Stato di male epilettico generalizzato non convulsivo secondario a intossicazione da Fentanyl in pazienti emodializzati: analisi di due casi clinici e revisione della letteratura

Introduzione

Il controllo del dolore nei pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC), nei suoi diversi stadi di gravità come in dialisi, è diventata negli ultimi anni una sfida sempre più impegnativa per il nefrologo.

Il dolore da moderato a severo che richiede l’introduzione di una terapia analgesica maggiore riguarda non soltanto il dolore da neoplasia [1], ma anche il dolore su base ischemica e il dolore muscolo-scheletrico, come ha recentemente evidenziato una recente review di farmacovigilanza[2] (full text).

L’utilizzo degli oppioidi in questa categoria di pazienti pone dei problemi in merito al corretto dosaggio, alle modifiche del metabolismo di tali farmaci dovuto all’insufficienza renale e all’insorgenza di effetti collaterali.

L’emivita degli oppioidi e dei loro metaboliti è aumentata in presenza di MRC [3].

Nei pazienti affetti da MRC le evidenze disponibili sui possibili effetti collaterali degli oppioidi sono scarse e si basano perlopiù su casi aneddotici [4] [5].

Tra questi, le raccomandazioni presenti in letteratura suggeriscono di evitare per quanto possibile la Morfina e la Codeina, di utilizzare con attenzione il Tramadolo, l’Idromorfone e l’Ossicodone, mentre la Buprenorfina e il Fentanyl transdermico appaiono tra i farmaci più sicuri per la prescrizione nell’insufficienza renale [1] [3] [6].

Da notare che i farmaci considerati “sicuri” nella MRC sono al contempo quelli meno dializzabili, come sottolineato da Dean e colleghi [3].

L’ effetto collaterale più comune e temibile degli oppioidi è la depressione respiratoria, mentre esiste solo una segnalazione circa altri effetti collaterali come ad esempio le alterazioni di coscienza [5],

mentre non sono riportati in letteratura casi di crisi epilettiche in pazienti emodializzati trattati con questa categoria di farmaci.

Riportiamo i casi di due pazienti emodializzati caratterizzati da insorgenza di stato di male epilettico generalizzato non convulsivo, secondario a intossicazione da Fentanyl transdermico utilizzato per la terapia del dolore, il cui management clinico ha comportato un significativo e sinergico coinvolgimento del nefrologo, del neurologo e dell’anestesista.

Caso clinico 1 – R.G.

Donna di 82 anni, affetta da MRC da nefropatia non accertata (verosimile nefroangiosclerosi diabetica), in emodialisi trisettimanale dal 2013 tramite CVC tunnellizzato in vena giugulare interna destra, cardiopatia dilatativa ipocinetica (FE 20%) associata a valvulopatia (IM moderata, IT severa, stenosi aortica lieve), epatopatia cronica cardiogena secondaria, diabete mellito tipo II pluricomplicato con severa arteriopatia obliterante agli arti inferiori necessitante di amputazione alla coscia dx, in attesa di ricovero per intervento di rivascolarizzazione arto inf sx, pregressa emicolectomia per npl, esisti di frattura composta della branca ileo-ischio-pubica portatrice di protesi d’anca per frattura sottocapitata del femore.

Dal 21/5/2015, a causa di intenso dolore ischemico a livello dell’arto inferiore sinistro per vasculopatia in stadio V, iniziava Fentanyl cerotto 12 mcg/h su indicazione del terapista del dolore. Per dolore poco controllato dalla terapia in atto, una settimana dopo la paz veniva rivalutata dall’anestesista che aumentava la dose del cerotto a 25 mcg/h e per il dolore procedurale durante la dialisi consigliava Fentanyl 100 mcg 1 cp aumentabile fino a 200 mcg. Nel frattempo iniziava anche terapia con Levofloxacina per os (dose carico 500 mg poi mantenimento 125 mg/die), Rifampicina 300 mg/die e Vancomicina (1 gr dose carico poi mantenimento 500 mg a fine dialisi) per via iniettiva per tampone ulcera piede sx positivo per Staphilococcus Aureus. La paziente eseguiva le regolari sedute emodialitiche di bicarbonato emodialisi con Qb 300 ml/min e filtro Revaclear 300 della durata di 4 ore.

