Abstract
La Malattia di Ormond o Fibrosi Retroperitoneale idiopatica è caratterizzata dalla deposizione di tessuto fibro-infiammatorio nel retroperitoneo che si sviluppa attorno l’aorta addominale infrarenale e le arterie iliache, gli ureteri e la vena cava inferiore. Quando il tessuto aberrante avvolge e comprime gli ureteri causa nefrouropatia ostruttiva ed insufficienza renale che costituisce lo scenario di più comune osservazione clinica.
Il nefrologo è frequentemente consultato per decidere la diagnosi differenziale in pazienti con insufficienza renale acuta ed uropatia ostruttiva. Gli Ultrasuoni indirizzano il sospetto diagnostico di Fibrosi retroperitoneale che viene confermato da Tomografia computerizzata o Risonanza magnetica nucleare, ma Il gold standard é la biopsia del tessuto patologico. L’obiettivo della terapia consiste nel rimuovere l’ostruzione ureterale ed evitare la progressione e le ricorrenze della malattia. Dopo il primo approccio urologico di decompressione ureterale con stents, viene iniziata la terapia medica generalmente a lungo termine. La chirurgia “open” è riservata come ultima risorsa in pazienti selezionati.
La patofisiologia della Malattia di Ormond è incerta. Per anni la malattia è stata considerata reattiva ad insulti locali e/sistemici con primario coinvolgimento dall’aorta addominale ma attualmente è classificata nel più ampio spettro della IgG4- Related- Disease, entità anatomo-clinica su base autoimmunitaria che può colpire quasi tutti i distretti dell’organismo. Questa ultima concezione ha gettata nuova luce sulla comprensione della patogenesi ed aperto nuove prospettive terapeutiche con l’uso degli agenti biologici.
Nel presente lavoro, sulla base di un nostro caso clinico paradigmatico di nefrouropatia ostruttiva bilaterale associata ad insufficienza renale acuta e dall’esame della letteratura recente, descriviamo l’approccio clinico e terapeutico alla Malattia di Ormond.
Introduzione
La fibrosi retroperitoneale (FRP) fu descritta la prima volta nel 1905 da J. Albarran, un medico parigino di origini cubane [1], ma fu l’urologo americano J.K. Ormond che nel 1948 descrisse due casi dettagliati di fibrosi retroperitoneale [2], ed introdusse la nuova entità clinica di FRP idiopatica (FRPI) od Ormond’s disease [3] [4]. Col progredire delle conoscenze, sempre nuovi agenti farmacologici, iatrogeni, infettivi, immunitari sono stati associati alla malattia (FRP secondaria) (Tabella 1), restringendo lo spettro delle FRP idiopatiche o da causa non conosciuta, che comunque rappresentavano i 2/3 dei casi [5] [6]. La FRPI è stata classificata nello spettro della Periaortite cronica (PC), entità anatomoclinica che comprende gli Aneurismi Infiammatori dell’aorta addominale e la Fibrosi Retroperitoneale Perianeurismatica [7]. La PC è caratterizzata istologicamente da flogosi avventiziale e fibrosi avventiziale e periaortica, che si espande ai tessuti retroperitoneali. In questo contesto Parums e Mitchinson fra gli anni ‘80 e ‘90 affermarono che la FRPI era la conseguenza di reazione autoimmune locale nei confronti di prodotti di ossidazione lipidica, LDL ossidate e ceroidi, della placca ateromasica [8] [9]. Successivamente, all’inizio del 2000, autori italiani ipotizzarono che, in almeno un subset di pazienti, la FRPI fosse la manifestazione di un disordine autoimmune sistemico, in cui una vasculite dei vasi vasorum della parete aortica promuoveva la flogosi che dall’avventizia si diffondeva nel retroperitoneo circostante. La frequente presenza di sintomi costituzionali, di autoanticorpi, e l’associazione con malattie immunitarie note (ad es. tiroidite autoimmune, vasculite dei piccoli vasi, psoriasi e sindrome di Sjögren) suffragava l’ipotesi “sistemica” della FRPI [10] [11] [11] (full text) [12]. Oggi sappiamo che parte delle FRP precedentemente definite idiopatiche appartengono allo spettro della IgG4-Related Disease (IgG4-RD), malattia immunitaria la cui caratteristica è l’infiltrazione nei tessuti di plasmacellule che esprimono la sottoclasse immunoglobulinica IgG4. Probabilmente la maggioranza, ma non tutte, delle FRPI ricadono nella categoria IgG4-RD e perciò in questo lavoro useremo i termini di IgG4-related ed IgG4-unrelated FRP, entrambe unificate nella FRP primaria (FRPp). Il termine FRP idiopatica è riferito alla IgG4-unrelated FRP (Tabella 2). Non tratteremo la FRP secondaria. La definizione di IgG4-Related Disease fu introdotta da Kamisawa et al. nel 2003, i quali, basandosi sulle casistiche precedenti riguardanti soprattutto la pancreatite autoimmunitaria (PAI), riconobbero un link comune a condizioni autoimmunitarie apparentemente separate quali la PAI, la fibrosi retroperitoneale, la colangite sclerosante: un tessuto fibroinfiammatorio ricco in plasmacellule IgG4 positive che coinvolge l’organo interessato in cui il siero dei pazienti presenta non costantemente un aumento delle IgG4 sieriche [13] [14]. Sebbene le prime descrizioni di IgG4-RD riguardino il pancreas e le ghiandole salivari, oggi sappiamo che la malattia può colpire quasi ogni organo [15] [16] [17] (full text) (Tabella 3) e le casistiche della letteratura si arricchiscono di sempre nuove segnalazioni. La prevalenza stimata della IgG4-Related Disease nella popolazione giapponese, in cui la malattia è stata più studiata, è di 6/100000, l’età media 61,4 anni con netta prevalenza del sesso maschile (73%) [18] (full text). È probabile che la frequenza sia sottostimata a causa della scarsa familiarità dei medici con questa diagnosi.
