POEMS Syndrome: Inquadramento nosografico e considerazioni di un caso clinico

Introduzione

POEMS è l’acronimo utilizzato per indicare una sindrome rara, polimorfa nelle sue manifestazioni cliniche, a etiologia sconosciuta probabilmente univoca. Tale condizione è relativamente frequente in Giappone, ma si riscontra raramente nei paesi occidentali. Descritta nel 1956 da Crow e ripresa da Fukase nel 1968, fu prima definita come Crow-Fukase Syndrome da Nakanishi, in uno studio del 1984 su 102 casi osservati in Giappone [1]. Nel 1980 Bardwick coniò tuttavia l’acronimo POEMS, per dare risalto alle cinque affezioni che la caratterizzano: Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, gammopatia Monoclonale, modificazioni cutanee (Sk).

Non esiste ancora una definizione nosografica acclarata per identificare la POEMS syndrome in un complesso sintomatologico formato dai suddetti sintomi. Secondo alcuni autori, è sufficiente che si presentino almeno tre dei cinque sintomi che la caratterizzano; altri, invece, sostengono che sia la coesistenza di due sintomi considerati maggiori – Polineurite e Gammopatia – e di uno o più sintomi minori – organomegalia, endocrinopatia, modificazioni cutanee – che permettono di pervenire a tale diagnosi.

Peculiare di questa sindrome è la polineurite bilaterale e simmetrica con inizio distale, che colpisce i nervi sensitivi e motori con una lesione di tipo misto, assonale demielinizzante. Il fegato, la milza e i linfonodi sono gli organi più frequentemente colpiti. Nel 15% dei casi la megalia della milza e dei linfonodi è secondaria alle alterazioni anatomopatologiche che si riscontrano nella Castleman’s disease (iperplasia angiofollicolare gigante, variante multicentrica delle plasmacellule) [2, 3].

Le M proteine più frequentemente riscontrate sono le immunoglobuline A (IgA)-gamma e le immunoglobuline G (IgG)-gamma a catena leggera. In un particolare caso di POEMS Syndrome l’elettroforesi sierica dimostrava una banda M con isolate IgA a catena pesante in assenza di anormalità delle catene leggere. Questo suggerisce una rara possibilità di coesistenza di una patologia delle catene pesanti con la POEMS Syndrome. E’ stato riportato, in letteratura, un solo caso di Macroglobulinemia di Waldestrom, caratterizzata da immunoglobulina M-kappa, associata alla sindrome in questione [4, 6].

Le disfunzioni endocrine riscontrate in questa sindrome possono presentarsi sotto forma di un aumento dei livelli estrogenici, con impotenza e ginecomastia nell’uomo e amenorrea nella donna. Talvolta diabete, ipotiroidismo iperprolattinemia ed ipotiroidismo possono fare parte del corteo sintomatologico.

Le modificazioni cutanee riscontrate più di frequente sono iperpigmentazione, ipertricosi e iperidrosi. In alcuni casi sono stati descritti anche angiomi, fenomeno di Raynaud e ispessimento cutaneo [7].

La prognosi dipende dal grado della gammopatia e dalla sua responsività alla terapia. Quando la patologia monoclonale risponde al trattamento, tutti gli altri sintomi generalmente migliorano o si risolvono del tutto. Il decorso della malattia è cronico: in letteratura viene evidenziata una sopravvivenza media di circa dieci anni. Miralles ha riportato una sopravvivenza media di cinque anni nel 60% dei casi. Una riduzione della sopravvivenza sembra essere dovuta a un’iperidratazione extravascolare. Le più comuni cause di morte sono alterazioni cardiorespiratorie, alterazioni renali, infezioni o progressiva e ingravescente debilitazione [8].

In conseguenza della presa in carico di un paziente emodializzato con un corollario di segni e sintomi suggestivi di tale sindrome, abbiamo colto l’occasione per eseguire una disamina della letteratura al fine di precisarne il quadro nosografico e interpretarne le varie espressioni cliniche, aggiungendo poi in chiusura qualche considerazione personale.

 

Case report

Presentiamo il caso di D.C.,un paziente maschio di 79 anni con I.R.C. affetto da rene policistico. Nel 2014, a causa di un peggioramento degli indici di funzionalità renale, veniva avviato a trattamento emodialitico previo confezionamento di fistola arterovenosa radiocefalica distale sinistra, latero-laterale con terminalizzazione della vena.

