Il diabete dopo trapianto di rene

Aspetti generali

Il diabete che compare dopo trapianto di rene (DPT) è sempre stato una delle complicanze più studiate tra quelle attribuite alla terapia immunosoppressiva. Per anni, la frequenza e la severità del DPT è risultato estremamente variabile da centro a centro, a causa della mancanza di uniformità nei criteri di diagnosi. Infatti la diagnosi di DPT si è basata per anni solo sulla necessità o meno di utilizzare farmaci ipoglicemizzanti[1] (full text). Solo a partire dal 2003, la World Health Organization (WHO) prima, e la American Diabetes Association (ADA) poi, stabilirono dei criteri univoci per la diagnosi di diabete e pre-diabete, valida per qualsiasi soggetto[2] (full text). Questo ha permesso di riconsiderare il ruolo del DPT nella gestione clinica del paziente trapiantato. In questo capitolo non riporterò i criteri stabiliti per la diagnosi di diabete, perché sicuramente saranno elencati in altri capitoli di questa rassegna, mi soffermerò invece su due condizioni meno frequentemente considerate:

• l’alterata glicemia a digiuno: che si riferisce alla presenza di una glicemia tra 101-125 mg/dl dopo almeno 8 ore di digiuno ed è quindi di facile diagnosi.
• l’alterata tolleranza al glucosio: definisce invece una glicemia tra 140-199 mg/dl dopo due ore da un test da carico di glucosio (TCG). Quest’ultima, poiché necessita di un test specifico, risulta più difficile da diagnosticare ed è spesso misconosciuta.

In questo capitolo citerò spesso il ricorso al TCG per lo studio del metabolismo glucidico pre e post trapianto. Ricordo che il TCG standard prevede la somministrazione di 75 gr di zucchero in 5 minuti. Un test normale prevede un valore di glicemia inferiore a 140 mg/dl dopo due ore; si definisce invece diabete un valore superiore a 200 mg/dl, sempre dopo due ore. Il TCG non deve essere effettuato in pazienti con glicemia basale superiore a 126 mg/dl o con riscontro casuale di una glicemia superiore a 200 mg/dl (questi valori permettono da soli di far diagnosi di diabete). Quindi un TCG dovrebbe essere utilizzato soprattutto per studiare il metabolismo glucidico in pazienti con valori basali di glicemia nella norma. Questo punto ci permette di allacciarci al primo problema da affrontare, quello relativo alla valutazione dei pazienti che accedono ad una lista trapianto o che vengono valutati per un trapianto da donator vivente.

Gli studi effettuati negli ultimi 10 anni hanno permesso di giungere alla conclusione che nei pazienti da inserire in lista trapianto di rene, una glicemia basale normale non è sufficiente ad escludere la presenza di un alterato metabolismo glucidico. Infatti, l’impiego sistematico del TCG in pazienti con glicemia basale normale ha documentato la presenza di diabete o di alterata tolleranza glucidica nel 3-8% e nel 15-30% dei pazienti studiati[1] (full text)[3] (full text). Identificare i pazienti con ridotta tolleranza glucidica pre-trapianto è importante perché più del 50% di questi soggetti è a rischio di sviluppare un diabete dopo trapianto. Un altro aspetto, ancora più rilevate del precedente, è dato dal fatto che il 21% dei pazienti con normale TCG pre-trapianto sviluppa comunque un diabete dopo trapianto[4]. Questo aspetto è stato studiato molto bene da Hornum e coll. in un gruppo di 57 pazienti studiati con TCG prima di un trapianto da vivente e dopo 12 mesi[5] (full text). Gli autori hanno confermato una alterata tolleranza al glucosio pre trapianto nel 33% dei casi. Dopo 12 mesi, il 14% ed il 17% dei pazienti aveva sviluppato diabete o una alterata tolleranza al glucosio. Inaspettatamente, i pazienti che mostravano un alterato metabolismo glicemico era quelli con una TCG normale prima del trapianto. Viceversa, quelli con una alterata tolleranza al glucosio prima del trapianto si normalizzavano al secondo controllo. Questo andamento imprevedibile tra prima e dopo trapianto, documenta la complessità del problema e dei molti fattori che ne condizionano la comparsa. A questo proposito, uno studio simile al precedente ma effettuato in 40 pazienti in dialisi ed in lista per trapianto renale, ha mostrato, al controllo ripetuto dopo 12 mesi, la comparsa di diabete in solo due dei 40 pazienti studiati (5%). Nei restanti casi, il test confermava i risultati del primo controllo. Da segnalare, ancora una volta, che il 50% dei pazienti in lista di attesa e con normale glicemia a digiuno presentava una alterata tolleranza al glucosio, sia al primo che al secondo controllo. Quindi i pazienti in lista di attesa hanno, rispetto ai trapiantati, una minore probabilità di sviluppare diabete ed una maggiore stazionarietà dell’assetto glucidico.