IgG4-Related FRP
L’incidenza della FRPI, secondo le casistiche olandesi, sarebbe 1,3/100000 per anno ed i maschi sono i più colpiti (M:F=2-3:1) intorno ai 60 anni [19] (full text). In assenza di studi epidemiologici su larga scala, non sappiamo con esattezza il numero delle FRP associate alla IgG4-disease. Brito-Zeron et al., esaminando le serie della letteratura con più di 10 pazienti, riportano una frequenza del 13% nelle serie non selezionate per organo (serie sistemiche) [20]. L’analisi retrospettiva dei casi inizialmente diagnosticati come idiopatici, ha di recente rilevato che almeno la metà di essi appartiene alla categoria IgG4-Related FRP. Ad esempio Koo et al. hanno retrospettivamente rivisto i vetrini istologici, arricchendoli con l’aggiunta di immunoistochimica per plasmacellule IgG4, in 19 pazienti “idiopatici” selezionati dal 2000 al 2013, e di questi 9 (47%) hanno mostrato una istopatologia in accordo con la diagnosi di IgG4-RD [21] (full text) [22].
Istopatologia
L’istopatologia è la chiave per diagnosticare IgG4-related FRP. I tre aspetti patologici centrali sono: 1. Infiltrato denso linfo-plasmacellulare; 2. Fibrosi disposta almeno focalmente in pattern storiforme; 3. Flebite obliterativa [17] (full text) (Figura 1).
La fibrosi storiforme è caratterizzata da una disposizione a vortice dei fibroblasti e delle cellule infiammatorie [23] [24]. La flebite obliterativa è definita dalla completa o parziale occlusione delle vene di medio calibro. L’infiltrato linfo-plasmacellulare è costituite da T-cells con aggregati sparsi di B-cells occasionalmente organizzati in centri germinativi e commisti a plasmacellule, che possono essere predominanti. Altre caratteristiche che, se presenti isolatamente, non sono né sensitive né specifiche per la diagnosi sono: flebite senza obliterazione del lume e frequenti eosinofili. Bisogna tenere ben presente alcuni aspetti: 1- il numero assoluto di plasmacellule IgG4-positive deve essere valutato in accordo con il distretto colpito dalla malattia e nel caso del retroperitoneo deve essere superiore ad 8 plasmacellule IgG4-positive/hpf; 2-la ratio fra plasmacellule IgG4/ IgG-positive deve essere almeno il 40% [25].
Sebbene l’alto numero di plasmacellule IgG4-positive sia l’hallmark della malattia anche quando le concentrazioni sieriche sono normali, esso deve essere cautamente interpretato nell’appropriato contesto delle caratteristiche cliniche ed istopatologiche in quanto plasmacellule IgG4-positive possono essere presenti anche in altri disordini infiammatori o neoplastici [26] [27]. Peraltro la diagnosi istopatologica può risultare difficile o non possibile nelle fasi avanzate della malattia in cui la fibrosi, prevalendo sull’infiltrazione infiammatoria, rende le caratteristiche istologiche meno specifiche. Questo spiega come molti casi di IgG4-related FRP, non patologicamente diagnosticabili, siano ascritti impropriamente alla categoria IgG4-unrelated FRP [28].
Caso clinico
Maschio caucasico di anni 63, viene ricoverato presso la nostra divisione di Nefrologia a causa di insufficienza renale acuta con diuresi conservata. Il paziente è sofferente di diabete mellito da una ventina di anni in terapia insulinica, iperteso. I farmaci assunti sono insulina ad azione rapida in tre somministrazione giornaliere, ACE inibitori, betabloccanti. La storia clinica del paziente è indicativa di dolore gravativo in sede lombare che il paziente riferisce essere presente da circa due mesi ed alleviato dalla somministrazione occasionale di anitinfiammatori. Gli esami di laboratorio all’ingresso: urea 137 mg/dl, glicemia 184 mg/dl, creatinina 4 mg/dl, sodiemia 140mEq/L, kaliemia 4,8mEq/L. L’emocromo è normale ad eccezione di anemia normocromica normocitica con HgB pari a 10,5 gr/L. Gli indici infiammatori [velocità di eritrosedimentazione (VES) e proteina C-reattiva (PCR)], sono normali, l’autoimmunità ed i markers tumorali sono risultati negativi. L’esame di urine evidenzia una lieve proteinuria che all’analisi quantitativa delle 24h è pari a 80 mg. L’ecografia dell’apparato urinario mostra una uretero-idronefrosi di 2° grado bilaterale; vescica e prostata, nei limiti della metodica eseguita per via sovrapubica, nella norma. La ripetizione dell’esame dopo lo svuotamento vescicale, non evidenzia riduzione dell’uretero-idronefrosi ed il residuo vescicale è nullo. L’esame ecografico dell’addome viene allargato allo studio dell’aorta addominale e della vena cava inferiore. Viene rivelata una massa omogenea a contorni lobulati ipo-isoecogena rispetto ai tessuti circostanti indicativa di fibrosi retroperitoneale (Figura 2). Il sospetto ecografico viene convalidato dalla successiva TC (tomografia comuterizzata) addominale eseguita senza contrasto (Figura 3). Il dosaggio nefelometrico della sottoclasse IgG4 presenta valori pari a 250 mg/dl (vn 8-140 mg/dl). In 3° giornata gli urologi appongono stents ureterali bilaterali. In 5° giornata Il paziente presenta brividi scuotenti e febbre 39 °C ed il controllo ecografico svela risoluzione dell’idronefrosi del rene sinistro e quadro di idronefrosi immodificato a destra (Figura 4). L’urocoltura rivela conta microbica significativa di Acinetobacter baumannii multiresistente e viene iniziata terapia con colistina 1 milione di UI x 3 volte al giorno. In 15° giornata viene rimosso lo stent ureterale dx e posizionata nefrostomia Double J, ben funzionante. Dopo 20 giorni il paziente viene dimesso con valori di urea: 60 mg/dl e creatinina: 1,6 mg/dl, urine sterili. Viene iniziata terapia con Tamoxifene 20 mg due volte al giorno. L’iter diagnostico dovrà essere completato in occasione di un nuovo ricovero con l’esecuzione di TC con contrasto assieme a biopsia TC-guidata della massa retroperitoneale.
