La nefropatia in corso di malattia di Fabry: nuove evidenze sulla diagnosi, il monitoraggio e la terapia

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Renzo Mignani

Renzo Mignani

UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi, Rimini, Italia

Corrispondenza a:
Renzo Mignani
UO Nefrologia e Dialisi
Ospedale Infermi
Via Settembrini 2
47900 Rimini, Italia
Tel/fax 0541 705288
e-mail: renzo.mignani@auslromagna.it

 

Abstract

La malattia di Fabry è una malattia X-linked dovuta ad una mutazione del gene GLA che causa il deficit dell’enzima α-galattosidasi A con conseguente accumulo di glicolipidi in gran parte di cellule e tessuti. Ciò determina una malattia multisistemica in cui il coinvolgimento renale, cardiaco e del sistema nervoso rappresenta la principale causa di morbidità e mortalità della malattia. Da circa 20 anni è disponibile una terapia enzimatica e da qualche anno anche una terapia chaperonica che hanno determinato un notevole cambiamento nella storia naturale della malattia. Anche grazie a tali terapie lo studio e la conoscenza della malattia hanno fatto in questi anni notevoli progressi consentendo una maggior consapevolezza della malattia e quindi una diagnosi più precoce e un avvio più tempestivo della terapia. Ma nonostante il miglioramento delle conoscenze molti aspetti rimangono poco conosciuti e sono tuttora oggetto di studio e di ricerca.

In questo articolo verranno riassunte le più recenti scoperte ed evidenze riguardo la fisiopatologia, la diagnosi, le nuove opzioni terapeutiche, gli anticorpi neutralizzanti e come svolgere il monitoraggio nel paziente con malattia di Fabry.

Parole chiave: malattia di Fabry, nefropatia, α-galattosidasi A, agalsidasi

Introduzione

La malattia di Fabry è una malattia genetica dovuta alla mutazione del gene GLA posto nel cromosoma X che causa la deficienza dell’enzima lisosomiale α-galattosidasi A. È caratterizzata dall’accumulo di glicolipidi (in particolare il globotriaosylceramide o Gb3 e la globotriaosylsfingosina o Lyso-Gb3), all’interno dei lisosomi di svariati elementi cellulari.  

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Una insolita coppia: caso clinico di coesistenza di SUEa e malattia di Fabry

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Salvatore Coppola

Salvatore Coppola1, Vincenzo Cuomo1, Cesare Gerardo Riccio1, Ludovica d’Apice2, Walter de Simone3, Giovambattista Capasso4

1UOSD Nefrologia e dialisi, PO Piedimonte Matese, ASL Caserta
2Già  Direttore UOC Nefrologia e dialisi AO Caserta
3Già  Direttore UOC Nefrologia e dialisi AO Avellino
4Professore Ordinario di Nefrologia, Università degli Studi della Campania, Luigi Vanvitelli

Autore Corrispondente:
Salvatore Coppola
UOSD Nefrologia e Dialisi, P.O. A.G.P. Piedimonte Matese, ASL Caserta
Via Matese, 81016 Piedimonte Matese, Caserta, Italia
Tel/Fax: 039-0823544203
E-mail: coppola.salvatore@tin.it; salvatore.coppola@aslcaserta1.it

 

Abstract

La sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa) è una patologia sistemica rara, potenzialmente letale (1–4), in grado di colpire sia gli adulti che i bambini, causa di una microangiopatia trombotica (TMA) (5) che porta alla formazione di trombi all’interno dei piccoli vasi sanguigni con deficit multiorgano. La patogenesi della SEUa si inquadra in una sorta di attivazione cronica e incontrollata del sistema del complemento per mutazione genetica di alcune proteine solitamente deputate alla sua autoregolazione (6,7). Oggi, la diagnosi rapida della patologia e l’avvio tempestivo del trattamento con eculizumab, migliorano gli esiti di insufficienza renale, ictus e infarto (8–10).

La malattia di Fabry è una rara tesaurismosi, X linked, dovuta al deficit dell’attività dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A (11-13), necessario al catabolismo fisiologico dei glicosfingolipidi. Le manifestazioni cliniche multisistemiche provocano una grave patologia degenerativa. Il sospetto diagnostico basato su anamnesi e attenta ricerca dei sintomi e confermato, poi, dal dosaggio enzimatico dell’alfa galattosidasi o dall’analisi molecolare, consente il trattamento precoce del paziente con terapia enzimatica sostitutiva, garantendo la risoluzione e/o il rallentamento dell’evoluzione della malattia soprattutto a carico di cervello, cuore e reni.

In questo lavoro, descriviamo il caso clinico di una paziente portatrice di entrambe le malattie rare.

 

Parole chiavi: SUEa, eculizumab, malattia di Fabry, alfa galattosidasi, terapia enzimatica sostitutiva

Caso clinico

Riportiamo il caso clinico di una paziente nata nel 1980, prima di due sorelle, in riferita a.b.s fino a gennaio del 2001, epoca in cui presentò un episodio di macroematuria, trattato con terapia antibiotica per sospetta cistite emorragica. Dopo un mese, all’esame delle urine, presentava ancora microematuria. Nel corso del 2001 continuò a lamentare astenia, attribuita allo stress per lo studio e al contemporaneo lavoro di modella, ma non fu sottoposta ad ulteriori esami ematici.  