Il post trapianto si differenzia dal pre trapianto per più fattori che interagendo fra loro condizionano il metabolismo glucidico attraverso due diverse modalità: aumentando la resistenza periferica all’insulina, come osservato soprattutto con gli steroidei o riducendo la secrezione di insulina da parte delle Beta-cellule pancreatiche, come osservato con alcuni farmaci immunosoppressori quali gli inibitori delle calcineurine (Tacrolimus in primis e Ciclosporina) o gli inibitori del sistema mTOR (Sirolimus ed Everolimus). Da ricordare che una ridotta attività fisica ed una ridotta funzione renale potenziano l’azione diabetogena di tutti i farmaci segnalati[6] (full text).

Metabolismo glucidico nell’immediato post-trapianto

In questa fase, il riscontro di iperglicemia riguarda il 70- 90% dei pazienti e dipende soprattutto dalle alte dosi di steroide utilizzate nel post trapianto. Nei primi 4 giorni, il 43% dei pazienti hanno una glicemia superiore a 140 mg/dl per più di 12 ore al giorno. Sebbene questi valori non siano espressione di diabete, valori di glicemia troppo elevati sembrano associarsi ad un maggior rischio di sviluppare diabete nel breve medio termine[6] (full text).

Il periodo più idoneo per valutare il metabolismo glucidico è quello compreso tra la 10^a e 12^asettimana dopo trapianto. Lo studio con TCG ha documentato un alterato metabolismo glucidico in circa il 48% dei pazienti, con diagnosi di diabete nel 12% dai casi[7]. Importante segnalare la diversa incidenza di patologia tra pazienti con BMI superiore o inferiore a 30 kg/m². La diagnosi di diabete si riduce infatti dal 21% al 3%. Anche la diagnosi di alterato metabolismo glucidico risente del valore di BMI, passando da un 23% ad un 17%. Questi dati rafforzano l’importanza di prevenire l’obesità dopo trapianto, a fronte di una realtà che invece documenta un incremento ponderale, frequente e talvolta anche importante, nella maggioranza dei pazienti trapiantati.

Quando e a chi fare il test da carico di glucosio (TCG)?

Vista l’alta incidenza di alterato metabolismo glicidico dopo trapianto, ci si è chiesti se fosse necessario fare un TCG a tutti i pazienti non diabetici. Questa strategia sarebbe probabilmente la migliore, ma risulta complessa e dispendiosa. Gli autori che si sono occupati di questo aspetto hanno cercato di individuare dei criteri per selezionare i pazienti a cui fare l’esame, in modo da poter ridurre il numero dei test senza rinunciare alla qualità dello screening. Uno dei criteri proposti prevede l’esecuzione del test a tutti i soggetti non diabetici ma con emoglobina glicata superiore a 5,8%. Secondo gli autori, questa selezione permetterebbe di individuare l’83% dei pazienti diabetici sconosciuti, pur esaminando solo il 49% dei pazienti a rischio[8].

Diabete dopo trapianto

Molti autori hanno valutato l’incidenza delle alterazioni del metabolismo glucidico dopo trapianti di rene applicando i criteri previsti dalla ADA/WHO. La probabilità di diabete ad un anno è stata stimata del 18% e dopo tre anni del 28%. Se si considera anche la intolleranza glucidica, la percentuale a 12 mesi risulta del 25% e del 42% a tre anni[4]. Questa analisi dimostra, da un lato, che la maggiore frequenza di malattia si osserva durante il primo anno, dall’altro, che l’incremento perdura anche negli anni successivi. Questo significa che dobbiamo porre attenzione al problema non solo nella prima fase del trapianto, ma anche nel corso dell’intera osservazione. Per noi nefrologi significa innanzitutto porre attenzione ai fattori di rischio generali come obesità, alimentazione, stile di vita.

