Abstract
L’ossalato (Ox), un end-product metabolico, deriva la sua importanza dalla scarsa solubilità del sale di calcio nei liquidi biologici. Circa il 70% dei calcoli renali contiene Ox e l’iperossaluria (HOx), definita come escrezione urinaria >0.5 mmol/die, è causa di nefrolitiasi/nefrocalcinosi. Può essere classificata come: dietetica (DX), enterica (EH), primitiva (PH).
La DH è spesso associata a basso intake di calcio. Infatti l’assorbimento frazionale di Ox, in genere < 10%, aumenta fino ad oltre il 20% con calcio dietetico inferiore a 200 mg/die.
La EH consegue alla riduzione del calcio intestinale saponificato dagli acidi grassi non assorbiti. Ox forma complessi più solubili e determina HOx. Un meccanismo analogo opera nelle HOx conseguenti a chirurgia bariatrica.
Le PH sono le forme più severe. Tre tipi sono stati fin qui descritti, tutti a trasmissione autosomica recessiva. PH1 consegue a mutazioni di AGXT che codifica per alanina-gliossilato aminotransferasi epatica, PH2 a mutazioni di GR/HPR che codifica per gliossilato reduttasi e PH3 a mutazioni di HOGA1 che codifica per 4-idrossi-1-ossoglutarato aldolasi. La PH è causata dall’accumulo di gliossilato poi ossidato ad Ox. Le diverse PH hanno diversa severità anche se clinicamente non sono sempre distinguibili. Vengono identificate con indagine biochimica e genetica e, per la PH1, sono state stabilite buone correlazioni genotipo/fenotipo. Grazie alla diagnosi precoce, cruciale per la prevenzione della progressione verso l’IRC e per la scelta di una corretta strategia di trapianto, la prognosi dei pazienti con PH è drammaticamente migliorata negli ultimi anni, con buone prospettive derivanti da nuovi strumenti terapeutici.
Introduzione
L’ossalato (Ox) è un end-product del metabolismo intermedio la cui importanza in fisiopatologia umana deriva dalla scarsissima solubilità del suo sale di calcio in soluzione acquosa: 7 mg di calcio ossalato (CaOx) saturano un litro di acqua. Questa caratteristica fisicochimica è causa di calcolosi renale e, nei casi gravi, di ossalosi renale e sistemica.
In questo articolo tratteremo delle Iperossalurie (HOx) ed in dettaglio: definizione e classificazione, metabolismo e generazione dell’Ox, le HOx enteriche e le primitive, le opzioni terapeutiche attuali e le prospettive future.
Definizione e classificazione
Nell’adulto normale il limite superiore di escrezione di Ox è fissato a 0.5 mmol/24 ore, pari a 45 mg, con un rapporto Ox/creatinina di 50 µmol/mmol (0.40 mg/g). Ox può anche essere riferito alla superficie corporea, con un valore normale fino a 0.5 mmol/1.73 m2/24 ore. Tuttavia, quando si voglia valutare l’escrezione di ossalato nel bambino, si tenga presente che questa, espressa come rapporto Ox/creatinina parte da valori elevati nei primi 6 mesi di vita e si riduce gradualmente per raggiungere valori simili a quelli dell’adulto dopo i 16 anni (Tabella 1) [1] (full text). Le HOx sono classificate in primitive e secondarie e queste ultime sono suddivise in enteriche, da farmaci o da cause dietetiche (Tabella 2).
