Epatotossicità da clopidogrel in emodializzato: caso clinico

Introduzione

Alcune categorie di farmaci possono rappresentare un’importante causa di danno epatico.

L’epatotossicità da farmaci può essere considerata un vero problema di salute pubblica. Essa è causa di circa il 2-5% di ricoveri per ittero, del 10% dei casi di epatite in soggetti adulti e di oltre il 40% dei casi in pazienti di età superiore ai 50-60 anni [1]. I casi di epatotossicità sono in continuo aumento benchè stime fattuali della reale incidenza siano rare, essendo spesso tale condizione non riconosciuta o segnalata [2] (full text). I meccanismi coinvolti nella epatotossicità sono complessi, variabili e spesso poco studiati [3] [4] (full text) [5].

Alcuni farmaci hanno effetto tossico diretto,con danno generalmente prevedibile,caratteristico di ogni farmaco e per lo più correlato alla dose;altri producono danni solo in soggetti predisposti.

L’epatotossicità costituisce un serio problema per i pazienti poiché le reazioni indotte dai farmaci possono essere molto severe. Anche per questo motivo lo sviluppo di nuovi farmaci da parte dell’industria va particolarmente a rilento poiché l’epatotossicità è uno dei principali motivi di non ammissione e/o di ritiro di nuovi farmaci dal mercato.

La Tabella 1 riporta l’elenco dei principali farmaci che inducono epatotossicità ed una classificazione del tipo di danno epatico correlato con relativi meccanismi.

I pazienti emodializzati rappresentano una popolazione particolarmente a rischio per eventi cerebro-cardio-vascolari [4] (full text) poiché, com’è noto, in essi è presente un elevato numero di fattori di rischio tradizionali (ipertensione, diabete, dislipidemia, etc), ovvero associati alla patologia renale cronica (alterazioni del metabolismo minerale, anemia, stato di cronica infiammazione, etc.)oppure associati al trattamento dialitico (cronico sovraccarico di volume, squilibri idroelettrolitici, etc).

La terapia anti-aggregante [6] [7] rappresenta il trattamento cardine dei pazienti ad elevato rischio cardio-vascolare ed in particolare in quelli affetti da sindrome coronarica acuta e/o sottoposti a procedure di rivascolarizzazione coronarica e periferica con o senza impianto di stent.

I farmaci antiaggreganti appartenenti alla classe farmacologica delle tienopiridine sono stati usati, in associazione o meno con l’aspirina,sia nella prevenzione degli eventi cardio e cerebro-vascolari sia per ridurre il rischio di trombosi degli stent ottenendo un significativo miglioramento degli outcomes a medio-lungo termine.

La ticlopidina (prima generazione di tienopiridine) è stata successivamente sostituita dal Clopidogrel, tienopiridina di seconda generazione che nella pratica clinica ha dimostrato pari efficacia e migliore tollerabilità (minor frequenza di neutropenia e migliore compliance).

Il clopidogrel, pertanto, viene considerato farmaco di scelta, per la minor incidenza di effetti collaterali,tra gli antagonisti dei recettori piastrinici per l’Adenosin-difosfato (ADP).

Abbiamo eseguito una verifica sui pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) in trattamento emodialitico presso i nostri Centri e su 1500 pazienti abbiamo riscontrato che 97 (6.5%) sono sottoposti a terapia con Clopidogrel in associazione e non con acido acetilsalicilico (ASA) o altri anticoagulanti (vedi Tabella 2).

I pazienti sono stati suddivisi per età. Tra questi, abbiamo anche individuato 26 pazienti (26.8%) che presentano una comorbidità importante come il diabete.

È stato segnalato, ad oggi, un numero molto limitato, a nostra conoscenza di 13 casi sino al 2015,di accertata epatotossicità da Clopidogrel [1] [6] [8]. Si riporta, di seguito, il caso di un paziente emodializzato che ha presentato un quadro di insufficienza epatica acuta successiva, verosimilmente, all’assunzione del farmaco.

Caso clinico

Il paziente O.P. di anni 71 è in trattamento emodialitico periodico da circa tre anni.

In anamnesi si segnalano:

• 1990: infarto miocardico trattato con terapia medica;
• 1992: nuovo infarto miocardico;
• 1992: diagnosi di diabete mellito;
• 2009: a seguito di nuovo episodio di IMA viene sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione miocardica con 3 by-pass;
• 2009: ictus cerebri intervenuto durante l’intervento di rivascolarizzazione; avviamento a terapia riabilitativa con successivo recupero funzionale; durante tale periodo riscontro di Insufficienza Renale Cronica (I.R.C.) di grave entità;
• 2009: allestimento di idoneo accesso vascolare e avvio al trattamento emodialitico;
• 2011: ciclo di aferesi terapeutica per severa arteriopatia obliterante agli aa. Inferiori;
• 2012: impianto di defibrillatore automatico AICD;
• 2013 trombosi Fistola artero-venosa e successiva revisione chirurgica

Il paziente presenta dunque una storia clinica complessa caratterizzata da ipertensione, diabete tipo 2, dislipidemia, cardiopatia ischemica post-infartuale ad evoluzione dilatativa (Frazione di eiezione 30-35%), IRC in trattamento emodialitico periodico.