Diagnosticare precocemente la presenza di una alterata tolleranza al glucosio oppure di un diabete latente è importante perché in questi pazienti il rischio di eventi cardiovascolari maggiori risulta superiore di 3,3 volte rispetto a quello di soggetti non diabetici[9] (full text). L’impatto del diabete sulla mortalità è invece risultato meno evidente in alcuni studi[9] (full text), significativo in altri[10] (full text). Comunque, in tutte le casistiche, il diabete si associa ad una aumenta mortalità per eventi cardiovascolari. Sul lato pratico questo significa che, una volta identificati soggetti con un alterato metabolismo glucidico, anche subclinico, si dovrebbe cercare di correggere tutti i noti fattori favorenti, compresa la terapia immunosoppressiva; ma su questo punto ci ritorneremo più avanti.

Quale possa essere l’impatto del diabete insorto dopo trapianto sulla funzione del rene trapiantato è invece poco noto. La comparsa di una nefropatia diabetica come causa di disfunzione renale tardiva è possibile, ma descritta in pochi casi. È comunque possibile che questo aspetto sia stato sottostimato in passato, anche per la difficoltà ad attribuire ad una singola causa la perdita di funzione renale dopo trapianto. Comunque, quando segnalata, la nefropatia diabetica è risultata presente soprattutto in biopsie eseguite dopo 5-10 anni dal trapianto[1] (full text).

Farmaci immunosoppressori e diabete

Come già riportato, l’impiego di farmaci immunosoppressori “diabetogeni” rappresenta la vera differenza tra popolazione trapiantata e popolazione generale. Anche la presenza di una insufficienza renale cronica, frequente nel paziente trapiantato, può contribuire ad accentuare queste differenze. I farmaci immunosoppressori possono avere un effetto pro-diabete aumentando la resistenza periferica all’insulina (come osservato nel classico diabete di tipo 2) oppure riducendo la produzione e secrezione di insulina da parte delle Beta-cellule pancreatiche (come si osserva nel diabete di tipo 1).

Lo steroide, farmaco diffusamente utilizzato dopo trapianto, esplica la sua azione diabetogena a livello periferico, riducendo la sensibilità all’insulina e quindi la capacità delle cellule muscolari ad inglobare glucosio. Aumenta inoltre la sintesi epatica di glucosio e riduce la sintesi di glicogeno[11]. Recenti studi hanno documentato che, dopo trapianto, la sensibilità periferica all’insulina si riduce del 28%[5] (full text). Ad alte dosi, lo steroide sembra in grado anche di aumentare l’apoptosi delle Beta-cellule pancreatiche. L’azione dello steroide viene potenziata dalla scarsa attività fisica, da una funzione renale ridotta, dall’obesità, dall’età avanzata, dal virus dell’epatite C e dal Citomegalovirus. Nella maggioranza dei casi, l’azione dello steroide viene compensata da una aumentata sintesi di insulina da parte delle Beta-cellule pancratiche, calcolata intorno al 20%[5] (full text). Tuttavia, con il passare del tempo, questo importante compenso può progressivamente esaurirsi oppure essere contrastato dall’uso di farmaci con effetto inibente sulle Beta-cellule. Un aumento della sensibilità periferica all’insulina è stata osservata dopo riduzione della dose dello steroide, da 16 a 9 mg/die[12] (full text), oppure dopo sospensione completa[13] (full text). I benefici sembrano invece minori quando si sospendono dosi di prednisone inferiori o uguali a 5 mg/die[12] (full text). Sul piano pratico questo potrebbe rappresentare una ragione per ridurre l’uso dello steroide dopo trapianto, sempre laddove possibile. In questo ambito, ridurre la posologia dello steroide, ma senza sospenderlo, è sicuramente meno pericoloso sul piano clinico, ma ricordo che nessuno, ad oggi, ha individuato una dose minima efficace di steroide che non sia anche tossica per il paziente[14] (full text). Quindi per superare anche quest’ultimo aspetto, l’uso dello steroide dovrebbe essere evitato almeno nei pazienti più a rischio, come gli anziani, gli obesi, quelli con una ridotta tolleranza glucidica e quelli con infezione da HCV. Una terapia senza steroide è da molti considerata una terapia rischiosa per la sopravvivenza del trapianto, tuttavia, in pazienti a basso rischio immunologico è possibile nel 70-80% dei casi[15] (full text). Una riflessione a parte merita la sospensione tardiva dello steroide nei pazienti che sviluppano diabete dopo trapianto. In questo ambito i risultati sono stati giudicati meno incoraggianti rispetto alla sospensione precoce[16]. Anche nella nostra esperienza, questa strategia espone al rischio di rigetto acuto senza comportare un reale beneficio sulla malattia diabetica. In questi casi, una riduzione della dose, anziché una sospensione completa, può risultare complessivamente più vantaggiosa, soprattutto se associata alla sostituzione del Tacrolimus con Ciclosporina.

