilia, eosinofiluria) sono per lo più assenti [34, 35].

La sindrome nefrosica associata al pattern istologico della MN, una forma paradigmatica di danno della membrana basale glomerulare da immunocomplessi, è l’altra condizione riscontrabile con biopsia renale [36]. La presenza di depositi elettrondensi subepiteliali lungo le anse capillari del glomerulo e la completa fusione dei processi pedicillari dei podociti sono le caratteristiche salienti di questa forma. Diversamente dalla MCD, i quadri causati da MN molto meno frequentemente presentano segni di marcata infiltrazione flogistica linfo-monocitaria interstiziale. Tale differenza istologica spiega il perché i pazienti con MCD indotta da FANS presentino AKI anche severa associata a sindrome nefrosica, laddove i pazienti con MN presentino solo sindrome nefrosica con funzione renale conservata.

Altra caratteristica distintiva della MN da FANS, come nelle altre forme di MN secondaria, è la presenza all’immunoistochimica di IgG1 laddove la classe di IgG delle forme di MN primitiva è IgG4 [37] e l’assenza di PLA2R all’immunistochimica.

Entrambe le forme sono reversibili, anche rapidamente, dopo sospensione dei FANS, sebbene casi di recidiva di sindrome nefrosica possano insorgere per nuova esposizione.

Nella MCD associata a AKI un precoce e breve ciclo di terapia steroidea (1-2 mesi) può indurre una risposta più rapida e remissione completa.

Non sembra vi siano differenze tra l’esposizione ai FANS tradizionali (non selettivi) e COXIB per il rischio di comparsa di complicanza renali proteinuriche.

Un recente lavoro di revisione sistematica osservazione di pazienti esposti (n. 2620) o no (n. 10454) ai FANS e con diagnosi di sindrome nefrosica, utilizzando multipli database del Sistema Sanitario britannico, ha evidenziato un rischio più alto di sindrome nefrosica per i pazienti esposti ai FANS (OR 1.34; 95% CI 1.06-1.70). Inoltre il rischio aumentava per esposizioni prolungate (> 15gg) e sembrava attenuarsi dopo 2 anni dalla sospensione dei FANS [38]. Non si riscontravano differenze tra FANS non selettivi e COX-2 inibitori.  Tali dati devono essere però considerati con molta cautela per la possibile presenza di bias dovuti al lungo periodo in esame (1989-2017), alla scarsa prevalenza di biopsie renali di conferma (11%) ed alla presenza di scarsa incidenza delle note espressioni istologiche associate ai FANS (MCD e MN erano riscontrate in solo 15/167 pazienti) rispetto a quadri istopatologici difficilmente correlabili, per meccanismi patogenetici differenti, all’esposizione a questi farmaci.

 

4.4 CKD

Non molti studi dimostrano l’effetto a lungo termine dell’esposizione prolungata ai FANS in termini di insorgenza o progressione di CKD. Nonostante ciò è stato dimostrato che l’uso di FANS giornaliero per oltre un anno di durata aumenti il rischio di sviluppare CKD. Un recente studio nella popolazione anziana mostra che l’uso di dosi elevate e per periodi prolungati, indipendentemente dalla selettività per COX, aumenti significativamente il rischio di CKD [39].

Nonostante sia ben noto che l’utilizzo prolungato ed a dosi elevate di FANS possa determinare una più rapida progressione di CKD, ancora una percentuale non trascurabile di soggetti con nefropatia cronica è esposta a tale rischio. La percentuale di pazienti CKD esposta ai FANS si riduce drasticamente in caso di eGFR marcatamente ridotto o, ancora di più, in caso di “referral” del paziente al follow-up dello specialista nefrologo. L’essere presi carico dal Nefrologo riduce il ricorso ai FANS per i pazienti CKD ed aumenta l’impiego di analgesici alternativi [40].

I dati disponibili in letteratura, infine, risultano ancora meno chiari per quanto riguarda il presunto ruolo degli analgesici nella induzione di CKD. Ad esempio, il paracetamolo, considerato essere sostanzialmente non nefrotossico tanto che il suo uso risulta diffusamente consentito anche per i pazienti con CKD avanzata, è stato indagato in studi osservazionali, per il potenziale ruolo nella genesi di Nefropatia da Analgesici. Uno studio del 2001 che indagava il ruolo causale di paracetamolo e aspirina nella CKD suggeriva che l’uso regolare per oltre 2 mesi aumentava il rischio di CKD di 2.5 volte rispetto ai soggetti “non users” [41]. I risultati ai quali giunsero gli Autori, però, non erano scevri da critiche per la possibilità che le stesse cause del dolore trattato con paracetamolo potevano per sé stesse essere responsabili della nefropatia cronica.

Al contrario, un altro studio caso-controllo retrospettivo su 4742 casi di nefropatia occorsa in utilizzatori acuti e cronici di paracetamolo, non aveva evidenziato alcun incremento del rischio di nefropatia da analgesici anche nei soggetti con uso cumulativo di oltre1 Kg di paracetamolo [42].

 

4.5 Necrosi della papilla renale

La necrosi della papilla renale con nefrite interstiziale è una ben nota e storica complicazione dell’uso cronico (o abuso) di fenacetina ormai pressoché scomparsa e non più disponibile per uso clinico. Sebbene la fenacetina, come acetaminofene o paracetamolo, che ne sono metaboliti derivati, non agiscano specificatamente come FANS e presentino principalmente indicazioni analgesiche ed antipiretiche, il loro uso prolungato per molti anni (oltre 10-20), specie se associato a salicilati e caffeina, è stato riconosciuto come causa di danno cronico renale e di necrosi della papilla renale. La necrosi papillare non è però una patognomonica complicanza della nefropatia da analgesici potendosi riscontrare anche in altre condizioni cliniche come diabete mellito, pielonefriti, ostruzione delle vie urinarie, nefropatia in corso di anemia falciforme, tubercolosi renale e nefropatia da reflusso. In studi preclinici pressoché tutti i FANS possono essere causa di necrosi della papilla renale in modelli animali. Sebbene la tossicità clinica sia eccezionalmente rara, è però stata riportata per alcuni farmaci come ibuprofen, fenilbutazone, fenoprofene ed acido mefenamico.

Il tipico, ma ormai storico, profilo del candidato alla insorgenza della rara necrosi della papilla renale indotta dai FANS è una donna di mezza età con storia di abuso di analgesici da banco (OTC) per emicrania.

Le manifestazioni renali includono dolore acuto al fianco, ematuria macroscopica, possibile ostruzione ureterale ed idronefrosi, insufficienza renale di vario grado. Infezioni urinarie e ipertensione sono riscontri secondari ed ancillari. Attualmente quadri di necrosi della papilla renale indotta da FANS sono assolutamente rari, sebbene l’abuso di questi farmaci (soprattutto ibuprofen) sia stato correlato al progressivo declino della funzione renale da danno cronico (CKD). Storicamente l’urografia dimostrava la presenza di segno dell’anello in caso di necrosi della papilla con distacco completo. Attualmente la TC con e senza contrasto è considerato il miglior approccio diagnostico per immagini, consentendo anche la definizione di calcificazioni papillari e dell’assottigliamento del parenchima renale con corticalizzazione dei calici. Il meccanismo causativo della necrosi della papilla renale non è completamente chiarito dal momento che altre condizioni comorbide e concomitanti, come diabete mellito, infezioni urinarie calcolosi ostruenti, risultano spesso associate nella patogenesi. È altamente probabile che, in corso di condizioni favorenti come l’ipoperfusione renale cronica con rarefazione della vascolarizzazione locale, la riduzione della sintesi di PG vasodilatatrici indotta dai FANS, possa determinare un ulteriore riduzione della già bassa tensione di ossigeno (PaO ₂ circa 10 mmHg) nella parte più profonda della midollare renale inducendo necrosi della papilla. In modelli sperimentali di topo transgenico l’attività di COX-2 costitutiva espressa a livello della midollare profonda sembra svolgere un importante ruolo nella preservazione funzionale dell’handling dell’acqua e del sodio e nel mantenimento dell’integrità strutturale della papilla renale [43].

 

4.6 Ritenzione idroelettrolitica e iperpotassiemia

Le PG possono agire sia come stimolo che come inibizione del trasporto di soluti e acqua a diversi livelli del nefrone. Almeno tre distinti effetti sono descritti ed attribuiti all’azione delle PG (soprattutto PGE₂) a livello della porzione baso-laterale delle cellule del tubulo renale: 1) stimolo del riassorbimento basale di acqua; 2) inibizione del riassorbimento stimolato dalla vasopressina; 3) inibizione del riassorbimento di sodio.