Metabolismo dell’ossalato
Nel soggetto normale il pool endogeno dell’Ox è molto modesto e la generazione di nuovo Ox è uguale alla sua escrezione. L’Ox nel plasma ha una concentrazione di 1-3 µmol/L ed è complessato con i principali cationi circolanti. La maggior parte dell’Ox escreto è di produzione endogena ed il resto deriva dal catabolismo dell’ascorbato e da fonti dietetiche. In Tabella 3 sono riportati i dati di turnover e di handling renale di Ox [2] (full text). Il maggior precursore endogeno dell’Ox è il gliossilato, una molecola molto instabile il cui accumulo è responsabile dei tre tipi di iperossaluria primitiva (PH). Per quanto concerne l’origine dietetica, premesso che l’Ox è presente in molti alimenti vegetali e che l’introito varia fra 100 e 200 mg/die, la percentuale del suo assorbimento intestinale, misurato con test di assorbimento con 13C2-Ox, può variare dal 2% al 20% in relazione inversa con un contenuto dietetico di calcio variabile da 200 a 1200 mg/die[3] (full text). La quota urinaria di Ox proveniente da una dieta solida contenente da 10 a 250 mg/die di Ox variava dal 24 al 52% con un rapporto inverso con il contenuto di calcio [4] (full text). Pertanto le HOx di origine dietetica sono in parte legate ad un aumentato apporto di Ox esogeno in parte ad uno scarso introito di calcio. Si spiega così l’importanza del calcio dietetico nella patogenesi delle HOx idiopatiche ed enteriche [5].
Aspetti fisico-chimici
Come accennato, l’importanza dell’Ox in patologia umana deriva dalla solubilità molto scarsa del suo sale calcico. Di conseguenza le urine sono quasi sempre soprasature rispetto a questo sale e, in carenza di inibitori della cristallizzazione, inducono un rischio litogeno che dà origine a calcolosi renale. L’Ox è pertanto presente in circa il 70% dei calcoli renali. I calcoli contenenti Ox possono essere di calcio ossalato mono o biidrato, oppure misti con calcio fosfato ed ancora con acido urico. L’aumento dell’escrezione di Ox aumenta il rischio litogeno e circa il 30% dei pazienti con calcolosi renale sono iperossalurici. Nei casi severi l’HOx determina ossalosi renale ed insufficienza renale grave, conseguente iperossalemia e deposizione di ossalato in diversi organi e tessuti, un quadro definito di ossalosi sistemica. Tratteremo di seguito le HOx più significative e più frequentemente associate ad IRC.
Iperossalurie enteriche
Complicano le sindromi da malassorbimento da qualsiasi causa, inclusi: morbo di Crohn specie in pazienti ileoresecati, pancreatite cronica, sindrome da eccessiva crescita batterica, chirurgia bariatrica. Inoltre inducono HOx enterica patologie o terapie che alterino la flora batterica intestinale riducendo la catabolizzazione dell’Ox da parte di alcune specie batteriche, in particolare di Oxalobacter Formigenes [6] (full text).
Il ruolo dell’intestino nel metabolismo ossalico è abbastanza complesso in quanto, oltre ad un assorbimento passivo di Ox lungo tutto il tratto GE, vi è una secrezione non carrier mediata, in caso di iperossalemia. Di recente è stato individuato un trasportatore anionico, denominato Slc26a6, localizzato nella membrana apicale in cui promuove lo scambio Cl– -Ox ed il cui ruolo è quello di limitare l’assorbimento intestinale netto di Ox [7] (full text). Infatti i topi knock-out per Slc26a6 hanno un aumento di ossalemia ed ossaluria, non solo a dieta libera ma anche a dieta priva di Ox, e sviluppano nefrolitiasi [8].
Come già accennato, il calcio ha un ruolo importante nell’assorbimento passivo di Ox [3] (full text). Nelle HOx enteriche uno dei fattori principali dell’HOx è la riduzione della concentrazione di calcio nel lume intestinale. Infatti, gli acidi grassi malassorbiti vengono saponificati in presenza di calcio. Ne consegue una ridotta concentrazione di calcio ed una conseguente riduzione dei complessi Ca(Ox) poco solubili e pertanto poco assorbibili, in favore di complessi più solubili dell’Ox che viene pertanto assorbito in modo abnorme. Un’altra causa di eccessivo assorbimento è costituita dall’alterata permeabilità della barriera intestinale causata da acidi grassi e sali biliari non assorbiti. Di fatto, poiché la sede di massimo assorbimento di Ox è il colon, nelle sindromi da malassorbimento con estesa resezione intestinale compare HOx solo se almeno una parte di colon sia stata preservata.
