Considerazioni sui parametri di valutazione, tradizionali e non, delle acidosi metaboliche

Abbreviazioni

A^-: anioni tampone non volatili
AG: anion gap ([Na⁺] + [K⁺]) – ([Cl^–] + [HCO₃^–]) = 12 ± 4 mEq/L
AGc: anion gap corretto AGc = AG + 2,5 ([Alb normale gr/dl] – [Alb osservata gr/dl])
A_TOT: concentrazione totale di acidi deboli, indica la somma della forma dissociata e indissociata ([A^–] + [HA]) degli acidi deboli non volatili (proteine, specie l’albumina, globuline e fosfati).
BE: base excess. Quantità di acido forte o base forte necessaria per riportare a 7,40 il pH di un litro di sangue intero, a pCO₂ di 40 mmHg e temperatura di 38°C
BB: buffer base BB = [HCO₃^–] + [A^–] Equazione di H-H: equazione di Henderson-Hasselbalch

ECF: fluidi extracellulari

SBE: base excess standard

SID: strong ion difference. Indica la differenza tra i cationi e gli anioni dissociati in soluzione; SID = ([Na⁺] + [K⁺] + [Ca ⁺⁺] + [Mg⁺⁺]) – [Cl^–] = 40 mEq/L

SIDe: strong ion difference effettivo SIDe = ([Na⁺] + [K⁺] + [Ca ⁺⁺] + [Mg⁺⁺]) – ([Cl^–] + [X^A-]) dove [X^A-] indica la differenza tra le cariche assegnate ai cationi e agli anioni forti non misurati.

SIG: strong ion gap SIG = SID – SIDe = [X ^A-]

TA: acidi tissutali = UMA + lattati

UMA: anioni non misurati (idrossibutirrato, acetoacetato, anioni uremici quali i solfati…)

Introduzione

I disordini acido-base sono di frequente riscontrati nelle unità di Medicina Interna e intensiva e il loro riconoscimento risulta essenziale soprattutto nella gestione dei pazienti critici. La severità di tali disordini, soprattutto delle acidosi metaboliche, sembra in genere correlare con una prognosi infausta [1] (full text) [2] [3].

Nonostante il sostanziale progresso nella comprensione della fisiopatologia del bilancio idrogenionico, avvenuto nel corso degli anni, e il tentativo da parte di diversi autori di mettere ordine nella vasta mole di definizioni, termini e concetti talvolta contrastanti, alcuni meccanismi restano non completamente noti ed esistono ancora diversi punti controversi [4].

Gli squilibri acido-base possono essere descritti attraverso differenti approcci, ognuno dei quali presenta alcuni limiti. Il metodo tradizionale, prevede la misurazione della concentrazione plasmatica di bicarbonato e la valutazione dell’eccesso di base (BE) [5].

Il noto metodo di Henderson-Hasselbalch è però strettamente dipendente dai valori di bicarbonato e dalla pCO₂. Il BE, seppur parametro semplice e di comune impiego, definisce l’entità dell’acidosi ma non fornisce informazioni riguardo l’eziologia. L’anion gap (AG), soprattutto quando corretto per i valori di albumina (AG_c) spesso alterati nei soggetti critici, costituisce un ulteriore utile approccio diagnostico [6] [7]. Un metodo alternativo prevede di applicare al sangue, i principi fisico-chimici di base delle soluzioni acquose, sulla base dei quali Stewart descrisse un modello matematico in cui tre “variabili indipendenti” (pCO₂, strong ion difference-SID, concentrazione degli anioni deboli non volatili-A_TOT) determinano la concentrazione di idrogenioni [H⁺]. Tale modello permetterebbe, inoltre, una migliore analisi della patogenesi dell’acidosi [8].

I disordini dell’equilibrio acido-base possono essere determinati da disturbi primari nella regolazione polmonare della CO₂, da variazioni della concentrazione di bicarbonati e/o degli altri tamponi o dalla combinazione di entrambi. Alcuni studi hanno evidenziato che l’analisi tradizionale spesso non è in grado di evidenziare i disordini acido-base più complessi, riscontrati nei pazienti critici; in tali soggetti, la possibilià di identificare la presenza di acidi tissutali (lattato, idrossibutirrato, acetoacetato, solfati) offrirebbe un maggiore valore prognostico rispetto alla valutazione dei parametri tradizionali [9] [10] [11].

Le acidosi di tipo metabolico

Per acidosi metabolica si intende un disordine primitivo dell’equilibrio acido-base caratterizzato da una primaria riduzione della [HCO₃^–] associata a una riduzione secondaria della pCO₂ e a una riduzione del pH.

Le cause di acidosi possono essere distinte in quattro gruppi [12]:

1. Aumentata produzione endogena di acidi fissi
2. Ridotta eliminazione renale degli acidi fissi (insufficienza renale)
3. Difetti della secrezione renale degli H⁺ (acidosi tubulare renale distale o tipo 1)
4. Perdita di HCO₃^– per via enterica o per via renale (acidosi tubulare renale prossimale o tipo 2)

Le acidosi sono di solito raggruppate in base alla presenza o assenza di anioni non misurati, valutati attraverso il calcolo dell’anion gap (Tabella 1) [6] [13] [14] (full text).

L’accumulo di acidi fissi è riscontrato in corso di insufficienza renale (ridotta eliminazione di acidi inorganici quali solfati e fosfati), in corso di acidosi da aumentata produzione di acidi organici (chetoacidi, lattati) e in caso di introduzione di tossici (intossicazione da metanolo, etilenglicole, salicilati ecc..); tali acidosi sono riunite nel gruppo delle AG-Acidosi (acidosi a gap anionico elevato). L’accumulo dei suddetti acidi determina l’incremento della [H⁺] ma anche degli anioni associati; mentre gli H⁺ sono tamponati da HCO₃^– e dagli altri tamponi, gli anioni rimangono nel plasma sostituendosi stechiometricamente alle basi tampone consumate e aumentando l’AG [15] [16] (full text) [17].

