Severa neutropenia durante trattamento con amoxicillina/acido clavulanico in un paziente in trattamento emodialitico regolare

Introduzione

In Italia, i beta-lattamici sono tra i più importanti agenti antibatterici in termini di consumi e spesa. Amoxicillina è un antibiotico di stretto-spettro di prima scelta; la sua combinazione con acido clavulanico è suggerita per il trattamento di pazienti con sospetta o documentata infezione da organismi che producono beta-lattamasi. Il meccanismo d’azione del farmaco è abbastanza noto. L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento di tale struttura, che determina in genere lisi cellulare e morte batterica. È importante sottolineare che l’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività della molecola da sola non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è invece un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, che pur non avendo attività antibiotica significativa, inattiva alcuni enzimi beta-lattamici prevenendo di conseguenza la degradazione dell’amoxicillina.

La combinazione amoxicillina/acido clavulanico è stata lanciata sul mercato farmacologico italiano nel 1988 e, da allora, è stata sempre più utilizzata, rappresentando il settimo farmaco in termini di spesa sanitaria pubblica. Il suo impiego, come qualunque farmaco, non è però scevro da possibili complicanze. In particolare, amoxicillina/acido clavulanico è stato associato con un rischio maggiore di reazioni avverse gastrointestinali e cutanee e di epatotossicità [1] (full text) [2][3] [4] (full text) [5] (full text). Leucopenia e granulocitopenia sono riportati come eventi avversi rari in seguito all’uso di amoxicillina/acido clavulanico [6]. Tuttavia, alcuni casi di neutropenia di severità variabile sono stati descritti [7] [8] [9] [10] [11]. Come per altri antibiotici beta-lattamici, tale complicanza in genere si associa ad una terapia prolungata e con dosaggi totali elevati [12].

Riportiamo in questo case-report la nostra esperienza legata ad un caso di severa leucopenia in un paziente emodializzato che aveva effettuato terapia antibiotica con associazione amoxicillina/acido clavulanico. L’unicità del caso clinico portato in visione è che la grave leucopenia (effetto collaterale già di per sè estremamente raro), si è manifestata dopo un ciclo di terapia di breve durata in un paziente che in passato aveva già ampiamente utilizzato tale farmaco, senza eventi avversi.

Caso clinico

In data 06.01.2016 ricoveriamo presso il nostro Reparto il Sig. M.B. di anni 72, paziente a noi noto in quanto affetto da Insufficienza Renale Cronica terminale in regolare trattamento emodialitico trisettimanale presso il nostro Centro dal 2011, in merito ad un quadro di severa leucopenia: globuli bianchi pari a 1.170/mmc con completo sovvertimento della formula leucocitaria (neutrofili 0,9%, linfociti 65,8%, monociti 22,2%, eosinofili 9,4%, basofili 1,7%). Il quadro laboratoristico era stato incidentalmente riscontrato già due giorni prima, quando un esame emocromocitometrico di routine documentava una quota leucocitaria pari a 1.470/mmc. In precedenza, l’emogramma del paziente presentava stabilmente una quota di leucociti in genere attorno ai 3.500-4.000/mmc con formula leucocitaria nella norma. Da un punto di vista anamnestico, l’unico dato particolare era legato al fatto che il paziente aveva effettuato nella settimana precedente (dal 28.12.2015 al 3.1.2016), su consiglio del Curante e per un quadro parainfluenzale, terapia antibiotica domiciliare con amoxicillina/acido clavulanuico 1grx2/die (forma originale). È da sottolineare che il paziente aveva in passato già assunto tale farmaco, senza aver manifestato alterazioni laboratoristiche di alcun genere, né effetti collaterali.