Il meccanismo attraverso il quale PGE₂ contribuisce alla natriuresi coinvolge una modifica delle resistenze locali nel microcircolo midollare. Infatti sebbene un aumento nell’espressione di COX-2 costitutiva a livello della macula densa e del tratto corticale spesso della branca ascendente dell’ansa di Henle (cTAL) sia indotto da una dieta a basso apporto di sale, lo stesso incremento dell’espressione di COX-2 a livello dell’interstizio della midollare è invece indotto da una dieta ad alto apporto di sodio. L’aumento di PGE₂ che ne deriva provoca la dilatazione del tratto discendente dei vasa recta aumentano il flusso ematico nella midollare profonda inducendo così incremento della pressione e dell’ipotonicità midollare e, di conseguenza potenziamento dell’escrezione di sodio.

PG inoltre agisce su cTAL e sull’epitelio del dotto collettore inibendo la sintesi di cAMP e modificando i meccanismi di trasporto si acqua e soluti a questi livelli. Pertanto l’azione di PG intrarenale risulta, in sintesi, in un effetto natriuretico e nel riassorbimento di acqua.

Queste azioni delle PG, che contribuiscono alla modulazione e regolazione renale della escrezione di sale e di acqua, verrebbero alterate dall’utilizzo di FANS determinando così alcuni degli effetti collaterali più frequenti associati a questi farmaci.

Ritenzione di sodio e comparsa di edemi sono due tra i più frequenti effetti collaterali dei FANS: è stato riportato che essi occorrano in oltre il 5% dei pazienti trattati [44]. Inoltre, dati aggiornati, suggeriscono l’assenza di differenze significative tra FANS non selettivi e COXIB sulla capacità di indurre eventi avversi legati alla ritenzione di liquidi e di elettroliti. Infatti anche i COX-2 inibitori, in soggetti sani esposti sia a ristretto che a normale apporto di sale, hanno dimostrato, in studi separati, di provocare una transitoria riduzione dell’escrezione di sodio similare a quella dei FANS tradizionali [44, 45, 46].

L’edema, generalmente localizzato agli arti inferiori, è un evento avverso frequentemente riportato negli studi clinici e nella terapia con FANS. Sia per i COX-2selettivi che per i FANS tradizionali la formazione di edema con incremento ponderale clinicamente rilevante appare un evento dose-dipendente in circa il 30-50% dei casi [47]. Un confronto diretto tra COXIB (Rofecoxib e Celecoxib) per la comparsa di edema in corso di trattamento è desumibile dallo studio SUCCESS VI, nel quale, differentemente da altri studi, il doppio dei pazienti in Rofecoxib rispetto a quelli trattati con Celecoxib sperimentavano una significativa ritenzione di liquidi e destabilizzazione del controllo pressorio [48]. La maggioranza di altri studi, però, non dimostra una significativa differenza tra i FANS non selettivi rispetto ai COXIB anche di più recente generazione (Etoricoxib). Il rischio di scompenso congestizio, la più seria complicanza della ritenzione idrosalina, è stata riportata come evento non frequente e stimabile intorno o inferiore a 1% [20].

È ben nota l’azione delle PG nel trasporto del potassio. L’iperkaliemia indotta dai FANS viene attribuita all’effetto diretto su aldosterone piuttosto che ad una azione diretta sulle cellule epiteliali del tubulo renale e del dotto collettore. In condizioni normali l’escrezione del potassio dipende da due principali fattori: a) una adeguata disponibilità di sodio al livello del dotto collettore; b) presenza di aldosterone. L’inibizione di COX dovuto ai FANS determina, come precedentemente anticipato, due effetti che condizionano l’escrezione del potassio: 1) la riduzione della disponibilità di sodio a livello distale del tubulo sia per riduzione della quota filtrata che per aumentato riassorbimento; 2) l’inibizione della sintesi di PG a livello della macula densa interferisce, riducendola, la secrezione di renina, riducendo, infine la cascata che porta allo stimolo della sintesi surrenalica di aldosterone.  L’effetto dei FANS, pertanto, inibendo la sintesi di PG e quindi di renina, induce una condizione di ipoaldosteronismo iporeninemico.

Indipendentemente dalla selettività di inibizione di COX, l’uso di FANS è stato associato all’insorgenza di iperkaliemia, sebbene alcuni autori riportino un maggior rischio per Rofecoxib, Celecoxib, Diclofenac ed Indometacina.

Una preesistente decurtazione lieve-moderata del GFR, la presenza di condizioni cliniche come diabete mellito, età avanzata, scompenso cardiaco cronico, o infine, l’associazione a trattamenti farmacologici che interferiscono con il sistema RAAS (ACE-inibitori, sartani, beta-bloccanti, diuretici risparmiatori di potassio, supplementazioni di potassio) elevano significativamente il rischio di iperkaliemia da FANS. In tali condizioni di rischio l’ipoaldosteronismo iporeninemico indotto dai FANS determina uno stato di acidosi tubulare di tipo 4 (RTA-4) che si manifestano con severi quadri di iperkaliemia in pazienti suscettibili [49].

 

4.7 Ipertensione associata ai FANS

È noto che l’uso di FANS possa determinare un aumento dei valori pressori soprattutto nei soggetti ipertesi e già in trattamento. I meccanismi attraverso i quali si esplicherebbe questo effetto collaterale sono probabilmente molteplici oltre a quello derivante dalla espansione volemica da ritenzione idrosalina. I FANS sono sospettati di alterare il controllo farmacologico dell’ipertensione soprattutto in soggetti in trattamento con ACE-inibitori e beta-bloccanti. Diversi meccanismi patogenetici sono stati proposti per spiegare l’incremento dei valori pressori indotti da FANS. Oltre all’espansione volemica ed alla riduzione dell’escrezione renale di sodio, l’inibizione della sintesi di PG con effetto vasodilatatorio, potrebbe indurre reazioni sistemiche di incremento delle resistenze probabilmente anche indotte dalla perdita della regolazione della sintesi di endotelina-1 (ET-1). ET-1 agirebbe a livello renale potenziando la ritenzione di acqua e sale e a livello sistemico incrementando le resistenze vascolari.

Questi ipotetici meccanismi sono stati invocati per la spiegazione della “resistenza” ai farmaci indotta dall’assunzione di FANS (diuretici, antiipertensivi).

L’effetto ipertensivo dei FANS appare sostanzialmente un “effetto di classe”, scarsamente dipendente dalla selettività di inibizione di COX (dati di letteratura contrastanti e non conclusivi), ma dipendente dalla dose e dalla durata dell’emivita del farmaco.

In genere l’incremento pressorio (soprattutto sistolico) risulta modesto ed in media di pochi mmHg (3-6), ma questo dato espressione della media di gruppo potrebbe sottostimare effetti clinicamente significativi nel singolo paziente. Non di meno, l’importanza e le ricadute, in termini epidemiologici, di piccole variazioni deli valori pressori possono essere anche molto rilevanti. Infatti in molti grandi trials, persistenti anche se apparentemente modesti incrementi dei valori pressorio sistolici di appena 3 mmHg, spiegavano un incremento del 10-20% di quadri di scompenso cardiaco congestizio, un 15-20% di stroke e 12% di incremento del rischio di angina [15].

Tali evidenze suggeriscono il mantenimento di un adeguato controllo dei valori pressori in soggetti ipertesi con importanti comorbidità cardiovascolari in corso di trattamento con FANS, eventualmente associando consigli per una riduzione dell’apporto di sale con la dieta o trattamento diuretico appropriato.

 

5 Conclusioni

La nefrotossicità da FANS si esprime con un ventaglio abbastanza esteso di manifestazioni differenti per importanza, frequenza ed impatto clinico. Inoltre gli eventi avversi attribuiti all’uso di FANS, soprattutto in specifiche condizioni di rischio, sembrano essere piuttosto un effetto di classe che non principalmente legate alla selettività del meccanismo di inibizione di COX.

Gli eventi avversi renali, per la differente espressione clinica che possono manifestare, risultano verosimilmente molto sottostimati e poco segnalati nell’ambito della farmacovigilanza della pratica clinica quotidiana.  Ciò nonostante, una non trascurabile quota di popolazione a potenziale rischio di eventi avversi (anziani, policomorbidi e in politerapia farmacologica) è quotidianamente esposta al rischio di complicanze renali e cardiovascolari FANS-correlate, probabilmente spesso sub-cliniche ma non per questo meno pericolose. Pazienti considerati ad alto rischio per eventi avversi renali, come pazienti con gradi avanzati di CKD, ipertesi trattati con farmaci che interferiscono con sistema RAAS, pazienti con riduzione della volemia efficace, cirrosi, insufficienza cardiaca congestizia, diabete mellito, lupus, dovrebbero essere trattati con molta precauzione e sottoposti ad una più stringente sorveglianza clinica per il potenziale rischio di ipertensione, edemi e declino del GFR. La durata, la dose e l’emivita del farmaco antiifiammatorio sembra correlato al rischio di induzione dell’evento avverso renale. Pertanto la terapia per i soggetti a rischio, laddove necessaria e non sostituibile, deve essere effettuata per la minore durata possibile.

