Il diabete steroideo: inquadramento e gestione

L’impatto assistenziale del diabete steroideo è elevato. È stato calcolato che dal 40% al 56% delle consulenze endocrinologiche in grandi ospedali di insegnamento siano dovute a diabete steroideo di nuova diagnosi o a diabete tipo 2 scompensato per uso di steroidi [4] [12]. Una stima reale del rischio di diabete steroideo è difficile perché i pazienti sono trattati con farmaci diversi, durate di trattamento e dosi diverse. Inoltre la suscettibilità al diabete è diversa nei singoli per età, predisposizione genetica al diabete, patologia in trattamento, presenza di comorbilità. Va inoltre ricordato che spesso il diabete steroideo è sottostimato perché si valuta solo la glicemia a digiuno. Da tutto ciò deriva una discreta disomogeneità nei dati epidemiologici di prevalenza ed incidenza.

Il diabete steroideo non sembra essere complicato da microangiopatia e presenta complicanze macroangiopatiche in percentuali analoghe al diabete tipo 2. Tuttavia la terapia steroidea aumenta le complicanze macroangiopatiche nel diabete tipo 2 [32] (full text)ma non ha effetti negativi sulla mortalità (hazard ratio 1.39; IC 95% 0.92–2.11, corretto per età e sesso, fattori di rischio, complicanze e cancro) [33] (full text). Per altro i diabetici con broncopneumopatia cronica ostruttiva trattati con corticosteroidi ad alte dosi hanno un numero più elevato di ospedalizzazioni per complicanze del diabete rispetto a quelli non trattati (subhazard ratio 1.94; IC 95% 1.14–3.28); l’eccesso di ricoveri non è significativo per i diabetici trattati con dosi più basse di steroidi [34].

Il diabete insorto dopo il trapianto di rene ha invece un importante significato prognostico negativo [23]: causa un aumento del 60% del rigetto [HR 1.63 (95% CI 1.46–1.84)] e un aumento del 90% della mortalità [HR 1.87 (1.60–2.18)] [21] (full text). Inoltre causa un aumento dei costi annuali da $ 15000 a $ 36500 per paziente [22] (full text) ed è gravato dalle complicanze acute e croniche del diabete: chetoacidosi, iperosmolarità, complicanze oftalmiche, complicanze neurologiche [35]. Anche altri studi confermano una ridotta sopravvivenza dell’organo [24] (full text) ed un aumento della mortalità [36] [37] (full text).

Nel diabete post trapianto di fegato, in una casistica pubblicata, appaiono aumentate solo le complicanze cardiovascolari [27].
Le alterazioni glicemiche indotte dalla terapia steroidea nei pazienti affetti da graft-versus-host disease acuta (AGVHD) dopo trapianto di midollo osseo influenzano negativamente la prognosi: la glicemia massima e media, la deviazione standard dei valori glicemici (indice di variabilità glicemica) e l’ipoglicemia predicono la mortalità globale [38] (full text).

I glucorticoidi esercitano la loro azione iperglicemizzante con meccanismi diversi:

• riducono la sensibilità all’insulina, sia in acuto [39] che in cronico [40] (full text) in modo dose dipendente a partire da dosi non elevate di farmaco [41] a livello del fegato, dei muscoli e del tessuto adiposo.
• hanno una azione diretta negativa sulla secrezione insulinica a livello della beta cellula, aumentano la secrezione di glucagone, agiscono sull’asse delle incretine (Tabella 2).

