Novità in tema di dialisi peritoneale

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DOI: 10.69097/41-s83-2024-14

Gianfranca Cabiddu, Antonello Pani, Nicola Lepori

A.R.N.A.S. Brotzu- Ospedale San Michele
Department of Medical Science and Public Health; University of Cagliari; Italy

Corrispondenza a: 
Gianfranca Cabiddu
UO Nefrologia e Dialisi, A.R.N.A.S. Brotzu-Ospedale San Michele
Piazzale Ricchi, 1
09134 Cagliari, Italia
Telefono: 070539496
E-mail: cabiddugianfranca@gmail.com

 

Abstract

Tra le novità in tema di Dialisi Peritoneale di particolare rilevanza sono le linee guida sulla prevenzione e trattamento delle peritoniti pubblicate nel marzo 2022 dalla Società Internazionale di Dialisi Peritoneale (ISPD).
La ISPD aggiorna periodicamente tali Linee Guida, il precedente update risaliva al 2016.
La peritonite, la cui incidenza è sicuramente diminuita, rimane tuttavia una spina nel fianco della DP perché costituisce ancora una importante causa di morbilità, mortalità e di drop-out dalla metodica.
Le linee guida ISPD 2022 aggiornano le precedenti raccomandazioni e ne introducono delle nuove.
Queste raccomandazioni sono basate sull’evidenza laddove l’evidenza è disponibile.

Parole chiave: linee guida, dialisi peritoneale, peritoniti

Una tra le novità in tema di Dialisi Peritoneale (DP) è rappresentata dalla pubblicazione delle raccomandazioni sulla prevenzione e trattamento delle peritoniti. Nel 2022 la Società Internazionale di Dialisi Peritoneale (ISPD) ha pubblicato l’aggiornamento di tali raccomandazioni (la precedente pubblicazione risaliva al 2016).

Benché infatti l’incidenza della peritonite in DP sia diminuita, questa rimane tuttora una ‘spina nel fianco’ della metodica perché costituisce una importante causa di morbilità, mortalità e di drop out.

Come ci dimostrano anche i dati del censimento 2022 del Gruppo di Progetto di Dialisi Peritoneale della SIN (Figura 1).

Figura 1
Figura 1

 

Novità con l’aggiornamento 2022 delle linee guida ISPD sulle peritoniti  

Incidenza delle peritoniti. Vengono riviste ed aggiornate le raccomandazioni del 2016. L’incidenza di peritonite (riportata come episodi per paziente/anno) dovrebbe essere < 0,4 episodi per paziente/anno (1C). Si tratta di un miglioramento dello standard di 0,5 episodi/paziente/anno raccomandato nelle linee guida del 2016 (Figura 2).

Figura 2
Figura 2

Peritoniti a coltura negativa. Nel 2016 si suggeriva di rivedere i metodi di campionamento e coltura se più del 15% degli episodi di peritonite erano coltura negativa (2C). Nel 2022 si raccomanda una percentuale di peritoniti con coltura negativa < al 15% di tutti gli episodi di peritonite (1C).

Prevenzione delle peritoniti. Oltre alle già note misure di prevenzione ne vengono riviste ed introdotte delle nuove.
Vengono riviste precedenti raccomandazioni:

  1. Gestione della contaminazione dei sistemi PD. Viene suggerita la profilassi antibiotica dopo una wet contamination, riferito alla contaminazione con un sistema aperto (2D). Nel 2016 tale misura era not graded.
  2. Procedure invasive. Viene confermato il suggerimento circa la profilassi antibiotica prima della colonscopia (2C) e delle procedure invasive ginecologiche (2D). Si introduce il suggerimento che tali procedure vengano effettuate ad addome vuoto (2D).
  3. Training alla DP. Le linee guida del 2016 raccomandavano che il training fosse effettuato da personale infermieristico con adeguata esperienza (1C). Le nuove linee guida raccomandano che la tecnica di scambio e le conoscenze siano regolarmente rivalutate e aggiornate, con un’enfasi sull’ispezione diretta della pratica (1C).

Vengono introdotte nuove raccomandazioni:

  1. Animali domestici. Si raccomanda ai pazienti che posseggono animali domestici, di adottare precauzioni aggiuntive per prevenire la peritonite (1C). Si suggerisce, inoltre, che gli animali non siano ammessi nella stanza in cui ha luogo lo scambio dialitico e dove è stoccato il materiale di dialisi (2A).
  2. Fattori di rischio modificabili di peritonite (ipokaliemia, antagonisti dei recettori dell’istamina-2). Si suggerisce che evitare e trattare l’ipokaliemia possa ridurre il rischio di peritonite (2C). Si suggerisce che evitare o limitare l’uso degli antagonisti dei recettori dell’istamina-2 può prevenire la peritonite enterica (2C).