E’ ben dimostrato come il “referral” nefrologico dei pazienti anziani con CKD o a rischio di eventi avversi renali riduca sensibilmente non solo i rischi di complicanze da esposizione ai FANS, ma anche la loro prescrizione da parte del medico di famiglia, per esempio, suggerendo un approccio meno “semplicistico” al trattamento del dolore e degli stati infiammatori anche attraverso l’utilizzo di trattamenti antalgici alternativi o ricorrendo alla competenza dei centri specializzati nella terapia del dolore.

 

 

 

 

Bibliografia

1. Holubek WJ. Chapter 37: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Hoffman RS, Howland M, Lewin NA, et al, eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2015.
2. Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. 2011;32(6):1491-1502.
3. https://www.globenewswire.com/news-release/2020/05/28/2040374/0/en/NSAIDs-Market-to-Reach-USD-24-35-Billion-by-2027-Surging-Research-on-Selective-Cyclooxygenase-2-Inhibitors-to-Boost-Growth-Fortune-Business-Insights.html.
4. Feder BJ. The boom in arthritis drugs. New York Times. 23 April, 1982: D1-D4.
5. Rapporto Osmed 2019. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/l-uso-dei-farmaci-in-italia-rapporto-osmed-2019.
6. L’Uso dei Farmaci in Italia. Rapporto Osmed 2018. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/rapporto-osmed-20-1.
7. Montinari RM, Minelli S, De Caterina R. The first 3500 years of aspirin history from its roots – A concise summary. Vascul Pharmacol. 2019 Feb;113:1-8. doi: 10.1016/j.vph.2018.10.008.
8. Harirforoosh S, Jamali F. Renal adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Expert Opin Drug Saf. 2009; 8(6):669-81.
9. Vavies NM, Good RL, Roupe KA, Yanez JA. Cyclooxigenase -3: axiom, dogma, anomaly, enigma of splice error?. Not as easy as 1, 2, 3. J Pharm Pharm Sci 2004; 7(2): 217-26.
10. Vane JR, Mitchell JA, Appleton I, Tomlinson A, Bishop-Bailey D, Croxtall J et al. Inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric-oxide synthase in infl Proc Natl Acad Sci. 1994. 91: 2046–2050.
11. Kirkby NS, Zaiss AK, Urquhart P, Jiao J, Austin PJ, Al-Yamani M et al. LC-MS/MS confirms that COX-1 drives vascular prostacyclin whilst gene expression pattern reveals non-vascular sites of COX-2 expression. PLoS One 2013; 8: e69524.
12. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520–1528.
13. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352: 1092–1102.
14. Harris RC. COX-2 and the kidney. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47 (Suppl 1): S37–S42.
15. Gambaro G, Perazella M. Adverse renal effects of anti-inflammatory agents: evaluation of selective and non-selective cyclooxygenase inhibitors. J Intern Medicine 2003; 253: 643-652.
16. Mitchell JA and Kirby SN. Eicosanoids, prostacyclin and cyclooxygenase in the cardiovascular system. British J Pharmacol 2019; 176: 1038-50.
17. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronickidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 3: 1–150.
18. Zhang X, Donnan PT, Bell S, Guthrie B.Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general populationand people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology 2017; 18: 256 doi 10.1186/s12882-017-0673-8.
19. Ungprasert P, Cheungpasitporn W, Crowson CS, Matteson EL. dividual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Europ J Intern Med 2015; 26: 285-91.
20. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH et al for the PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. New Engl J Med 2016; 375 (26):2519-29.
21. Bouck Z, Mecredy GC, Ivers NM, Barua M, Martin D, Austin PC, Tepper J, Mhatia RS. Frequency and associations of prescription nonsteroidal anti-inflammatory drug use among patients with a musculoskeletal disorder and hypertension, heart failure, or chronic kidney disease. JAMA Intern Medic 2018; 178 (11):1516-25.
22. Nash DN, Markle-Reid M, Brimble KS, McArthur E, Soshanov PS, Fink JC, Weir MA, Garg AX. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of acute kidney injury and hyperkalemia in older adults: a population-based study. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 1145-54.
23. Perazella MA. Pharmacology behind common drug nephrotoxicities. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13: 1897–1908.
24. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinicalimplications. Am J Med 1999; 106(5B): 13S–24S.
25. Gulbins E, Parekh N, Rauterberg EW, Schlottmann K, Steinhausen M. Cysteinyl leukotriene actions on the microcirculation of the normal and split hydronephrotic rat kidney. Eur J Clin Invest 1991; 21: 184–96.
26. Mangoni AA, Kholmurodova F, Mayner L, Hakendorf P, Woodman RJ. The concomitant use of diuretics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers (triple whammy), extreme heat, and in-hospital acute kidney injury in older medical patients. Adv Ther. 2017 Nov;34(11):2534-41.
27. Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 133: 1–9.
28. Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2001; 60: 804-817.
29. Moledina DG and Perazella MA. Drug-induced acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2046–2049.
30. Moledina DG and Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol. 2016; 29:611–616.
31. Praga M, Sevillano A, Auñón P, González E. Changes in the aetiology, clinical presentation and management of acute interstitial nephritis, an increasingly common cause of acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant. 2015; 30: 1472–1479.
32. Raghavan R and Shawar S. Mechanisms of drug-induced interstitial nephritis. Adv Chronic Kidney Dis. 2017;24(2):64-71.
33. Praga M, Gonzàlez E. Acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2010; 77: 956-61.
34. Porile JL, Bakris GL, Garella S: Acute interstitial nephritis with glomerulopathy due to nonsteroidal anti-inflammatory agents: a review of its clinical spectrum and effects of steroid therapy. J Clin Pharmacol 1990; 30: 468–475.
35. Alper AB Jr., Meleg-Smith S, Krane NK. Nephrotic syndrome and interstitial nephritis associated with celecoxib. Am J Kidney Dis 2002; 40: 1086–90.
36. Radford MG Jr, Holley KE, Grande JP, Larson TS, Wagoner RD, Donadio JV, McCarthy JT. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. JAMA. 1996; 276(6):466-469.
37. Nawaz FA, Larsen CP, Troxell ML. Membranous nephropathy and nonsteroidal anti-inflammatory agents. Am J Kidney Dis 2013; 62: 1012–1017.
38. Bakhriansyah M, Souverein PC, van den Hoogen Martijn WF, de Boer A, Klungel Olaf H. Risk of nephrotic syndrome for non-steroidal anti-inflammatory drug users. CJASN 2019; 14: 1355–1362.
39. Chiu HY, Huang HL, Li CH, Chen HA, Yeh CL, Chiu SH, Lin WC, Cheng YP, Tsai TF, Ho SY. Increased risk of chronic kidney disease in rheumatoid arthritis associated with cardiovascular complications – a national population-based cohort study. PLoS One. 2015 Sep 25;10(9):e0136508.
40. Zhan M, St.Peter WL, Doerfler RM, Woods CM, Blumenthal JB, Diamantidis CJ, Hsu CY, Lash JP, Lustigova E, Mahone EB, Ojo AO, Slaven A, Strauss L,Taliercio JJ, Winkelmayer WC, Xie D, Fink JC, and the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Investigators. Patterns of NSAIDs use and their association with other analgesic use in CKD. CJASN 2017; 12: 1778–1786.
41. Fored M, Ejerblad E, Lindblad P, et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N Engl J Med. 2001; 345(25):1801–1808.
42. Kelkar M, Cleves M, Foster H, Hogan W, James L, Martin B. Acute and chronic acetominophen use and renal disease: a case-control study using pharmacy and medical claims. J Manag Care Pharm. 2012;18(3):234–246.
43. Zhang MZ, Wang S, Wang  Y, Zhang  Y, Hao  CM, Harris  Renal medullary interstitial COX-2 (Cyclooxygenase-2) is essential in preventing salt-sensitive hypertension and maintaining renal inner medulla/papilla structural integrity. Hypertension. 2018; 72(5): 1172-1179.
44. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatorydrugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999; 106(5B): 13S–24S.
45. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M.Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 76–84.
46. Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 6133: 1–9.
47. Gertz BJ, Krupa D, Bolognese JA, Sperling RS, Reicin A. A comparison of adverse renovascular experiences among osteoartritis patients treated with rofecoxib and comparator non-selective non-steroidal anti-inflammatory agents. Curr Med Res Opin 2002; 18: 82–91.
48. Whelton A, Fort JG, Puma JA, Normandin D, Bello AE, Verburg KM. Cyclooxygenase-2-specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Therapeut 2001; 8: 85–95.
49. Hay E, Derazon H, Bukish N, Katz L, Kruglyakov I, Armoni M. Fatal hyperkalemia related to combined therapy with a COX-2 inhibitor, ACE inhibitor and potassium rich diet. J Emerg Med 2002; 22: 349–52.