Commento al caso clinico
Il caso clinico è paradigmatico della più comune presentazione clinica della FRP: nefrouropatia ostruttiva associata a vari gradi di insufficienza renale preceduta da sintomatologia vaga ed aspecifica. Esso illustra l’importanza di un’indagine di primo livello (US) nel suggerire il sospetto diagnostico, che deve essere mantenuto alto in presenza di un quadro ecografico di uretero-idronefrosi bilaterale, non spiegabile con le comuni cause urologiche di ostruzione urinaria “bassa”. Nei limiti della sensibilità gli US svelano una massa retroperitoneale confermata con TC. Gli elevati valori sierici di IgG4 suggeriscono la diagnosi di IgG4-Related FRP, che dovrà essere confermata da TC con contrastografia e biopsia della massa retroperitoneale, rimandate a causa della sopravvenuta sepsi delle vie urinarie. Nell’attesa si è scelto di iniziare terapia con tamoxifene (TMX), preferendolo ai corticosteroidi a causa della malattia diabetica sottostante.
Sintomi
L’esordio clinico della FRP è aspecifico: dolore gravativo e costante ai fianchi, al dorso o all’addome, raramente di tipo colico. Nel tempo si manifestano sintomi legati all’intrappolamento delle strutture retroperitoneali specialmente ostruzione ureterale con conseguente insufficienza renale di vario grado presente nel 42%-95% dei casi. Più raro l’edema agli arti inferiori dovuto alla compressione delle strutture linfatiche o della vena cava inferiore oppure causato da trombosi venosa profonda. Il coinvolgimento dei vasi gonadici può causare edema scrotale o varicocele, dei vasi mesenterici, costipazione. Molto rara la claudicatio o la sindrome Leriche dovuta all’intrappolamento aorto-iliaco. La malattia è accompagnata da sintomi sistemici in relazione alla sua natura infiammatoria: astenia, artromialgie, febbricola, anemia, anoressia, nausea, perdita di peso [6] [29].
Laboratorio
Elevazione dei reattanti della fase acuta (VES e PCR) sono presenti dal 50 al 90% a seconda delle serie considerate [19] (full text) [30] (full text) e correlano secondo alcuni autori con l’attività di malattia e la risposta alla terapia [31]. Secondo altri non sono utili predittori della risposta al trattamento, sebbene si associno a sintomi sistemici più gravi all’esordio della FRP in confronto ai soggetti che presentano valori nella norma; essi riflettono l’infiammazione piuttosto che l’estensione della malattia [32] (full text).