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Un caso di sindrome di Anderson-Fabry: approccio multidisciplinare per diagnosi e follow up

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Anna Zito

Zito Anna1, De Pascalis Antonio1, Armeni Annarita1, Ria Paolo1, Barbarini Leonardo2, Caggiula Marcella2, My Filomena2, Barbarini Silvia3, Trianni Giorgio2, Napoli Marcello1

1Unità Operativa Nefrologia e Dialisi, Ospedale “Vito Fazzi”, Lecce
2Unità Operativa Neurologia, Ospedale “Vito Fazzi”, Lecce
3Unità Operativa Nefrologia e dialisi, Fond. Pol. A. Gemelli, Roma

Autore Corrispondente:
Zito Anna,
UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale Vito Fazzi,
73100 Lecce, Italia
Tel 347 5842910
E-mail: annavelvet84@gmail.com

 

Abstract

La malattia di Fabry (anche nota come malattia di Anderson-Fabry, angiocheratoma corporis diffusum, angiocheratoma diffuso) è una rara tesaurismosi legata al deficit dell’attività dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A, necessario al catabolismo fisiologico dei glicosfingolipidi.

Le manifestazioni cliniche ad essa correlate hanno carattere multisistemico e configurano una patologia degenerativa e disabilitante, il cui approccio richiede una stretta collaborazione specialistica pluridisciplinare.

Attualmente, il rinnovato interesse nei confronti di tale condizione morbosa è mirato alla necessità di fornire una diagnosi precoce, al fine di avviare la terapia enzimatica sostitutiva e rallentare o evitare l’instaurarsi di un danno d’organo irreparabile. Per tale ragione, diventa indispensabile il sospetto diagnostico, che nasce dall’attenta osservazione e ricerca dei sintomi, unitamente all’anamnesi e alla valutazione clinica complessiva del paziente.

 

Parole chiave: malattia di Fabry, alfa galattosidasi, glicosfingolipidi, terapia enzimatica sostitutiva

CASO CLINICO

Riportiamo il caso di un paziente di 47 anni, portatore di fattori di rischio per vasculopatia (BMI >35, dislipidemia, fumo, ipertensione arteriosa) e in follow up per insufficienza renale cronica stadio IIIa secondo NKF/KDOQI (sCr 1,3 mg/dL con eGFR 65 mL/min/1,73 mq sec. MDRD), ACR grado A2 (150 mg/g) confermate in più determinazioni successive nell’arco di sei mesi. L’ecografia renale non rivelava alterazioni degne di nota. In precedenza, non era stato possibile effettuare una diagnosi istologica avendo il paziente rifiutato di sottoporsi a biopsia renale.

 

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Screening della Malattia di Fabry nei Pazienti in Terapia Renale Sostitutiva nella Provincia di Modena

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Gaetano Alfano, Nicola Ganda, Caterina Cerami, Giacomo Mori, Francesco Fontana, Gianni Cappelli

Unità di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, AOU Policlinico di Modena, Modena, Italia

Corrisponding Author:
Dr. Gaetano Alfano
AOU Policlinico di Modena
Unità di Nefrologia e Dialisi
via del Pozzo, 71
41124 Modena (MO)
e-mail: alfano.gaetano@policlinico.mo.it

 

Abstract

Introduzione
La malattia di Fabry è una rara malattia genetica legata al cromosoma X caratterizzata dall’accumulo sistemico di globotriaosilceramidi, causata dal deficit dell’enzima α-galattosidasi A. Poichè la prevalenza della malattia di Fabry non è nota sul territorio regionale, abbiamo condotto uno studio per determinare la prevalenza di questa patologia nella città di Modena.

Materiali e Metodi
E’ stato condotto uno screening della malattia di Fabry nei pazienti in terapia sostitutiva renale che afferiscono al Policlinico di Modena. Nei maschi è stata testata l’attività dell’α-galattosidasi A e, se positiva, l’analisi genetica e l’analisi del Lyso-Gb3. Nelle femmine è stata eseguita l’analisi genetica; in caso di mutazioni geniche veniva effettuato il dosaggio della globotriaosilsfingosina (Lyso-Gb3).

Risultati
Il test è stato eseguito su 388 pazienti di cui 166 trapiantati, 41 in dialisi peritoneale e 181 emodializzati, sia maschi che femmine. Oltre il 35% dei pazienti studiati non presentava una diagnosi etiologica della nefropatia di base. In fase di screening, il Lyso-Gb3 si è dimostrato più specifico del test dell’α-galattosidasi A (100% vs. 82.5%). Sono state identificate due varianti genetiche: c.13 A>G p.(Asn5Asp), variante probabilmente benigna, e c.937 G>T p.(Asp313Tyr), di significato incerto. Entrambe le pazienti non presentavano né sintomi né storia anamnestica compatibili con la malattia di Fabry.

