Abstract
La IgG4-related disease è un disordine fibro-infiammatorio sistemico da molti Autori paragonato alla sarcoidosi, sia per la capacità di colpire numerosi organi/tessuti, che per l’eziopatogenesi tutt’oggi poco chiara. Le lesioni spesso si localizzano al pancreas, alle ghiandole salivari e lacrimali, alle vie biliari, al retroperitoneo. La diagnosi non sempre risulta semplice e si avvale principalmente dei dati istopatologici, oltre che del quadro clinico e radiologico. Il tempestivo intervento terapeutico consente spesso, mediante l’introduzione degli steroidi, di far regredire le manifestazioni della IgG4 related disease. Nell’ambito di questa patologia il rene rappresenta un organo frequentemente coinvolto, con lesioni principalmente di tipo nefrite tubulo-interstiziale (TIN). Recenti evidenze ampliano, tuttavia, lo spettro delle possibili manifestazioni renali, introducendo nella nomenclatura il termine di IgG4-related kidney disease (IgG4 – RKD). Obiettivo di questa revisione nosografica è quello di focalizzare l’attenzione sul coinvolgimento renale in corso dei IgG4-related disease, al fine di ampliare le conoscenze del nefrologo sull’approccio clinico, diagnostico e terapeutico.
Parole chiave: IgG4, istopatologia, malattia renale IgG-4 correlata, nefrite tubulointerstiziale, rene
Introduzione
La malattia IgG4 correlata (IgG4 related disease, IgG4-RD) è una patologia fibro-infiammatoria sistemica di recente riconoscimento, caratterizzata dalla comparsa di lesioni tumor-like a carico di vari organi, da un infiltrato linfo-plasmocitario ricco in plasmacellule IgG4+, fibrosi, flebite obliterante e, spesso ma non sempre, da elevate concentrazioni sieriche di immunoglobuline IgG4 [1] (full text).
La presentazione clinica varia a seconda dei diversi organi coinvolti (pancreas, ghiandole lacrimali e salivari, reni, retroperitoneo, etc…) e dell’ordine temporale, sincrono o metacrono, con cui essi vengono interessati. La diagnosi risulta in genere piuttosto complessa, richiedendo un elevato indice di sospetto da parte del clinico, per almeno due motivi: da un lato la malattia IgG4 correlata si presenta piuttosto pauci-sintomatica rispetto all’effettivo coinvolgimento sistemico; dall’altro essa può mimare, a dispetto della sintomatologia sfumata, patologie più gravi, inducendo un atteggiamento terapeutico aggressivo.
Tra i vari organi coinvolti nella IgG4-RD, il rene rappresenta quello su cui si sta maggiormente focalizzando l’attenzione degli esperti sia per molteplici aspetti clinico-patologici riscontrati, sia per la relativa semplicità diagnostica mediante la biopsia. Le ultime evidenze in Letteratura riportano, accanto al classico quadro della nefrite tubulo-interstiziale (TIN), inizialmente considerata come unica espressione della IgG4-RD in sede renale, numerosi altri quadri, tra cui: le lesioni glomerulari (es.: glomerulonefrite membranosa) e l’ispessimento infiammatorio del seno pielico. Per indicare l’intero spettro di lesioni renali riscontrabili nella malattia è stato recentemente coniato il termine di IgG4-related kidney disease (IgG4-RKD) [2].
Materiale e metodi
Per la nostra revisione nosografica abbiamo eseguito una ricerca su Pubmed creando tre differenti query con le seguenti parole chiave: IgG4 AND kidney, IgG4 related kidney disease, IgG4 AND histopathological features. Per ciascuna query sono stati ottenuti, rispettivamente, 7470, 657 e 159 risultati. Tali risultati sono stati filtrati in modo da censire gli articoli pubblicati negli ultimi 5 anni (904, 221 e 78) e, per quanto riguarda la terza query, solo quelli comprendenti le parole chiave IgG4 e kidney. Il database, aggiornato fino al 30 giugno 2015, non ha consentito di individuare alcun trial clinico, cosa piuttosto naturale vista l’identificazione recente della malattia e la mancanza di studi epidemiologici che ne definiscano la reale incidenza e prevalenza. Sono invece emersi numerosi case report, alcuni studi osservazionali su piccole coorti di pazienti (da 8 a 30 pazienti in tutto) e varie review. Tra tutti, abbiamo cercato di censire gli articoli di più immediato interesse clinico per il nefrologo, recuperando, a partire dalle varie voci bibliografiche, alcuni articoli di interesse storico.