Non sono descritte specifiche attività autoanticorpali, ma è abbastanza frequente il riscontro di anticorpi comuni ad altre condizioni autoimmunitarie. Gli ANAs si riscontrano in circa il 60% e con variabile frequenza sono positivi gli ASMAs, Fattore reumatoide, Anticorpi anti-tireoglobulina/tireoperossidasi, di regola a basso titolo. Questi ultimi autoanticorpi possono riflettere la presenza contemporanea della Tiroidite di Riedel, disordine ghiandolare fibrotico oggi classificato nella IgG4- Related Disease. Gli ANCAs sono riscontrati nei casi associati a Granulomatosi con Poliangioite ed alla Poliangioite microscopica [10]. L’assay per i livelli sierici di IgG4 è raccomandato per diagnosticare la fibrosi retroperitoneale, ma alti titoli sono osservati soltanto nel 60-70% dei casi dei pazienti con IgG4-RD. Di recente è stato dimostrato che la specificità delle elevate concentrazioni di IgG4 è bassa (60%) ma migliora al 91%, se si aumenta il cut-off delle IgG4 sieriche del doppio rispetto ai valori normali. L’innalzamento del cut-off causa d’altra parte una inaccettabile caduta della sensibilità al 35% [33]. Inoltre in questo studio il 22% dei pazienti senza IgG4-Related Disease, presentava concentrazioni sieriche aumentate più del doppio rispetto al normale. In sintesi, le concentrazioni sieriche di IgG4 consistentemente alte, di 6-8 volte superiori ai limiti normali (ca 0,80- 1,40 mg/dl), suggeriscono fortemente la diagnosi, ma concentrazioni basse o normali non la escludono [34] (full text) [35]. Molte malattie sistemiche come le vasculiti (Granulomatosi con Poliangioite e sindrome di Churg Strauss), il cancro pancreatico, malattie biliari, bronchiectasie, possono presentare incrementi delle IgG4 sieriche anche se più lievi [36] (full text). Bisogna infine considerare che i test nefelometrici per IgG4 possono dare risultati falsamente bassi in presenza di eccesso dell’antigene misurato (in questo caso IgG4) in quanto viene impedita la flocculazione. L’artefatto, denominato effetto prozona, può verificarsi in pazienti che hanno concentrazioni di IgG4 molte volte superiori ai limiti normali e può essere prevenuto con opportune diluizioni del campione del siero [37] (full text). Queste osservazioni indicano che le IgG4 sieriche hanno scarso valore come marker diagnostico di malattia. Invece, elevati livelli di plasmablasti misurati con citofluorimetria, come descritto appresso, possono rappresentare un biomarker di malattia perché sono elevati nella grande maggioranza di pazienti con attiva IgG4- RD e si riducono velocemente con il trattamento [38]. L’esame delle urine é solitamente normale, raramente può essere osservata ematuria e piuria. Nel caso di proteinuria nefrosica o ipocomplementemia dobbiamo sospettare la contemporanea localizzazione renale di IgG4- Related Disease sottoforma Glomerulonefrite membranosa o Nefrite Tubulointerstiziale, rispettivamente.
Imaging
L’ultrasonografia (US) è l’indagine di primo livello, la TC e la risonanza magnetica nucleare (RM) sono gli strumenti diagnostici di elezione. L’US è routinariamente usata per una diagnosi rapida e pratica della idronefrosi causata dalla compressione fibrotica ureterale. Gli US possono in molti casi rivelare una massa omogenea ipoecogena fusiforme che circonda parzialmente i vasi retroperitoneali, ma la loro sensibilità diagnostica è scarsa a causa degli artefatti dovuti al gas ed alla peristalsi intestinale [39] [40] (full text). Kamper et al., in accordo con la tipica localizzazione lombare della FRP, sono riusciti ad osservare il coinvolgimento ecografico della biforcazione aortica in tutti i 35 pazienti studiati, dei vasi iliaci in più dell’80% e l’estensione della fibrosi fino a livello delle arterie renali nel 45% [41]. Moderne tecniche US come la Tissue Harmonic Imaging (THI) consentono una migliore qualità delle immagini ed hanno significativi vantaggi nella diagnosi ecografica di routine [42].
La TC consente di valutare la morfologia, la sede e l’estensione della massa fibrotica, gli effetti da essa provocati sugli organi e le strutture vascolari adiacenti e di verificare la compromissione di altri organi colpiti dalla IgG4- Related Disease [43]. La fibrosi si manifesta tipicamente sottoforma di massa retroperitoneale isodensa rispetto ai muscolo circostanti con confini ben delimitati ma irregolari. Di regola essa giace anteriormente e lateralmente all’aorta addominale risparmiandone la faccia posteriore senza causarne la dislocazione. Inizialmente la FRP tende a svilupparsi lungo l’aorta e le arterie iliache, estendendosi nel retroperitoneo per coinvolgere gli ureteri e la vena cava inferiore (VCI); la sua estensione caudo-craniale fino alle arterie renali puòricoprire i vasi mesenterici [44] [45]. Quando è somministrato il contrasto, il grado di enhancement correla con l’attività del processo fibrotico. Un enhancement avido è suggestivo di lesione attiva in cui prevale ipercellularità ed edema da infiammazione, generalmente tipico delle fasi iniziali della malattia, mentre uno scarso enhancement caratterizza la FRP negli stadi avanzati con sclerosi prevalente [46]. La CT e la RM sono altamente sensibili nel rivelare le modificazioni delle dimensioni della massa e pertanto utili nel follow-up per valutare la risposta alla terapia. Alcune caratteristiche radiologiche sono state evocate come segni di malignità della fibrosi retroperitoneale (effetto massa con dislocazione dell’aorta e VCI, lateralizzazione ureterale, spostamento anteriore dell’aorta), ma non hanno dimostrato specificità diagnostica[47].
La RM, rispetto alla CT, presenta una migliore risoluzione di contrasto che consente un’ottimale definizione dei tessuti circostanti la massa [48]. Il segnale nelle immagini T1-weighted ha caratteristiche simili agli altri processi fibrotici con tendenza verso la bassa intensità. Nelle immagini T2- weighted, l’intensità del segnale è variabile poiché riflette il grado di infiammazione: alta negli stadi attivi della malattia, ridotta intensità nelle fasi quiescenti. L’enhancement del gadolinio rispecchia il grado di attività infiammatoria osservato nelle immagini T2-weighted: l’infiammazione attiva è riconosciuta dal segnale T2 ad alta intensità e dal precoce ed avido enhancement del contrasto. Le lesioni con prevalente fibrosi hanno comportamento opposto [49].