Le acidosi a gap anionico normale (acidosi non-AG), solitamente definite ipercloremiche, sono causate da perdita di bicarbonato (per via enterica o renale) e/o da difetti della secrezione tubulare di H⁺. Per il principio di elettroneutralità, la diminuzione di HCO₃^–, conseguente alla neutralizzazione degli H⁺ in eccesso, si associa all’incremento del cloro [18].

Nell’ambito delle acidosi ipercloremiche si distinguono disordini associati a elevati o bassi valori di potassio [19].

Le acidosi ipercloremiche iperkaliemiche possono essere determinate dalla somministrazione di sostanze dal cui metabolismo si genera HCl, quali l’ammonio cloruro (impiegato come test di acidificazione dell’urina), diversi aminoacidi cationici (arginina, lisina, istidina) somministrati in forma di sali cloridrati e le soluzioni utilizzate per la nutrizione parenterale [20]. Anche la somministrazione di soluzioni saline 0.9 % può determinare acidosi ipercloremica in seguito all’eccessivo carico di cloro e alla conseguente riduzione del SID [21].

Più comunemente l’iperkaliemia si osserva in corso di disordini caratterizzati da alterata escrezione tubulare di acidi e potassio (insufficienza renale, ipoaldosteronismo iporeninemico, pseudoipoaldosteronismo; quest’ultimo è riscontrato di frequente in corso di uropatia ostruttiva. L’epitelio tubulare danneggiato dall’ostruzione parziale non è più completamente responsivo all’aldosterone e ciò ne compromette la capacità di escrezione di potassio e idrogenioni) [22] (full text) [23] (full text).

L’acidosi metabolica ipercloremica ipokaliemica è causata di frequente dalla presenza di diarrea. Altre cause includono le fistole pancreatiche o intestinali, la diversione ureterale (specie l’ureterosigmoidostomia) e alcune acidosi tubulari renali; nello specifico l’acidosi tubulare renale prossimale (caratterizzata da un deficit del riassorbimento di bicarbonato a livello del tubulo prossimale) e l’acidosi tubulare distale (determinata da alterata secrezione di H⁺) [24] [25].

L’acidosi ipercloremica può essere, inoltre, secondaria all’utilizzo degli inibitori dell’anidrasi carbonica. L’acidosi post-ipocapnica è una acidosi transitoria dovuta al ritardo della normalizzazione dell’ipobicarbonatemia, rispetto alla correzione della pCO₂ in seguito alla risoluzione dell’alcalosi respiratoria, in particolare nella forma cronica; la persistenza di una [HCO₃^–] ridotta di fronte ad una pCO₂ normale aumenta il rapporto pCO₂/[HCO₃^–] con conseguente aumento della [H⁺] [12] [19].

L’acidosi metabolica è frequentemente riscontrata come parte di disordini acido-base misti, specie nei soggetti critici. L’acidosi metabolica acuta è evidenziata in circa il 64 % dei pazienti in ICU, mentre la forma cronica è meno comune e si associa assai spesso a IRC. Essa ha marcati effetti avversi sulla funzione cellulare e contribuisce all’incremento della morbidità e mortalità[26]. Gli effetti avversi dell’acidosi metabolica acuta coinvolgono soprattutto il sistema cardiovascolare (diminuzione dell’output cardiaco, ipotensione, alterata disponibilità di ossigeno, minore produzione di ATP, predisposizione alle aritmie), mentre le conseguenze dell’acidosi cronica riguardano il sistema muscolo-scheletrico [26]. L’acidosi è associata inoltre ad alterazione della risposta immunitaria [27] (full text).

Modelli di valutazione del bilancio acido-base

Gli sviluppi nella teoria dell’equilibrio acido-base furono effettuati assai prima della nota definizione di Bronsted-Lowry [28] (full text).

Nel 1909 Henderson coniò il termine “bilancio acido-base” sottolineando il ruolo primario dell’acido carbonico. Hasselbalch modificò successivamente l’equazione di Henderson adottando la notazione del pH e sviluppando, quindi, l’equazione che porta il loro nome:

pH = pK + log [HCO₃^–]/ α pCO₂

L’equazione legava matematicamente le variabili pH, pCO₂ e [HCO₃^–] e quindi la relazione tra pH e il rapporto tra le concentrazioni dell’anione non coniugato (A^–) e dell’acido indissociato (HA)[28] (full text)_.

Kassirer e Bleich hanno riarrangiato l’equazione di H-H, derivando una espressione di utilità clinica. Essa sottolineava l’interdipendenza dei tre fattori dell’equazione di H-H e mostrava come la conoscenza di due fattori permettesse di calcolare in modo rapido il terzo [29].

[H⁺] = 24 x pCO₂/HCO₃^–

Dal 1955, la definizione di acido e base di Bronsted-Lowry risultò essere quella più in uso; l’attenzione venne riservata ai meccanismi di controllo del pH, agli acidi deboli ed agli anioni coniugati come gli ioni bicarbonato; tuttavia non erano ancora chiari i meccanismi di regolazione della componente metabolica e il ruolo del bicarbonato [30] (full text).