Un meccanismo analogo spiega HOx indotta dalla chirurgia bariatrica. Le procedure di chirurgia bariatrica sono destinate ad avere un aumento della loro diffusione, proporzionale all’aumentata prevalenza di obesità a livello mondiale. Si pensi che nei soli Stati Uniti nel 2009 sono stati eseguiti ben 220.000 interventi, soprattutto di creazione di ansa alla Roux (Roux en-Y Gastric by-pass, RYGB) oppure di bendaggio gastrico [9]. È dimostrato che pazienti obesi sottoposti a RYGB sviluppano HOx e che questa è molto maggiore dopo un carico orale di Ox [10] (full text). In questi pazienti, pur se l’intervento riduce l’assorbimento intestinale e l’escrezione renale di calcio, la contemporanea comparsa di ipocitraturia causa un aumento dello stato di saturazione delle urine rispetto al calcio ossalato. Oltre alla nefrolitiasi, le anomalie urinarie possono anche causare nefropatia acuta da ossalato in casi si sovraccarico di Ox e/o disidratazione del paziente[11]. Le conseguenze metaboliche negative dopo RYGB sono comunque molto meno gravi rispetto a quelle prodotte da interventi di by-pass più aggressivi (derivazione bilio-digestiva, by-pass digiuno-ileale), non più in uso negli ultimi anni, in cui i pazienti sviluppavano un quadro di nefrolitiasi/nefrocalcinosi tanto severo da condurre alla dialisi (Figura 1), con rischio di recidiva anche dopo trapianto renale.
Il bendaggio gastrico, meno efficace nel produrre calo ponderale e spesso mal tollerato, causa comunque anomalie urinarie modeste e non tali da aumentare il rischio litogeno [12].
La prevenzione della nefrolitiasi in corso di HOx enterica si fonda su:
- Terapia della patologia di base
- Supplementazione di calcio (ad es. calcio citrato) ai pasti
- Alcali, in forma di sodio bicarbonato e/o potassio citrato a dosi elevate anche per correggere la frequente acidosi metabolica
- Piridossina alla dose di 150-300 mg/die
- Oxalobacter formigenes o probiotici
Iperossaluria primitiva
È la forma più severa e più rara di HOx. La sua prevalenza non è ben chiara, essendo compresa fra 1-3 casi p.m.p. con una incidenza di 1/120.000 nati vivi/anno in Europa. Rende conto di 1-2% dei casi di ESRF in età pediatrica [13] (full text). La prevalenza aumenta nelle popolazioni in cui il matrimonio fra consanguinei è comune. In una recente pubblicazione sulla base di studi di popolazione è stato suggerito che la PH possa avere un ordine di grandezza maggiore rispetto a quanto trovato negli studi di coorte, con una prevalenza stimata di 1:58.000 e una frequenza di carrier pari ad 1:70 [14]. Negli USA la PH era 3 volte meno frequente fra i neri americani rispetto ai bianchi [14].
Le caratteristiche principali delle PH sono le seguenti:
- Famigliarità orizzontale
- Spesso consaguineità dei genitori
- Esordio precoce ed andamento severo con nefrolitiasi/nefrocalcinosi
- HOx ed iperossalemia
- Persistente elevato rischio litogeno per il calcio ossalato
- Evoluzione precoce verso la IRC
- Mutazioni geniche recessive
Sono note 3 forme di PH:
- PH1: causata da deficit dell’enzima epatico AGT (alanina-gliossilato aminotransferasi)
- PH2: deficit di GRHPR (gliossilato reduttasi/idrossipiruvato reduttasi)
- PH3: deficit di HOGA (4-idrossi 2-ossiglutarato aldolasi)
In estrema sintesi la HOx in tutte le forme di PH è causata da una mancata detossicazione dal gliossilato, molecola molto instabile che, se non catabolizzata all’interno dei perossisomi, viene ossidata ad Ox nel citosol. Uno schema delle alterazioni metaboliche connesse con le 3 forme di HOx è riportato in Figura 2.