Definizione

Non vi è una definizione universalmente accettata di metallo pesante (MP); in senso strettamente fisico-chimico si tende a definire MP sia una sostanza con un peso atomico superiore a 20 che un elemento con un peso specifico cinque volte superiore a quello dell’acqua oppure una sostanza con una densità superiore a 5 gr/cm3; in ambito specificatamente biochimico, i MP vengono definiti come composti principalmente cationici in grado di formare dei complessi citoplasmatici intracellulari: in tal classificazione rientrano sia gli elementi in traccia, cioè quegli elementi che presenti a concentrazioni inferiori a 1 mcg/kg di peso corporeo sono essenziali alla nostra sopravvivenza, come Arsenico, cobalto, ferro e iodio (si pensi al ruolo del cobalto nella vitaminaB12 o al ferro nella emoglobina) ma anche i MP propriamente detti che sono tossici anche a basse concentrazioni come cadmio, mercurio, cromo e piombo.
I MP si trovano in certi preparati per la agricoltura e in alcuni prodotti industriali come i pesticidi, le batterie, le leghe metalliche, i coloranti nella industria tessile, i cosmetici, i derivati dallo smaltimento di apparecchi elettronici nonché alcune sostanze per uso medico e odontoiatrico; inoltre alcuni fenomeni naturali come i terremoti e le eruzioni vulcaniche nonché i prodotti di combustione nel corso di estesi incendi possono causare repentini e talvolta imprevedibili danni ambientali dalla emissione di MP. Per esempio nel corso dell’incendio della cattedrale di Notre Dame il 15 Aprile 2019 furono rilasciati i prodotti della combustione di oltre 400 tonnellate di piombo; alcuni degli abitanti del quartiere parigino Ile de la Cité svilupparono intossicazione acuta di piombo con patologie respiratorie, cardiovascolari e anche insufficienza renale associata ad anomalie urinarie [1]; analoghi scenari clinici si registrarono in seguito ai tragici episodi dell’11 Settembre 2001 a New york City specie tra i pompieri e il personale delle squadre di soccorso. [2] L’eccessiva e la prolungata esposizione ai MP è responsabile di diversi quadri patologici a carico di diversi organi e apparati nonché di neoplasie e patologie fetali.
Sono oltre 30 i composti metallici in grado di causare danno renale; i MP più comunemente coinvolti nelle patologie renali sono arsenico, bario, cadmio, cobalto, rame, piombo, litio, mercurio platino, tallio; la loro tossicità dipende da fattori fisici quali lo stato (liquido-solido-gassoso), la temperatura e la capacità di assorbimento, da fattori chimici (solubilità, cinetica) ma anche da fattori biochimici come il tropismo per le catene mitocondriali umane.

 

Meccanismi della Tossicità renale dei Metalli Pesanti

Il rene è un organo bersaglio per i MP, a causa della sua abilità nello riassorbire e concentrare i metalli divalenti; gran parte degli effetti si esplicano a livello del segmento convoluto del tubulo prossimale sebbene il litio sia responsabile anche di danno glomerulare e il piombo e il platino siano tossici anche a livello tubulare distale. [3] La forma ionizzata del MP è responsabile di tossicità cellulare diretta verso la membrana apicale del tubulo prossimale con disaccoppiamento della catena respiratoria mitocontriale e con il conseguente rilascio di numerosi segnali proapoptici come specie reattive dello ossigeno e citochine; la forma non ionizzata o inerte del MP viene coniugata con metallotioneine e glutatione, rilasciata nel sangue dal fegato e infine riassorbite per endocitosi nel semento S1 del tubulo prossimale.
L’entità e la modalità del danno renale dipende dal tipo di metallo, dalla dose e dal tempo di esposizione; una esposizione prolungata al cromo al litio, al mercurio o al piombo determinerà una patologia cronica tubulo-interstiziale; una intossicazione acuta da arsenico, cadmio, rame o cromo causare una insufficienza renale acuta (AKI) con necrosi tubulare prossimale massiva; ancora l’esposizione a bismuto, tallio o mercurio è responsabile anche di glomerulopatie con proteinuria anche di range nefrosico. [4] A titolo di esempio alcuni prodotti per la agricoltura combinati a pesticidi sono responsabili della Nefropatia Agricola dello Sri-Lanka ove cromo e piombo, insieme al pesticida glifosfato sono responsabili di una tipica nefropatia tubulo-interstiziale in pazienti senza i comuni fattori rischio (diabete-ipertensione-glomerulopatie-calcoli renali); analogo quadro si riscontra nella Nefropatia Mesoamericana ove l’esposizione a temperature elevate in agricoltori a contatto con un suolo contaminato con arsenico e cromo si esplica in una nefropatia tubulo-interstiziale con elevata atrofia tubulare, glomerulosclerosi e con una proteinuria di lieve entità. [5-6]

 

Approccio Terapeutico

L’approccio terapeutico in presenza di una intossicazione acuta da metalli pesanti prevede misure di supporto (fluidi e.v, supporto inotropo, ventilatorio, emotrasfusioni), la decontaminazione (lavanda gastrica, emetici, carbone attivo), le metodiche depurative extracorporee (quando indicate) e ovviamente la terapia chelante.
La chelazione è una reazione chimica in cui solitamente un atomo metallico, comportandosi da acido di Lewis, viene legato da un reagente detto chelante tramite più di un legame coordinativo. In ambito biologico, tramite chelazione l’emoglobina lega il ferro e la clorofilla lega il magnesio. La terapia chelante, argomento prettamente tossicologico, riveste però rilevanza nefrologica, in quanto alcuni chelanti presentano anche nefrotossicità (Tab 1).

CHELANTE	USO TERAPEUTICO	NEFROTOSSICITA’
Dimercaprolo (BAL)	intossicazione acuta arsenico intossicazione acuta mercurio intossicazione acuta piombo	_
Acido Dimercaptosuccinico (DMSA)	intossicazione acuta piombo intossicazione acuta arsenico intossicazione acuta mercurio	_
Dimercapto-Propano sulfonato (DMPS)	intossicazione acuta severa arsenico intossicazione acuta severa mercurio	_
Penicillamina	intossicazione acuta rame intossicazione acuta oro intossicazione acuta arsenico intossicazione acuta piombo artrite reumatoide	SI
Acido Etilene diaminotetracetico (EDTA)	intossicazione acuta piombo	SI
Deferoxamina	intossicazione acuta ferro sovraccarico marziale	SI

Tabella 1 Principali Chelanti e Indicazioni Terapeutiche

 

Piombo

Il Piombo (Pb) rappresenta sicuramente il più antico esempio di tossicità da metalli pesanti ed evidenze di avvelenamento da piombo risalgono alla antica Roma. Il Pb è sicuramente il MP più diffuso e ben nota è la sua nefrotossicità.

Fonti di Esposizione
La contaminazione può avvenire attraverso l’aria, gli alimenti e l’acqua. Il Pb esiste in tre diverse forme: il piombo metallico, il piombo inorganico (Sali di piombo solubili in acqua) e il piombo organico (piombo tetrametile) che è la forma più tossica.

Intossicazione Acuta
L’intossicazione acuta è una forma estremamente rara è avviene dopo ingestione accidentale o intenzionale di Sali inorganici o la inalazione di piombo tetrametile.

Intossicazione Cronica
Vernici al piombo, acque contaminate, terracotta smaltate al piombo e alcuni rimedi orientali a base di erbe medicinali sono fonti potenziali di esposizione al piombo. Sono particolarmente esposti i lavoratori nelle industrie delle munizioni, batterie, e pompe infusionali.
Il piombo tetrametile contamina anche le emissioni di motori di auto con additivi antidetonanti. [7]

Meccanismo di danno renale

Esposizione Acuta
L’intossicazione acuta da piombo distrugge l’architettura del tubulo prossimale, con modifiche istologiche quali inclusi eosinofili intranucleari nelle cellule tubulari, espressione di complessi Pb-proteina e di rigonfiamento mitocondriale. [8]

Esposizione Cronica
Il danno si estende sia al tubulo prossimale che al tubulo distale con incrementata secrezione di urati, vasocostrizione e glomerulosclerosi con ipertensione e fibrosi interstiziale. [9]

Caratteristiche Cliniche e di Laboratorio

Esposizione Acuta
L’avvelenamento da Pb produce sapore metallico, nausea, vomito, dolore addominale diffuse, parestesia, affaticamento muscolare, l’anemia può presentarsi anche con crisi emolitiche.
La nefropatia può manifestarsi come necrosi tubulare acuta, con ematuria, cilindruria e aminoaciduria fino ad una franca anuria con AKI. Questo quadro si manifesta di norma entro 48 ore dalla esposizione. Una tossicità severa, con livelli ematici di piombo 5superori a 50 μg/dL può colpire il sistema nervoso centrale con paralisi, tremori, riduzione della conduzione nervosa e papilledema. [9]