L’utilizzo della concentrazione di bicarbonato (total CO₂) come il solo indicatore della componente metabolica ha portato per decenni ad interpretare erroneamente l’incremento della pCO₂ secondario all’insufficienza respiratoria come alcalosi metabolica piuttosto che come acidosi respiratoria. Venne proposto, quindi, un metodo in cui fossero determinate almeno due delle tre componenti della equazione di H-H (pH e pCO₂) per potere calcolare la terza (concentrazione plasmatica di bicarbonato) [31].

Nel 1948 Singer ed Hastings introdussero il concetto di Buffer Base (BB) con l’obiettivo di identificare variazioni dell’assetto acido-base indipendenti dalla pCO_2; il BB è la somma degli anioni degli acidi deboli (sostanze tampone) e del bicarbonato. Alla fine degli anni ’50 Siggaard-Andersen, sviluppò la teoria del Base Excess (BE); il BE può essere definito come la quantità di acido forte da aggiungere al campione di sangue per ristabilire un pH di 7,40 mantenendo la pCO₂ a 40 mmHg. Per definizione quindi ad un pH di 7.40 e ad una pCO2 di 40 mmHg il BE sarà 0 mmmol/L [5].

Per determinare il valore di BE nella pratica clinica, venne sviluppato un nomogramma, successivamente trascritto matematicamente al fine di consentire i calcoli attraverso le apparecchiature utilizzate per emogasanalisi [32].

L’utilità del BE fu messa in discussione da Schwartz e Relman che proposero sei regole (meglio note come regole di Boston o regole del compenso atteso) per identificare la componente metabolica attraverso la correzione del bicarbonato e del pH in rapporto alle variazioni della pCO2. Tali regole risultano utili nel descrivere i compensi fisiologici alle modificazioni acido-base. Al di fuori del compenso, le variazioni della pCO₂ e dei bicarbonati rappresentano il meccanismo che sta alla base delle variazioni dello stato acido-base [33].

Tale interpretazione venne poi completata con il concetto dell’Anion Gap (AG), parametro utile nell’identificazione delle acidosi metaboliche in presenza di valori emogasanalitici apparentemente normali.

Tra la fine degli anni ’70 ed i primi anni ’80, Stewart sosteneva che l’approccio centrato sul bicarbonato era da ritenersi impreciso e inadeguato. Utilizzando alcuni principi fisico-chimici (elettroneutralità, conservazione di massa, dissociazione degli elettroliti) Stewart propose un modello caratterizzato da tre variabili indipendenti: pCO₂, strong ion difference (SID) e concentrazione totale di acidi deboli non volatili (A_TOT) dalle quali dipendono le concentrazioni di idrogeno e bicarbonato in associazione con le costanti di dissociazione dell’acqua e degli acidi deboli [8].

Figge et al hanno poi completato l’approccio di Stewart; è stato quindi introdotto un fattore di correzione dell’anion gap per il valore di albumina ed è stato codificato il metodo dello strong ion gap (SIG) [7].

Approccio quantitativo (modello fisico chimico di Stewart)

L’approccio tradizionale basato sull’equazione di Henderson-Hesselbach è descrittivo e non consente una interpretazione fisiopatologica del disturbo del bilancio acido-base.

Nel 1983, Stewart, fisiologo canadese, affermava che una più approfondita comprensione della fisiologia acido-base richiedesse considerazioni di tipo quantitativo in cui i fluidi biologici fossero intesi come un complesso sistema dinamico, considerando le interazioni di tutte le specie chimiche coinvolte. Stewart fonda la sua analisi sulla definizione di Arrhenius, che considera acida una sostanza che in soluzione aumenta la concentrazione di ioni idrogeno. Secondo questo approccio la [H⁺] è determinata da tre variabili matematicamente e fisicamente indipendenti che variano il grado di dissociazione dell’acqua: la pCO₂, la differenza di ioni forti o SID (strong ion difference) e la concentrazione totale di acidi deboli (A_TOT) [8].

La [H⁺] e [HCO₃^–], così come [OH^–], [CO₃^–] e [A^–], sono considerate variabili dipendenti dalle precedenti e sarebbe quindi errato sottolinearne il ruolo primario nella regolazione del pH.

Applicando i principi fisico-chimici di elettroneutralità e conservazione di massa e sottolineando che tutti gli idrogenioni e ossidrilioni derivano dalla dissociazione dell’acqua, Stewart costruisce un modello matematico che permette di comprendere come viene determinata la [H⁺] in soluzione. Partendo dall’acqua, elemento principale delle soluzioni biologiche, e aggiungendo ioni forti, acidi deboli e CO₂, viene ricostituito l’ambiente chimico plasmatico e sono identificate sei equazioni che risolte contemporaneamente descrivono l’effetto delle sostanze disciolte:

• Dissociazione dell’acqua: [H⁺] x [OH^–] = K’w
• Dissociazione acido debole: [H⁺] x [A^–] = K_a x [HA]
• Conservazione di massa per “A”: [A^–] + [HA] = [A_TOT]
• Equilibrio bicarbonato: [H⁺] x [HCO₃^–] = Kc x pCO2
• Equilibrio carbonato: [H⁺] x [CO₃^{– –}] = K3 x [HCO₃^–]
• Neutralità elettrica: [SID] + [H⁺] – [HCO₃^–] – [A^–] – [CO₃^–] – [OH^–] = 0

Dalla analisi delle 6 equazioni simultanee e delle 6 incognite (variabili dipendenti) risulta che in ogni soluzione contenente ioni forti, un acido debole e CO₂, il valore di [H⁺] e delle altre variabili dipendenti, è determinato soltanto da [SID], [A_TOT] e pCO₂ [34]_.

La concentrazione totale di acidi deboli [A_TOT] indica la somma della forma indissociata e dissociata degli acidi deboli non volatili (albumina, emoglobina e fosfati).

