Abstract
La diagnosi di ADPKD dovrebbe essere basata su approfondita valutazione della storia familiare, studio radiologico e quando indicato studio genetico. La definizione anamnestica di ‘storia familiare negativa’ dovrebbe essere accettata solo dopo una completa valutazione clinico- strumentale dei parenti prossimi del soggetto in studio. La diagnostica ecografica è la modalità diagnostica di elezione in soggetti a rischio con storia familiare positiva per ADPKD. In alcuni scenari clinici (screening in donazione renale, pianificazione familiare e altri) l’errore diagnostico basato sui criteri morfologici può essere troppo elevato. Per questo motivo non si consiglia di usare l’ecografia renale per escludere la diagnosi in pazienti con età inferiore uguale a 40 anni. In situazioni con storia familiare positiva in cui l’ecografia renale non abbia potuto sciogliere la diagnosi, sia nella conferma che nella esclusione di patologia, la risonanza magnetica è indicata in considerazione dell’aumentata sensibilità e specificità della tecnologia. L’analisi genetico molecolare può aiutare a definire la diagnosi. In situazioni con storia familiare negativa è necessario valutare la presenza di elementi sindromici non caratteristici di ADPKD. In presenza di questi elementi è consigliato inviare il paziente ad un centro di terzo livello per una diagnosi differenziale su base clinica e molecolare.
Introduzione
Si consiglia di definire la diagnosi sulla base dei tre seguenti elementi:approfondita valutazione della storia familiare, studio radiologico ecografico e risonanza magnetica nucleare (la RMN quando indicato), studio genetico (quando indicato). Infine il processo diagnostico dovrà essere modulato sulla base del quesito diagnostico incontrato. In particolare dovrà essere valutato differentamente la definizione della diagnosi a scopo di prevenzione secondaria o terziaria del paziente in preparazione a consulenza genetica per pianificazione familiare, in preparazione a consulenza genetica per valutazione di donazione renale da vivente. Operativamente il percorso diagnostico ha modalità diverse a seconda della presenza o assenza di storia familiare che è quindi il primo elemento da vagliare nel processo diagnostico in ADPKD. Un paziente con familiari di primo grado con diagnosi non dubbia di ADPKD ha una probabilità estremamente elevata rispetto alla popolazione generale di essere affetto a sua volta da ADPKD (pre test probability). Questo elevato rischio pre test ci consente un ridotto errore diagnostico anche con l’ausilio di un ridotto numero di elementi diagnostici (in pratica è quasi sempre sufficiente una semplice ecografia renale). Un paziente senza storia familiare di ADPKD ha un rischio relativamente ridotto di essere affetto ADPKD, sebbene questa rimanga la malattia cistica più comune. In questo scenario altre patologie a fenotipo cistico devono essere attentamente messe in diagnosi differenziale (Tabella 1).
Definizione di condizione familiare di malattia
Raccomandazione
La definizione anamnestica di ‘storia familiare negativa’ deve essere accettata solo dopo una completa valutazione clinico- strumentale dei parenti prossimi del soggetto in studio (valutazione delle ecografie renali dei parenti di I grado).
ADPKD è una condizione autosomica dominante in cui i soggetti a rischio di malattia hanno normalmente uno dei genitori affetti, inoltre la valutazione dell’albero genealogico può mettere in evidenza altri soggetti della famiglia portatori della malattia. Sebbene la modalità di trasmissione autosomica dominante preveda la trasmissione di malattia senza salto generazionale (presente invece nelle forme recessive) e senza preferenza di genere (presente invece nelle forme X linked), la possibilità di penetranza incompleta della malattia, di studio fenotipico non approfondito dei parenti e la possibilità di mosaicismo e mutazioni ‘de novo’ possono mascherare la classica modalità di trasmissione autosomica dominante.
I soggetti possono avere sviluppato una mutazione ‘de novo’ e quindi lo studio radiologico e molecolare dei genitori non individuerà alcun segno di malattia. È stato descritto che il 20-40% dei soggetti non presentano una storia familiare [1]. La condizione di assenza di storia familiare deve essere accettata solo dopo un approfondito studio: completa raccolta della storia familiare (possibilmente delineando l’albero genealogico) e solo dopo la valutazione di esami ecografici eseguiti nei parenti di 1° grado del soggetto (genitori, fratelli e sorelle). Infatti una approfondita valutazione diagnostica strumentale nei genitori ha evidenziato la presenza di malattia nel 17% dei soggetti che ad una prima valutazione erano stati considerati soggetti con storia familiare negativa [2].
La successiva procedura diagnostica ha percorsi diversi nei pazienti con storia familiare positiva o negativa.
Diagnosi in soggetti con storia familire positiva
Raccomandazione
La diagnostica ecografica è la modalità diagnostica di elezione in soggetti a rischio con storia familiare positiva per ADPKD. Criteri diagnostici appropriati devono essere utilizzati in relazione allo specifico quesito clinico (accettabilità di risultati falsamente positivi o falsamente negativi).