Esposizione Cronica
I più comuni sintomi sono rappresentati da mialgie, astenia, dispnea, anoressia e dolore addominale. Il danno tubulare si manifesta con glicosuria, aminoaciduria e fosfaturia (Sindrome Fanconi-like).
Indagini di laboratorio
Sono elementi di comune riscontro: anemia normocromica o ipocromica con caratteristici granuli citplasmatici basofili, elevato numero di reticolotici; incremento dei valori ematici di urea, creatinina e acido urico. Urine a basso peso specifico con glicosuria e aminoaciduria. I livelli ematici di Pb sono indice di esposizione recente; il test di elezione per valutare i livelli ematici di piombo è il test di mobilizzazione con acido etilene diamino tetraacetico (EDTA). [8-9]

Trattamento della Intossicazione Acuta

Trattamento di Supporto
La lavanda gastrica e la decontaminazione con carbone attivato sono indicate nel coso della ingestione di sali di piombo. Vengono somministrati fluidi e assicurata la diuresi con diuretici dell’ansa, specie per rimuovere i chelanti. [9]

Agenti Chelanti
Nella intossicazione da piombo inorganico vi è indicazione nell’uso di EDTA, dimercaprolo (BAL), acido dimercaptosuccinico (DMSA) e la D-Penicillamina

Tecniche Dialitiche
Le tecniche dialitiche sono inefficaci poiché il 95% del piombo è allocato all’interno degli eritrociti; tuttavia trovano indicazione alla rimozione dei chelanti essendo questi nefrotossici; parecchi studi individuano nella bicarbonato dialisi (HD) la tecnica preferita in questo ambito [10]. L’emivita ematica del piombo è di circa 9 ore quando vengono combinate HD e terapia con EDTA mentre l’emivita è di 96 ore qualora l’EDTA venga utilizzato da solo [10]. La Dialisi Peritoneale (DP), la emoperfusione (EP), la Plasmaferesi (TPA) e le metodiche dialitiche continue (CRRT) sono generalmente inefficaci.

 

Mercurio

Il mercurio (Hg) è un liquido bianco argenteo che è volatile a temperature ambiente a causa della sua elevata tensione di vapore. Esiste in tre forme: inorganico, organico ed elementare.
Fonti di Esposizione
Le fonti di esposizione di più comune riscontro sono rappresentate dalle amalgame dentali e dalla dieta. Le amalgame rappresentano la fonte principale di mercurio inorganico mentre alcune specie ittiche sono ricche di Hg inorganico. La patologia occupazionale riguarda principalmente odontoiatri, operai nel settore dei cloralcali e delle leghe metalliche. [11]

Meccanismo di danno renale
Hg induce danno epiteliali e necrosi nella pars recta del tubulo prossimale. In seguito ad una esposizione acuta, è comune l’insorgenza di necrosi tubulare acuta oligoanurica. [11]

Caratteristiche Cliniche e di Laboratorio

Esposizione Acuta
Hg elementare presente nei vapori produce dopo poche ore brividi, vomito, diarrea e dispnea acuta; vengono descritte forme severe di polmonite interstiziale e sintomi neurologici con ipotensione e salivazione profusa.

Esposizione Cronica
L’esposizione alla forma organica di Hg cause manifestazioni cutanee e disturbi neurologici come atassia, parestesie e sordità.
Hg è responsabile di diversi tipi di danno renale come una sindrome nefrosica con una nefropatia membranosa e disfunzione tubulare con elevata escrezione urinaria di albumina, transferrina, proteina legante il retinolo, e betagalattosidasi. [12]

Indagini di Laboratorio
Una concentrazione ematica maggiore di 45 mg/dL è suggestiva di avvelenamento acuto

Trattamento della Intossicazione Acuta

Trattamento di Supporto
In presenza di intossicazione acuta è necessario ricorrere ad una immediata decontaminazione intestinale e la rapida somministrazione di chelanti, insieme ad un supporto emodinamico e ventilatorio intensivo.

Agenti Chelanti
Il trattamento con chelanti va considerato nei pazienti con sintomatologia acuta, specie se a carico del sistema nervosa centrale. I più utilizzati sono BAL, il dimercapto-1-propano sulfonato (DMPS) e il DMSA.

Tecniche Dialitiche
Il legame alle proteine plasmatiche del HG è del 95% e il volume di distribuzione è ampio: per tal ragione HD, PDed EP sono scarsamente efficaci.HD si è invece mostrata efficace nella eliminazione dei chelanti, largamente idro-solubili. La emofiltrazione veno-venosa continua (CVVH) è più efficace nella rimozione del complesso Hg-DMPS rispetto alla HD. In merito alle altre tecniche dialitiche la TPA sembra essere particolarmente promettente nella rimozione del mercurio inorganico ed estremamente efficace in associazione alla terapia chelante. [13]

 

Cadmio

Il cadmio (Cd) è responsabile di severa tossicità nell’uomo: in letteratura sono descritti parecchi casi di intossicazione cronica mentre sono assai rari i casi intossicazione acuta per ingestione orale o inalazione di vapori contaminati.

Fonti di esposizione
L’esposizione al Cd è spesso la conseguenza della ingestione di cibi contaminati o di una esposizione in ambienti lavorativi a rischio come nella produzione di batterie e leghe metalliche.

Meccanismo di danno renale

Esposizione Acuta
La forma ionizzata, libera del Cd è quella primariamente responsabile della intossicazione acuta; induce tossicità cellulare attraverso la riduzione del trasporto di glucosio e fosfato e la inibizione della catena respiratoria mitocondriale con rottura della membrana della cellula tubulare del nefrone prossimale. [14]

Esposizione Cronica
Dopo ingestione o inalazione Cd viene trasportato la fegato e al rene dopo il suo legame con la metallotioneina; spesso vi è evidenza di una nefropatia cronica tubulo-interstiziale con accumulo del metallo nel segmento S1 del tubulo prossimale e nella midollare; ciò induce apoptosi e attivazione della cascata citochinica con conseguente estensione del danno tubulare.

Caratteristiche Cliniche e di Laboratorio

Esposizione Acuta
I sintomi di tossicità includono dispnea, nausea, vertigini, vomito, ipotensione , shock, insufficienza epatica e AKI.

Esposizione Cronica
Nel corso della esposizione cronica sono descritti enfisema polmonare, tosse, insufficienza renale cronica (CKD) e ulcerazioni gastrointestinali.
Il danno renale da Cd può manifestarsi con proteinuria, glicosuria, iperfosfaturia, aminoaciduria ipercalciuria e poliuria con perdita della capacità della contrazione urinaria.

Indagini di Laboratorio
L’esposizione al Cd viene determinata misurando l’escrezione urinaria nelle 24 ore. Una elevata escrezione di B2 microglobulina è ritenuta un marker di tossicità renale da Cd. [14]

Trattamento della Intossicazione Acuta

Trattamento di Supporto
Entro tre ore dalla ingestione è raccomandabile la decontaminazione gastrointestinale, con supporto emodinamico e respiratorio; viene del tutto sconsigliato il ricorso alla diuresi forzata con diuretici a causa della elevata nefrotossicità del Cd.

Agenti Chelanti
Il Cd viene rapidamente immagazzinato negli eritrociti e legato alla metallotioneina. Non vi sono antidoti alla tossicità da cadmio; i chelanti noti accrescono la nefrotossicità del Cd.

Terapie Dialitiche
I trattamenti depurative extracorporei sono inefficaci; HD, TPA e CRRT sono utilizzati per rimovere i chelanti utilizzati nella insufficienza renale acuta causata dal cadmio. [15]

 

Cisplatino

Il Cisplatino (Cp)è un agente antineoplasitco di norma utilizzato nella terapia di alcune neoplasie solide ed ematologiche; tuttavia il CP ha diversi effetti collaterali quali nefrotossicità, la neurotossicità, la tossicità midollare e la ototossicità.

Fonti di Esposizione
La tipica fonte di esposizione è la chemioterapia.

Meccanismo di danno renale
La tossicità è dose-correlata. Cp è una forte tossina tubulare che danneggia principalmente il segmento S3 del tubulo prossimale; il nefrone distale può anche venire coinvolto; l’evento più precoce è la inibizione della sintesi proteica, causata dalla formazione, attraverso la via enzimatica del Citocromo P-450 radicali idrossilici altamente reattivi che producono il danno legandosi al DNA. [16]

Caratteristiche cliniche e di laboratorio
Il sovradosaggio di Cp si manifesta con nausea severa, vomito, perdita dell’udito e oligoanuria con ematuria e cilindri nelle urine. L’osmolarità urinaria è simile a quella del plasma; questo difetto nella concentrazione urinaria riflette principalmente il danno mediato dal Cp a livello dell’ansa di Henle.