Cenni storici
La IgG4-RD trae origine dal riconoscimento di una forma di pancreatite sclerosante, oggi chiamata pancreatite autoimmune (AIP) di tipo 1 [3]. Solo nel 2003, Kamisawa et al. [4], esaminando il pancreas e altri organi di otto pazienti affetti da AIP, ha riportato la presenza di numerosi infiltrati di plasmacellule IgG4+ sia nelle lesioni pancreatiche che negli altri organi. Da questa osservazione è nata la proposta della nuova entità clinico-patologica, la IgG4-RD, quale patologia sistemica, di cui la AIP di tipo 1 rappresenta solo una delle possibili manifestazioni.
Il moltiplicarsi di casi in cui, alle lesioni della pancreatite autoimmune, si affiancano lesioni simili in organi quanto mai diversi (vie biliari, ghiandole salivari e lacrimali, tessuti periorbitali, reni, polmoni, linfonodi, aorta, tiroide, ghiandola mammaria, prostata, meningi e cute), ha reso sempre più chiara l’analogia della IgG4-RD con la sarcoidosi, un’altra patologia sistemica in cui le manifestazioni in vari organi e tessuti sono caratterizzate da aspetti istologici tra loro sovrapponibili (Tabella 1). Contemporaneamente si è compreso che vari disordini clinici, come la sindrome di Mikulicz, il tumore di Kϋttner [5], la tiroidite di Riedel, la fibrosclerosi multifocale[6] (full text) e la fibrosi eosinofila angiocentrica [7], condividono tutti i caratteri istopatologici della IgG4-RD, gli stessi livelli elevati di IgG4 sia nel siero che nei tessuti, la stessa rapida risposta agli steroidi. Questi disordini devono pertanto essere considerati come manifestazioni di una malattia sistemica IgG4 correlata.
Patogenesi della IgG4 related disease
La patogenesi della IgG4-RD rimane tutt’oggi poco chiara. La presenza di una risposta immunologica di tipo Th2, l’attivazione delle cellule regolatrici T, l’aumentata produzione di IL-10, IL-4 e TNF-β, sono state confermate da diversi studi [8]. Complessivamente sono stati evidenziati elementi che rimandano ai meccanismi dell’autoimmunità, dell’allergia e dell’immunità innata. Il reale ruolo delle immunoglobuline IgG4 risulta tuttavia ancora sconosciuto: il dubbio se contribuiscano alla patogenesi delle lesioni o se si comportino da semplici spettatori rimane. Recentemente sono stati riportati due casi di IgG4-RD con IgG4 negative [9] [10]. In entrambi la sintomatologia, la diagnostica per immagini e l’istopatologia presentavano i tipici caratteri di una IgG4-RD, senza alcuna positività per IgG4 sieriche e tissutali. La biopsia renale presentava una nefrite tubulo interstiziale ricca di plasmacellule, molto simile alla IgG4-TIN. Anche a livello pancreatico è stata dimostrata la possibilità di AIP tipo 1 istologicamente provata pur in assenza di anomalie delle IgG4 sieriche e tissutali [11]. Ulteriori studi sono pertanto necessari per chiarire il reale meccanismo patogenetico della IgG4-RD e, soprattutto, per individuare il ruolo delle immunoglobuline della sottoclasse IgG4.