[A_TOT] = [AH] + [A^–] = 17-19 mEq/L

Il metodo impiegato per calcolare [A_TOT] nel plasma deriva dalla concentrazione delle proteine totali:

[A_TOT] = 2,43 x [proteine totali in gr/dl]

Lo strong ion difference (SID) indica la differenza tra i cationi e gli anioni dissociati in soluzione;

SID = ([Na⁺] + [K⁺] + [Ca ⁺⁺] + [Mg⁺⁺]) – [Cl^–] = 40 mEq/L

La [H⁺] in una soluzione è determinata dalla variazione del SID che varia soltanto aggiungendo o rimuovendo ioni forti. Quando il SID è negativo significa che è presente un eccesso di anioni forti che deve essere bilanciato da cariche positive; i cationi disponibili sono quelli derivati dalla dissociazione dell’acqua quindi [H⁺] eccede su [OH^–] e la soluzione è acida. Quando i cationi forti eccedono gli anioni forti il SID è positivo, in questo caso [OH^–] è maggiore di [H⁺] e la soluzione è alcalina [8].

Il SID misurato, come sopra riportato, dalla concentrazione degli ioni forti, esprime un valore netto di carica positiva che è definito SID “apparente” (SIDa). Tale carica deve essere bilanciata da cariche ioniche negative per rispettare l’elettroneutralità, che è soddisfatta dalla somma delle cariche negative di bicarbonato, albumina e fosfato;

Il SID “effettivo” (SIDe) viene quindi definito dalla somma di [HCO₃^–] e di [A^–]. Esso è matematicamente equivalente al BB di Singer e Hastings [35].

SIDe = ([Na⁺] + [K⁺] + [Ca ⁺⁺] + [Mg⁺⁺]) – ([Cl^–] + [X^A-])

In condizioni normali SIDa e SIDe hanno uguale valore; la loro differenza identifica il SIG (strong ion gap) che rappresenta la differenza tra le cariche assegnate ai cationi e agli anioni forti non misurati ([X ^A-]).

SIG = SIDa – SIDe = [X ^A-]

SIG = SIDa – [HCO₃^–] + 0,28 x [Alb gr/l] + 1,8 x [P mmol/l] [X ^A-] = ([Na⁺] + [K⁺] + [Ca²⁺] + [Mg²⁺]) – [Cl^–] – SIDe

L’accumulo di anioni forti non misurati (anioni forti diversi dal cloro: lattato, chetoacidi, solfati) riduce il SIDe (a spese degli anioni calcolati) e darà un SIG positivo.

Il SIG non è da confondere con AG; infatti a un SIG pari a zero corrisponde un AG di 8-12 mmol/L e quindi SIG = AG – A^– [8]. (Figura 1)

L’approccio di Stewart, così come quello tradizionale, conferma il ruolo del polmone nella regolazione del bilancio acido-base attraverso l’eliminazione di CO₂ e la regolazione della pCO₂. È, invece, il ruolo del rene nella regolazione del pH plasmatico ad essere rivisitato [36].

I disordini non respiratori o metabolici derivano da variazioni del SID e/o di [A_TOT]; nello specifico una acidosi metabolica deriva da una riduzione del SID mentre una alcalosi da un aumento del SID stesso, considerando sempre l’influenza degli anioni deboli tamponi non volatili (specie albumina e fosfato). È noto, infatti, che una ipoalbuminemia avrà effetto alcalinizzante, mentre elevati valori di fosforo, determinando alterazioni della concentrazione di idrogenioni, possono contribuire per esempio all’acidosi metabolica tipica della insufficienza renale cronica [8]. (Figura 2)

Il rene è l’organo primario nella regolazione del SID. Secondo Stewart, la regolazione dell’equilibrio acido-base renale si traduce in una fine regolazione dell’equilibrio del cloro. Ogni ione cloro filtrato e non riassorbito, infatti, aumenterà il SID che compenserà l’acidosi. L’approccio tradizionale ha centrato l’attenzione sull’escrezione di H⁺ insieme a NH₃ come ione ammonio (NH₄⁺); lo scopo sarebbe, invece, quello di eliminare cloro con un catione debole come (NH₄Cl) e il ruolo di NH₄⁺ sarebbe quello della co-secrezione del cloro e non dell’eminazione di H⁺ [8]_. In corso di acidosi tubulare, il modello tradizionale spiega l’acidosi con la ridotta escrezione di acidi mentre secondo il modello di Stewart essa sarebbe determinata dall’ipercloremia secondaria alla ritenzione di cloro da parte del tubulo.

Nella pratica clinica ad una riduzione del SID (a causa di riduzione del sodio, aumento del cloro, produzione di anioni forti come lattati e chetoacidi, ridotta eliminazione di anioni come i solfati nell‘IRC, avvelenamento da salicilati, glicole etilenico, metanolo) segue un aumento della [H⁺] dalla dissociazione dell’acqua. In risposta a tale evento si osserverà un’aumentata escrezione renale di cloro, reazioni di associazione degli acidi deboli con formazione di HA, stimolazione della ventilazione polmonare con riduzione della pCO₂. Un aumento del SID (aumento di cationi forti, riduzione del cloro) si traduce invece in una riduzione della [H⁺] [8].

L’approccio di Stewart spiega anche gli effetti della fluido-terapia sul bilancio acido-base. Per esempio durante la somministrazione di bicarbonati sarà il SID elevato che correggerà l’acidosi metabolica. È stato riportato che ampie infusioni di soluzione fisiologica inducono acidosi metabolica; il meccanismo responsabile non sarebbe, come supposto, la diluizione del bicarbonato, essendo il bicarbonato una variabile dipendente, ma la riduzione del SID del plasma e del LEC, poiché il SID della soluzione salina 0.9 % è zero così come quello delle soluzioni ipotoniche e di quelle contenenti destrosio e mannitolo [34].