Indagini di laboratorio
Il danno epatico, espresso da elevati livelli di aspartato transferasi (AST), alanina transferasi (ALT), gamma-glutamil transferasi (GGT), e incremento della concentrazione della bilirubina
Le alterazioni dei valori di creatininemia e azotemia sono comuni nella intossicazione di Cp e frequentemente associati alla anemia, a causa del deficit di eritropoietina indotto dal danno renale,

Trattamento della Intossicazione

Misure di Supporto
La misura di trattamento più efficace nel prevenire la tossicità da CP è l’idratazione, il ripristino dell’equlibrio idro-elettrolitico, l’incremento della diuresi e la terapia antiemetica. La mielodepressione spesso richiede il ricorso a fattori stimolanti la granulocitopoiesi. [16]

Agenti Chelanti
Non vi è un chelante specifico per la intossicazione da CP. La amifostina è un adiuvante citoprotettivo, un tiofosfato organico che può ridurre il danno indotto da ciplatino donando un gruppo tiolico con attività protettiva.

Tecniche dialitiche
HD riesce a ridurre la quota libera di cisplatino nel plasma, ma una discreta quota viene legata alle proteine plasmatiche rapidamente e non può essere quindi eliminata con questa tecnica; inoltre dopo la seduta dialitica una discreta quota di Cp si riversa nel plasma proveniente dalla quota mobilizzata dal pool scambiabile intracellulare.
La TPA sembra in grado di rimuovere sia la quota legata alle proteine che la foma libera; sono state condotte con successo 3-4 sedute di TPA scambiando 3 Litri di plasma. [17]

 

Arsenico

L’arsenico (As) esiste in forme inorganiche (Gas arsine, arsenito e arseniato) e in forma organiche (As trivalente e As pentavalente).
Una esposizione a dosi elevate di arsenico può causare severa tossicità sistemica e un rapido deterioramento delle condizioni generali fino al decesso.

Fonti di Esposizione
Le forme più tossiche sono rappresentate da AS trivalente e dallo arsenico; erbicidi, pesticidi, rimedi omeopatici e acqua cibi contaminati sono fonti comuni di intossicazione.

Meccanismi di danno renale
I composti dell’AS sono ben assorbiti dopo l’ingestione o l’inalazione; dal torrente ematico vengono strettamente legati alla emoglobina; dopo 24 ore si accumula nei tessuti molli; dopo 2 settimane AS viene incorporato nei capelli e nelle unghie.
L’AS trivalente, la forma più tossica, si lega avidamente ai gruppi sulfidrilici e interferisce con numerosi enzimi, inibendo la catena respiratoria e disacoppiando la fasforilazione ossidativa. [8]

Caratteristiche Cliniche e laboratorio

Esposizione Acuta
L’esposizione acuta può manifestarsi dopo ingestione o inalazione di elevate quantità di polveri di arsenico o in tentativi di avvelenamento o condotte suicidarie. I sintomi includono nusea, vomito, dolore addominale e diarrea. Questi sintomi solo seguiti celermente da un rash maculo-papulare diffuso, disidratazione, instabilità emodinamica e distress respiratorio.
AKI può presentarsi con anuria e necrosi tubulare acuta, proteinuria, ematuria; il danno renale viene ampliato dalla ipotensione e dalla emolisi. [18]

Esposizione Cronica
Nella esposizione cronica la neuropatia periferica e la encefalopatia con deficit cognitivo sono le manifestazioni predominanti.

Indagini di Laboratorio
Nelle intossicazioni acute la misurazione dei livelli urinari di AS sono più importanti dei livelli ematici in quanto As viene rapidamente eliminato dal sangue. L’escrezione di più di nelle urine delle 24 ore è suggestivo di tossicità da AS: l’esposizione cronica viene confermata anch’essa dalla concentrazione urinaria nelle urine delle 24 ore.

Trattamento della Intossicazione Acuta

Misure di Supporto
Il primo passo è rappresentato dalla eliminazione della fonte di esposizione; la decontaminazione gastrointestinale con carbone attivo e la diuresi forzata sono fortemente raccomandate, con particolare riguardo alle performances cardiovascolari e alla somministrazione di elettroliti.

Agenti Chelanti
In pazienti critici, con severe intossicazioni è raccomandabile l’utilizzo del BAL e dello DMS, che rappresentano i chelanti più utilizzati.

Tecniche Dialitiche
HD ha capacità molto limitate nella rimozione dello AS ma è utile nella rimozione dei chelanti, nefrotossici; inoltre rappresenta la terapia di primo impiego nei casi di AKI da intossicazione da AS. CVVH e la emodiafiltrazione veno-venosa continua (CVHDF)con membrane ad elevate performances depurative vengono preferite qualora emergesse instabilità emodinamica; le emotrasfusioni vengono spesso utilizzate nelle intossicazioni severe da AS, spesso insieme alle tecniche dialitiche extracorporee. [18] LA DP e la EP sono inefficaci e pertanto non vengono utilizzate.

 

Litio

Il litio (Li) in forma di carbonato è comunemente prescritto nel trattamento del disturbo maniaco depressivo bipolare; il Li può causare elevata tossicità.

Fonti di Esposizione
L’ingestione di Li può avvenire sia nelle terapie croniche che in caso di sovradosaggio accidentale o a scopo suicidario; la terapia antidepressiva può inoltre comportare una eccessiva e prolungata esposizione.

Meccanismi di Danno Renale
Il Li carbonato è quasi del tutto completamente assorbito e distribuito entro 8 ore nello spazio intravascolare; quindi vi è una repentina scomparsa dal plasma e una lenta fase escretoria; il 95% della dose viene infatti eliminata con le urine tra il 30 % e il 60% nelle prime 12 ore e dal 70 al 40% nei successivi 10-14 giorni. Li è uno ione di piccole dimensioni non legato alle proteine; quindi la sua diffusibilità tra i compartimenti intra ed extracellulari è molto lenta. [19]

Caratteristiche Cliniche e di laboratorio
Il paziente con intossicazione acuta da Li presenta stupor, tremori, confusione, instabilità emodinamica, vomito, diarrea, iperreflessia e AKI, spesso con poliuria e cilindri nel sedimento. L’ingestione cronica di LI è inoltre una causa comune di diabete insipido nefrogenico, acidosi tubulare renale, sindrome nefrosica (minimal change e glomeruloscleori focale e segmentale)nonché nefropatia cronica intersitiziale. [19]

Indagini di laboratorio
Il range terapeutico del Litio è 0.4-1.2 mmol/L: valori superiori a 1.2 mmol/L sono da intendersi come tossici; anche valori all’interno del range terapeutico non permettono di escludere una eccessiva esposizione. [19]

Trattamento della Intossicazione acuta
Misure di Supporto

La lavanda gastrica e la somministrazione degli emetici va effettuata entro 8 ore dalla overdose acuta; i pazienti con funzione renale normale devono essere trattati con la rapida infusione di soluzione fisiologica per incrementare l’eliminazione urinaria di Litio; se il paziente presenta segni di intossicazione con coma, convulsioni e insufficienza renale acuta è necessario ricorrere celermente ad trattamento depurativo extracorporeo. E’ raccomandabile un adeguato supporto ventilatorio ed emodinamico.

Agenti chelanti
Non sono attualmente disponibili agenti chelanti specifici per la intossicazione da Li .

Terapie Dialitiche
Per implementare l’eliminazione del Li quando I livelli ematici sono superiori a 3.5 mmol/l, come in caso di intossicazione acuta , varie modalità dialitiche sono in grado di garantire risultati adeguati; essendo una molecola di piccole dimensioni e non legata a proteine Li viene rapidamente rimosso dalla HD con simultanea correzione dell’equilibrio acido base e dei disordini elettrolitici. La HD ad elevata efficienza è il trattamento di prima scelta.
Le tecniche miste diffusive e convettive come la emodiafiltrazione e la dialisi con membrane ad alto flusso (I.e polisulfone, poliamide, polimetilmetacrilato (PMMA) sembrerebbero garantire uguale efficienza e rappresentano una utile alternativa alla HD nella intossicazione acuta da Li. L’efficienza della terapia dialitica intermittente è limitata però da un elevato rebound post dialitico dei livelli di Li, a causa dello shift della molecole dallo spazio intracellulare.
Il Li può essere rimosso con la PD sebbene la clearance sia minore che in HD. PD potrebbe essere considerata una alternativa solo qualora la HD non sia eseguibile. [20] Le esperienze in merito all’utilizzo della EP su carbone attivo o su resina è molto limitato; queste tecniche pertanto non vengono utilizzate .
La CVVH e la CVVHDF presentano un buon tasso di depurazione ematica e controllano in modo adeguato il rebound post-dialitico; tuttavia in caso di intossicazione acuta non riducono cosi rapidamente i valori ematici di Li come in HD; pertanto il trattamento ideale sembrerebbe rappresentato dalla combinazione della HD che assicura una rapida rimozione del Li seguita da CVVH che ottimizzerebbe il rebound post-dialitico. [20]