Terapia empirica delle peritoniti. Vengono aggiornate le raccomandazioni riguardanti la terapia antibiotica empirica.  Si conferma la terapia empirica raccomandata nel 2016. Per i Gram-positivi: cefalosporina di prima generazione o vancomicina; per i Gram-negativi: cefalosporina di terza generazione o aminoglicosidi (1B). Le linee guida del 2022 introducono il suggerimento che la monoterapia con cefepime possa essere un’alternativa accettabile per i regimi antibiotici empirici (2B). A proposito di tale opzione è importante comunque sottolineare che si tratta ancora di un suggerimento con un grado di evidenza 2B.

N-acetilcisteina.  Viene introdotto il suggerimento che l’aggiunta orale di N-acetilcisteina può aiutare a prevenire l’ototossicità degli aminoglicosidi (2B).

Successiva terapia delle peritoniti.  Vengono aggiornate le raccomandazioni per il trattamento della peritonite da determinati microrganismi:
Corynebacterium. Si suggerisce che la peritonite da Corynebacterium sia trattata con antibiotici efficaci per 2 settimane (2D). Le linee guida del 2016 suggerivano tre settimane di trattamento. Si suggerisce, inoltre, che la peritonite dovuta a ceppi beta-lattamasi resistenti come il Corynebacterium jeikeium sia trattato con vancomicina (2C).
Enterococcus Species. Le Linee guida 2022 rivedono le precedenti raccomandazioni e suggeriscono di trattare la peritonite enterococcica per 3 settimane con amoxicillina orale (per enterococchi sensibili all’ampicillina) o vancomicina intraperitoneale (2C).
Pseudomonas. Rispetto alle precedenti raccomandazioni si suggerisce che, se non c’è risposta clinica dopo 5 giorni di trattamento antibiotico appropriato, la peritonite da Pseudomonas deve essere trattata con la rimozione del catetere(2D).
Stenotrophomonas maltophilia. Vengono introdotte nuove indicazioni. Si suggerisce di trattare tale peritonite con due diverse classi di antibiotici, uno dei quali trimetoprim-sulfametossazolo, per almeno 3 settimane (2D).
Acinetobacter. Vengono introdotte nuove indicazioni. Si suggerisce che la peritonite da Acinetobacter resistente ai carbapenemi deve essere trattata con aminoglicosidi e un agente contenente sulbactam (2C).
Peritonite refrattaria. Viene rivista la raccomandazione riguardante la gestione della peritonite refrattaria (definita come mancata risposta dopo 5 giorni di terapia antibiotica appropriata). Rimane la raccomandazione che nella peritonite refrattaria il catetere sia rimosso (1D). Nelle precedenti linee guida il livello di evidenza era 1C. Si introduce infatti il suggerimento che un’osservazione più lunga di 5 giorni è appropriata se la conta dei globuli bianchi nell’effluente dialitico sta diminuendo verso la normalità (2C).

 

Bibliografia

  1. Li PK, et al. ISPD peritonitis recommendations: 2016 update on prevention and treatment. Perit Dial Int 36: 481–508, 2016
  2. Li PK, et al. ISPD peritonitis guideline recommendations: 2022 update on prevention and treatment. Perit Dial Int. 2022;42(2):110–53.

Gestione del paziente in dialisi e con trapianto di rene in corso di infezione da coronavirus Covid-19

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Federico Alberici

Federico Alberici1,2, Elisa Del Barba2, Chiara Manenti2, Laura Econimo2, Francesca Valerio2, Alessandra Pola2, Camilla Maffei2, Stefano Possenti2, Paola Gaggia2, Ezio Movilli2, Sergio Bove3, Fabio Malberti4, Marco Farina5, Martina Bracchi6, Ester Maria Costantino7, Nicola Bossini2, Mario Gaggiotti2, Francesco Scolari1,2, a nome della “Brescia Renal Covid Task Force”