La [A_TOT] è la seconda variabile indipendente da cui dipende il bilancio acido-base. Un incremento della [A_TOT] determina acidosi metabolica; esempi sono l’iperfosfatemia nell’insufficienza renale e l’iperalbuminemia nell’emoconcentrazione. Una diminuzione della [A_TOT], invece, determina alcalosi metabolica come nel caso dell’ipoalbuminemia. Basandosi sul concetto di variabili indipendenti e dipendenti l’approccio di Stewart permette di formulare ipotesi sulla patogenesi del disturbo acido-base [34]. Come descritto, ogni variazione del pH è causato dalla variazione di una o più variabili indipendenti. L’approccio basato sul bicarbonato invece sembra meno capace di identificare con buona approssimazione l’eziologia dei disordini acido-base. Stewart conclude che la [HCO₃^–] è marker di squilibrio acido-base ma non fattore causativo [8].

Invece dei quattro disturbi primari, identificati con l’approccio tradizionale, il metodo di Stewart classifica i disordini acido-base in sei categorie: acidosi respiratoria (incremento pCO₂), alcalosi respiratoria (diminuzione pCO₂), strong ion acidosi (diminuzione del SID), strong ion alcalosi (incremento del SID), acidosi da tamponi non volatili (incremento A_TOT), alcalosi da tamponi non volatili (diminuzione A_TOT)

2 DA CANCELLARE: [37] (full text) [38]
[39].

Utilità dei diversi parametri nella valutazione delle acidosi metaboliche

Una combinazione dei diversi approcci dovrebbe essere utilizzata al fine di raggiungere una completa comprensione della fisiologia acido-base (Tabella 2). La diagnosi di acidosi metabolica può essere misconosciuta se viene valutato solo il pH e la bicarbonatemia senza considerare le variazioni dell’ECF. Inoltre le regole del compenso respiratorio atteso si basano soltanto sulla pCO₂ arteriosa e non considerano quella capillare che è un marker dell’efficacia del sistema tampone bicarbonato nella rimozione degli idrogenioni [37] (full text).

L’approccio basato sull’equazione di H-H è descrittivo; tuttavia nella valutazione a letto del paziente, la causa dell’acidosi è più importante della stessa acidosi nel determinarne l’outcome[1] (full text) [11] [38]. Tale approccio, inoltre, può essere applicato solo a normale temperatura, pH, concentrazione plasmatica di proteine e sodio [39]. L’eccesso di base standard (SBE) è stato utilizzato per identificare l’acidosi metabolica e determinare la prognosi dei pazienti critici all’ammissione in terapia intensiva. SBE è un parametro utile, sebbene da solo, non è idoneo a fornire una corretta valutazione dei disordini acido-base complessi [40] [41].

Fin dalla iniziale descrizione di SBE sono stati suggeriti diversi approcci matematici per semplificarne il calcolo e sono descritti due differenti cut-off (SBE < -2 mEq/L o < -5 mEq/L) per identificare una acidosi metabolica

[31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] (full text) [38] [39] [40] [41] [42] [43] (full text) [44] (full text).

Molti degli emogasanalizzatori presenti in commercio calcolano SBE attraverso l’equazione di Van Slyke [32]:

SBE_VS (Van Slyke’s equation) = 0.9287 x (HCO3^– – 24.4 + 14.83 x pH – 7.4)

Recentemente Wooten ha sviluppato una nuova correzione del SBE in relazione ai valori di albumina e fosfato, spesso alterati nei pazienti critici [45] (full text).

SBE_W (Wooten’s equation) = (HCO3^– – 24.4) + [(8.3 x albumin (g/dL) x 0.15) + (0.29 x phosphate (mg/dL) x 0.32)] x pH – 7.4

Un recente studio ha tuttavia mostrato che i valori di SBE calcolati con le due differenti equazioni, correlano allo stesso modo con la severità delle condizioni cliniche. SBE_VS è ritenuto uno strumento appropriato per la diagnosi di acidosi metabolica e correla con il modello di Stewart [46] (full text).

L’approccio tradizionale è stato criticato in quanto qualitativo e non quantitativo e spesso non in grado di riconoscere alcuni disordini complessi. Inoltre le misurazioni di BE e BB possono risultare alterate da variazioni dei valori di emoglobina, albumina e fosfati. Nonostante i tanti studi presenti in letteratura, i vantaggi dell’approccio fisico-chimico o quantitativo di Stewart sulla diagnosi e prognosi dei disordini acido-base rimangono controversi 10 [35] [44] (full text)[45] (full text) [46] (full text) [47]. Alcuni infatti dimostrano che tale approccio consente di esaminare la patogenesi dell’alterazione acido-base e di identificare disordini spesso non riconosciuti con l’approccio tradizionale soprattutto quando i valori dell’albumina e/o dei fosfati risultano alterati[11] [40]

1 DA CANCELLARE [48]
NON RICHIAMATE NEL TESTO [49] (full text) [50] (full text)

[51] [52] [53]. Altri, invece, suggeriscono che la semplice correzione dell’AG per i valori dell’albumina, sarebbe in grado di fornire gli stessi vantaggi dell’approccio fisico-chimico [54] (full text) [55].

Uno studio clinico condotto su 935 pazienti critici ha evidenziato che l’approccio di Stewart era in grado di identificare una condizione di acidosi metabolica nel 14 % dei soggetti con HCO₃^– e BE normali; tuttavia, quando l’AG corretto per l’albumina (AG_c) veniva aggiunto all’analisi, l’approccio di Stewart non mostrava vantaggi in termini di diagnosi e prognosi. Secondo questi dati, l’uso combinato di HCO₃^–, BE e AG_c potrebbe essere sufficiente per una adeguata valutazione dello stato acido-base nei pazienti critici [56].

