Diagnosi clinica del Rene Policistico Autosomico Dominante

Introduzione

Il rene policistico autosomico dominante (ADPKD) è la malattia genetica renale più frequente. La prevalenza di malattia è riportata in modo estremamente variabile nei vari studi epidemiologici, con valori compresi tra 1:400 e 1:2400 soggetti [1] [2]. Elemento clinico caratterizzante l’ADPKD è la comparsa e crescita progressiva di cisti nel parenchima renale. La comparsa del fenotipo cistico renale determina un lento peggioramento della funzione renale fino alla fase terminale. L’ADPKD è una causa significativa di insufficienza renale terminale; infatti il 5-8% dei pazienti in trattamento sostitutivo renale è affetto da questa condizione. Inoltre, le complicanze extrarenali dell’ADPKD (che è da considerare a tutti gli effetti una malattia sistemica), tra cui cisti in organi diversi dal rene, difetti valvolari cardiaci, diverticoli intestinali, ernie inguinali ed aneurismi arteriosi intracranici [3] contribuiscono ad aggiungere un carico importante di morbidità. La patologia è geneticamente eterogenea. Due geni sono associati a questa condizione, il PKD1 (MIM 601313) a carico del quale si riconoscono mutazioni nell’85% dei casi, ed il PKD2 (MIM 173910) che contribuisce per circa il rimanente 15% dei casi.

Tipicamente, solo poche cisti sono identificate nei soggetti affetti con età inferiore a 30 anni, mentre dopo i 50 anni di età il numero di cisti diventa elevato nella maggior parte della popolazione affetta. Nei pazienti con malattia conclamata i reni possono arrivare a misurare 40 cm di lunghezza e pesare fino a 8 kg (nei soggetti sani i reni misurano 10-12 cm di lunghezza e pesano circa 400 g) [3]. La patologia è eterogenea anche dal punto di vista clinico: i pazienti possono sviluppare insufficienza renale terminale sia in età pediatrica che in epoca adulta. Parte di questa variabilità è attribuibile alla eterogeneità genetica (effetto del gene locus) con una più precoce comparsa di insufficienza renale terminale nei soggetti con forma PKD1 rispetto a quelli con PKD2 [4] [5] (full text) [6]. Tuttavia, questa componente genetica non esaurisce la variabilità clinica osservata.

In considerazione della natura evolutiva della malattia, la diagnosi di ADPKD non può prescindere dalla espressione fenotipica età-dipendente della patologia; questo significa che i criteri diagnostici si modificano in relazione con l’età del paziente. Caratteristica peculiare della progressione della malattia è il graduale e costante aumento delle dimensioni del rene: l’ADPKD è una patologia a volumi renali aumentati rispetto ad altre patologie degenerative cistiche che presentano volumi renali normali o ridotti (displasia cistica, malattia cistica acquisita etc.).

La diagnosi di ADPKD è solitamente semplice nei pazienti con forma conclamata. I pazienti si presentano tipicamente con reni cistici, ingranditi bilateralmente, ed una storia familiare positiva compatibile con una ereditarietà autosomica dominante (trasmissione verticale, indipendente dal sesso e senza salti generazionali). A supporto della diagnosi possono essere presenti segni e sintomi tipici di ADPKD, sia renali (dolore lombare, episodi recidivanti di macroematuria, infezioni del tratto urinario, nefrolitiasi) che extrarenali (precoce ipertensione, aneurismi cerebrali, cisti extrarenali, diverticoli del colon, bronchiectasie) [7] (full text) [8] (full text)[9] (full text) [10] (full text) [11] [12] (full text) [13] [14]. L’assenza di sintomi o segni suggestivi di quadri sindromici (Tabella 1) includenti un fenotipo cistico renale favorisce ulteriormente la diagnosi di ADPKD.

Tuttavia, occasionalmente, la definizione diagnostica di ADPKD non risulta così immediata. Sono questi i casi in cui la presenza di cisti renali è inserita in un contesto di atipicità rispetto a quanto descritto finora. Sono da considerare elementi atipici: l’assenza di familiarità; un esordio della malattia precoce (casi neonatali o pediatrici); lo sviluppo di ESRD prima dei 30 anni; la comparsa di cisti dopo i 40 anni, associata a lenta evoluzione (cisti renali in assenza di insufficienza renale in età avanzata); presenza di elementi sindromici atipici (Tabella 1); aspetti morfologici atipici, quali asimmetria nella distribuzione delle cisti, presenza di cisti in un solo rene, cisti in un contesto di rene grinzo. Le condizioni di atipicità morfologica sono state recentemente oggetto di revisione da parte del gruppo della Mayo Clinic, che ha suddiviso l’ADPKD in una forma tipica (definita di classe 1, caratterizzata dalla presenza di cisti bilaterali, più o meno numerose e diffusamente distribuite che contribuiscono in modo uniforme a determinare l’incremento di volume del rene) ed in una forma atipica (definita di classe 2) che include pazienti con ADPKD che presentano manifestazioni cistiche a carattere focale (cisti unilaterali, cisti segmentali, cisti distribuite in modo asimmetrico), o una distribuzione cistica bilaterale ma con sovrapposta atrofia parenchimale renale mono o bilaterale (usualmente dovuta a malattia ischemica o nefropatia ostruttiva). In presenza di atipicità e/o di un quadro sindromico non suggestivo per ADPKD è sempre consigliabile inviare il paziente per una valutazione genetica in un centro di terzo livello per una diagnosi differenziale.