Criteri diagnostici
Nell’ottobre del 2011 si è riunito a Boston un gruppo di 35 Esperti di IgG4-RD su scala mondiale, con lo scopo di concordare una definizione comune della nuova entità clinico-patologica e di stilare le linee guida per la sua diagnosi [1] (full text)(Figura 1).
La Consensus Conference ha stabilito che la IgG4-RD può essere diagnosticata dalla combinazione di alcuni riscontri clinici, sierologici e radiologici con certi caratteri istopatologici fondamentali:
- a) infiltrato linfoplasmocitario: piccoli linfociti, prevalentemente di tipo T con alcuni aggregati di tipo B, distribuiti all’interno della lesione e intervallati da plasmacellule, talvolta con aspetti a centro germinativo;
- b) fibrosi “storiforme” caratterizzata da tipici aspetti a ruota di carro con cellule fusiformi (fibroblasti o miofibroblasti) che si irradiano dal centro;
- c) flebite obliterante: canali venosi obliterati da un denso infiltrato linfoplasmocitario presente sia nel lume che nella parete del vaso; le arteriole sono solitamente risparmiate dal processo infiltrativo e possono essere adoperate come guida per riconoscere i vasi venosi obliterati.
La colorazione immunoistochimica per IgG4 rappresenta un test essenziale per la diagnosi. Secondo i criteri di Boston il cut-off appropriato di cellule IgG4+ può variare da un organo all’altro: nel pancreas e nel rene, in genere, viene considerato significativo un numero di plasmacellule IgG4+ > 10/hpf. Altro criterio suggerito è il rapporto IgG4+ / IgG+ > 40%, che va comunque letto sempre alla luce del quadro istopatologico complessivo e non usato come criterio diagnostico a se stante, come suggerito da più fonti [12].
In organi come i polmoni, i linfonodi, le ghiandole salivari e lacrimali, la diagnosi può avvalersi anche di caratteri istopatologici ausiliari come la flebite non obliterante e l’infiltrazione di eosinofili. Viceversa la diagnosi di IgG4-RD può essere esclusa in presenza di granulomi di cellule epitelioidi, di infiltrati neutrofili, di microascessi, zone di necrosi e cellule giganti [13].
Livelli di evidenza di malattia
Dalla combinazione dei suddetti caratteri istologici fondamentali con lo scenario clinico del paziente è possibile classificare tre livelli di evidenza di malattia:
- Altamente suggestivo di IgG4-related disease. Presenza di almeno 2 caratteri istologici fondamentali e riscontro di IgG4+ aumentate (range da 10 a 200/hpf in base all’organo affetto) e rapporto IgG4+ / IgG+ > 40%. Nella maggior parte dei casi i pazienti che rientrano in queste caratteristiche mostrano un quadro clinico e sierologico tipico; tuttavia, a partire da questi dati è possibile fare diagnosi di certezza anche nei rari casi con segni clinico-laboratoristici silenti.
- Probabilmente suggestivo di IgG4-related disease. Rientrano in questa categoria casi con solo uno dei caratteri istopatologici fondamentali, tipicamente l’infiltrato ricco di linfociti misti a plasmacellule IgG4+. Per i pazienti con diagnosi “probabile” di IgG4-RD si richiedono evidenze addizionali cliniche, sierologiche e radiologiche. Tra queste si includono solitamente:
a) IgG4 sieriche > 135 mg/dl;
b) coinvolgimento di un altro organo dimostrato con l’imaging o l’istologia. - Insufficienti evidenze di IgG4-related disease. Questa categoria non esclude del tutto la diagnosi, per ragioni che vanno dagli artefatti di campionamento alla progressione della patologia allo stadio fibrotico.
Aspetti clinici della IgG4-RKD
Il termine IgG4-RKD è stato recentemente introdotto per descrivere lo spettro delle manifestazioni renali della IgG4-RD che si sta rivelando ben più ampio della nefrite tubulo-interstiziale classicamente associata alla pancreatite autoimmune di tipo 1 [14] (full text).
