HIF-ɑ: il nuovo target per il trattamento dell’anemia nella MRC. Aspetti molecolari della via di attivazione sequenze HREs

Abstract

Roxadustat è un inibitore reversibile della prolin-idrossilasi (PHD) del fattore inducibile dell’ipossia, somministrato per via orale, approvato recentemente in Italia per la sua sicurezza ed efficacia nel trattamento dell’anemia secondaria a malattia renale. Lo scopo di questo articolo è illustrare i principali meccanismi molecolari responsabili dell’attivazione dei geni HREs, che hanno catturato l’attenzione dei nefrologi.

Parole chiave: Roxadustat, EPO, HIF, fibrosi, infiammazione, stress ossidativo

Introduzione

Il fattore inducibile dell’ipossia (HIF), antico sistema biologico con lo scopo di proteggere l’organismo dai danni dell’ipossia acuta e cronica, è il regolatore chiave della risposta alle variazioni della pressione parziale dell’ossigeno nel sangue dei mammiferi [1]. L’omeostasi dell’ossigeno è fondamentale per il corretto sviluppo nelle varie fasi della vita: dalla gestazione intrauterina (una bassa tensione di ossigeno durante lo sviluppo embrionale e fetale è essenziale per processi come vasculogenesi e angiogenesi) alla vita adulta [2]. La proteina HIF è un fattore di trascrizione elica-loop-elica, molecola eterodimero costituita da una subunità ɑ ossigeno sensitiva e una subunità ß costitutiva chiamata anche idrocarburo arilico traslocatore nucleare del recettore (ARNT) [3]. L’attività di HIF-ɑ è direttamente regolata dal dominio strutturale della prolil-idrossilasi  (PHD), un enzima sensibile alle variazioni di ossigeno [4]. Sono stati identificati 3 isoforme di PHD: PHD1, PHD2, PHD3, e 3 di HIF-ɑ: HIF-1α (826 aa), HIF-2α (870 aa), HIF-3α (557 aa) e un solo sottotipo di HIF-β (789 aa) [5]. HIF-1α e HIF-2α presentano una similitudine del 85%.  

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L’imaging quantitativo nella clinica nefrologica: i limiti e le potenzialità dell’elastosonografia

Abstract

La patologia renale cronica, indipendentemente dall’eziologia, provoca un sovvertimento strutturale del parenchima con progressivo sviluppo di fibrosi. Il grado di fibrosi renale sembrerebbe correlare con un rischio aumentato di progressione verso l’uremia terminale; pertanto, il monitoraggio nel tempo della fibrosi renale può svolgere un ruolo importante nel follow-up delle patologie renali sia focali che diffuse, e nella valutazione della risposta ai trattamenti. La biopsia renale è l’unica metodica in grado di fornire informazioni oggettive e confrontabili sull’estensione della fibrosi rispetto al parenchima sano ma, data la sua invasività, non è indicata per il follow-up dei pazienti con malattia renale cronica. L’elastosonografia rappresenta una metodica ultrasonografica innovativa e non invasiva che consente la misura dell’elasticità tissutale attraverso la trasmissione di onde meccani­che e la misurazione della loro velocità di propaga­zione. Sebbene numerosi autori abbiano dimostrato l’utilità delle tecniche elastosonografiche per la quan­tificazione della fibrosi epatica, pochi sono gli studi sistema­tici sulle applicazioni dell’elastosonografia nelle pato­logie renali. Inoltre, fattori quali la profondità dei reni nativi rispetto al piano cutaneo, l’elevata anisotropia del tessuto renale e la possibilità di esaminare solamente una piccola regione di interesse limitano ad oggi la diffusione della metodica nella pratica clinica. Obiettivo di questa review è quello di riesaminare i principi fisici dell’elastosonografia e di passare in rassegna le ultime evidenze circa le possibili applicazioni del modulo ARFI (acoustic radiation force impulse) nello studio delle patologie renali.

Parole chiave: ultrasonografia, fibrosi, elastosonografia renale, ARFI, quantitative imaging

Introduzione

La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione patologica ad elevata prevalenza nella popolazione generale, caratterizzata da alterazioni della funzione renale e/o anomalie strutturali presenti per più di tre mesi, con variabile tendenza alla progressione verso forme più gravi di insufficienza d’organo [1]. Sebbene numerose patologie del parenchima, dei vasi o delle vie escretrici (sia primitive che secondarie) possano provocare la CKD, la fibrosi d’organo rappresenta la caratteristica comune a tutti i differenti meccanismi patogenetici responsabili di danno renale. Il grado di fibrosi sembra inoltre essere correlato con un maggior rischio di progressione verso l’End Stage Renal Disease (ESRD), pertanto possiede un elevato valore predittivo negativo per l’outcome delle patologie renali croniche [2]. 

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