Ad esempio, la Sclerosi Tuberosa (TSC) è una patologia caratterizzata da lesioni amartomatose associate a cisti renali, causata da mutazioni a carico di due geni, il TSC1 (localizzato sul cromosoma 9) ed il TSC2 (localizzato sul cromosoma 16). La TSC si presenta usualmente con lesioni cutanee (angiofibromi), tuberi corticali, e angiomiolipomi renali associati a cisti renali. La presenza di un fenotipo cistico renale è molto più frequente nelle forme causate da mutazioni a carico del gene TSC2. Raramente, si può identificare una estesa delezione che coinvolge entrambi i geni TSC2 e PKD1 (sindrome da geni contigui TSC2-PKD1) che mostrano una localizzazione cromosomica molto peculiare: sono prossimi l’uno all’altro e presenti in una configurazione coda contro coda sul cromosoma 16. Nei pazienti colpiti da sindrome da geni contigui TSC2-PKD2 (di solito bambini, raramente giovani adulti) [15] (full text) [16] (full text) la comparsa di cisti renali può precedere le manifestazioni amartamatose, inducendo errori diagnostici (i pazienti possono essere diagnosticati come ADPKD o ARPKD). In questi pazienti la evoluzione della malattia cistica è estremamente rapida, elemento di atipicità che assieme alla identificazione di altri elementi sindromici atipici dovrebbe quanto meno suscitare un dubbio diagnostico ed indirizzare ad un approfondimento molecolare.

Poiché l’ADPKD è la condizione più frequentemente associata a fenotipo cistico renale, la diagnosi di ADPKD è da un punto di vista epidemiologico la più probabile nel corso della valutazione di un paziente con cisti renali. Ciononostante, è importante affrontare la diagnosi in modo rigoroso per riconoscere i casi, per quanto rari, di diagnosi alternative. In questo senso è consigliato procedere in questo modo:

• Approfondita valutazione della storia familiare
• Studio radiologico con ecografia e risonanza magnetica nucleare (RMN, quando indicato)
• Attenta raccolta dei segni clinici renali ed extrarenali ponendo attenzione nella loro classificazione alla appartenenza o estraneità al tipico corteo sindromico di ADPKD.
• Studio Genetico (quando indicato)

Infine, l’iter diagnostico andrà modulato sulla base del quesito diagnostico che viene posto. Infatti, il margine di errore diagnostico che possiamo considerare accettabile varia sulla base del quesito clinico a cui siamo tenuti a rispondere. In particolare, dovrà essere valutato differentemente la definizione della diagnosi a scopo di prevenzione secondaria o terziaria del paziente; in preparazione a consulenza genetica per pianificazione familiare; in preparazione a consulenza per valutazione di donazione renale da vivente. In questa sequenza, l’errore diagnostico è progressivamente meno ‘accettabile e, nel tentativo di arrivare ad una diagnosi sempre più precisa, diventa giustificato l’uso di mezzi diagnostici più complessi e costosi (RMN, esame genetico molecolare). È prevedibile che l’approssimazione diagnostica che saremo disponibili ad accettare sarà nel tempo progressivamente minore, anche perché siamo prossimi all’introduzione di trattamenti farmacologici specifici per ADPKD [17] (full text) [18].

Operativamente, il percorso diagnostico ha modalità diverse a seconda della presenza o assenza di storia familiare, che è il primo elemento da vagliare in corso di ADPKD. Un paziente con familiari di primo grado con diagnosi certa di ADPKD ha una probabilità estremamente elevata rispetto alla popolazione generale di essere affetto a sua volta da ADPKD (una probabilità che in epidemiologia viene definita ‘pre-test’). La probabilità pre-test influenza in modo significativo la performance di un test diagnostico [19]. Alla nascita, il figlio di un soggetto affetto da ADPKD ha un rischio del 50% di essere affetto dalla malattia. Questo rischio si attenua progressivamente in assenza di una definitiva diagnosi. La riduzione del rischio è funzione del tempo dalla nascita e presenta una riduzione più rapida per PKD1 (maggiore chance di diagnosi in età precoce) rispetto ai pazienti portatori di mutazioni di PKD2 (maggiore chance di diagnosi in età più avanzata) [20] (full text). Questo elevato rischio pre-test ci consente un basso errore diagnostico anche con l’ausilio di un ridotto numero di esami strumentali: in pratica è quasi sempre sufficiente una semplice ecografia renale. Un paziente senza storia familiare di ADPKD ha un rischio relativamente ridotto di essere affetto da ADPKD, sebbene questa rimanga la malattia cistica più comune. In questo scenario, altre patologie a fenotipo cistico devono essere attentamente messe in diagnosi differenziale (Tabella 1).