I pazienti affetti da IgG4-RKD, nel 73-87%, sono di sesso maschile ed hanno età intorno ai 65 anni[15]. I sintomi sistemici sono lievi, perciò la condizione diviene clinicamente evidente solo al manifestarsi di disfunzione renale o in seguito al riscontro di anomalie all’imaging. In un studio[2] il coinvolgimento renale di quasi la metà dei pazienti è stato identificato in prima battuta mediante studi di imaging condotti nel corso di una valutazione per IgG4-RD. Contemporaneamente ai reni appaiono frequentemente colpiti le ghiandole salivari, le ghiandole lacrimali, i linfonodi e il pancreas. La IgG4-RKD può anche manifestarsi in modo più eclatante con l’edema, nel caso di lesioni glomerulari di tipo membranoso, o con l’idronefrosi, nel caso di fibrosi retro peritoneale. L’idronefrosi può costituire la presentazione di esordio della fibrosi retroperitoneale da IgG4. In una serie di 23 pazienti, Khosroshahi et al. [16] hanno evidenziato che fino al 57% dei casi di fibrosi retro peritoneale un tempo considerati di natura “idiopatica” possono essere riferiti alla IgG4-RD.
Due caratteri clinici tipici della forma renale di IgG4-RD comprendono l’ipergammaglobulinemia policlonale e l’ipocomplementemia. Sebbene nella IgG4-RD fino al 30% dei pazienti presenti IgG4 sieriche normali [17], nel contesto della forma renale tale percentuale si riduce drasticamente, tanto che in due studi [2] [18] (full text) più del 90% dei pazienti con malattia renale presenta livelli sierici elevati di IgG4. Allo stesso modo l’ipocomplementemia, solitamente non considerata un carattere distintivo della IgG4-RD [19], sembra più frequente nel contesto della IgG4-RKD. Talvolta la riduzione consensuale di C3 e C4 può mimare un LES in fase attiva. Alcuni Autori [20] hanno proposto di usare la complementemia come biomarker di relapse. Possono essere presenti elevati livelli sierici di IgE ed eosinofilia con conta leucocitaria normale. ANA e fattore reumatoide possono essere positivi, ma gli altri indici di malattia autoimmune, come gli anticorpi anti-DNA, anti-SS-A, anti-SS-B, anti-Sm e anti-RNP, risultano solitamente negativi. I livelli sierici di PCR sono usualmente bassi e non si osservano positività per ANCA, né per crioglobuline o componenti M. Nei pazienti con IgG4-TIN non si riscontrano leucocituria né cilindri leucocitari al sedimento, al contrario di quanto avviene nel contesto delle nefriti interstiziali da farmaci. È possibile evidenziare, invece, proteinuria e lieve ematuria, specialmente nei casi in cui coesistano lesioni glomerulari. Nei pazienti con nefropatia membranosa è possibile avere persino proteinuria in range nefrosico. La funzione renale varia da normale a ESRD e la progressione della disfunzione può essere acuta, rapidamente o lentamente progressiva.
Aspetti radiologici della IgG4-RKD
La diagnostica per immagini può essere di estrema utilità nella diagnosi della IgG4-RKD. Tipicamente il coinvolgimento renale viene evidenziato alla TC con mdc, mediante il riscontro di lesioni parenchimali ipodense, multiple o solitarie, rotondeggianti o a cuneo. Nello studio di Kawano et al. [2] fino al 65% dei pazienti esaminati presentava lesioni multiple, di forma e attenuazione caratteristiche, irregolarmente distribuite nel parenchima. Le lesioni solitarie, invece, risultano più rare, comprese, secondo le casistiche attualmente riportate in letteratura [2][15] tra il 3 e il 27% dei casi; il loro riscontro può far sospettare un carcinoma in progressione, specialmente se tendono a protrudere oltre il profilo renale con effetto massa. Un’altra modalità di presentazione della IgG4-RKD è l’ingrandimento diffuso dei reni, riportato nel 20-30% dei casi. Talvolta la TC evidenzia una ipodensità lungo la capsula renale, la rim-like-lesion, corrispondente a immagini similari della pancreatite autoimmune [21]. Se l’uso del contrasto TC è controindicato dalla presenza di insufficienza renale, la RM può essere una valida alternativa per il riscontro di IgG4-RKD. Con questa metodica le lesioni appaiono ipointense nelle sequenze T2-pesate. Uno studio dimostra, inoltre, una sensibilità molto elevata anche usando le sequenze DW (Diffusion Weighted) [22]. Per determinare l’estensione sistemica della malattia è infine possibile avvalersi della fluorodeossiglucosio -PET (FDG-PET) e della scintigrafia con gallio[23] (full text).