In data 2/6/2015 giungeva in Dialisi soporosa, poco risvegliabile per cui veniva rimosso il cerotto di Fentanyl (25 mcg/h). Al termine della seduta tuttavia si osservava la persistenza dell’alterazione dello stato di coscienza, con sopore a tratti e allucinazioni, tremori, miosi, PA 120/80 mmHg, FC 78 R,satO2 in aria ambiente 98%. Obiettivamente cuore, torace addome senza segni patologici. Non eseguito EGA arterioso in quanto paziente scoagulata per l’emodialisi. Valutata dall’anestesista che deponeva per overdose da Fentanyl e praticava l’antidoto (Naloxone ev 0,8 mg x 2 ev) e ricoverava la paziente in Osservazione in Pronto Soccorso. Eseguiva inoltre TAC encefalo senza mezzo di contrasto, risultata negativa per eventi ischemici/emorragici acuti.

L’ EEG documentava uno stato di male epilettico generalizzato non convulsivo (Figura 1), regredito dopo somministrazione di Lorazepam ev (Figura 2; Figura 3). Nonostante la regressione dello stato di male, nei giorni successivi si assisteva a scarsa ripresa dello stato di coscienza.

In data 11/6/2015 sopraggiungeva l’exitus a seguito di comparsa di iperpiressia con sepsi da Staphylococcus Aureus a partenza dalla lesione ischemica all’arto inf sx.

Caso clinico 2 – M.I.

Uomo di 77 anni affetto da MRC da rene policistico in emodialisi trisettimanale, plurimi episodi infettivi in BPCO, IMA trattato con PTCA con stent medicato su IVA (2005), cardiopatia dilatativa post ischemica (FE 35%), ernioplastica inguinale sinistra (2010), pregresso (2014) shock settico da peritonite purulenta da perforazione di diverticolo del sigma trattato con resezione del sigma retto, confezionamento di colostomia di protezione su colon trasverso prossimale e successiva chiusura della colostomia (2015), plurimi allestimenti FAV per emodialisi condizionati da recidivanti trombosi. Paziente portatore di CVC tunnellizzato in vena giugulare interna destra.

Nel Luglio 2015 comparsa di lombalgia acuta insensibile alla terapia analgesica con paracetamolo e FANS. In accordo con il terapista del dolore iniziava Ossicodone/Naloxone 5/2.5 mg. Nel frattempo eseguiva RX lombosacrale che riscontrava sofferenza L5-S1 con parziale paresi I dito piede sx. Si programmava RMN della colonna lombo-sacrale che individuava una massa retro-peritoneale di dubbia interpretazione. Per dolore sempre poco controllato dalla terapia in atto, in accordo col terapista del dolore si sospendeva Ossicodone/Naloxone, si proseguiva con Ketoprofene e si iniziava Ossicodone 20 mg x 2/die e Desametasone 4 mgx2/die. Eseguiva successivamente una TAC addome con mezzo di contrasto che evidenziava un aneurisma dell’aorta addominale parzialmente rotto e autotamponantesi.

Il 31/7/2015 il pz veniva pertanto ricoverato in Chirurgia Vascolare per intervento di EVAR in urgenza (riparazione endovascolare dell’aneurisma mediante endoprotesi biforcata sottorenale). Nel post operatorio veniva documentato ecograficamente un endoleak arterioso protesico con ematoma perianeurismatico, che richiedeva due successivi interventi per via endovascolare di riparazione. Per anemizzazione il paziente veniva emotrasfuso e si impostava nutrizione parenterale. Nei giorni successivi il paziente risultava scarsamente collaborante, con dubbio orientamento spazio/temporale.

In data 17/8/2015 veniva trasferito in Nefrologia per la prosecuzione delle cure. All’ingresso in reparto il paz era vigile ma mutacico, astenico, poco collaborante, miotico. PA 130/80 mmHg, FC 75 R, satO2 in O2 tp a 4 L/min 98%. EGA art=pH 7.35, pCO2=48 mmHg, pO2=63 mmHg, HCO3=20 mEq/L, BE -4. Obiettivamente edemi diffusi a livello presacrale, toracico e agli arti superiori, addome piano, poco trattabile per contrattura muscolare, non dolente, peristalsi presente. Cuore toni validi ritmici. Torace malvalutabile per scarsa collaborazione, apparentemente rumori grossolani umidi come da secrezioni.

La terapia in atto comprendeva Fentanyl transdermico 75 mcg/h, Cefazolina ev, Enoxaparina, Salbutamolo e Beclometasone aerosol, O2 tp 4L/min, Eritropoietina.