Gunnerson e Kellum ritengono che il metodo tradizionale e il modello di Stewart portano agli stessi risultati nonostante il differente approccio concettuale ai meccanismi patogenetici che ne stanno alla base, mentre Siggaard-Andersen e Fogh-Anders ritengono tale approccio “anacronistico” in quanto il SIDe risulta equipollente al BB precedentemente descritto da Singer e Hastings [57] [58]. Inoltre non sembrebbe esserci un pratico vantaggio nell’utilizzo del SIDe rispetto al BE [59] (full text) [60] (full text) [61].

Anche il valore prognostico di tale approccio risulta controverso; mentre in alcuni studi clinici gli elevati valori di anioni non misurati identificati attraverso il SIG sarebbero maggiormente associati alla mortalità, altri non riscontrano chiari vantaggi nella valutazione dell’outcome [10][38] [48].

È da sottolineare, inoltre, che l’approccio di Stewart è complesso e la potenziale variabilità dei parametri misurati, e soprattutto di quelli calcolati, può portare a risultati non corretti; tuttavia se la procedura analitica è standardizzata, la ripetibilità dei parametri risulta essere accettabile[61] [62] [63] [64].

Nonostante tale modello sia di non facile applicazione nella pratica quotidiana, esso permette una migliore comprensione di alcuni disordini quali l’acidosi da diluizione, l’alcalosi da concentrazione, l’acidosi ipercloremica, l’alcalosi ipocloremica, l’alcalosi ipoalbuminemica e l’acidosi iperfosfatemica [65].

Ruolo del rapporto cloro/sodio e della differenza sodio-cloro nelle acidosi metaboliche

Il dosaggio degli elettroliti plasmatici dovrebbe accompagnare l’indagine emogasanalitica, essendo supporto indispensabile nella valutazione dei disordini dell’equilibrio acido-base. Il semplice profilo elettrolitico plasmatico può infatti fornire utili indizi sulla presenza di un disordine acido-base che sarà poi accertato da indagini mirate. Il sodio e il cloro, suo principale anione di accompagnamento, hanno un ruolo in tal senso. Il cloro, dopo il sodio, è l’elettrolita plasmatico maggiormente rappresentato; esso ha un ruolo indiscusso nella regolazione del bilancio osmotico, dei fluidi corporei, della neutralità elettrica e del bilancio acido-base [66][67] (full text).

Nei disordini del bilancio idro-elettrolitico, la [Cl^–] varia proporzionalmente alla variazione della [Na⁺] senza variazione del loro rapporto. Una variazione della [Cl^–] indipendente dalla [Na⁺] indica la presenza di un disordine acido-base [68]. Nello specifico una diminuita cloremia indica acidosi respiratoria cronica o alcalosi metabolica, mentre una aumentata cloremia indica alcalosi respiratoria o acidosi metabolica ipercloremica [12] [69]. La [Cl^–] è inversamente correlata alla [HCO₃^–], per cui una diminuzione della [Cl^–] si associa a un maggiore riassorbimento tubulare di bicarbonato e viceversa [68].

In generale, l’acidosi metabolica può essere causata dalla presenza di acidi metabolici tissutali, da ipercloremia o dalla combinazione di entrambi. Contrariamente al metodo di H-H, l’approccio biochimico di Stewart all’equilibrio acido-base definisce l’eziologia dell’acidosi attraverso la quantificazione degli anioni degli acidi tissutali (TA), rappresentati dagli anioni non misurati (UMA) e/o dai lattati [8]. Tale metodo prevede però l’utilizzo di una complessa equazione matematica per il calcolo di UMA, il cui valore è uguale alla differenza tra SID e SIDe [70].

Nell’acidosi ipercloremica, si osserva una riduzione del SID, che tuttavia risulta essere uguale al SIDe [71] (Figura 3).

Utilizzando l’approccio di Stewart, è stato ipotizzato che l’incremento di TA durante acidosi metabolica, al fine di preservare l’elettroneutralità, determini una riduzione compensatoria del cloro relativamente al sodio. In ossequio a tale presupposto, il rapporto cloro/sodio o la differenza assoluta tra sodio e cloro (Diff_NaCl) potrebbero essere indicatori della presenza di TA e quindi utilizzati come alternativa al calcolo di AG. A tal proposito Durward et al, valutando un gruppo di pazienti critici con acidosi metabolica, hanno osservato che quelli con acidosi associata a incremento di UMA presentavano un rapporto Cl^–/Na⁺ più basso (in assenza di diminuzione assoluta del Cl) e una Diff_NaCl maggiore; è stata inoltre osservata una relazione inversa tra TA e rapporto Cl^–/Na⁺ [71].

La Diff_NaCl e in particolare il rapporto Cl^–/Na⁺ avrebbero una apprezzabile capacità discriminatoria nella valutazione dell’acidosi; nello specifico, individuati gli estremi del range di tale rapporto, il riscontro di un rapporto Cl^–/Na⁺ < 0,75 identificherebbe la presenza di TA con un profilo di verosimiglianza simile a quello di AG, mentre un rapporto > 0,79 tenderebbe ad escluderla [71].

È stata osservata, invece, una relazione modesta tra TA e valore assoluto della cloremia; ciò sottolinea l’importanza della valutazione del cloro in relazione al sodio. Infatti, in caso di acidosi metabolica associata a iponatremia da sovraccarico idrico, la valutazione non può essere effettuata basandosi sui normali valori di riferimento per il cloro, in quanto sia la [Na⁺] che la [Cl^–] sono ridotte a causa della diluizione di ECF [71] [72].