Nel 2015, durante controllo ematologico di routine, veniva riscontrato un addensamento in zona gamma nel tracciato elettroforetico proteico (Figura 1). L’esame di immunofissazione sierica riscontrava la presenza di componente monoclonale di tipo IgM/Kappa (Figura 2); l’immunofissazione urinaria rivelava poi la presenza di catene leggere di Tipo Kappa e Lambda. Al momento dell’osservazione il paziente si sottoponeva a bicarbonato dialisi attraverso filtro a membrane altamente biocompatibili (Poraction), concentrato acido Na 140 mmol/l, K 2 mmol/l, Ca 1,50 mmol/l, Mg 0,5 mmol/l, Cl 109,0 mmol/l, HCO3 34mmol/l, CH3COO 5,55 mmol/l, Glucosio 1g/l e cadenza trisettimanale. La durata di ciascuna seduta di emodialisi era di 240 minuti, l’aumento ponderale interdialitico di circa 3 Kg, il peso secco 81.5 kg. L’efficienza dialitica appariva sufficiente, con percentuale di abbattimento dell’urea del 69,16% (preHD 107 mg/dl, postHD 33 mg/dl), rapporto Ca/P ai limiti di variabilità fisiologica (Ca 8,0 mg/dl, P 5,0 mg/dl) e valori di Paratormone (di III^a generazione) di 131,30 pg/ml. Il paziente assumeva, inoltre, la seguente terapia: Eritropoietina alfa 8000 UI 1 fl x 3 alla settimana (al termine della dialisi); Folina 5 mg 1 compressa x 3 volte a settimana; colecalciferolo 10.000 UI 30 gocce il giovedì. Il paziente risultava invece intollerante al Cinacalcet e rifiutava la terapia di chelazione del fosforo. Negli ultimi mesi del 2017, a causa della comparsa di dolori addominali diffusi, il paziente si sottoponeva a ecografia che evidenziava milza globosa complessivamente ingrandita (107 x 88 mm) e pancreas ispessito (spessore della testa 21 mm, del corpo 22 mm, della coda 25 mm).

All’inizio del 2018 il paziente lamentava ipostenia agli arti inferiori e dolori urenti con iperestesia e disturbi vasomotori per cui veniva proposta la diagnosi di sindrome di Gopalan. Veniva pertanto sottoposto a ecocolordoppler degli arti inferiori che mostrava vasi di calibro e andamento regolare ed ispessimento intimale diffuso in assenza di calcificazioni intramurali; l’elettroneurografia degli arti inferiori evidenziava poi una “polineuropatia sensitivo-motoria di tipo misto (assonale-demielinizzante) agli arti inferiori”. Nel marzo 2018 comparivano cancrene parcellari alle dita di entrambi i piedi (Figura 3, Figura 4, Figura 5, Figura 6) dovute verosimilmente a sindrome di Raynaud.

La comparsa di queste lesioni suggeriva la necessità di porre una diagnosi differenziale di calcifilassi, ovvero la sindrome a prognosi severa caratterizzata da lesioni ischemico-necrotiche da occlusione calcifica dei piccoli e medi vasi che si può riscontrare in alcuni pazienti con insufficienza renale avanzata.

La patogenesi delle calcificazioni vascolari è complessa e non ancora chiarita: i trattamenti attuali si concentrano sull’asse calcio-fosfato-PTH con buoni risultati anche nei casi di documentata assenza di insufficienza renale o disfunzione paratiroidea [9]. L’ecocolordoppler dei vasi degli arti inferiori del nostro paziente evidenziava tuttavia l’assenza di calcificazioni vascolari endoparietali ed un corteo sintomatologico non presente nella calcifilassi. Pertanto la coesistenza di polineurite, organomegalia, Gammopatia monoclonale e lesioni necrotiche periferiche, in assenza di calcificazioni intramurali vasali, ci hanno indotto ad escludere la presenza o coesistenza di calcifilassi e ci hanno portati alla diagnosi di POEMS Syndrome [10].

 

Discussione

La POEMS Syndrom è un raro disordine paraneoplastico che ha come denominatore comune una discrasia delle Plasma cellule. Come già detto la diagnosi si fonda sulla presenza di due sintomi maggiori, polineuropatia e gammopatia monoclonale, associata a organomegalia, endocrinopatia e danni cutanei.

Nel 1999 Nakamoto et al. hanno pubblicato un lavoro in cuievidenziavano il possibile coinvolgimento del rene, con danni (ematuria, proteinuria etc.) che potevano portare perfino alla terapia dialitica. Gli autori sostenevano che le lesioni renali potevano essere di natura angiopatica e per questo supponevano che il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) potesse avere un ruolo patogenetico, senza peraltro spiegarne la relazione eziopatogenetica. In effetti recentemente è stato riscontrato un aumento dei livelli del VEGF ed è stato ipotizzato che questo incremento determini un aumento della permeabilità vasale con edema conseguenziale, aumento della pressione endoneurale e deposizione di materiale di derivazione plasmacellulare [8].