1 Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Sanità Pubblica, Brescia, Italia
2 ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia
3 ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Montichiari (BS), Italia
4 ASST Cremona, Unità Operativa di Nefrologia, Cremona, Italia
5 ASST Lodi, Unità Operativa di Nefrologia, Lodi, Italia
6 ASST Franciacorta, Unità Operativa di Nefrologia, Chiari (BS), Italia
7 ASST del Garda, Unità Operativa di Nefrologia, Manerbio (BS), Italia

Corrispondenza a:
Federico Alberici
Professore Associato - Dirigente Medico di I livello
Università di Brescia - ASST Spedali Cvili
Piazzale Spedali Civili 1
25125 Brescia
Tel 0303996880
Tel 0303995621
Tel 0303995626
Fax 0303996024
e-mail: federico.alberici@unibs.it

 

Abstract

L’emergenza sanitaria che ci troviamo ad affrontare è qualcosa di nuovo per tutti noi e richiede l’identificazione di approcci condivisi, specialmente per quelle categorie di pazienti che definisco la nostra specialità (emodializzati, trapiantati). Brescia rappresenta al momento della stesura di questo documento un focolaio infettivo molto attivo (2918 casi al 17/03/2020) e secondo solo a Bergamo. La logistica della nostra struttura ci ha consentito una riorganizzazione tale per cui i casi di pazienti trapiantati ed emodializzati Covid-19 positivi vengono ad essere gestiti direttamente nel nostro reparto; al momento della stesura di questo documento stiamo gestendo/abbiamo gestito su un’ampia rete territoriale 20 pazienti portatori di trapianto renale e 17 emodializzati. Questo ci ha posto di fronte alla necessità di un approccio organico, volto non solo alla gestione clinica dei pazienti ma anche all’organizzazione di un apparato di ricerca su questa malattia. Questo approccio è esitato nella stesura delle linee guida allegate, originariamente intese per un uso interno, ma che riteniamo possano rappresentare un punto di riflessione per altri colleghi che dovranno fronteggiare gli stessi problemi. Abbiamo inoltre avviato una raccolta dati su questi pazienti al fine di meglio comprendere la patologia, le sue dinamiche e le modalità di gestione; per chi fosse interessato chiediamo di contattarci per coordinare uno sforzo comune in tal senso.

Parole chiave: Covid-19, Brescia, nefrologia, dialisi, trapianto, linee guida

Introduzione

L’epidemia da Covid-19 in Lombardia richiede la messa a punto di un protocollo nei pazienti nefropatici, in particolare nei pazienti in trattamento dialitico e in quelli portatori di trapianto renale.

Recentemente, il China CDC ha pubblicato la più ampia casistica di Covid-19, che includeva 44672 casi; da questo studio emerge una mortalità totale del 2.3%. I fattori di rischio principali sembrano essere, oltre all’età (mortalità dell’1.3% nella fascia 50-59, 3.6% nella fascia 60-69, 8% nella fascia 70-79 e 14.8% nella fascia ≥80 anni), la presenza di malattie cardiovascolari (mortalità 10.5%), diabete (mortalità 7.3%), malattie respiratorie croniche (mortalità 6.3%), ipertensione arteriosa (mortalità 6%) e neoplasie (mortalità 5.6%) [1,2]. Nella regione Lombardia, tuttavia, la malattia sembra avere una mortalità decisamente maggiore di quella riportata in Cina, e questo deve indurci a studiare con attenzione tutti i fattori potenzialmente responsabili di questo andamento.

Le comorbidità associate ad aumentata mortalità in corso d’infezione da Covid-19 sono molto frequenti nei pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica (IRC) e nei pazienti in corso di terapia sostitutiva della funzione renale mediante emodialisi. Non esistono inoltre, al momento, dati solidi sui pazienti Covid-19 positivi in trattamento dialitico e nei portatori di trapianto di rene in cui, oltre ai vari fattori di rischio cardiovascolare, esiste una condizione di ridotta immunocompetenza.