Nonostante l’eccesso di basi sia ancora il parametro di valutazione più utilizzato nella pratica quotidiana, esso non risulterebbe utile nella valutazione di TA; l’AG e l’AG_corr permettono invece di identificare una acidosi da incremento di TA con maggiore accuratezza. In alternativa il rapporto Cl^–/Na⁺, richiedendo la misurazione di sole due variabili, sarebbe un metodo di facile ed immediato impiego clinico. Bisogna sottolineare, però, che un basso rapporto, oltre ad indicare acidosi da TA, è possibile osservarlo anche in corso di alcalosi metabolica a causa dell’incremento della [HCO₃^–] [71].

In sintesi un’acidosi metabolica associata a ipocloremia è possibilmente associata ad un aumento della concentrazione di UMA o di lattati; al contrario un’acidosi metabolica ipercloremica sarà causata da una serie di processi che determinano un aumento del cloro, rispetto al sodio, come per esempio in caso di somministrazione di elevate quantità di soluzione salina allo 0,9 % [21]. Un rapporto Cl^–/Na⁺ entro il range (0,75-0,79), allorchè associato ad acidosi metabolica, indicherebbe la presenza di acidosi mista (acidosi da TA associata ad acidosi ipercloremica). Per esempio in corso di chetoacidosi diabetica o di shock settico, il grado di ipocloremia compensatoria, in risposta all’incremento di UMA, chetoni e lattati, è ridotto a causa dell’incremento del cloro, rispetto al sodio, determinato dalla somministrazione di soluzioni saline; si osserverà, quindi, una normalizzazione del rapporto Cl^–/Na⁺ [71].

Lazzeri et al hanno valutato l’assetto acido-base in un gruppo di pazienti con infarto miocardico STEMI non critici al fine di identificare quelli a più alto rischio di complicanze intra-ospedaliere[73]. Come è noto, l’acidosi metabolica è di facile riscontro in seguito all’evento infartuale, specie se complicato da shock, ed essa tende ad associarsi a prognosi infausta [74] [75] [76] [77].

Nel 5 % dei soggetti studiati da Lazzeri et al è stato riscontrato un AG >12, mentre un rapporto Cl^–/Na⁺ < 0.79 nel 38,5 %. Tra i soggetti che presentavano AG normale, il 33% mostrava un rapporto Cl^–/Na⁺ <0.79. È stata inoltre osservata una stretta correlazione tra AG e rapporto Cl^–/Na⁺, suggerendo che quest’ultimo parametro potrebbe essere usato anche in pazienti clinicamente stabili come alternativa al calcolo di AG. I pazienti con elevati livelli di lattati e quelli con rapporto Cl^–/Na⁺ < 0,79 presentavano una più bassa frazione di eiezione e una maggiore incidenza di complicanze [73]. Inoltre il rapporto Cl^–/Na⁺ < 0,79, così come il BE, risultava essere predittore indipendente di eventi avversi intraospedalieri [78].

Uno studio successivo, ha valutato un gruppo di neonati con acidosi metabolica e ha mostrato che i livelli di AG, AG_corr, SID, Diff _NaCl e TA erano significativamente più elevati nel sottogruppo con rapporto Cl^–/Na⁺ < 0,75. Il rapporto Cl^–/Na⁺ correlava negativamente con SID, AG_corr e TA, mentre la Diff_NaCl correlava positivamente con gli stessi parametri. Secondo tali risultati, la Diff_NaCl e il rapporto Cl^–/Na⁺ sarebbero strumenti idonei per l’identificazione di acidosi tissutale anche in caso di acidosi metabolica e normali livelli di lattato. Il BE e i bicarbonati attuali, invece non risulterebbero essere in grado di svelare TA [78].In accordo con il principio di elettroneutralità, il rapporto di proporzionalità tra sodio e cloro sarebbe l’effettivo modulatore dell’equilibrio acido-base. In presenza di iponatremia può essere riscontrata una acidosi metabolica ipercloremica con normali valori di cloro, viceversa in caso di ipernatremia possono essere riscontrati elevati livelli di cloro in assenza di acidosi; bisognerebbe quindi evitare nel glossario comune il termine “acidosi ipercloremica”, definendola in modo più corretto come “acidosi e ipercloremia” sottolineando quindi la relazione inversa che intercorre tra cloro e [HCO₃^–] allo scopo di conservare l’elettroneutralità [79].

Il calcolo del SIDa permette, un chiaro riconoscimento dell’acidosi ipercloremica nei soggetti disnatriemici. Uno studio condotto in pazienti critici ha mostrato che sia la Diff_NaCl che il rapporto Cl^–/Na⁺ mostrano una stretta correlazione con SIDa ed entrambi permettono di identificare con buona accuratezza diagnostica una SIDa-acidosi (acidosi metabolica da ioni inorganici). Nello specifico, il rapporto Cl^–/Na⁺ correla inversamente con SIDa, comunque diversamente dalla Diff_NaCl, il rapporto Cl^–/Na⁺ non è da ritenersi un parametro affidabile nella valutazione della SIDa-acidosi nei soggetti iper o iponatriemici [80].

Havlin et al ritengono, però, che il rapporto Cl^–/Na⁺ sarebbe uno strumento atto a chiarire la causa della variazione della Diff_NaCl; in caso di diluizione/contrazione del VEC, infatti, il rapporto resta invariato, mentre la Diff_NaCl diminuisce in seguito a diluizione e aumenta in caso di contrazione [81].