Pur se con qualche differenza nell’andamento clinico, le 3 forme sono distinguibili solo con analisi genetica. Grazie alla costituzione di due importanti registri della malattia, OxalEurope Consortium registro europeo e Rare Kidney Stone Consortium PH negli USA, è stato possibile stabilire, almeno per la PH1, importanti correlazioni genotipo-fenotipo, utili nella gestione clinica dei pazienti [14] [15].
PH1
È il tipo più frequente di PH in quanto rende conto di circa l’80% dei pazienti con diagnosi genetica. Come sopra accennato la PH1 è causata da deficit totale o parziale di un enzima perossisomiale, la AGT, che catalizza la transaminazione da alanina a glicina usando il gliossilato come substrato (Figura 2). Il deficit di AGT causa un accumulo di gliossilato ed il suo trasferimento nel citosol ove, ad opera di LDH, viene ossidato ad Ox o ridotto a glicolato. L’iperaciduria ossalica e glicolica sono i classici segni biochimici della PH1 [16].
Fino ad oggi sono state descritte 178 mutazioni, scoperte su 410 pazienti arruolati nel registro europeo e su 247 del registro americano [14] [15]. Dall’analisi genetica condotta in queste grosse casistiche sono state stabilite correlazioni genotipo/fenotipo. Questo si è dimostrato di estrema importanza nella gestione dei pazienti con PH1. Le diverse mutazioni del gene AGXT possono, a seconda del tipo, indurre un deficit parziale o totale dell’enzima AGT oppure un suo mistargeting mitocondriale anziché perossisomiale. Da questo deriva l’entità della generazione metabolica di Ox e la gravità della malattia, il cui andamento è in particolare condizionato dalla responsività o meno alla terapia con Piridossina. Infatti, è stato dimostrato che alcune mutazioni, in particolare la G170R, causano un mistargeting della proteina nel mitocondrio ove AGT agisce in modo meno efficiente, ma può essere attivata da elevate concentrazioni del coenzima piridossal-5-fosfato. La valutazione della risposta alla terapia con Piridossina può rivestire grande importanza anche sulla scelta della strategia di trapianto nei pazienti con PH1 [17] (full text).
Tenuto conto delle differenze derivanti dal tipo di mutazione, la PH1 è la più frequente ma anche la più grave delle forme di PH. Nei pazienti del registro USA la sopravvivenza renale è di circa il 50% all’età di 30 anni e si riduce a meno del 15% all’età di 60. Tuttavia, oltre il 50% dei pazienti omozigoti per la mutazione G170R ha una funzione renale efficace all’età di 50 anni. Dati analoghi emergono dal registro OxalEurope, in cui i pazienti portatori di mutazione G170R in omozigosi hanno una insorgenza di IRC terminale più tardiva rispetto a quelli con G170R associata a mutazione missense o null, mentre i pazienti con mutazioni null e/o missense hanno un’età di esordio più precoce ed una prognosi decisamente peggiore [15].
PH2
Rende conto di circa il 9% dei pazienti affetti da HOx e, a differenza della PH1, ha una prevalenza analoga fra afroamericani ed euroamericani [14]. La PH2 è causata da un deficit di GR, enzima che catalizza la riduzione di gliossilato a glicolato, ma che presenta anche un’attività idrossipiruvato reduttasica (D-glicerico deidrogenasica) [18]. Il deficit di questa azione catalitica, che normalmente riduce idrossipiruvato a D-glicerato, causa accumulo di idrossipiruvato che, ad opera di LDH nel citosol, produce L-glicerato. L’aciduria L-glicerica è patognomonica di PH2 [19].
Dal punto di vista clinico non è possibile distinguere PH2 da PH1, per cui la diagnosi differenziale poggia sull’indagine biochimica sierica ed urinaria oppure, più recentemente, sull’indagine genetica. Il gene che codifica per GRHPR è localizzato nella regione centromerica del cromosoma 9, contiene 9 esoni per 9 kbp. Ad oggi sono state descritte almeno 30 mutazioni del gene [20].
L’andamento della PH2 è meno aggressivo e la evoluzione verso IRC terminale meno frequente, ma comunque descritta in alcuni pazienti [14] [21] (full text).