In questi ultimi 20 anni, il farmaco su cui si è concentrata maggiormente l’attenzione per il suo spiccato effetto diabetogeno è sicuramente il Tacrolimus. In precedenza anche la Ciclosporina era stata giudicata diabetogena, ma con potenza risultata di gran lunga inferiore[17] (full text)[18] (full text)[19]. Gli studi che hanno valutato questo aspetto hanno portato ad importanti conclusioni. Innanzitutto, l’effetto diabetogeno sia della Ciclosporina che del Tacrolimus risulta molto potenziato dalla associazione con lo steroide[20]. Infatti, nelle esperienze con Tacrolimus in monoterapia l’incidenza di diabete era pari a quella osservata nella popolazione trapiantata di controllo[20]. Un altro aspetto riguarda la dose di Tacrolimus utilizzata. Inizialmente i livelli ematici target erano compresi tra tra 10-15 ng/ml, oggi si accettano livelli compresi tra 5-8 ng/ml. Questa riduzione si è accompagnata ad una drastica riduzione della incidenza di diabete, che risulta comunque sempre superiore rispetto a quella con Ciclosporina[21]. Un altro aspetto emerso in questi anni riguarda l’associazione di Tacrolimus o Ciclosporina con Rapamicina. L’effetto diabetogeno di questa associazione è maggiore rispetto a quella osservata con Micofenolato Mofetile[22] (full text). Questo ci porta a considerare anche l’effetto diabetogeno della Rapamicina, su cui torneremo più avanti, tra le cause di diabete dopo trapianto.

Il maggiore effetto diabetogeno del Tacrolimus rispetto alla Ciclosporina, ha convinto alcuni autori a sostituirlo con la Ciclosporina in caso di comparsa di diabete dopo trapianto. Nella nostra esperienza, questo tipo di conversione, fatta solitamente dopo il primo anno di trapianto, non ha mai permesso di migliorare significativamente la problematica del diabete. Alcuni autori invece hanno segnalato un miglioramento significativo della glicemia basale e della emoglobina glicata con questo tipo di conversione. Altri ancora hanno segnalato la scomparsa del diabete in circa il 50% dei pazienti[23] (full text). Un aspetto da segnalare è che nessun autore ha documentato un maggior rischio di rigetto acuto dopo cambiamento della terapia. Alla luce di questi risultati, la conversione a Ciclosporina dovrebbe costituire una strategia terapeutica da considerare in presenza di un diabete post trapianto, soprattutto se insulino dipendente

L’azione diabetogena del Tacrolimus e della Ciclosporina si esplica all’interno della cellula Beta-pancreatica. L’inibizione delle calcineurine impedisce l’attivazione del FAT nucleare che a sua volta impedisce la trascrizione genica dell’insulina a livello nucleare. Questo si traduce in una ridotta sintesi e secrezione di insulina[24] (full text). Studi su biopsie pancreatiche hanno documentato che il Tacrolimus causa delle particolari alterazioni morfologiche a carico delle Beta-cellule, quali un aumento della vacuolizzazione citoplasmatica (espressione di sofferenza cellulare) e riduce la presenza di granuli citoplasmatici, espressione di una ridota sintesi di insulina. Importante il fatto che questi aspetti regredivano con la riduzione o sospensione del farmaco[25].