I risultati di ulteriori studi confermano che la Diff_NaCl potrebbe sostituire il calcolo del SIDa poiché essa avrebbe una netta correlazione con la più complessa equazione di Stewart e potrebbe essere, quindi, utilizzata al fine di individuare alterazioni acido-base non causate da ritenzione di anioni indeterminati [20] [82] (full text) [83]; mentre secondo altri autori la semplificazione di tale equazione porterebbe a una migliore riproducibilità ma anche a risultati non veri [61].

Secondo altri autori, poiché esiste una ampia variazione dei normali livelli di sodio e cloro, non sarebbe giustificato l’utilizzo della relazione tra cloro e sodio come valutazione indiretta dello stato acido base; inoltre l’uso della differenza o del rapporto Cl^–/Na⁺ non sempre permetterebbe, da solo, di distinguere le variazioni della [HCO₃^–] dovute al normale compenso dalle variazioni patologiche e potrebbe erroneamente indurre a valutare come acidosi ipercloremica una riduzione della [HCO₃^–] secondaria a iperventilazione cronica [84].

Il rapporto Cl^–/Na⁺ risulterebbe, invece, essere utile nel contesto di una significativa acidosi metabolica come dimostrato da Durward et al. [71]. Principio fondamentale della teoria di Stewart è che le variazioni di ioni forti come il cloro sono più importanti nella regolazione dell’equilibrio acido-base rispetto alle variazioni del bicarbonato. Nell’acidosi metabolica, l’aumentata escrezione renale di cloro risulterebbe essere un meccanismo di compenso per aumentare il SID e quindi ridurre la concentrazione idrogenionica [8].

L’ipercloremia è di frequente riscontro nei pazienti con insufficienza renale cronica, con una prevalenza compresa tra il 30 e il 50%. Essa è comune sia nelle nefropatie tubulo- interstiziali (45 %) che nelle glomerulonefriti croniche (39%) e si associa ad acidosi metabolica; la prevalenza tende a ridursi negli stadi più avanzati dell’insufficienza renale [84].

Esaminando un gruppo di soggetti affetti da insufficienza renale cronica e acidosi in trattamento conservativo, è stato evidenziato che la riduzione della [HCO₃^–] si correlava con il SID e con la Diff_NaCl. [85].

Una ricerca clinica non recente ha valutato lo stato acido-base e il bilancio del cloro in pazienti critici con insufficienza renale acuta e cronica in trattamento dialitico. Prima del trattamento dialitico tutti i soggetti presentavano acidosi metabolica caratterizzata, da ipercloremia, iperfosfatemia e da anioni non misurati con conseguente incremento del SIG.

Applicando il metodo di Stewart il ruolo della dialisi nella correzione dell’acidosi sarebbe relato alla clearance di fosfati e UMA e al ripristino di un normale SID e SIG.

Comparando i pazienti aventi valori di cloro predialisi elevati al sottogruppo con livelli ridotti, è stato riscontrato che dopo tre minuti dalla dialisi, il Δ % SBE era maggiore nel sottogruppo con cloremia elevata ed inoltre il Δ % SBE correlava significativamente con il Δ % del cloro e il Δ % del SIG. La correzione dell’acidosi potrebbe dipendere quindi dalla cloremia predialisi e dalla concentrazione di cloro presente nel bagno dialitico; i soggetti con cloremia inferiore alla concentrazione di cloro presente nel dialisato mostravano infatti una minore correzione dell’acidosi. In tale circostanza il trattamento dialitico correggerebbe l’acidosi normocloremica da elevato SIG ma indurrebbe ipercloremia perpetuando l’acidosi (riduzione del SID). Secondo tali risultati, i livelli di cloremia avrebbero un ruolo nel determinare gli effetti della dialisi sullo stato acido-base e il rapporto tra la concentrazione plasmatica di cloro e quella del dialisato avrebbe un significativo impatto sulla correzione dell’acidosi. Particolare attenzione dovrebbe essere quindi rivolta alla composizione del dialisato la cui concentrazione di cloro varia in genere da 90 a 125 mEq/L [86].

Secondo l’approccio di Stewart è da sottolineare, quindi, il ruolo del cloro quale importante

elettrolita nella regolazione del bilancio acido-base e il ruolo del rapporto Cl^–/Na⁺ come più semplice test alternativo da utilizzare per discriminare le cause di acidosi metabolica.

Conclusioni

Gli squilibri acido-base possono essere definiti attraverso approcci differenti, ognuno dei quali presenta alcuni limiti. L’analisi tradizionale spesso non è in grado di evidenziare i disordini acido-base più complessi, riscontrati assai spesso nei pazienti critici; in tali pazienti, la possibilià di identificare la presenza di acidi tissutali offrirebbe un maggiore valore prognostico rispetto alla valutazione dei più noti parametri tradizionali [9] [10] [11].

A tale riguardo, nonostante i diversi studi che recentemente hanno preso in considerazione il contributo di Stewart, il suo valore diagnostico e prognostico rimane incerto; inoltre l’impiego di tale metodo risulta limitato dalla necessità di un complesso sistema di calcoli matematici [38] [51][52] [56] [86] [87].

Sono stati, quindi, proposti dei parametri semplificativi che consentano una maggiore applicabilità clinica. Nello specifico è stato osservato che in presenza di acidosi metabolica, il rapporto cloro/sodio o la differenza sodio-cloro sarebbero utili indicatori della presenza di anioni non misurati e/o lattati [71].

Nonostante si disponga ormai di diversi parametri, una attenta valutazione clinica deve comunque rappresentare il primo step dell’approccio ai disordini dell’equilibrio acido-base, essendo il corretto inquadramento diagnostico indispensabile per un corretto management.