La Positron emission tomography (PET) è una modalità di imaging funzionale usata diffusamente in oncologia, ma recenti evidenze hanno sottolineato il ruolo potenziale della PET in molte malattia infiammatorie e fra queste la FRP. Le cellule infiammatorie hanno elevato uptake e metabolismo del glucosio, identificato dalla somministrazione dell’analogo del glucosio, Fluorine-18-fluorodeoxyglucose (18F-FDG). La (18F-FDG) PET dimostra un elevato uptake se nella massa fibrotica è presente infiammazione attiva, mentre negli stadi con prevalente fibrosi, è usualmente ridotto o assente. La sensitività dell’indagine nell’evidenziare e quantificare l’attività metabolica della massa retroperitoneale è molto alta mentre la sua bassa specificità non la rende utile alla distinzione fra lesioni di natura benigna o maligna [50] (full text)[51] (full text).
Terapia chirurgica
Il trattamento urologico iniziale consiste nel posizionamento di stents ureterali per consentire la decompressione degli ureteri ostruiti. Se gli stents non possono essere tecnicamente inseriti o nel caso non consentano adeguato deflusso di urine, viene allestita la nefrostomia percutanea. L’associazione con terapia medica va iniziata precocemente e se il trattamento è efficace nel ridurre il volume della massa, è possibile in alcuni casi la rimozione degli stents dopo alcuni mesi [52] (full text). La chirurgia “open”, Ureterolisi, è indicata nei pazienti in cui la terapia medica è inefficace e nei casi con grave intrappolamento ureterale [53] [54] (full text) [6]. L’intervento di ureterolisi rappresenta la soluzione definitiva dell’ostruzione ureterale e del danneggiamento della funzione renale che ad esso consegue, ma è impegnativo potendo richiedere procedure addizionali simultanee come il reimpianto ureterale in vescica con flap di Boari o anche sostituzione ureterale con anse intestinali [55]. La tecnica chirurgica, non standardizzata, prevede la trasposizione degli ureteri al di fuori del tessuto fibrotico e la loro inclusione in tessuto sano sia peritoneale (intraperitonealizzazione) sia più di frequente nel grasso omentale (omentoplastica) per preservarne la vascolarizzazione [56] [57]. L’ureterolisi non sempre previene il ripetersi dell’ostruzione ureterale ed è associata con una sostanziale morbilità: leakage ureterale, tromboembolie, fibrosi ricorrente, fistola urinaria sono riportati con frequenza dell’8-16%.
Le procedure mini-invasive, ureterolisi laparoscopica o robot-assistita, sono una opzione eccellente con risultati del tutto paragonabili all’intervento tradizionale con significativi vantaggi di minor tempo di ospedalizzazione e di minor ricorso a emotrasfusioni [58] [59] [60] (full text) [61]. Styn riporta tassi di successo simili con ureterolisi “open” e con ureterolisi laparoscopica (rispettivamente 87.5% vs 93.8%, differenza statisticamente non significativa) e tasso di complicazioni sovrapponibili [62].
Ruolo della biopsia
L’esame microscopico dei campioni prelevati dal tessuto patologico è necessario per la diagnosi di FRP e per escludere tumori maligni retroperitoneali che hanno un simile pattern di sclerosi e/o proliferazione linfocitaria (Tabella 4). Il linfoma è il più frequente cancro retroperitoneale ed il linfoma non- Hodgkin è più comune del linfoma di Hodgkin [63]. Il campione bioptico deve essere “adeguato” per consentire la diagnosi istologica. È importante che le biopsie siano multiple ed eseguite in profondità poiché in genere le lesioni maligne sono caratterizzate da piccoli nuclei di cellule diffusamente disperse nel circostante stroma fibroconnettivale [64]. Nel corso della chirurgia “open” il chirurgo facilmente può praticare biopsie multiple, ma in casi selezionati può essere ugualmente appropriato ottenere le biopsie in corso di laparatomia [65][66]. Nella serie di Corradi et al. i campioni retroperitoneali erano ottenuti durante laparatomia per ureterolisi in 16/24 pazienti (67%), laparatomia esplorativa in cinque (21%) e laparoscopia esplorativa in tre (12%) [30] (full text). Le biopsie percutanee sono considerate diagnosticamente meno efficaci [30] (full text) [67] e generalmente vengono praticate con guida TC, meno di frequente sono US-guidate. L’aspirazione di cellule con ago sottile può essere non diagnostica in relazione alla distribuzione “a chiazze” della fibrosi, e solo cinque casi di FRP diagnosticati con questa tecnica sono riportati in letteratura [68] [69].