L’effetto diabetogeno degli inibitori del sistema mTOR, in primis della Rapamicina, è un dato recente e forse inatteso. Il gruppo nefrologico di Bari fu tra i primi ad osservare che la sostituzione del Tacrolimus con Sirolimus, non solo non migliorava il metabolismo glucidico, ma peggiorava sia l’insulino resistenza che la secrezione di insulina[26] (full text). Successivi studi hanno poi documentato che l’azione diabetogena degli ImTOR si esplica attraverso diversi meccanismi, come ridotta sintesi e secrezione di insulina, ridotta crescita delle cellule Beta pancreatiche, ridotta sintesi di glicogeno, interferisce inoltre con il trasporto intracellulare del glucosio, e riduce l’attività mitocondriale[27].

Cenni di terapia

La terapia del diabete dopo trapianto spetta al diabetologo, che deciderà quali farmaci utilizzare e con quale posologia. In questo ambito dobbiamo però ricordare che i pazienti trapiantati, a fronte di una valore di creatininemia non elevato, spesso hanno una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. In questi casi, la metformina, molto utilizzata nella popolazione generale, dovrebbe essere evitata. Anzi, forse dovrebbe essere sempre evitata dopo trapianto di rene, viste le frequenti oscillazioni della funzione renale a cui sono soggetti questi pazienti. Ma cosa può fare il nefrologo in presenza di un paziente con diabete dopo trapianto? Alcuni aspetti relativi alla gestione dei farmaci immunosoppressori sono già stati trattati nei precedenti capitoli. Sul lato pratico la prima cosa che tutti noi dovremmo ricordare è quella di istruire i nostri pazienti a seguire una dieta corretta, ad evitare un eccessivo incremento ponderale ed effettuare, quando possibile, una sufficiente attività fisica. Tutti questi presidi, ritenuti assolutamente acquisiti, in realtà vengono spesso disattesi dalla maggioranza dei nostri pazienti. Un altro aspetto da considerare riguarda l’inquadramento del paziente da inserire in lista trapianto. L’esecuzione di una TCG sarebbe da consigliare a tutti i pazienti non diabetici, ma questo viene fatto raramente, spesso per difficoltà organizzative. Per limitare il numero di test da eseguire, potrebbe essere utile utilizzare,, come cut-off, una Hb glicata ≥ 5,8%. In questo modo si escluderebbero dal test tutti pazienti a minor rischio di malattia. Lo scopo di questo test, come abbiamo già detto, è quello di documentare un diabete subclinico o una intolleranza glucidica non nota. Individuare queste condizioni prima del trapianto potrebbe aiutare a personalizzare la terapia immunosoppressiva, che in questi casi significherebbe, da un lato evitare lo steroide, se possibile, dall’altro utilizzare la Ciclosporina anziché il Tacrolimus. Va però ricordato che i benefici di una terapia senza steroide potrebbero essere limitati dalla necessita di utilizzare il Tacrolimus, anziché la Ciclosporina, per non aumentare il rischio di rigetto acuto[28].

In conclusione, il diabete e l’intolleranza glucidica colpiscono il 40% dei pazienti trapiantati di rene. Rappresentano quindi una tra le maggiori complicanze dopo trapianto. La maggioranza degli casi compaiono durante il primo anno di trapianto, ma sono frequenti anche gli eventi tardivi. Il diabete aumenta più di tre volte il rischio di eventi cardiovascolari maggiori. Nel dopo trapianto, l’alterato metabolismo glucidico ha una patogenesi multifattoriale, in cui la terapia immunosoppressiva ha comunque un ruolo prioritario. Purtroppo, evitare questa complicanza non è possibile, ma ridurne la frequenza e gravità probabilmente si. Una diagnosi precoce, seguita da un corretto stile di vita e da una terapia immunosoppressiva personalizzata possono aiutare a rendere questo obiettivo possibile.