Da diverso tempo assume anti-diabetici orali più insulina long acting, isosorbide dinitrato, bisoprololo, amiodarone, acido acetil salicilico, chelanti del fosforo e pantoprazolo senza alcuna evidenza di eventi avversi.

Nel periodo marzo-aprile 2014 si ha comparsa di dispnea ingravescente, ortopnea e angina a riposo per cui, a maggio 2014, effettua Coronarografia selettiva sx e dx con studio by-pass.

L’esame angiografico conferma la pervietà degli stent unitamente a condizione subcritica dei principali vasi coronarici.

Viene pertanto suggerito potenziamento della terapia anti ischemica e avvio del trattamento anti-aggregante con clopidogrel in sostituzione dell’acido acetilsalicilico.

Durante il ricovero in ambiente cardiologico il paziente è stato relativamente asintomatico, non sono state evidenziate anomalie dei test di funzionalità epatica.

Nel periodo successivo il paziente ha presentato un lento, graduale e progressivo scadimento delle condizioni generali con nausea, vomito, presenza di vistosi edemi agli arti inferiori, comparsa di tensione addominale per la presenza di cospicuo versamento ascitico, ittero sclerale, prurito diffuso, sonnolenza.

È stato intensificato il ritmo dialitico per tentare di ultrafiltrare maggiormente il paziente e nel contempo sono state avviate le necessarie indagini di laboratorio.

I valori delle transaminasi e la ferritinemia sono rimasti nel range di normalità; si sono riscontrati invece valori elevati di gamma-GT e di Fosfatasi alcalina e, soprattutto, valori sempre crescenti di bilirubina, prevalentemente diretta, fino a valori oltre i 15mg/dl (vedi Tabella 3).

I livelli sierici di albumina si sono mantenuti normali e cosi anche il profilo della coagulazione.

La valutazione dei markers virali ha confermato la situazione precedente di negatività per epatite A-B-C e HIV; forme di epatiti autoimmuni sono state escluse per negatività di anticorpi anti-nucleo, anti citoplasma, anti-mitocondri.

La TAC addome (Figura 1, Figura 2) con e senza mdc iodato ha evidenziato: fegato ingrandito,con relativa ipertrofia del lobo sin e caudato, a struttura parenchimale non uniforme, in assenza di evidenti immagini di patologia focale. Vie biliari non dilatate. Microcalcoli nella colecisti. Presenza di moderata quota di versamento ascitico. Pancreas nei liniti della norma. Milza lievemente ingrandita a struttura omogenea (vedi immagini).

Nel sospetto di ostacoli al deflusso biliare, è stata eseguita inoltre ERCP:esplorazione condotta fino alla seconda porzione duodenale dove si visualizza la Papilla di Vater in sede con aspetto nella norma con fuoriuscita spontanea di bile. Incannulazione agevole rapida e selettiva della VBP con papillotomo a doppio lume. Dopo iniezione di mdc si visualizza l’albero biliare di calibro nella norma a contenuto omogeneo senza evidenza di difetti di riempimento. Rapido lo svuotamento di bile e mdc attraverso la papilla al termine delle manovre.

Considerata la negatività delle indagini eseguite, è stata avanzata l’ipotesi di possibile epatotossicità da farmaci. Valutando retrospettivamente la terapia effettuata dal paziente, sorgeva il sospetto di nesso causale e temporale con l’assunzione di clopidogrel.

Il farmaco veniva pertanto sospeso a fine luglio 2014 e si reinseriva in terapia l’aspirina.

Le condizioni cliniche del paziente sono migliorate nel volgere di poche settimane: l’ittero è gradualmente ridotto sino a scomparire, i valori della bilirubina sono rientrati nella norma (vedi Tabella 3).

L’esame ecografico dell’addome superiore eseguito dopo circa tre mesi dalla sospensione del farmaco ha evidenziato: fegato aumentato di volume ad eco struttura disomogenea ed addensata,come da steatosi diffusa,senza evidenti lesioni focali in atto. Asse splenoportale e vie biliari di calibro regolare. Colecisti distesa contenente micro calcoli. Regolari il pancreas e la milza. Assenza di versamento ascitico.

Considerando che gli altri farmaci assunti dal paziente erano in corso da diverso tempo e non erano mai stati registrati eventi avversi e gli esami di funzionalità epatica erano sempre stati nella norma sino al momento dell’assunzione di Clopidogrel, si è avanzato il sospetto di tossicità da questo farmaco.

È stata quindi considerato lo score derivante dalla applicazione della Scala di Maria e Victorino (vedi Tabella 4) ed è stata quindi rilevata una elevata probabilità diagnostica di Epatotossicità da farmaci.

Nonostante la severità del quadro clinico iniziale,non si è ritenuto di sottoporre il paziente a Biopsia Epatica per le limitazioni emocoagulative correlate non solo alla disfunzione epatica ma anche allo status di emodializzato. Per motivi etici non è stata proposta al paziente la riassunzione del farmaco.