Al momento della prima stesura di questo documento (17/03/2020) abbiamo seguito presso la nostra struttura di Brescia e l’annessa rete territoriale 20 pazienti trapiantati e 17 pazienti dializzati; la nostra preliminare esperienza suggerisce che la malattia ha un decorso severo, con outcome potenzialmente fatale, soprattutto nel sottogruppo di pazienti portatore di trapianto renale. Inoltre, un numero consistente di pazienti nefropatici con Covid-19 sono stati seguiti preso i centri di Lodi, Cremona, Manerbio, Montichiari e Chiari, che aderiscono alla task force di Brescia. L’esperienza cinese suggerisce che la malattia abbia un andamento meno severo nei pazienti dializzati, non solo rispetto ai pazienti con trapianto renale, ma anche ai pazienti non nefropatici. Questa è anche l’esperienza iniziale di Brescia, ma non è confermata da tutti i centri partecipanti alla nostra task force. Ovviamente, in assenza di dati adeguati sia nella popolazione generale (percentuale di asintomatici) che nei pazienti nefropatici, non è possibile formulare riflessioni conclusive. Proprio per questo, stiamo raccogliendo in dettaglio dati clinici e di laboratorio nei nostri pazienti, per poter condividere con la comunità nefrologica le caratteristiche cliniche e di outcome della malattia nei nefropatici.

In generale, l’ottimale gestione della patologia è ancora dibattuta e l’approccio terapeutico è privo di significative evidenze. L’indicazione alla terapia anti-retrovirale è dubbia e, ad oggi, non esiste alcun farmaco registrato per il trattamento di infezioni da Covid-19 [3]. Tuttavia, ci si può avvalere dell’esperienza derivante dall’uso di agenti anti-virali su virus appartenenti alla medesima famiglia di Beta-coronavirus (SARS e MERS); bisogna comunque considerare come la condizione di emergenza fornisca una buona ragione per l’utilizzo di antivirali, nonostante la mancanza di evidenze scientifiche preliminari. Nei pazienti affetti da IRC avanzata si pone inoltre la problematica dell’aggiustamento della terapia per il grado di funzione renale e, nei pazienti portatori di trapianto renale, la necessità di un’attenta modulazione della terapia immunosoppressiva; al momento non esistono chiare linee guida per la gestione di questi pazienti [4].

Al momento, Brescia rappresenta il secondo focolaio in Italia dopo Bergamo (2918 casi al 17/03/2019). Un gruppo di lavoro formato da infettivologi e intensivisti lombardi ha messo a punto un protocollo di terapia nei pazienti con Covid-19, sulla base della severità di malattia: le Linee guida sulla gestione terapeutica e di supporto per pazienti con infezione da coronavirus COVID-19. Edizione 2.0, del 12 marzo 2020. Mutuando in parte il background infettivologico ed intensivista del protocollo, abbiamo adattato questo approccio ai nostri pazienti in trattamento dialitico e con trapianto di rene, creando questa Proposta di schema di gestione terapeutica di pazienti emodializzati e trapiantati affetti da Covid-19 (cliccando questo link è possibile scaricare il documento in questione). Di seguito, forniremo inoltre alcune considerazioni logistiche derivanti dalla nostra esperienza diretta sulla gestione dei flussi di pazienti in corso di epidemia da Covid-19.

 

Trattamento farmacologico

Clorochina e idrossiclorochina: evidenze sperimentali supporterebbero un ruolo anti-virale in vitro e nel modello animale per la clorochina nei confronti del virus SARS e dell’influenza aviaria. Un panel di esperti cinesi supporta l’utilizzo del farmaco in ragione di un beneficio in termini di ospedalizzazione e outcome generale del paziente [5].

Lopinavir/ritonavir: evidenze aneddotiche supporterebbo un possibile ruolo di questo antiretrovirale di seconda generazione in corso di infezione da Covid-19.

Darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat: potenziali alternative al Lopinavir/ritonavir in ragione del meccanismo d’azione analogo.

Remdesivir: è un analogo nucleotidico il cui meccanismo d’azione consiste nell’incorporazione del farmaco nelle catene di RNA neosintetizzate. Viene proposto, in modelli animali e in vitro, un suo possibile ruolo nel ridurre la carica virale e nel migliorare i parametri di funzionalità polmonare [6,7]. Due trials clinici sono attualmente in corso in Cina.

Corticosteroidi: l’utilizzo dei corticosteroidi sarebbe controindicato nelle fasi iniziali della patologia. Dati suggeriscono tuttavia un loro ruolo nella gestione della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), con un impatto significativo sulle curve di sopravvivenza dei pazienti trattati [8].

Tocilizumab: sulla scorta del ruolo centrale che l’IL6, in associazione ad altre citochine pro-infiammatorie, sembrerebbe avere nello sviluppo di ARDS indotta da Covid-19, il Tocilizumab potrebbe aver un ruolo nella gestione di casi selezionati, in assenza di controindicazioni maggiori.