Alla luce del severo quadro leucopenico, il paziente veniva ricoverato in adeguata stanza d’isolamento, con adozione delle misure sanitarie previste dal caso. Non era presente febbre, pressione arteriosa 90/60 mmHg (valori usuali per il paziente), nulla di rilevante all’esame obiettivo. All’emogramma, piastrine nella norma ed emoglobina 10 g/dl. Nella norma gli esami di funzionalità epatica e la Real time PCR per antigenemia precoce da citomegalovirus. Un’ecografia addominale non documentava ipersplenismo. Veniva interpellato lo Specialista Ematologo, che confermava il sospetto di una verosimile forma iatrogena da amoxicilina/acido clavulanico all’origine della neutropenia e consigliava di iniziare terapia immunostimolante (Filgrastim 1fl/die) con monitoraggio quotidiano dell’emogramma, oltre ad adeguata copertura antinfettiva (ciprofloxacina 200 mg x 2/die e fluconazolo 100 mg/die nei sette giorni di degenza). A due giorni dall’inizio della terapia immunostimolante, anche se la conta dei bianchi era in lieve rialzo pur persistendo bassa, nel corso di una consulenza ematologica il paziente veniva sottoposto a procedura di agoaspirato midollare (che mostrava quota mieloide maturante scarsamente rappresentata e negatività per forme leucemiche) e biopsia osteomidollare (risultata non diagnostica per prelievo insufficiente). L’esame emocromocitometrico ha documentato nei giorni successivi un progressivo incremento dei leucociti con consensuale aumento della quota neutrofila (Figura 1). Durante la degenza il paziente è sempre stato asintomatico e ha proseguito la terapia farmacologica in atto da tempo a base di bisoprololo 3.75 mg/die, lansoprazolo 15 mg/die e acido acetilsalicilico 100 mg/die. La terapia immunostimolante veniva sospesa dopo 5 somministrazioni, a seguito della normalizzazione della conta leucocitaria e neutrofila (Figura 1).

Discussione

La neutropenia viene definita come una riduzione del numero dei granulociti neutrofili inferiore a 1.500/mmc. Se la riduzione è inferiore a 500/mmc si parla di neutropenia severa.

In Europa, l’incidenza annuale di tale quadro clinico è tra 1,6 e 9,2 casi/1.000.000 [13] [14] [15][16], mentre negli USA l’incidenza varia tra 2,4 e 15,4 casi/1.000.000 l’anno [17]. L’incidenza aumenta con l’età, poiché solo il 10% dei casi riportati riguardano bambini e giovani adulti, mentre oltre la metà dei casi interessano pazienti >60 anni; probabilmente tale dato riflette il maggior uso di farmaci in questa fascia d’età [15] [16] [18]. La neutropenia acuta è infine più frequente nelle donne [18]: questo dato può essere in qualche modo spiegato dalla maggior aspettativa di vita.

Da un punto di vista eziopatogenetico vengono distinte quattro forme di neutropenia (Tabella 1)[19] [20] [21]

La diagnosi differenziale di neutropenia nell’adulto include un limitato numero di condizioni[22]. La maggior parte dei casi (70-90%) è attribuibile all’uso di farmaci [13] [22]; altre possibili cause sono rappresentate da sepsi, sindrome mielodisplastica, ipersplenismo o, molto meno frequentemente, deficit nutrizionali (folati o cobalamina), LES o sindrome di Sjogren [18] [22]. Dal punto di vista diagnostico, è importante l’aspetto anamnestico (esposizione a radiazioni, vernici, recente terapia con citostatici, nuovi farmaci assunti di recente). Utile è anche il quadro obiettivo del paziente: il riscontro, ad esempio, di splenomegalia, epatomegalia o adenomegalia potrebbe essere indicativo di malattie virali o linfoproliferative (ed in questi casi sarebbe utile eseguire esami sierologici specifici). Ulteriori approfondimenti diagnostici sono rappresentati dall’effettuazione di un agoaspirato midollare e di una biopsia ossea, in modo da poter differenziare forme di neutropenia da ridotta produzione rispetto a forme infiltrative o forme con iperproduzione ma aumentata distruzione periferica.

Sebbene quasi tutte le classi di farmaci possano indurre acutamente una neutropenia anche severa [13], l’insorgenza di tale alterazione durante terapia con amoxicillina/acido clavulanico è di rara osservazione [7] [8] [9] [10] [11]. Nel caso descritto in questo report, il primo a nostra conoscenza in un paziente uremico in trattamento emodialitico, la genesi iatrogena della neutropenia risulta avvalorata dal decorso clinico-laboratoristico, con normalizzazione completa dell’emogramma a distanza di 8 giorni dalla fine dell’assunzione di amoxicillina/acido clavulanico e dopo 5 giorni di terapia immunostimolante, dall’apparente assenza di altre possibili cause di leucopenia (inclusi i farmaci che il paziente ha proseguito ad assumere durante la degenza), e dal responso dell’agoaspirato midollare, che ha mostrato una carenza di elementi mieloidi ben differenziati (“maturation arrest”) tipica delle forme di neutropenia da antibiotici[12].