Caratteri istopatologici della IgG4-RKD
L’esame istopatologico delle lesioni renali risulta essenziale nel processo diagnostico della IgG4-RKD. Le più recenti acquisizioni dimostrano che il quadro istopatologico è caratterizzato da una varietà ben più ampia di quanto inizialmente ipotizzato, distinguibile in lesioni tubulo-interstiziali e lesioni glomerulari.
Lesioni tubulo-interstiziali
La nefrite tubulo-interstiziale (TIN) rappresenta la tipica lesione della IgG4-RKD. Essa si caratterizza per l’infiltrato linfoplasmocitario ricco in plasmacellule IgG4+ e per la fibrosi, (Figura 2) talvolta con un infiltrato eosinofilo. In un simile quadro il riscontro di più di 10 plasmacellule IgG4+ / hpf o di un rapporto IgG4+ / IgG > 40% depone per IgG4-RKD. Tuttavia diversi Autori sottolineano che la specificità dell’immunoistochimica per IgG4 non è sufficientemente elevata da consentire una diagnosi certa. Occorre escludere prima le patologie che possono portare ad infiltrati interstiziali similmente ricchi in plasmacellule IgG4+, come le vasculiti ANCA-associate, la nefropatia diabetica, la nefrite lupica e la TIN idiopatica. La fibrosi della IgG4-TIN presenta un aspetto caratteristico con tralci di collagene a ruota di carro e cellule fusiformi che si irradiano dal centro. Più specifica, anche se non sempre evidenziabile, è la presenza di fibre irregolari che circondano nidi di cellule infiammatorie. Questa viene definita bird’s-eye fibrosis, perché somiglia alle venature del legno d’acero. Alla fibrosi si associano l’atrofia tubulare e l’ispessimento delle membrane basali tubulari. Questi aspetti nella IgG4-TIN risultano più severi rispetto ad altre forme di TIN, senza contare che il grado di fibrosi varia da un’area all’altra del parenchima.
Raissian et al. [18] (full text) hanno riportato, nel 50-80% dei pazienti, la deposizione di immunocomplessi, focale o diffusa, a livello delle membrane basali tubulari. L’immunofluorescenza ha individuato tali immunocomplessi come IgG e C3 (o C1q). In una serie di otto pazienti esaminati da Nishi et al [24] (full text) la microscopia elettronica ha dimostrato in più dell’80% dei casi la presenza di depositi elettrondensi nelle membrane basali tubulari. Questi si associavano, spesso, a simili depositi glomerulari sia mesangiali che nella capsula di Bowman.