 

Considerazioni logistiche

Riteniamo assolutamente necessaria un’adeguata pianificazione logistica nella gestione di questa emergenza sanitaria. Nel trattare questi pazienti si devono conciliare protocolli infettivologici (es. isolamento) con necessità intrinseche alla nostra specialità, come quella di movimentare i pazienti per l’emodialisi. La nostra esperienza, se pur ancora limitata, sembra suggerire un outcome migliore nei pazienti trapiantati gestiti direttamente in un reparto nefrologico rispetto al gruppo gestito in altre aree Covid generali e valutati dal nefrologo solo in consulenza.

La peculiare organizzazione logistica della nostra struttura ci ha in questo senso consentito un modello organizzativo efficiente. Riportiamo qui uno schema della nostra struttura:

 

Piano 1:

Piano 2:

A partire dal 27-28 febbraio abbiamo impostato una riduzione dei posti letto del Reparto femminile e un aumento delle dimissioni nel reparto maschile con successivo trasferimento delle pazienti donna non dimissibili nel lato maschile. Nella notte tra il 27 e 28 febbraio abbiamo ricoverata la prima paziente portatrice di trapianto di rene e positiva al virus, successivamente trasferita in terapia intensiva per deterioramento clinico. Al 28 febbraio, la situazione logistica era la seguente; da notare che nell’area COVID erano disponibili attrezzature ed impianti per l’eventuale effettuazione di emodialisi.

 

Piano 1:

Piano 2:

Tra il 2 e il 4 marzo abbiamo ricoverato i primi pazienti positivi nell’area COVID; in questa fase, la necessità era rivolta quasi esclusivamente ai pazienti trapiantati, avendo il nostro centro un grosso bacino d’utenza che include anche le aree di Lodi e Codogno. Il progressivo afflusso di pazienti positivi presso il nostro ospedale, unito alla necessità di accogliere pazienti emodializzati, ha quindi portato allo spostamento del reparto maschile e femminile al piano 2, alla chiusura del centro trapianti e alla rimodulazione degli spazi centrali del reparto in sale da emodialisi, in parte destinate a pazienti Covid positivi, in parte destinate a pazienti negativi.

 

Piano 1:

Piano 2:

In conclusione, ricordiamo nuovamente che le nostre linee guida per la gestione terapeutica dei pazienti emodializzati e trapiantati può essere scaricata qui.

 

La “Brescia Renal Covid Task Force”

Federico Alberici, Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Sanità Pubblica; ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Elisa Del Barba, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Chiara Manenti, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Laura Econimo, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Francesca Valerio, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Alessandra Pola, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Camilla Maffei, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Possenti Stefano, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Nicole Zambetti, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Margherita Venturini, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Stefania Affatato, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Paola Piarulli, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Mattia Zappa, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Guerini Alice, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Fabio Viola, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Ezio Movilli, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Paola Gaggia, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Sergio Bove, ASST Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Montichiari (BS), Italia

Marina Foramitti, ASST Cremona, Unità Operativa di Nefrologia, Cremona, Italia

Paola Pecchini, ASST Cremona, Unità Operativa di Nefrologia, Cremona, Italia

Raffaella Bucci, ASST Lodi, Unità Operativa di Nefrologia, Lodi, Italia

Marco Farina, ASST Lodi, Unità Operativa di Nefrologia, Lodi, Italia

Martina Bracchi, ASST Franciacorta, Unità Operativa di Nefrologia, Chiari (BS), Italia

Ester Maria Costantino, ASST del Garda, Unità Operativa di Nefrologia, Manerbio (BS), Italia

Fabio Malberti, ASST Cremona, Unità Operativa di Nefrologia, Cremona, Italia

Nicola Bossini, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Mario Gaggiotti, ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

Francesco Scolari, Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Sanità Pubblica; ASST Spedali Civili di Brescia, Unità Operativa di Nefrologia, Brescia, Italia

 

Bibliografia

  1. The Novel Coronavirus Pneumoniae emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Disease (COVID-19) – China. 2020. Chinese Center for Disease control and Prevention 2020; 2(8).
  2. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395:497-506.
  3. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/clinical/2020.4 (13 March 2020).
  4. Naicker S, Yang C-W, Hwang S-J, Liu B-C, et al. The Novel Coronavirus 2019 Epidemic and Kidneys. Kidney Int 2020; in press. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.001
  5. Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020;43(0):E019.
  6. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020; 11:222.
  7. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, Jordan R, Okumura A, Thomas T, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci USA 2020; pii: 201922083.
  8. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020; online first. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994