Definizione di condizione familiare di malattia

ADPKD è una condizione autosomica dominante in cui i soggetti a rischio di malattia hanno normalmente uno dei genitori affetti; inoltre, la valutazione dell’albero genealogico può mettere in evidenza altri soggetti della famiglia portatori della malattia. La modalità di trasmissione autosomica dominante prevede la trasmissione verticale della malattia, senza salto generazionale (presente invece nelle forme recessive) e senza preferenza di genere (presente invece nelle forme X-linked). Ciononostante, alcuni confondenti possono mascherare il pattern autosomico dominante. Tra i principali confondenti possono essere ricordati: la possibilità di penetranza incompleta della malattia, lo studio fenotipico incompleto dei parenti, la possibilità di mosaicismo [21] (full text) [22] (full text), l’ereditarietà bilineale [23] (full text) e le mutazioni ‘de novo’[24].

È stato descritto che il 20-40% dei soggetti non presentano una storia familiare [1]. La condizione di assenza di storia familiare deve essere accettata solo dopo un approfondito studio della famiglia: completa raccolta della storia familiare (possibilmente delineando l’albero genealogico), valutazione di esami ecografici di tutti i parenti di 1° grado del soggetto (genitori, fratelli e sorelle). Infatti una approfondita valutazione diagnostica strumentale nei genitori ha evidenziato la presenza di malattia nel 17% dei soggetti che ad una prima valutazione erano stati considerati soggetti con storia familiare negativa [24].

La diagnosi in soggetti con storia familiare positiva si basa sulla valutazione ecografica addominale. I criteri ecografici consigliati sono stati estrapolati da Pei Y. et al. [24], noti come ‘unified criteria’ in quanto applicabili ad una popolazione generale senza precedente assunzione di genotipo PKD1 o PKD2. I criteri diagnostici sono differenziati in classi di età. La performance diagnostica è eccellente nei soggetti con età superiore a 40 anni, ma può essere sub-ottimale in soggetti di età inferiore a 30 anni [25] (full text) [26] (full text) (Tabella 2: criteri di diagnosi). In pratica, la presenza di 3 o più cisti è sufficiente a confermare la diagnosi in soggetti tra 15 e 39 anni, mentre in soggetti con 40 anni o più a causa della possibile comparsa in questa fascia di età di cisti semplici è necessario adottare un criterio più stringente (2 cisti in ciascun rene). È importante sottolineare che i criteri suggeriti per definire la diagnosi di patologia sono diversi dai criteri suggeriti per escludere la patologia (Tabella 3). In particolare deve essere ricordato che la diagnosi di esclusione per via ecografica è raccomandabile solo per soggetti con età superiore a 40 anni.

Diagnosi in Risonanza Magnetica

Approfondimenti con Risonanza Magnetica Nucleare e/o test genetico possono essere indicati laddove l’esame ecografico non sia informativo (scarsa qualità ecografica in pazienti obesi) e in particolari condizioni cliniche in cui la valutazione ecografica è dubbia (soggetti a rischio con poche cisti ai limiti dei criteri ecografici o senza cisti) e che richiedono una estrema performance diagnostica (diagnosi in donatori di trapianto da vivente, pianificazione familiare). I criteri diagnostici per RMN sono stati recentemente puntualizzati [26] (full text). In soggetti di età tra 16-40 anni, un numero >10 cisti è sufficiente per confermare la diagnosi (sensibilità e valore predittivo positivo del 100%). In soggetti di età tra 16-40 anni, un numero < 5 cisti è sufficiente ad escludere la diagnosi (valore predittivo negativo del 100%). Nei rari casi in cui il soggetto esaminato abbia un numero di cisti intermedio (5-10 cisti), non sufficiente per una definizione diagnostica, un approfondimento con test genetico può dare informazioni ulteriori. Bisogna però ricordare che un test genetico con diagnosi molecolare positiva dà una relativa certezza sullo stato di malattia, ma un test negativo può comunque sottintendere una condizione di falso negativo in numero significativo di casi (fino al 15-20%) [4].