PH3
È la forma di PH di più recente scoperta e rende conto di circa l’11% delle PH nella casistica americana [14]. Le mutazioni del gene che codifica per la 4-idrossi-2-ossoglutarato aldolasi (HOGA1) furono descritte solo nel 2010 da Belostotsky et al. Ad oggi sono state trovate circa 20 mutazioni del gene. HOGA1 catabolizza la degradazione mitocondriale dell’Idrossiprolina a 4-idrossi-2-ossoglutarato (HOG) e poi a piruvato + gliossilato. Il gliossilato viene normalmente ridotto a glicolato e questo, nel perossisoma, trasformato in glicina. I meccanismi attraverso cui il deficit di HOGA1 produce HOx non sono del tutto chiari. Il HOG che si accumula a causa del deficit della aldolasi, ne determina il passaggio nel citosol ove sarebbe trasformato in gliossilato e di qui in Ox ad opera di LDH. È stata anche ipotizzata un’attività inibitoria su GRHPR da parte di HOG [23]. L’andamento della malattia è meno severo, anche se l’esordio può essere più precoce ma con attenuazione della calcolosi con l’età. Non è stata descritta ad oggi evoluzione verso la IRC. È stato anche ipotizzato che la condizione eterozigote possa essere implicata in casi di calcolosi calcio ossalica idiopatica [24] (full text).
In una percentuale di pazienti, variabile fra il 10% ed il 15%, con HOx e con un quadro clinico simile alla PH, non sono state trovate mutazioni di AGXT, GRHPR o HOGA1 e questo suggerisce che nella HOx vi possa essere una più complessa eterogeneità genetica [14] [25].
Presentazione clinica
Come sopra accennato la distinzione fra le varie forme di PH e, nell’ambito della PH1, fra i diversi genotipi, non è possibile sulla base dell’andamento clinico. Vi sono tuttavia alcune differenze nell’età di esordio, nella incidenza di nefrocalcinosi e nel quadro biochimico, che possono orientare nella classificazione delle PH (Tabella 4).
Il tipo di presentazione clinica dei pazienti con la forma più frequente, la PH1, è stato analizzato in maggior dettaglio nella ampia casistica di OxalEurope, in cui 9.9% dei casi sono italiani [15]. I dati sono elencati in Tabella 5.
Classicamente, nei pazienti con PH1, si distinguono le forme di Ossalosi infantile, circa il 30%, con esordio precoce entro il primo anno di vita ed IRC già presente alla prima osservazione o in rapida evoluzione. I casi più gravi decedono prima dei 3 anni di vita. Le forme intermedie, che esordiscono in età adolescenziale sono le più frequenti, mentre in circa il 15% dei pazienti l’esordio della sintomatologia avviene in età adulta. Purtroppo in quasi il 50% dei pazienti la diagnosi viene fatta quanto vi è già IRC avanzata, ad una età mediana di 31.2 anni [15].
Soprattutto nei casi responsivi alla piridossina la diagnosi precoce è cruciale per evitare la progressione uremica della patologia. Purtroppo alcuni di questi casi, circa il 3%, vengono diagnosticati dopo fallimento di trapianto isolato di rene.
Prevenzione e Terapia
Il passaggio cruciale nella prevenzione è il riconoscimento precoce della patologia. Linee guida sullo screening, diagnosi precoce e trattamento della PH1 sono state di recente pubblicate a cura dei centri afferenti ad OxalEurope [26] (full text).
Abbiamo ricordato sopra quali siano le caratteristiche della HOx sospette per la presenza di PH. Una calcolosi o nefrocalcinosi ad esordio precoce, a maggior ragione se associata ad insufficienza renale, impone il dosaggio di Ox sulle urine e, se possibile, sul plasma. Quest’ultimo dosaggio è indispensabile in pazienti giunti all’osservazione con IRC già avanzata. L’ossalemia aumenta comunque nella IRC, ma in presenza di PH i livelli sono molto più elevati e non vi è in pratica overlapping con pazienti non-PH [27]. Quando il sospetto venga confermato si dovrà avviare l’indagine genetica in cui la genotipizzazione distingue fra i tre tipi di PH e, nella PH1, orienta sul decorso e sulla prognosi.