Terapia medica
Data la carenza di trials randomizzati e controllati e/o studi prospettici, l’appropriata terapia della FRP non è standardizzata, ma i corticosteroidi (CS) sono considerati il trattamento di prima linea in relazione alla loro efficacia antinfiammatoria ed all’effetto sulla riduzione della sintesi di collagene. Uno schema prevede la somministrazione di prednisone high-dose (1 mg/Kg), per il primo mese quindi riduzione delle dosi di 5-10 mg in 3-4 mesi e in maniera discontinua dopo 1-2 anni [70] (full text). La risposta terapeutica è alta (80-90%) ma le recidive sono frequenti [71] [52] (full text). Un lavoro riporta buoni risultati con prednisone in 122 di 147 casi FRP (83%), con recidive in 55 (16%), la maggior parte entro anno dall’inizio della terapia; otto pazienti rispondevano alla reintroduzione dello steroide [72] (full text). Se il trattamento corticosteroideo è controindicato, il farmaco di seconda linea è il tamoxifene (TMX) associato al prednisone o da solo in monoterapia. Il TMX, antiandrogeno non steroideo, possiede azione antifibrotica in quanto, inibendo grows factors pro-fibrotici, riduce la sintesi di collagene e la proliferazione fibroblastica[73]. Nell’unico RCT riportato dalla letteratura,Vaglio e coll. hanno comparato l’efficacia del prednisone (dose iniziale 0,5 mg/Kg) versus TMX (0,5 mg/Kg) in 36 pazienti inizialmente trattati con prednisone high-dose per 1 mese, come terapia d’induzione. Se era ottenuta la remissione, i pazienti erano randomizzati ad assumere prednisone in monoterapia (n = 18) oppure TMX in monoterapia (n = 18) per un periodo di 8 mesi. Dopo 26 mesi di osservazione, le ricadute nei pazienti che assumevano prednisone erano molto inferiori (17%) in confronto al braccio con TMX (50%) [74]. Un altro studio, retrospettivo [75], ha invece messo a confronto due gruppi di pazienti che avevano assunto fin dall’inizio o solo CS o solo MTX, indipendentemente dall’induzione con CS. L’efficacia nel prevenire le recidive e l’ottenimento dell’outcome (miglioramento dei segni e sintomi, regressione della massa documentata con TC, definitiva rimozione di stents o nefrostomie) era migliore con monoterapia corticosteroidea rispetto a quella con TMX, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa. Nonostante la minore efficacia e la minore capacità nel prevenire le ricadute, il TMX ha il vantaggio di un profilo di rischio inferiore rispetto alla terapia a lungo termine con CS, e gli eventi avversi più comuni comprendono disturbi dell’umore, vampate di calore nelle donne, affaticamento, dolore osseo e muscolare, diminuizione della libido negli uomini. Nell’esperienza di Brand e coll. con TMX in monoterapia, 2/31 pazienti hanno manifestato tromboembolia polmonare e trombosi venosa profonda ed un altro la comparsa di cisti ovarica [76] (full text). Queste osservazioni indicano che il tamoxifene è una appropriata alternativa ai CS in casi selezionati e nei pazienti recidivanti.
Una valida opzione nei “relapsing” è rappresentata dal metotrexate (MTX). Alberici et al. hanno valutato la risposta al trattamento in 14 pazienti “relapsing” dopo somministrazione di MTX alle dosi di 15-20 mg a settimana più prednisone a basse dosi di mantenimento. Dopo un anno 11 casi (79%) erano in remissione, ma alla sospensione del trattamento il rischio di ricadute era maggiore [77]. Gli eventi avversi da MTX a questi dosaggi, soprattutto epatossicità e mielosoppressione possono essere pericolosi nei pazienti con ridotta funzione renale.
Il Micofenolato mofetil (MMF) appare un farmaco promettente nel trattamento della FRP poiché, associato al prednisone, comporterebbe un alto tasso di remissione e non frequenti recidive[78] (full text) [79] [80]. Il MMF è ben tollerato ed associa l’azione inibente sui Linfociti T e B a quella antifibrotica, ampiamente provata in studi sulla fibrosi polmonare. Nella serie di 31 patienti (in terapia con prednisone gradualmente ridotto in sei mesi associato a MMF 2 grammi al giorno per una durata media di 23,2 mesi), Scheel and coll. hanno documentato riduzione del 50% della massa retroperitoneale in 1\4 dei pazienti ed un tasso di recidive del 9,6% [81].
Altri immunosoppressivi: ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamide, sono stati sperimentati con successo specialmente come agenti risparmiatori dello steroide (steroid-sparing) [82] (full text)[54] (full text) [83]. Reports di casi isolati di PFRI refrattaria riferiscono buone risposte al trattamento con gli agenti biologici: rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20), infliximab (anticorpo monoclonale anti-TNF-α), and tocilizumab (anticorpo monoclonale anti-recettore interleuchina-6) [84] [85] [86] (full text).
Il management medico della FRP diagnosticata come IgG4-related segue le raccomandazione terapeutiche formulate di recente da un panel consensus di esperti mondiali [87] (full text). Vanno sottolineati tre aspetti emersi dal consensus: A- I Corticosteroidi sono i farmaci preferiti come trattamento iniziale a meno che non siano presenti controindicazioni; B- poiché in molti pazienti la risposta al trattamento non è mantenuta nel tempo, alcuni ma non tutti i pazienti richiedono una combinazione di CS ed un agente immunosoppressivo convenzionale in funzione di steroid-sparing (es.: MMF AZA MTX etc) all’inizio del trattamento; C- La deplezione delle B-cells rappresenta un approccio steroid-sparing efficace anche in quei pazienti in cui il trattamento con agenti steroid-sparing convenzionali non è stato coronato da successo. Carruthers nel suo studio open-label su pazienti con IgG4-RD ad alto rischio di recidive o refrattari, ha valutato prospetticamente la risposta terapeutica del RTX alle dosi di 1000 mg a distanza di due settimane in 30 pazienti in cui 3 FRP. Dopo sei mesi il 96% presentava “sustained disease response”, definita dalla riduzione di almeno 2 punti dell’IgG4-RD Responder Index (che si portava da una media di 12 a 2,1) e dal mancato ricorso agli steroidi. Inoltre, per il 73% dei pazienti, il punteggio PGA (Global Physician Assessment), un’altra misura della riduzione dell’attività di malattia, si azzerava dopo 6 mesi. Otto partecipanti sono dovuti ricorrere all’aggiunta di prednisone nel corso del trial per raggiungere il controllo della malattia e di questi solo tre rimanevano in CS fra il 6° e il 12° mese di osservazione. In un anno il 13% dei pazienti era stato ritrattato con RTX a causa di recidive [88]. I dati confermano l’efficacia del RTX nel controllo della malattia indipendentemente dal ricorso allo steroide.