Lesioni glomerulari
Sebbene la TIN sia la lesione più frequentemente evidenziata nella IgG4-RKD, recenti case report evidenziano la possibilità di trovare anche lesioni glomerulari. Tra queste la nefropatia membranosa (NMN) viene considerata la più comune: riscontrata nel 7-10% dei pazienti studiati[25] [26]. La NMN può presentarsi come aspetto patologico saliente e indipendente dalla TIN [27]. Nel 70% delle forme classificate come idiopatiche di NMN è stata individuata la presenza di anticorpi anti recettore M-type della fosfolipasi A2 [28] (full text). La maggior parte di questi appartengono alla sottoclasse IgG4 delle immunoglobuline [29], rendendo plausibile un possibile ruolo patogenetico dei linfociti Th2. Nella NMN in corso di IgG4-RKD sono allo stesso modo presenti depositi granulari di IgG4, anche se più frequentemente associati con la frazione C1q del complemento. Il meccanismo patogenetico ipotizzato chiama in causa anche qui i linfociti Th2. Le due forme di NMN non possono comunque essere confuse perché, da un lato, nella MN da IgG4-RKD non sono dimostrabili autoanticorpi anti fosfolipasiA2R (APLA2R) e, dall’altro, nella MN idiopatica non sono mai presenti né gli aspetti istologici della TIN né le lesioni extrarenali della IgG4-RD sistemica. Meno frequentemente in Letteratura sono state riportate lesioni glomerulari di diverso tipo. Interessante è l’associazione tra la porpora di Schonlein Henoch e la IgG4-TIN [30] [31] (full text) che, secondo alcuni, deporrebbe per una patogenesi comune delle due condizioni. Entrambe sarebbero interpretabili come manifestazioni di una predisposizione allergica o come risposte alla ripetuta esposizione a certi allergeni. Altri autori hanno riportato forme di nefropatia IgA [32] (full text), glomerulonefrite membranoproliferativa [33] (full text) e glomerulonefrite proliferativa endocapillare [34] correlabili alla IgG4-RD.
Terapia
La buona risposta alla terapia steroidea rappresenta un carattere distintivo della IgG4-RD [17]. Qualche volta essa può perfino rappresentare un criterio ex adiuvantibus per confermare la diagnosi di AIP tipo 1 [35] (full text). Lo steroide è considerato, perciò, di prima scelta nel trattamento della pancreatite autoimmune e per le altre forme di IgG4-RD. Per indurre la remissione si usa un dosaggio di 0.6 mg/kg/die di prednisolone. La terapia viene prescritta con il dosaggio iniziale per 2-4 settimane e poi ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento di 5-10 mg/die. In pazienti con forme refrattarie /ricorrenti o in caso di necessità di trattamenti steroid-sparing sono stati utilizzati farmaci immunosoppressori come l’azatioprina, ilmicofenolato o il rituximab. Quest’ultimo, in particolare, sembra dare ottime risposte nei pazienti steroido-resistenti o intolleranti [36].
Lo stesso tipo di terapia consente di ottenere una rapida risposta anche in caso di IgG4-TIN e di altre forme di IgG4-RKD. La maggior parte delle volte si assiste al pronto recupero della funzione renale, entro 1 mese dall’inizio della terapia, e alla scomparsa quasi completa delle lesioni multiple ipodense visualizzabili alla TC. Quando il filtrato glomerulare stimato scende al di sotto dei 60 ml/min, però, la ripresa funzionale non sempre risulta completa per via dello sviluppo di aree di fibrosi parenchimale severa, dimostrabili in studi bioptici longitudinali [37], e di aree di cicatrizzazione atrofica con ridotto enhancement contrastografico.
Conclusioni
Nell’ambito della IgG4-RD si riconosce oggi uno spettro di lesioni renali più ampio della semplice nefrite tubulo interstiziale, tanto da far parlare di IgG4-RKD. La diagnosi definitiva della patologia rimane di esclusione e richiede la concomitante presenza di dati clinici, radiologici e istopatologici suggestivi. La capacità della malattia di mimare le masse renali può indurre ad un atteggiamento erroneamente aggressivo, talvolta fino alla nefrectomia. In questo contesto la prontezza del nefrologo nel porre diagnosi risulta cruciale, vista la concreta possibilità di remissione della patologia in risposta al trattamento adeguato. La patogenesi delle lesioni multiple della IgG4-RKD e il ruolo svolto dalle immunoglobuline IgG4 risultano ancora oggi poco chiari. In futuro occorrerà pertanto approfondire lo studio dei meccanismi che determinano l’insorgenza della patologia. In atto non si hanno ancora dati epidemiologici certi e la reale incidenza potrebbe essere al momento sottostimata per via della sua recente individuazione quale entità clinico-patologica.
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