Dal punto di vista terapeutico, nei pazienti con funzione renale ancora conservata, la terapia si fonda sulla prevenzione di nefrolitiasi/nefrocalcinosi e le terapie dovranno essere rivolte alla riduzione sia dell’ossaluria che dello stato di saturazione urinaria per il calcio ossalato: idratazione spinta; supplementazione di citrato di potassio e magnesio a dosi di almeno 0.1g/kg /die; piridossina a dosi farmacologiche fino a 15-20 mg/kg/die. Importante è la profilassi delle infezioni urinarie ed una appropriata scelta e gestione delle procedure urologiche.
Nelle forme più severe l’evoluzione in IRC è in genere rapida e, a partire da un GFR < 20 mL/min, vi è il rischio di ossalosi sistemica. con deposizione di cristalli di calcio ossalato in molti organi, specie parete arteriosa, miocardio, osso, retina, articolazioni, sottocute. Pertanto questi pazienti devono essere avviati a terapia sostitutiva molto precocemente, tenendo però ben presente che i comuni schemi dialitici non sono in grado di rimuovere l’Ox generato nelle 24 ore. Pertanto si dovrà programmare una dialisi anche giornaliera e ad alta efficienza e, meglio ancora, associare emodialisi e dialisi peritoneale. Si tenga conto che i liquidi corporei divengono soprasaturi per il calcio ossalato per livelli di ossalemia al di sopra di 50 µmol/L [28].
L’unico modo per evitare l’ossalosi sistemica è avviare il paziente a trapianto di rene, isolato o meglio, combinato fegato-rene. Le più recenti raccomandazioni europee sconsigliano il trapianto isolato di rene. Questo può essere considerato in casi particolari, ad esempio in pazienti con PH1 responsivi alla piridossina evoluti in IRC perché non diagnosticati per tempo[17] (full text). Nella maggior parte dei casi si raccomanda il trapianto combinato fegato-rene da programmare precocemente, anche prima dell’inizio della terapia sostitutiva dialitica [26] (full text). I risultati del trapianto combinato sono buoni in termini di sopravvivenza del paziente, anche in età pediatrica [29]. L’esperienza personale, fondata sulla collaborazione col Centro Trapianti di Torino, è positiva anche in pazienti con ossalosi sistemica già instaurata. In questi si ha una lenta ma progressiva dissoluzione dei depositi ossalotici, fino a completa scomparsa in genere dopo 2-3 anni, denunciata dalla definitiva normalizzazione dei livelli di Ox nel plasma e nelle urine.
Il trapianto di fegato nella PH1, è di fatto una forma estrema di terapia genica, in quanto la sostituzione dell’organo si traduce nella sostituzione di AGXT mutato. Inoltre, trattandosi di una patologia da accumulo, il successo della terapia deve prevedere la rimozione il più possibile estesa degli epatociti con la mutazione. Questo rende inefficaci tecniche di trapianto parziale o cellulare.
Nuove prospettive terapeutiche
I limiti di cui sopra del Tx Fegato-rene hanno incoraggiato la ricerca di nuove strategie terapeutiche. Queste includono: Oxalobacter Formigenes – AGXT gene transfer – Substrate reduction therapy – Chemical chaperoning. Ne faremo un breve cenno.
Oxalobacter Formigenes
Come è stato ricordato a proposito delle HOx enteriche, in caso di iperossalemia vi è una secrezione passiva di Ox nell’intestino. Oxalobacter formigenes (OxF) utilizza Ox a fini energetici e la sua presenza riduce l’assorbimento post-secretorio di Ox.
La terapia con OxF è stata sperimentata in un piccolo numero di pazienti con PH. Uno studio multicentrico RCT ha incluso 17 pazienti in terapia con OxF vs 20 con placebo [30] (full text). Il preparato si è dimostrato sicuro e ben tollerato, ma i risultati hanno evidenziato una riduzione moderata ma non significativa dell’ossaluria. Gli autori hanno concluso per la necessità di studi ulteriori con una casistica più ampia e meglio controllata per valutare la reale efficacia di OxF nella PH.