Diagnosi in soggetti con storia familiare negativa

I criteri diagnostici ecografici o in RMN sono stati sviluppati in casistiche di pazienti con storia familiare positiva, motivo per cui non esistono criteri diagnostici morfologici in pazienti senza una evidente storia familiare. In una appurata condizione di assenza di storia familiare di ADPKD, la presenza di reni aumentati di volume e strutturalmente sovvertiti dalla presenza di cisti, senza altri elementi clinici che indirizzino verso una patologia o sindrome di natura diversa (vedi Tabella 1), permettono di concludere per una diagnosi clinica di ADPKD. Prima però di ogni conclusione diagnostica, in assenza di una storia familiare, è bene rivalutare possibili fenotipi associati ad altre patologie cistiche. Se il fenotipo del paziente presenta elementi anomali del corteo sindromico clinico caratteristico di ADPKD, eventualmente compatibile con il corteo sindromico di altre malattie cistiche, è necessario considerare una diagnosi differenziale con altra condizione clinica a fenotipo cistico (Tabella 1). In caso di dubbio diagnostico, è indicata una consulenza genetica ed un approfondimento con test diagnostico molecolare per chiarire in modo conclusivo la diagnosi di malattia.

La assenza di familiarità può essere ricondotto a un determinato numero di ‘assetti’ genetici dell’individuo e della famiglia esaminata. Il caso più frequente è quello delle forme di ADPKD riconducibili a mutazioni ‘de novo’ . In questo contesto, la mutazione è comparsa a livello germinale nel soggetto esaminato e nessuno dei due genitori è portatore a livello somatico del difetto genetico. Per lo stesso motivo nessuno dei genitori presenterà un fenotipo renale alla valutazione ecografica. In questo caso un test genetico eseguito sul soggetto che ha evidenziato la malattia conclamata può essere in grado di confermare la diagnosi.

Un’altra situazione che può portare ad una falsa interpretazione di assenza di familiarità è un piccolo nucleo familiare in cui sia presente una variante di PKD2. In questo caso, a volte il fenotipo può essere sfumato e, in considerazione della variabilità fenotipica, alcuni soggetti della famiglia possono avere un quadro cistico molto modesto anche in presenza della mutazione. Allo stesso tempo, sempre a causa della variabilità fenotipica, un soggetto all’interno della famiglia può al contrario sviluppare un fenotipo clinicamente rilevante (quadro cistico renale eclatante). In questo caso un approfondito studio ecografico potrebbe individuare in uno dei genitori la presenza di uno sfumato quadro cistico renale e l’analisi molecolare potrebbe confermare una mutazione PKD2 condivisa tra questi soggetti.

Anche situazioni di mosaicismo possono rendere più complessa l’interpretazione del quadro familiare e, se non riconosciuto, portare ad errori nel counseling genetico ed in particolare nella descrizione del rischio di ricorrenza della patologia nella famiglia [22] (full text) [23] (full text). Per mosaico genetico si intende la presenza nello stesso individuo di due o più linee genetiche diverse, ossia di patrimoni genetici distinti (uno portatore della mutazione ed un altro non mutato) che vengono espressi contemporaneamente in tessuti diversi. Le mutazioni derivano solitamente da errori intervenuti durante le prime fasi della maturazione dell’embrione e non corretti dai sistemi molecolari preposti. La anomalia genetica corrispondente si manifesterà solo nelle cellule derivate da quella prima cellula pluri-potente mutata. Per esempio un soggetto mosaico con una variante non espressa a livello renale ma presente nei gameti potrebbe individualmente non esprimere la malattia ma generare un figlio con una variante somatica presente ubiquitariamente, e quindi in grado di determinare la comparsa di una forma di ADPKD conclamata. In questo caso, l’analisi ecografica del genitore sarebbe negativa, mentre la sua analisi molecolare potrebbe dare risultati variabili in considerazione della percentuale di cellule portatrici di mutazione nel tessuto utilizzato per la analisi genetica.

In conclusione, la situazione di assenza di storia familiare potrebbe essere considerata una forma di atipicità in corso di ADPKD. Come nelle altre condizioni di atipicità, la diagnosi squisitamente clinica deve essere limitata a quei casi in cui il quadro appaia assolutamente tipico alla valutazione clinica e strumentale. Laddove il quadro appaia poco chiaro, ed in particolare qualora la diagnosi abbia una importante ricaduta (relativa a pianificazione familiare, donazione renale, inizio di trattamento farmacologico specifico), è fortemente consigliato riferire il paziente ad un centro di terzo livello per valutazione genetica formale ed eventuale test molecolare.

Non tratteremo qui le problematiche inerenti il counseling genetico e la diagnostica molecolare che saranno oggetto di una prossima review su questo giornale. Un diagramma di flusso rappresentativo della strategia diagnostica complessiva fin qui discussa è riportata nella Figura 1.