In particolare

• A livello epatico dosi farmacologiche di glucocorticoidi aumentano la produzione epatica di glucosio, prevalentemente per aumento della gluconeogenesi dovuto all’azione favorente l’espressione della glucosio-6-fosfatasi e della fosfoenolpiruvato-carbossilasi (PEPK), ed all’aumentata disponibilità di substrati, conseguente ad aumentata proteolisi e lipolisi periferica. Inoltre potenziano l’effetto di altri ormoni contro-regolatori, il glucagone e l’adrenalina. L’effetto inibitore dell’insulina su questi processi può ridursi fino al 50 % in presenza di steroidi [42] [43].
• La captazione del glucosio a livello muscolare è il principale meccanismo della regolazione da parte dell’insulina della glicemia postprandiale. L’insulina agisce direttamente sui processi fosforilativi post-recettoriali a cascata [44] e indirettamente favorendo il reclutamento capillare a livello del tessuto muscolare, per la sua azione vasodilatatrice legata al rilascio di ossido nitrico dalle cellule endoteliali [45] [46] (full text). Questo fenomeno espande la superficie disponibile per lo scambio di nutrienti. I corticosteroidi non solo inibiscono la cascata fosforilativa successiva al legame insulina- recettore [47], ma hanno anche un meccanismo indiretto di induzione di insulino- resistenza a livello muscolare attraverso l’azione litica lipidica e proteica, che causa un aumento dei livelli circolanti di acidi grassi e di aminoacidi, che può essere anch’essa responsabile di una riduzione dell’azione insulinica sulla captazione del glucosio [48] [49][50] (full text) [51] (full text). Inoltre la microscopia capillare ha documentato un effetto dose-correlato di inibizione del reclutamento capillare prima citato [52] da parte dei corticosteroidi. Tutti questi fenomeni comportano l’effetto iperglicemizzante prevalentemente post prandiale della terapia steroidea osservato comunemente nella pratica clinica. Nell’uso prolungato di corticosteroidi la captazione del glucosio è ulteriormente ridotta per la riduzione della massa muscolare per atrofia [53].
• A livello adiposo i corticosteroidi antagonizzano l’azione insulinica di stimolazione della captazione di glucosio [54] e di inibizione della lipolisi con conseguenti iperglicemia ed aumento degli acidi grassi liberi circolanti [43]: questi fenomeni, seppure in misura ridotta, contribuiscono alla iperglicemia. Inoltre i corticosteroidi inducono insulino- resistenza favorendo l’aumento del grasso viscerale [55] (full text) e determinano un profilo diabetogeno nella produzione di citochine: riduzione di adiponectina, TNF α, IL-6, aumento di resistina e leptina [56].
• A livello dell’insula pancreatica la somministrazione di glucocorticoidi acutamente riduce la fase precoce di risposta insulinica allo stimolo con glucosio e la secrezione di insulina indotta da arginina [57] (full text), mentre il trattamento prolungato, soprattutto in soggetti geneticamente predisposti, riduce la capacità della beta-cellula di rispondere con un adeguato aumento di produzione alla insulino-resistenza tessutale indotta dagli steroidi stessi [58] [59] (full text). Studi in vitro hanno evidenziato una riduzione sia della secrezione sia della sintesi di insulina, anche con apoptosi delle cellule beta pancreatiche[57] (full text) [60] [61] (full text). Inoltre il trattamento prolungato con corticosteroidi induce un aumento dose-dipendente della secrezione di glucagone a digiuno e postprandiale [43][62] con conseguente aumento della gluconeogenesi e glicogenolisi epatica. Infine alcuni dati preliminari indicano che nell’uomo il trattamento infusionale steroideo non tanto riduce le concentrazioni ematiche del GLP- 1, ma ne diminuisce l’effetto sulla secrezione insulinica indotta dal glucosio [63] [64] [65] [66].

Nel caso specifico del diabete mellito insorto dopo un trapianto le azioni metaboliche iperglicemizzanti degli altri farmaci immunosoppressori si aggiungono a quelle dei corticosteroidi. In particolare: gli inibitori della calcineurina aumentano l’insulino- resistenza a livello muscolare, riducono la secrezione insulinica ed in alcuni modelli animali hanno dimostrato di essere tossici per la cellula beta pancreatica, gli inibitori del mTOR inducono insulino- resistenza con ridotta soppressione della produzione epatica di glucosio, causano depositi ectopici di trigliceridi correlabili alla insulino- resistenza, hanno una tossicità diretta sulla cellula beta [23].

Non esistono al momento prove da studi randomizzati e controllati che indichino quali farmaci ipoglicemizzanti e regimi terapeutici siano più efficaci nell’ottenere il compenso glicemico e nel ridurre le complicanze nei pazienti con iperglicemia indotta da corticosteroidi o nel post trapianto di organi solidi [68]. Pertanto l’approccio terapeutico si basa fondamentalmente sulla fisiopatologia, sul meccanismo d’azione dei diversi farmaci, sull’esperienza clinica.
Un adeguato inquadramento globale del paziente è indispensabile per una impostazione corretta della terapia: conoscere la patologia che rende necessaria la terapia steroidea, la presenza di precedente intolleranza ai carboidrati, il tipo la dose e la frequenza di somministrazione del farmaco corticosteroideo, le sue caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, la durata prevista del trattamento, proporsi gli obiettivi glicemici utili per il singolo paziente [11].
I punti fondamentali da considerare sono, da una parte, la durata d’azione dei diversi farmaci steroidei e la conoscenza dei profili glicemici circadiani specifici che questi farmaci determinano, dall’altra, i meccanismi di azione, la efficacia prevalente sulla glicemia a digiuno o postprandiale e gli effetti indesiderati dei farmaci ipoglicemizzanti.
Gli obiettivi glicemici generali da perseguire nelle diverse situazioni sono riassunti nella Tabella 4 [11] [31] [69], posta la imprescindibile premessa che essi sono da rapportare sempre al quadro clinico generale del paziente, alla patologia di base, alla prognosi, alle terapie concomitanti.
I possibili vantaggi e svantaggi dei diversi farmaci ipoglicemizzanti nel trattamento del diabete steroideo sono riassunti nella Tabella 5 [11].
È difficile fornire schemi predeterminati di terapia.
In linea generale è consigliabile, in considerazione soprattutto della prevalente iperglicemia postprandiale, pomeridiana e serale [11] [70] [71]:

• Utilizzare ipoglicemizzanti orali se la glicemia pre-prandiale è ≤200 mg/ dl.
• Utilizzare insulina se la glicemia pre-prandiale è >200 mg/ dl.
• Utilizzare ipoglicemizzanti a breve durata di azione se si utilizzano steroidi con durata d’azione intermedia.
• Utilizzare ipoglicemizzanti a lunga durata di azione se si utilizzano steroidi con durata d’azione prolungata o intra-articolari.
• Utilizzare insuline a durata d’azione intermedia somministrate al mattino se si utilizzano steroidi con durata d’azione intermedia, titolando la dose sulla glicemia prima di cena con aumenti del 20% ogni 2-3 giorni.
• Se sono necessarie due somministrazioni di insulina intermedia somministrare 2/3 al mattino ed 1/3 alla sera, titolando la dose rispettivamente sulla glicemia prima di cena e a digiuno al mattino, con aumenti del 20% ogni 2-3 giorni.
• Utilizzare insuline a lunga durata d’azione, se si utilizzano steroidi a lunga dura d’azione o intra-articolari, titolando sulla glicemia prima di cena e/ o a digiuno con aumenti del 20% ogni 2-3 giorni.
• Spesso è necessario utilizzare analoghi rapidi ai pasti per controllare in modo adeguato l’iperglicemia post- prandiale, associati o meno ad una insulina basale.
• La dose iniziale di insulina intermedia o a lunga durata è calcolabile sulla base della dose del farmaco corticosteroideo:
  • prednisone 10 mg/ die, insulina intermedia 0.1 unità/ kg/ die;
  • prednisone 20 mg/ die, insulina intermedia 0.2 unità/ kg/ die;
  • prednisone 30 mg/ die, insulina intermedia 0.3 unità/ kg/ die;
  • prednisone ≥40 mg/ die, insulina intermedia 0.4 unità/ kg/ die;
  • betametasone 2 mg/ die, insulina a lunga durata 0.1 unità/ kg/ die;
  • betametasone 4 mg/ die, insulina a lunga durata 0.2 unità/ kg/ die;
  • betametasone 6 mg/ die, insulina a lunga durata 0.3 unità/ kg/ die;
  • betametasone ≥8 mg/ die, insulina a lunga durata 0.4 unità/ kg/ die;

• Quando si utilizza uno schema insulinico basal- bolus in pazienti trattati con corticosteroidi comunemente è presente un maggior fabbisogno di insulina prandiale rispetto all’insulina basale (in media 75% del fabbisogno insulinico totale come insulina prandiale e 25% come basale).

La problematiche cliniche, assistenziali ed economiche determinate dal diabete mellito indotto da corticosteroidi sono molteplici.
Il diabete steroideo è una patologia frequente, che si manifesta mediamente nel 20% (range 10- 60%) delle persone trattate per periodi prolungati con terapia corticosteroidea; il rischio di sviluppare diabete è circa il doppio rispetto ai non trattati. La diversa incidenza in situazioni e persone diverse è legata alla patologia di base, alle dosi, modalità e via di somministrazione della terapia, alla durata del trattamento, all’età, al sovrappeso, alla familiarità per diabete. Spesso la diagnosi di diabete steroideo sfugge o è tardiva perché la sensibilità della glicemia a digiuno per la diagnosi è bassa, pertanto la glicemia post-prandiale deve sempre essere monitorata nei pazienti in terapia corticosteroidea e la diagnosi di diabete mellito indotto da steroidi dovrebbe essere effettuata clinicamente sulla base della glicemia 2 ore dopo il pranzo o dell’OGTT. L’impatto assistenziale del diabete steroideo è legato all’ aumento dei ricoveri a motivo di complicanze acute specifiche mentre esistono pochi dati sulle complicanze specifiche croniche del diabete steroideo, in relazione anche ai periodi generalmente non lunghi di esposizione alla malattia. È tuttavia noto che la terapia steroidea aumenta le complicanze macrovascolari nei diabetici, mentre globalmente non sembra aumentare la mortalità. Nei soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi il diabete steroideo determina aumento del 60% dei rigetti, del 90% della mortalità e del 150% dei costi annuali (nel trapianto di rene) e peggiora nettamente la prognosi nella AGVHD nei pazienti trattati con trapianto di midollo osseo.
La terapia corticosteroidea è diabetogena per azioni negative dei farmaci sulla insulino- resistenza a livello muscolare, epatico e del tessuto adiposo e sulla secrezione insulinica (diretta sull’insulina e attraverso l’asse incretinico) e causa iperglicemia prevalentemente postprandiale pomeridiana e serale, anche in relazione alla farmacocinetica dei farmaci somministrati. Da qui la necessità di un approccio terapeutico specifico e mirato. Poiché non esistono sufficienti prove di efficacia di terapie specifiche in studi randomizzati controllati la terapia si basa sulla fisiopatologia, sui meccanismi d’azione dei farmaci, sull’esperienza. Sono criteri di scelta dei farmaci la storia del paziente, il peso corporeo, la patologia di base, il tipo e la dose del corticosteroide, le modalità di somministrazione, l’entità dell’iperglicemia, le possibili controindicazioni specifiche all’uso di ipoglicemizzanti di una classe. I nuovi farmaci antidiabetici possono aprire prospettive terapeutiche alternative, ancora comunque da esplorare con studi ad hoc.