 

Altri metalli pesanti

Vi sono pochi lavori che riportano casi di AKI causati da intossicazione acuta da altri metalli; uranio, bismuto, tallio, cromo, ram, alluminio e vanadio sono occasionalmente responsabili di severe intossicazioni acute, spesso con necessità di supporto emodinamico e respiratorio; il trattamento di in questi casi non è ben codificato [21-22] (Tab 2)

Terapia Dialitica e chelante nella Intossicazione acuta da Metalli Pesanti [22]
METALLO	HD	PD	CVVH	CVVHDF	TPE	HP	CHELANTE
Arsenico	HD + DMSA or HD + BAL	PD + DMSA or PD + BAL	?	?	?	?	BAL, DMSA, D-penicillamine
Barium	SI	SI	?	SI	?	?	—
Bismuto	SI	SI	?	?	?	?	BAL, DMSA, DMPS
Cadmio	No	No	No	No	No	No	Calcium-EDTA
Rame	HD+Dpenicillamina	?	?	CVVHDF+Dpenicillamina	No	SI	D-penicillamine, BAL
Piombo	No	No	No	No	?	No	Calcium-sodium-EDTA, BAL, DMSA
Litio	SI	SI	SI	SI	No	No	No
Mercurio	No	No	No	CVVHDF + DMPS	?	No	BAL, DMSA, DMPS (inorganic only)
Platino	SI	SI	?	?	SI	No	No
Thallio	HD + Blue Prussia	?	?	?	No	No	Blue Prussia
BAL,(dimercaprolo); CVVH (continuous venovenous hemofiltration); CVVHDF (continuous venovenous hemodiafiltration); DMPS (dimercapo-1-propano sulfonato); DMSA, (acido dimercaptosuccinico); EDTA, (acido etilenediamino tetra-acetico); HD (emodialisi); HP (Emoperfusione); PD,(Dialisi Peritoneale); TPE, (therapeutic plasma exchange)

Tabella 2 Terapia Dialitica e chelante della Intossicazione acuta da MP, adattata da Lentini P Critical Care Nephrology Book 3rd edition)

 

Biomarkers e danno Renale

Le note limitazioni temporali della creatinina ematica come indice di alterata funzionalità renale hanno portato alla ricerca di marcatori urinari e plasmatici più precoci.
Uno dei biomarker più promettenti è la lipocalina associata alla gelatinosi neutrofila (neutrophil gelatinase-associated lipocalin-NGAL); elevati livelli di NGAL urinario sembrano predire il danno renale e la necessità di trattamento dialitico in lavoratori adetti alle saldature, nella elevata esposizione a cromo e piombo. [23] Peddemenas e coll hanno dimostrato che la presenza di elevati livelli urinari di KIM-1 (Kidney injury molecule) sono correlati positivamente con le concentrazioni urinarie di cadmio e il danno renale precoce da cadmio. [23]

Conclusioni

I progressi nella sicurezza delle produzioni industrtiali hanno reso la tossicità da metalli pesanti sempre meno frequente, specie nei paesi industrializzati; tuttavia rimane ancora una entità ben presente nei paesi in via di sviluppo; in presenza di una insufficienza renale acuta di cause sconosciuta, specie in presenza di una anamnesi suggestiva, di un incidente industriale ad elevato impatto ambientale o di una calamità naturale è doveroso proporre una diagnosi differenziale con la intossicazione acuta da MP; allo stesso modo, in presenza di una nefropatia di origine ignota o di anomali reperti urinari e, specie in assenza dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolari, le intossicazioni croniche da MP dovranno essere comunque escluse.
La tossicità acuta differisce in modo netto dalla tossicità cronica nella presentazione clinica, nella diagnostica e nell’approccio terapeutico; i trattamenti depurativi, specie quelli extracorporei, anche se non specifici come la chelazione, si mostrano decisive nell’implementare il processo depurativo e contenere la tossicità dei chelanti.
L’uso delle CRRT, in particolare della CVVH della CVVHDF, seppur ancora non bene codificate sembrano mostrare i maggiori vantaggi depurativi in presenza di una intossicazione acuta specie in presenza di instabilità emodinamica.

 

Bibliografia

1. 1. Nossiter A. Notre-Dame Fired 4-15-19. New York Times July, 31 2019
   2. O’Donnell N New study looks at effects of heavy metals, other pollutants on rescue workers USA Today Jan 9, 2018
   3. Sabolic I. Common mechanisms in nephropathy induced by toxic metals. Nephron Physiol 2006;104:107–114.
   4. Barbier O, Jacquillet G, Tauc M, Cougnon M. Effects of heavy metals on and handling by the kidney. Nephron Physiol 2005;99:105–110.
   5. Jayasumana et al. Simultaneous Exposure to multiple heavy metals and glyphosate may contribute to Sri Lankan agricultural Nephropathy BMC Nephrology (2015) 16:103
   6. Correa-Rotter R et al CKD of Unknown Origin in Central America: the case of Mesoamerican Nephropathy Am J Kidney Dis. 63(3):506-520.
   7. Patrick L. Lead toxicity: A review of the literature. Part 1: Exposure, evaluation, and treatment. Altern Med Rev 2006;11:2–22.
   8. Fowler B. Mechanisms of kidney cell injury from metals. Environ Health Perspect 1992;100:57–63.
   9. Seyfart G. Poison Index: Heavy Metals Intoxication, (4th ed.). Berlin: Pabst Science Publishers, 1997; 90–97; 390-410.
   10. Pedersen RS. Lead poisoning treated with haemodialysis. Scand J Urol Nephrol 1978;12:189–190.
   11. Clarkson TW, Magos L, Myers GJ. The toxicology of mercury: Current exposures and clinical manifestations. N Engl J Med 2003;349:1731–1737.
   12. Zalups R. Molecular interactions with mercury in the kidney. Pharmacol Rev 2003;52:113–143.
   13. Pai P, Thomas S, Hoenich N, et al. Treatment of a case of severe mercuric salt overdose with DMPS (dimercapo-1-propane sulphonate) and continuous haemofiltration. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1889–1890.
   14. Sauder P, Livardjani F, Jaeger A, Kopferschmitt J. J Toxicol Clin Toxicol 1998;26:189–197.
   15. Wu X, Jin T, Wang Z, et al. Urinary calcium as a biomarker of renal dysfunction in a general population exposed to cadmium. J Occup Environ Med 2001;43:898–904.
   16. Basnakian AG, Apostolov EO, Yin X, et al. Cisplatin nephrotoxicity is mediated by deoxyribonuclease I. J Am Soc Nephrol 2005;16:697–702.
   17. Hofman G, Bauernhofer T, Krippl P, et al. Plasmapheresis reverses all side-effects of a cisplatin overdose: A case report and treatment recommendation. BMC Cancer 2006;6:1–7.
   18. Aposhian HV, Maiorino RM, Dart DC. Biochemical toxicology of arsenic. Rev Biochem Toxicol 1989;10:265–271.
   19. Aurell M, Svalander C, Wallin L, Alling C. Renal function and biopsy findings in patients on long-term lithium treatment. Kidney Int 1981;20:663–670.
   20. Peces R, Fernàndez EJ, Regidor D, et al. Treatment of acute lithium intoxication with high-flux haemodialysis membranes. Nefrologìa 2006;26:372–378.
   21. Paul B Tchounwou, Clement G Yedjou, Anita K Patlolla, and Dwayne J Sutton. Heavy Metals Toxicity and the Environment. Molecular, Clinical and Environmental Toxicology 2012;101: 133-164
   22. Lentini P et al Heavy metals, Lead an the Kidney. Critical Care Nephrology Book , 3^rd edition 1324-1330 , 2019.
   23. Valérie Pennemans, Liesbeth M De Winter, Elke Munters et al The association between urinary kidney injury molecule 1 and urinary cadmium in elderly during long-term, low-dose cadmium exposure: a pilot study. Environmental Health 2011, 10:77.