Gli studi sulla deplezione delle B-cells indotta da RTX hanno gettato nuova luce sulla patogenesi della malattia per molti punti ancora oscura. La risposta della malattia alla deplezione di CD20+ B-cells con RTX convalida l’ipotesi che le B-cells giochino un ruolo importante nella patogenesi[28] [89] (full text). È probabile che processi antigene mediati, conducano all’espansione di specifiche B-cells, che con l’aiuto di T-helper cells, facilitano la sintesi di IgG4 risultandone una espansione clonale di plasmablasti e plasmacellule IgG4 positive [90] [91] [92]. I plasmablasti, che sono elementi intermedi nella filiera delle B-cells,fra B-cells CD20+ e plasmacellule, esprimono in superficie IgG4 ma non CD20. In IgG4- Related Disease, i plasmablasti hanno vita breve programmata e vanno incontro ad apoptosi dopo pochi giorni di intensa secrezione anticorpale. La terapia con RTX causa rapida deplezione dei plasmablasti igG4+ a vita breve, ed essi non possono essere rapidamente rimpiazzati perché i loro precursori B-cells CD20+ sono soppressi. Oggi sappiamo che IgG4-RD è associata ad aumentati livelli circolanti di plasmablasti e che una buona risposta al RTX è contrassegnata dalla riduzione di questi ultimi mentre le ricadute si associano ad aumentati livelli di plasmablasti. Per questo i plasmablasti sono considerati un biomarker di diagnosi e di attività della IgG4- Related Disease migliore rispetto alle IgG4 sieriche[93] [94] (full text) [38].
Follow-up
Il monitoring del paziente con FRPI va prolungato per un periodo indeterminato di tempo poichè sono state segnalate recidive della mallattia a distanza di dieci anni dall’interruzione della terapia. In genere i tests di laboratorio (parametri renali, reattanti della fase acuta ed IgG4), assieme all’imaging della massa retroperitoneale (con TC o RM) vengono rivalutati a distanza di 3-6 mesi. Nel corso dell follow-up é cruciale la valutazione del grado di attività di malattia sia per valutare la risposta al trattamento sia per rafforzare o cambiare terapia se la malattia permane attiva.Il monitoring clinico-strumentale frequentemente non si accorda con l’attività di malattia[5]. Infatti nei pazienti apparentemente responsivi al trattamento, ripetute TC o RM nel corso del follow-up spesso rivelano tessuto retroperitoneale che può essere tanto fibrotico ed inattivo quanto nascondere un’infiammazione residua clinicamente occulta, suggestiva per malattia ricorrente [46] [95] [50] (full text). La FDG-PET rilevando uptake di 18F-FDG minimo o assente nel caso di sclerosi inattiva oppure aumentata avidità del tracciante in caso di infiammazione della massa residua, risolve il dilemma. L’utilizzo della FDG-PET e della tecnica ibrida positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) sono stati proposti per il monitoring di routine della FRPI, ma ulteriori studi che ne stabiliscano l’utilità in rapporto al costo-beneficio diagnostico sono necessari [96] [97].
Conclusioni
È necessario essere consapevoli di questa non frequente malattia per consentire la diagnosi precoce necessaria per evitare conseguenze irreversibili sulla funzione renale da parte della ostruzione ureterale.
La diagnosi di massa retroperitoneale viene stabilita dagli studi per imaging (CT, RM, PET), ma non sempre la radiologia, assieme ai segni clinici e di laboratorio, permette di differenziare la FRP da altre malattie retropancreatiche. Pertanto punto centrale dell’approccio diagnostico diviene la biopsia del tessuto patologico utile sia per la diagnosi differenziale, sia per la confermare le forme di FRP primitive associate ad IgG4-Disease, in cui il quadro immuno-istopatologico, pur essendo specifico, richiede sempre di essere correlato alla clinica per rafforzarne il valore diagnostico.
La FRP risponde bene ai corticosteroidi, ma la tendenza a recidivare alla sospensione del trattamento è una sfida per il clinico particolarmente in considerazione dell’età relativamente avanzata di comparsa della FRP e delle comorbidità associate, che rendono la terapia a lungo temine indesiderabile. Un approccio terapeutico steroid-sparing fino dall’inizio della malattia risulta vantaggioso ed in quest’ottica il trattamento B-cells depletivo appare promettente, ma sono necessari ulteriori studi.
Mentre l’approccio chirurgico è riservato a casi selezionati di FRP, è sentito il bisogno di approfondire il ruolo di marcatori biologici, che contrassegnando le fasi di esacerbazione e progressione della malattia, aiutino il clinico nella scelta della strategia terapeutica più opportuna.