Discussione

Si stima che ci siano ad oggi oltre 40 milioni di pazienti nel mondo in trattamento con clopidogrel [6] che, in associazione o meno con l’aspirina, rappresenta il trattamento più diffuso per ridurre sia gli eventi cerebro-cardio-vascolari che il rischio di trombosi di stent in pazienti sottoposti a interventi di rivascolarizzazione coronarica e periferica ottenendo un significativo miglioramento dell’outcome a lungo termine.

IL clopidogrel è un pro farmaco e deve essere metabolizzato a livella epatico (citocromo P450, CYP450) per essere trasformato nel suo metabolita attivo dotato di potere antiaggregante [9] (full text) [10] (full text).

L’attività metabolica del citocromo P450, e dei suoi specifici polimorfismi, gioca un ruolo chiave nell’efficacia del Clopidogrel; è stato tra l’altro ipotizzato un conflitto di funzionalità tra il clopidogrel, gli inibitori di pompa protonica (PPI), ma non con il pantoprazolo e l’atorvastatina.

Clopidogrel è un farmaco largamente usato con bassa incidenza di eventi avversi; i più frequenti effetti collaterali segnalati sono emorragie, vomito e diarrea, dolore addominale e dispepsia. Altre rare, ma serie complicazioni, sono porpora trombotica trombocitopenia, pancitopenia, sindrome infiammatoria sistemica, epatotossicità con insufficienza epatica acuta [11].

Quest’ultima temibilissima complicanza è un evento molto raro e, per quello che è a nostra conoscenza, sono stati descritti soltanto 13 casi in letteratura; questo paziente rappresenterebbe il primo, sottoposto a terapia emodialitica, in cui si è manifestata tale complicanza.

Nella maggior parte dei casi non esiste un trattamento efficace se non quello di sospendere il farmaco sospettato ed effettuare terapia generale di supporto. Nei pazienti in cui si verifica epatotossicità da clopidogrel, il tempo che intercorre tra inizio dell’assunzione e la comparsa dei segni di disfunzione epatica può variare da alcuni giorni a mesi. Il meccanismo fisiopatologico alla base dell’insulto epatico non è attualmente chiaro: sono stati suggeriti meccanismi di tossicità metabolica e immunomediadiati. La riduzione del contenuto cellulare in glutatione (GSH) in presenza di clopidogrel potrebbe associarsi con l’accumulo intracellulare di prodotti reattivi dell’ossigeno (ROS) poiché il glutatione è coinvolto nella loro degradazione. L’accumulo cellulare dei ROS causerebbe aumento della permeabilità mitocondriale sino all’apoptosi. Pertanto una condizione di deplezione pre-esistente del GSH rappresenterebbe un ulteriore fattore di rischio per l’epatotossicità associata a clopidogrel. L’interazione di metaboliti del clopidogrel con altre proteine, oltre al glutatione, potrebbe inoltre causare la formazione di neo-antigeni capaci di scatenare una risposta immune, come [12]dimostrato della presenza di linfociti T reattivi [13]. Il meccanismo della epatotossicità da clopidogrel non è quindi ad oggi ben chiaro e quasi certamente non è correlato alla dose del farmaco; potrebbe essere correlato a meccanismi di ipersensibilità immunologica o a processi metabolici dipendenti da suscettibilità individuale, legata alle diverse isoforme responsabili dell’attivazione del Clopidogrel: CYP2C19 e CYP3A4 [14] (full text)

Il tipo di danno osservato può essere di tipo epatocellulare, colestatico o misto (vedi Tabella 4).

Per confermare il sospetto clinico è stata applicata la scala di Maria e Victorino (vedi Tabella 4) che ha prodotto uno score (> 14) altamente compatibile con epatotossicità da farmaco.

La terapia concomitante era presente da lungo tempo e non erano state riscontrate in passato alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Anche il pattern virale non ha subito variazioni rispetto alle precedenti valutazioni e si è mantenuto tale anche dopo la risoluzione del quadro clinico.

Anche se la scala di valutazione di Maria e Victorino lo prevede, il paziente non è stato sottoposto a biopsia epatica per le note alterazioni dell’emostasi presenti nei pazienti emodializzati né è stata proposta a distanza di tempo la riassunzione del farmaco per motivi etici.

Conclusioni

L’insufficienza epatica acuta indotta da farmaci rappresenta una sfida diagnostica soprattutto se sono in causa farmaci che raramente danno complicazioni epatiche.

Il Clopidogrel è un farmaco anti-aggregante piastrinico generalmente ben tollerato e il cui uso si è ampiamente diffuso negli ultimi anni anche nella popolazione degli emodializzati per il noto ed elevato rischio di complicanze coronariche e vascolari periferiche.

Anche se l’epatotossicità da farmaci è un’evenienza rara, questo caso suggerisce una attenta vigilanza clinica per poter cogliere e, possibilmente, trattare con rapidità questa complessa e, a volte letale, complicanza.