Trasferimento genico di AGXT
Il gene transfer di AGXT normale effettuato usando come vettori adenovirus è stato sperimentato nel topo con PH1, ottenendo una riduzione dell’ossaluria fino a livelli normali attraverso un ripristino della attività di AGT in estratti di fegato. Non risultano ad oggi esperimenti nell’uomo.
Chaperoning chimico
Un esempio particolare è quello dell’uso della piridossina, coenzima di AGT, che si dimostra efficace nelle PH1 causate da mistargeting mitocondriale dell’enzima. Alcune altre mutazioni comportano difetti della proteina rendendola meno stabile e quindi poco attiva. È stato pertanto proposto di utilizzare modulatori di omeostasi proteica, ossia molecole chaperone in grado di stabilizzare AGT anomale e di ripristinarne struttura e dimerizzazione. La tecnica sarà comunque applicabile solo in alcuni tipi di mutazioni che consentono una qualche sintesi di AGT, sia pure anomala.
Substrate reduction therapy
Un altro approccio, molto promettente, è quello di indurre una riduzione della sintesi del substrato principale dell’Ox, ossia il gliossilato. Attraverso l’uso di small interfering RNA (siRNA) è stato indotto un silenziamento del gene che codifica per la Glicolato-ossidasi (GO), con conseguente riduzione della ossidazione a gliossilato. La somministrazione sottocutanea di siRNA nel ratto ha indotto una riduzione stabile e dose dipendente dell’ossaluria. Risultati analoghi sono stati ottenuti mediante la somministrazione orale di un composto tiadiazolico capace di inibire la GO, producendo una riduzione del 30-50% dell’ossaluria in ratti KO per AGT[31].
Conclusioni
Abbiamo evidenziato come la HOx sia un importante fattore di rischio di nefrolitiasi/nefrocalcinosi e come, nelle forme più severe, comporti un rischio significativo di evoluzione verso IRC terminale.
La HOx enterica complica malattie da malassorbimento e costituisce un rischio potenziale di danno renale nella chirurgia bariatrica, sia per l’insorgenza di nefrolitiasi che per il rischio di nefropatia ossalotica in caso di patologie intercorrenti che causino disidratazione [9] [11]. Il grande aumento della diffusione della chirurgia bariatrica deve prevedere una maggiore consapevolezza del potenziale rischio renale, al fine di porre in atto misure di prevenzione.
La forma più grave di HOx è quella primitiva e le tre forme di PH descritte sono oggi ben discriminate dall’indagine genetica.
La PH1 è la più frequente ed anche la più severa. Tuttavia, la costituzioni di due grandi consorzi, americano ed europeo, con arruolamento di molti pazienti, ha consentito, a partire da un continuo miglioramento e diffusione dell’analisi mutazionale, di stabilire correlazioni genotipo/fenotipo e di fare scelte terapeutiche mirate. Già oggi la terapia con piridossina, nei pazienti con mutazioni di AGXT che causano deficit parziale di AGT, è in grado di ridurre e addirittura normalizzare l’ossaluria e quindi prevenire il danno renale evolutivo. Nelle forme associate a mutazioni più gravi occorre programmare precocemente terapia sostitutiva e strategia di trapianto, al fine di prevenire lo sviluppo dell’ossalosi sistemica. Fra le nuove prospettive terapeutiche alcune sono davvero promettenti, ma anch’essere presuppongono un corretto inquadramento genetico del tipo di PH e del tipo di mutazione.
Si deve sottolineare che in circa il 10-15% dei pazienti con HOx ad andamento evolutivo e non affetti da patologia da malassorbimento, l’indagine genetica non ha consentito di evidenziare mutazioni dei geni coinvolti nelle tre forme di PH, e questo fa pensare ad una ulteriore complessità genetica della patologia [14].
È comunque indubbio che gli ultimi decenni hanno visto grandi progressi nella conoscenza della PH, sul piano biochimico e genetico e da questo sono derivate possibilità terapeutiche che hanno modificato radicalmente la prognosi di una patologia altrimenti grave e spesso fatale.
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