Bibliografia
[8] Parums DV The spectrum of chronic periaortitis. Histopathology 1990 May;16(5):423-31
[11] Vaglio A, Manenti L, Allegri L et al. ANCA-positive periaortic vasculitis: does it fall within the spectrum of vasculitis? Journal of internal medicine 2002 Mar;251(3):268-71 (full text)
[17] Deshpande V, Zen Y, Chan JK et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc 2012 Sep;25(9):1181-92 (full text)
[18] Uchida K, Masamune A, Shimosegawa T et al. Prevalence of IgG4-Related Disease in Japan Based on Nationwide Survey in 2009. International journal of rheumatology 2012;2012:358371 (full text)
[19] van Bommel EF, Jansen I, Hendriksz TR et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine 2009 Jul;88(4):193-201 (full text)
[21] Khosroshahi A, Carruthers MN, Stone JH et al. Rethinking Ormond’s disease: “idiopathic” retroperitoneal fibrosis in the era of IgG4-related disease. Medicine 2013 Mar;92(2):82-91 (full text)
[30] Corradi D, Maestri R, Palmisano A et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: clinicopathologic features and differential diagnosis. Kidney international 2007 Sep;72(6):742-53 (full text)
[32] Pelkmans LG, Aarnoudse AJ, Hendriksz TR et al. Value of acute-phase reactants in monitoring disease activity and treatment response in idiopathic retroperitoneal fibrosis. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2012 Jul;27(7):2819-25 (full text)
[34] Wallace ZS, Deshpande V, Mattoo H et al. IgG4-Related Disease: Clinical and Laboratory Features in One Hundred Twenty-Five Patients. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.) 2015 Sep;67(9):2466-75 (full text)
[36] Ryu JH, Horie R, Sekiguchi H et al. Spectrum of Disorders Associated with Elevated Serum IgG4 Levels Encountered in Clinical Practice. International journal of rheumatology 2012;2012:232960 (full text)
[37] Khosroshahi A, Cheryk LA, Carruthers MN et al. Brief Report: spuriously low serum IgG4 concentrations caused by the prozone phenomenon in patients with IgG4-related disease. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.) 2014 Jan;66(1):213-7 (full text)
[39] Moussavian B, Horrow MM Retroperitoneal fibrosis. Ultrasound quarterly 2009 Jun;25(2):89-91
[40] Kamper L, Brandt AS, Ekamp H et al. The potential role of modern US in the follow-up of patients with retroperitoneal fibrosis. Diagnostic and interventional radiology (Ankara, Turkey) 2014 Jan-Feb;20(1):3-8 (full text)
[50] Piccoli GB, Consiglio V, Arena V et al. Positron emission tomography as a tool for the ‘tailored’ management of retroperitoneal fibrosis: a nephro-urological experience. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2010 Aug;25(8):2603-10 (full text)
[51] Vaglio A, Versari A, Fraternali A et al. (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis and followup of idiopathic retroperitoneal fibrosis. Arthritis and rheumatism 2005 Feb 15;53(1):122-5 (full text)
[52] Fry AC, Singh S, Gunda SS et al. Successful use of steroids and ureteric stents in 24 patients with idiopathic retroperitoneal fibrosis: a retrospective study. Nephron. Clinical practice 2008;108(3):c213-20 (full text)
[54] Moroni G, Gallelli B, Banfi G et al. Long-term outcome of idiopathic retroperitoneal fibrosis treated with surgical and/or medical approaches. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2006 Sep;21(9):2485-90 (full text)
[57] Varkarakis IM, Jarrett TW. Retroperitoneal fibrosis. AUA Update Series 2005;24:18–23.
[60] Stein RJ, Patel NS, Quinn K et al. Laparoscopic ureterolysis with omental wrap for idiopathic retroperitoneal fibrosis. BJU international 2010 Sep;106(5):703-7 (full text)
[70] Urban ML, Palmisano A, Nicastro M et al. Idiopathic and secondary forms of retroperitoneal fibrosis: a diagnostic approach. La Revue de medecine interne 2015 Jan;36(1):15-21 (full text)
[72] van Bommel EF Retroperitoneal fibrosis. The Netherlands journal of medicine 2002 Jul;60(6):231-42 (full text)
[76] Brandt AS, Kamper L, Kukuk S et al. Tamoxifen monotherapy in the treatment of retroperitoneal fibrosis. Urologia internationalis 2014;93(3):320-5 (full text)
[78] Adler S, Lodermeyer S, Gaa J et al. Successful mycophenolate mofetil therapy in nine patients with idiopathic retroperitoneal fibrosis. Rheumatology (Oxford, England) 2008 Oct;47(10):1535-8 (full text)
[82] Marzano A, Trapani A, Leone N et al. Treatment of idiopathic retroperitoneal fibrosis using cyclosporin. Annals of the rheumatic diseases 2001 Apr;60(4):427-8 (full text)
[86] Vaglio A, Catanoso MG, Spaggiari L et al. Interleukin-6 as an inflammatory mediator and target of therapy in chronic periaortitis. Arthritis and rheumatism 2013 Sep;65(9):2469-75 (full text)
[87] Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.) 2015 Jul;67(7):1688-99 (full text)
[89] Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V et al. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: lessons from 10 consecutive patients. Medicine 2012 Jan;91(1):57-66 (full text)
[94] Khosroshahi A, Bloch DB, Deshpande V et al. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis and rheumatism 2010 Jun;62(6):1755-62 (full text)