Alcune recenti pubblicazioni hanno evidenziato una  rara interdipendenza fra cacifilassi e POEMS Syndrome. Nel 2014 Bourgeault et al. hanno descritto un caso di POEMS Syndrome complicato da calcifilassi. Si trattava del quinto caso descritto, ma del primo paziente sopravvissuto alla complicanza calciofilassica. Avevano effettuato un attento controllo periodico su un paziente di 42 anni affetto da POEMS Syndrome cogliendo prontamente i sintomi della calcifilassi ed instaurando rapidamente la terapia (etidronato disodico e tiosolfato di sodio per via endovenosa, radioterapia per le lesioni ossee) con risoluzione degli stessi. Gli autori enfatizzavano quindi la necessità di effettuare una ricerca attenta dei sintomi di calcifilassi nei pazienti affetti da POEMS Syndrome [9].

 

Considerazioni conclusive

Il caso occorso alla nostra osservazione presentava polineurite di tipo misto bilaterale e distale, gammopatia monoclonale, aumento di volume della milza e del pancreas, sindrome di Raynaud e progressiva e lenta debilitazione. Non erano presenti disordini endocrinologici né alterazioni cutanee. Per quanto riguarda la nefropatia, questa era antecedente alla comparsa dei sintomi della sindrome.

Pertanto, accettando il principio che si può riconoscere la POEMS syndrome se sono presenti i due sintomi principali, polineurite e gammopatia, associati ad almeno un sintomo minore, nel nostro caso l’organomegalia e la sindrome di Raynaud, abbiamo ritenuto di poter includere il nostro tra i casi di POEMS syndrome.

Riteniamo quindi, alla luce di quanto fin qui sostenuto, che la maggiore frequenza con cui tale sindrome viene riportata in Oriente possa essere legata a una migliore conoscenza del problema: il polimorfismo di questa sindrome infatti, caratterizzata da etiopatologia ed espressioni sintomatologiche così diverse tra loro, può facilmente portare ad un’interpretazione diversa. Suggeriamo allora che una maggiore attenzione ai possibili casi di POEMS, sorretta da un corretto inquadramento nosologico, potrebbe portare al riconoscimento di questa sindrome in molti casi che resterebbero altrimenti incorrettamente diagnosticati.

 

Bibliografia 

1. Nakanishi T., Sobue I., Toyokura Y., et al. The Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology, 34(6):712-20, 1984.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6539431
2. Reulecke M., Dumas M., Meier C. Specific antibody activity against neuroendocrine tissue in a case of POEMS syndrome with IgG gammopathy. Neurology, 38(4):614-6, 1988. https://doi.org/10.1212/WNL.38.4.614
3. Mandler R.N., Kerrigan D.P., Smart J., et al. Castleman’s disease in POEMS syndrome with elevated interleukin-6. Cancer, 69(11):2697-703, 1992.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1571900
4. Miralles G.D., O’Fallon J.R, Talley N.J. Plasma-cell dyscrasia with polyneuropathy. The spectrum of POEMS syndrome. N Engl J Med, 327:1919-23, 1992. https://doi.org/10.1056/NEJM199212313272705
5. Gherardi R., Chouaied S., Malapert D., Fromont G., Be’lec L., Degos J.D. Increased release of monokines in POEMS syndrome: a pathogenic clue for the multi-system disfunction. Neurology, 43 (S2):A419, 1993.
6. Pareyson D., Marazzi R., Confalonieri P., et al. The POEMS syndrome: report of six cases. The Ital J Neuro Sci, 15(7):353-8, 1994. https://doi.org/10.1007/BF02339932
7. Nakamoto Y., Imai H., Yasuda T., et al. A spectrum of clinicopathological feature of nephropathy associated with POEMS Syndrome. Nephro Dial Transplants, 14(10):2370-8, 1999. https://doi.org/10.1093/ndt/14.10.2370
8. Chan J.L. (Chief Editor). POEMS Syndrome. Medscape, Update: Jun 13, https://emedicine.medscape.com/article/1097031-overview
9. Bourgeault E., Dahl A., Thibeault M.M., et al. POEMS syndrome complicated by extensive calciphylaxis: A remarkable recovery. J Cutan Med Surg, 19(3):309-12, 2015. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.2310/7750.2014.14086?rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&journalCode=cmsa
10. Araki N., Misawa S., Shibuya K., et al. POEMS syndrome and calciphylaxis: an unrecognized cause of abnormal small vessel calcification. Orphanet J rare dis, 11:35, 2016. https://doi.org/10.1186/s13023-016-0421-3