Introduzione: La dimensione epidemiologica delle nefropatie in Italia

Nella decima Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-10) le malattie dell’apparato urinario sono classificate nel capitolo XIV, sezione N, e suddivise in 40 gruppi omogenei da N00 a N39 per le malattie non neoplastiche; nella sezione II, gruppi C64-C68 per le 5 categorie di tumori che colpiscono l’apparato urinario. Si tratta di una specificazione importante, che introduce alla dimensione epidemiologica delle centinaia di nefropatie in generale, e alla loro vasta diversità in particolare (ICD-10). Alle malattie non tumorali del rene e dell’uretere sono attribuiti più di 10.000 morti annue in Italia, dove rappresentano la 12° causa di morte. A queste morti si aggiungono i circa 4.000 decessi causati dai tumori del rene e dell’uretere (ISTAT 2017). In questo contesto, le malattie croniche renali ei tumori del rene e dell’uretere meritano un cenno a parte. In Italia, dati dallo studio CARHES permettono di stimare che circa l’8% della popolazione sia affetta da una malattia cronica renale (MCR) di stadio 1-5 [1], mentre sono circa 13.500 le persone (9.000 uomini e 4500 donne) che si ammalano ogni anno di tumori renali [2]. Altri importanti parametri che caratterizzano l’epidemiologia della malattia cronica renale includono le persone  sottoposte a dialisi (tra 15 e 20 ogni 100.000 abitanti in Friuli Venezia Giulia), quelle sottoposte a trapianto di rene – erano 2117 nel 2018 in tutta Italia [3] e le circa 126.000 persone viventi in Italia dopo diagnosi di tumore renale (AIOM 2018). In sintesi, numeri e costi delle nefropatie in Italia possono essere così riassunti:

• 8%-10% della popolazione vive con una malattia renale cronica (=5/6 milioni di cittadini);
• 000 Italiani in dialisi sostitutiva renale;
• 000 nuovi casi annui di tumori renali;
• 000 persone viventi dopo diagnosi di tumore renale:
• 000 morti annui per nefropatie;
• 500 morti annui per tumori renali;
• Costo della dialisi: da 29.800€/persona/anno (Peritoneale) a 43.800€/persona/anno (Esterna)
• Trapianto: 52.000€ /persona primo anno;
• 15.000€/persona/anno dopo il trapianto
• Trattamento tumore renale: 20.000-40.000 + le spese di follow-up

Le nefropatie, nel complesso, rappresentano quindi un gruppo di patologie che colpiscono una larga parte della popolazione italiana con alti costi economici.

 

I principali tossici ambientali

In Italia, su circa 12.000 aree a rischio ambientale/sanitario 58 siti sono stati censiti ad alto interesse nazionale per le bonifiche ambientali, di cui due situati in Friuli Venezia Giulia (Figura 1). Gli studi ambientali compiuti in questi siti sono stati di grande ausilio per monitorare sia la presenza dei principali tossici ambientali (Figura 1; Tabelle 1,2,3) che lo stato di salute delle popolazioni che vivono in prossimità di tali aree ad alto rischio ambientale [4].

Come si può evincere dalle figure e dalle tabelle sopra presentate e tratte dal volume “Inquinamento Atmosferico e salute Umana” pubblicato come supplemento alla rivista Epidemiologa e Prevenzione nel 2013, sono centinaia i tossici ambientale che inquinando l’aria, il suolo, e l’acqua mettono a rischio la salute umana causando vari tipi di malattie, incluse le nefropatie.  Nell’insieme degli inquinanti, vanno menzionati i tossici del suolo e del sottosuolo (Antimonio, Arsenico, Berillio, Cadmio, Cobalto, Cromo totale, Cromo esavalente, Mercurio, Piombo, Nichel, Zinco, Cianuri, Rame, Vanadio, Idrocarburi, IPA, Benzene, Xilene), tra i quali gli inquinanti maggiormente presenti sono gli IPA e i metalli pesanti; gli inquinanti delle acque (Arsenico, Selenio, Alluminio, Ferro, Manganese, Nichel, Piombo, Cianuri, Cobalto, Cromo totale, Cromo esavalente, Solfati, Nitriti, BTEX, alifatici clorurati cancerogeni e non cancerogeni, IPA singoli e totali, e Idrocarburi); e gli inquinanti dell’aria elencati in tabella 2 tra i quali un cenno particolare per la loro ubiquità meritano i particolati (PM).

Come si può vedere dalla tabella 4, sono molte e città italiane in cui i livelli di PM₁₀ (i particolati sono classificati in base alle dimensioni delle particelle – p-es-. PM₁₀ sono le particelle di diametro 10 micron, PM_2.5 di diametro 2.5 micron, il particolato fine più pericoloso per la salute) hanno superato i limiti giornalieri previsti dalla legislazione corrente. Ai fini della salute umana, è necessario qui segnalare la discrepanza per quanto riguarda la concentrazione di PM10 e di PM2.5 nell’aria  tra i limiti di legge e le raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [4].  Per esempio, mentre le direttive europee prevedono per il PM₁₀ una concentrazione media annuale di 40ug/m³ , le raccomandazioni dell’OMS indicano che essa non sia superiore a 20ug/m³ . È evidente che la misura dei potenziali danni sanitari varia a seconda che si prendano in considerazione i limiti delle direttive europee o le raccomandazioni dell’OMS.   

 

Tossici ambientali e nefropatie, evidenze epidemiologiche

In generale, si stima che l’inquinamento atmosferico da PM_2.5  sia la quinta causa di morte nel mondo con circa 4.2 milioni di decessi attribuibili (7.6% di tutte le morti).

www.thelancet.com Vol 389 May 13, 2017

Per quanto riguarda, invece, le malattie croniche renali,  è stato stimato che l’inquinamento da PM_2.5, nel 2016, abbia causato 6.950.000 malattie come descritto in tabella 5

Bowe B, et al. BMJ Open 2019;9:e022450. doi:10.1136/bmjopen-2018-022450

MONDO: 6.950.000 (101/105)

INDIA: 1.092.000 (108/105)

CINA: 766.000 (49/105)

NIGERIA: 195.000 (200/105)

RUSSIA: 170.000 (83/105)

USA: 163.000 (35/105)

BANGLADESH: 136.000 (121/105)

GIAPPONE: 135.000 (45/105)

PAKISTAN:107.000 (89/105)

INDONESIA: 77.000 (45/105)

ITALIA: 72.000 (56/105)

BRASILE: 69.000 (37/105)

Tabella 5: Numero di casi incidenti e tasso di incidenza per malattie renali croniche causate dal PM_2.5

E’ interessante sottolineare che se le raccomandazioni dell’OMS fossero rispettate, il numero di malati nel mondo per malattie renali croniche sarebbe inferiore del 28% a quello stimato per gli attuali livelli di inquinamento da PM_2.5. Ciò significa che, in Italia, nel 2016 avremmo avuto  48.000 casi di malattie renali croniche anziché 72.000 (-33%).

Negli Stati Uniti, uno studio di coorte con follow-up medio di 8.5 anni condotto tra  2,482,737 veterani ha valutato l’associazione tra PM_2.5e rischio di  filtrato glomerulare (60 ml/min per 1.73mq); incidenza di malattie croniche renali ed end stage kidney disease [5]. I risultati hanno dimostrato che un aumento di 10ug/m³ in PM_2.5 implica:

• 21% di aumento del rischio di filtrato glomerulare;
• 27% di aumento rischio di malattia cronica renale
• 26% di aumento rischio di end stage kidney disease
• diminuzione della sopravvivenza

La tabella 6 tratta da una revisione molto esaustiva di cui si consiglia la lettura per un approfondimento del tema qui trattato- sintetizza  gli effetti dell’inquinamento da metalli pesanti sulle malattie renali.

In particolare, va notato che per un numero elevato di pesticidi il cui uso è molto diffuso in agricoltura è dimostrata la loro nefrotossicità, tra cui paraquat, glifosato e insetticidi a base di organo clorine. Inoltre, alcuni studi hanno associato l’esposizione a sostanze chimiche di uso industriali (quali gli ftalati, il bisfenolo A e gli acidi perfluoroakilici presenti negli shampoo,  nei cosmetici e nelle confezioni dei cibi) [6].

In Italia, lo studio epidemiologico SENTIERI condotto nelle 58 aree a rischio ambientale ha riportato alcune evidenze suggestive di una associazione tra esposizione a metalli pesanti e malattie  renali in   aree quali Taranto e il Litorale Flegreo e Agro Aversano (dove è stato registrato un eccesso di mortalità per insufficienza renale del 12% tra i maschi e dell’8% nelle donne).

 

Conclusioni

In questa rassegna è stata esaminata la dimensione epidemiologica delle malattie renali in Italia, la dimensione dell’inquinamento ambientale di aria acqua e suolo e le evidenze scientifiche che associano l’esposizione umana a tossici ambientali con le nefropatie. Nell’insieme emerge con chiarezza che l’inquinamento ambientale  sia associato, ogni anno in Italia, a circa 70.000 casi di nefropatie che potrebbero essere ridotte del 33% se i limiti della Unione Europea fossero coerenti con le raccomandazioni dell’OMS in tema di inquinamento ambientale.

 

Bibliografia

1. Garofalo C et al, Giornale Italiano di Nefrologia, 2012, Supplemento 58:S3-S11
2. AIOM/AIRTUM: I Numeri del Cancro in Italia, 2019. Pagine 190-191
3. Report 2018 del Centro Nazionale Trapianti
4. Epidemiol Prev 2013; 37(4-5) suppl 2: 1-86
5. J Am Soc Nephrol 29; 218-230, 2018
6. Xin Xu et al. Nature Reviews Nephrology 2018; 14(5):313 e segg.