Conclusioni
L’identificazione di varianti di significato incerto come la c.937G>Tp.(Asp313Tyr) evidenzia i limiti dell’analisi genetica nell’identificazione di un disordine genetico. Ulteriori studi sono necessari per definire la prevalenza della malattia e valutare l’utilità del Lyso-Gb3 in fase di screening.

PAROLE CHIAVE: Malattia di Fabry; Screening; Lyso-Gb3; c.13 A>G p. Asn5Asp; c.937 G>T p.(Asp313Tyr); D313Y; α-galattosidasi A.

Introduzione

La Malattia di Anderson Fabry è una malattia genetica legata al cromosoma X dovuta al deficit enzimatico dell’α-galattosidasi A per mutazioni del gene GLA (1). L’α-galattosidasi A è un enzima lisosomiale responsabile del metabolismo degli glicosfingolipidi. La sua carenza determina l’accumulo di globotriaosilceramidi (GL-3, Gb 3, CTH) nei lisosomi e di globotriaosilsfingosine (Lyso-GL-3, Lyso-Gb3) nel circolo ematico (2). 

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Risultati dello screening epidemiologico sulla malattia di Fabry nell’area sud-est della Sardegna

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Piergiorgio Bolasco

Piergiorgio Bolasco1, Irene Sitzia1, Stefano Murtas1

1 Unità Operativa Territoriale di Nefrologia e Dialisi, ASSL di Cagliari

Corrispondenza a:
Piergiorgio Bolasco
Già Direttore della UOC di Nefrologia e Dialisi ASSL di Cagliari
Membro della Società Italiana di Nefrologia
E-Mail: pg.bolasco@tin.it

 

Abstract

Introduzione: In Italia e nel resto del mondo sono state effettuate numerose indagini epidemiologiche relative alla prevalenza/incidenza della sindrome di Fabry (SF) e su altre malattie ad accumulo lisosomiale (LSDs). Le survey epidemiologiche sottostimano ancora la reale prevalenza della SF e delle sue numerose varianti genetiche. La distribuzione varia a seconda delle aree geografiche, e/o delle varie etnie. Oggi anche le donne eterozigoti possono essere colpite da forme severe e pluri-sintomatiche della SF.
Scopo: Abbiamo iniziato un’indagine su tutta la popolazione di nefropatici seguiti in circa 20 ambulatori territoriali e nei pazienti in dialisi senza diagnosi certa all’interno della nostra area sanitaria composta da 319.340 abitanti.
Metodi: I pazienti selezionati dai nostri ambulatori sono sino ad oggi 2.710, di questi 150 pazienti sono risultati sospetti (73 in dialisi e 77 in trattamento conservativo). Una paziente di sesso femminile in dialisi è risultata positiva; pertanto abbiamo ritenuto indagare su tutti i suoi collaterali rintracciabili individuando così altri 11 pazienti (totale: 4 maschi e 7 femmine). Tutti questi pazienti risiedono in una microarea di 21.822 abitanti. E’ risultata così una prevalenza di un caso positivo su 1.818 abitanti. Questi dati si riferiscono ai 18 mesi iniziali di screening.
Conclusioni: Nei pazienti con una proteinuria o una microalbuminuria paranormale (150-200 mg/die) appare doveroso effettuare lo screening per la SF specialmente nelle aree con una non chiara alta incidenza e/o prevalenza di nefropatie. Una volta individuati i pazienti positivi di ambo i sessi, in questi dovrebbero essere poi rapidamente valutati gli organi ed apparati più colpiti dalla SF e quindi condurre un’accurata valutazione cardiologica e neurologica.

PAROLE CHIAVE: malattia di Fabry, malattie rare, patrimonio genetico

Introduzione

La malattia di Fabry (SF) è la seconda più comune patologia da accumulo lisosomiale (LSD), dopo la malattia di Gaucher, malgrado ciò resta ancora una sindrome genetica sottovalutata. Esistono già numerose segnalazioni sulle espressioni fenotipiche tardive della SF e la prevalenza può coinvolgere anche tutti i soggetti eterozigoti. Infatti un numero significativo di carriers sono di sesso femminile che può sviluppare sintomi della malattia di Fabry anche seri e progressivi. La prevalenza in tutto il mondo della SF è molto variabile ed è stimata da un caso ogni 40.000 fino ad uno ogni 60.000 abitanti [1], in apparente contrasto con i risultati di un’indagine giapponese che segnala una prevalenza di un caso su 200.000 abitanti. Una valutazione precisa per tutte le categorie di persone con SF (maschi e femmine con una mutazione classica, maschi e femmine con mutazioni atipiche) è tuttavia praticamente impossibile al momento [2]. La valutazione è resa ancora più ardua a causa delle differenti estrinsecazioni fenotipiche come la classe 1, mentre il tipo 2 è una subdola mutazione che colpisce ambo i sessi poiché dimostra un esordio tardivo dei sintomi della malattia 

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