La patogenesi della neutropenia farmaco-indotta è eterogenea e non ancora completamente nota [23]. Osservazioni cliniche e sperimentali suggeriscono meccanismi immuno-allergici e/o tossici [13] [22]. Un meccanismo immunologico per la neutropenia da beta-lattamici è stato proposto in base al riscontro di leucoagglutinine farmaco dipendenti [7], ma resta di ancora incerta definizione. Nella maggior parte dei casi si ritiene che un ruolo venga svolto da un danno diretto al microambiente midollare o ai precursori mieloidi [22]. Per quanto riguarda l’associazione amoxicillina/acido clavulanico, resta poi da stabilire quale tra i due beta-lattamici (o eventualmente la loro combinazione) induca neutropenia. Una terapia prolungata sembra comunque di critica importanza: una severa neutropenia (neutrofili 12,5 mmc) è stata osservata in un paziente (la cui funzione renale non era specificata) dopo 45 giorni consecutivi di terapia con amoxicillina/acido clavulanico 2250 mg/die per os [10]. Nel caso qui riportato, il paziente aveva assunto il farmaco per soli sette giorni. Ciò, pur se la formulazione di amoxicillina/acido clavulanico con un rapporto di 7:1 non viene raccomandata nei pazienti con severa insufficienza renale in quanto non sono disponibili aggiustamenti del dosaggio [6], rende improbabile una possibile tossicità diretta. Tale ipotesi è avvalorata in particolare dal fatto che in precedenza il paziente aveva effettuato cicli con lo stesso antibiotico anche di maggiore durata senza evidenti eventi avversi.

Il quadro di neutropenia può predisporre allo sviluppo di infezioni, di gravità variabile, spesso subcliniche a causa della mancanza di granulociti e dei loro prodotti, per poi comparire acutamente nelle fasi di rigenerazione cellulare. La maggior parte dei pazienti (>60%), in assenza di adeguata terapia sviluppano setticemia, mentre altri sviluppano infezioni polmonari, cutanee od orofaringee e shock settico [13] [14] [22] [21] [24]. È da sottolineare che le manifestazioni cliniche più gravi insorgono in particolare nei pazienti anziani [25].

Dal punto di vista prognostico, attualmente il tasso di mortalità in Europa si assesta intorno al 5%, rispetto al 10-16% riscontrato fino a 20 anni fa [22] [26] [24]. I fattori che influenzano la prognosi sono [23]: età >65 anni; quota neutrofila al momento della diagnosi <0.1 x 10⁹/L; presenza unicamente di febbre rispetto a quadri di batteriemia, infezioni severe e shock settico; presenza di comorbidità, come insufficienza renale, cardiaca o respiratoria, malattie autoimmuni.

Nel caso riportato, la presenza unitamente alla grave neutropenia di molti fattori prognostici sfavorevoli ha reso necessario adottare tempestivamente misure di isolamento adeguate ed iniziare una copertura antimicrobica ad ampio spettro. L’età avanzata ha rappresentato un’indicazione all’agoaspirato midollare, suggerito nei pazienti anziani per escludere una patologia midollare sottostante [27]. In considerazione anche dello stato di immunodeficienza uremica [28], è stato poi ritenuto opportuno istituire terapia immunostimolante con G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) (filgrastim 1 fl/die).

Per quanto concerne l’ultimo punto, l’utilità dei fattori di crescita ematopoietici come G-CSF o GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) è stata evidenziata [29] [30] (full text)[31] [32], in gran parte attraverso case reports e case series. Dal 1985, due terzi dei casi riportati di agranulocitosi idiosincratica farmaco-indotta sono stati trattati con fattori di crescita ematopoietici [13]. Una recente review [33], ha evidenziato come l’utilizzo di G-CSF e GM-CSF (ad un dosaggio medio di 300 µg/die) si associ ad una riduzione del tempo necessario al ripristino della quota leucocitaria senza sviluppo di eventi avversi o quadri di tossicità, in particolare nei pazienti con fattori prognostici infausti, e ad una significativa riduzione della necessità di effettuare antibiotico-terapia per lunghi periodi.

Ad oggi, l’associazione amoxicillina/acido clavulanico rappresenta la terapia di prima scelta per il trattamento di infezioni delle vie respiratorie ed è di largo utilizzo nella pratica clinica. Il farmaco è in genere efficace e sicuro, ma può indurre effetti collaterali. Il nostro caso sottolinea l’importanza di un monitoraggio delle cellule ematiche in pazienti che ricevono farmaci (come amoxicillina/acido clavulanico) che possono dare luogo anche se raramente a severe neutropenie anche asintomatiche.