La diagnosi in soggetti con storia familiare positiva si basa sulla valutazione ecografica addominale. Approfondimenti con Risonanza Magnetica Nucleare e/o test genetico possono essere indicati laddove l’esame ecografico non sia informativo (scarsa qualità ecografica in pazienti obesi) e in particolari condizioni cliniche in cui la valutazione ecografica è dubbia e che richiedono una estrema performance diagnostica (diagnosi in donatori di trapianto da vivente, pianificazione familiare) [3] (full text).
Diagnosi ecografica
Raccomandazione
In alcuni scenari clinici (screening in donazione renale, pianificazione familiare) l’errore diagnostico nella esclusione della diagnosi può essere non accettabile in classe di età giovani. Per questo motivo non si consiglia di usare l’ecografia renale per escludere la diagnosi in pazienti con età inferiore uguale a 40 anni in questi scenari clinici.
I criteri ecografici consigliati sono stati estrapolati da Pei Y. et al. [4] (full text), noti come ‘unified criteria’ in quanto applicabili ad una popolazione generale senza precedente assunzione di genotipo PKD1 o PKD2. I criteri diagnostici sono differenziati in classi di età. La performance diagnostica è ecellente nei soggetti con età superiore a 40 anni, ma può essere subottimale in soggetti di età inferiore a 30 anni [3] (full text) [4] (full text). È importante sottolineare che i criteri per la diagnosi di patologia sono diversi dai criteri per esclusione di patologia (Tabella 3).
Diagnosi in Risonanza Magnetica
Raccomandazione:
In situazioni con storia familiare positiva in cui l’ecografia renale non abbia potuto sciogliere la diagnosi sia nella conferma che nella esclusione di patologia la risonanza magnetica è indicata in considerazione dell’aumentata sensibilità e specificità della tecnologia.
Nel caso in cui la diagnosi ecografica non sia conclusiva (qualità tecnica dell’esame non soddisfacente – per esempio in soggetti obesi-, soggetti a rischio con poche cisti ai limiti dei criteri ecografici o senza cisti) si può approfondire la valutazione in risonanza magnetica [3] (full text).
criteri di diagnosi
In soggetti di età tra i 16-40 anni >10 cisti sono sufficienti per confermare la diagnosi (sensibilita e valore predittivo positivo del 100%).
criteri di esclusione
in soggetti di età tra i 16-40 anni < 5 cisti sono sufficienti ad escludere la diagnosi (valore predittivo negativo del 100%).
Nei rari casi in cui il soggetto esaminato abbia un numero di cisti intermedio (5-10 cisti) non sufficiente ad una definizione diagnostica un approfondimento con test genetico può dare informazioni ulteriori. Bisogna però ricordare che un test genetico con diagnosi molecolare positiva dà una relativa certezza sullo stato di malattia, ma un test negativo può comunque sottintendere una condizione di falso negativo in numero significtivo di casi (fino al 15-20%) [5].
Diagnosi in soggetti con storia familiare negativa
Raccomandazione
In situazioni con storia familiare negativa è necessario valutare la presenza di elementi sindromici non caratteristici di ADPKD. In questo caso è consigliato inviare il paziente ad un centro di terzo livello per una diagnosi differenziale su baseclinica e molecolare.
I criteri diagnostici ecografici o in RMN sono stati sviluppati in casistiche di pazienti con storia familiare per cui non esistono criteri diagnostici morfologici in pazienti senza una evidente storia familiare. È importante accertare in modo approfondito l’assenza di storia familiare (vedi paragrafo:’ Definizione di condizione familiare di malattia’).
In una appurata condizione di assenza di storia familiare la presenza di cisti renali, reni ingranditi senza altri elementi clinici che indirizzino verso una patologia o sindrome di natura diversa (vedi Tabella 2) permettono di concludere per una diagnosi clinica di ADPKD. Prima però di ogni conclusione diagnostica in assenza di una storia familiare è bene rivalutare possibili fenotipi associati ad altre patologie cistiche. Se il fenotipo del paziente presenta elementi anomali del corteo sindromico clinico caratteristico di ADPKD ed eventualmente compatibile al corteo sindromico di altre malattie cistiche è necessario considerare una diagnosi differenziale con altra condizione clinica a fenotipo cistico (Tabella 1). In caso di dubbio diagnostico è indicata una consulenza genetica ed un approfondimento con test diagnostico molecolare per chiarire in modo conclusivo la diagnosi di malattia.
Bibliografia
[3] Pei Y, Hwang YH, Conklin J et al. Imaging-based diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2015 Mar;26(3):746-53 (full text)
[4] Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2009 Jan;20(1):205-12 (full text)