Nell’ipotesi di intossicazione da Fentanyl si rimuoveva immediatamente il cerotto e si programmava TAC encefalo e EEG urgenti. La TAC senza mezzo di contrasto risultava negativa per eventi ischemici e/o emorragici mentre l’EEG (Figura 4) mostrava uno stato di male epilettico generalizzato non convulsivo. Il neurologo impostava terapia con Diazepam ev e Desametasone ev con lento recupero dello stato di coscienza.

In data 18/8/2015 improvvisa emorragia arteriosa da deiescenza di sutura chirurgica a livello della femorale sx, utilizzata dai chirurghi vascolari per i ripetuti interventi di riparazione endovascolare dell’aneurisma dell’aorta addominale, che ha richiesto un intervento chirurgico in emergenza di sutura dell’arteria femorale e più di 15 emotrasfusioni. Il paz veniva poi ricoverato in Rianimazione e successivamente trasferito in Nefrologia, dove un successivo EEG documentava la regressione dello stato di male epilettico non convulsivo (Figura 5). Si sospendeva pertanto la terapia con Diazepam e Desametasone e si impostava terapia con Meropenem ev in base all’antibiogramma pervenuto in seguito a esecuzione di tampone della ferita cutanea, positivo per Pseudomonas Aeruginosa e Klebsiella Pneumoniae.

In data 15/9 comparsa di massa pulsante a livello dell’arteria femorale sx compatibile con psudoaneurisma dell’arteria femorale, per cui il paziente veniva nuovamente trasferito in Ch Vascolare dove veniva effettuato un intervento di by-pass iliaco femorale senza ulteriori complicanze. Il paziente veniva successivamente dimesso ed è tuttora in buon compenso clinico, proseguendo l’abituale trattamento emodialitico trisettimanale.

Discussione

Il Fentanyl (con i suoi analoghi Alfentanil e Sufentanil) è considerato un farmaco sicuro nel controllo del dolore da moderato a severo nei pazienti con insufficienza renale [3] [6].

Una metanalisi sull’uso degli oppioidi nei pazienti con dolore da cancro e MRC conferma questa indicazione [1], ma al tempo stesso sottolinea come i dati disponibili in letteratura non si basano su studi randomizzati e controllati, bensì su studi prospettici o retrospettivi.

Il Fentanyl è un agonista puro per i recettori mu degli oppioidi. Ha un’azione analgesica da 75 a 125 volte maggiore della Morfina. Somministrato per via endovenosa, ha un’elevata rapidità d’azione (30 sec) e limitata durata (30-60 minuti). La somministrazione per os è gravata da un elevato effetto di primo passaggio epatico (>70%) che inattiva il farmaco stesso. Può essere somministrato efficacemente per via transmucosale orale sottoforma di lollypop o compresse orosolubili, soprattutto per il trattamento del dolore episodico intenso (breakthrough pain) o periprocedurale. È un farmaco sintetico con un’elevata lipofilia che garantisce la cessione della molecola attraverso la cute, motivo per cui la via preferenziale di somministrazione utilizzata è quella transdermica, che garantisce un assorbimento lento e costante riducendo gli effetti collaterali da bolo.

Nei pazienti naive alle terapie con oppiacei sono necessarie 24 ore prima del raggiungimento dello steady-state; se il paziente proviene da un trattamento con altro oppiaceo, è necessario ridurre l’oppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state con il Fentanyl.

Il Fentanyl subisce un catabolismo interamente epatico e viene escreto con le urine sottoforma di vari metaboliti, tutti farmacologicamente inattivi, il cui principale è il Norfentanil. Per questi motivi il Fentanyl viene considerato sicuro nell’insufficienza renale. Il Fentanyl ha tuttavia un elevato volume di distribuzione (4L/Kg), un elevato legame alle proteine plasmatiche (80%) e un peso molecolare moderatamente alto (528 Da), per cui il farmaco non viene rimosso dall’emodialisi [7] (full text) anche se ci sono alcune evidenze sperimentali che mostrano un adsorbimento significativo ad una particolare membrana di emodialisi [8].

Tra gli effetti collaterali più comuni vengono descritti insonnia, agitazione, capogiri, nausea e vomito, stipsi, cefalea. Tra gli effetti non comuni si annoverano ipotensione, bradicardia, miosi, depressione respiratoria e crisi epilettiche generalizzate tonico-cloniche.

Lo stato di male epilettico (SE), secondo la Nuova Classificazione stilata nell’ottobre 2015 dall’ILAE (International League Against Epilepsy), consiste in “crisi epilettiche che si ripetono per un tempo superiore a 30 minuti senza recupero tra una crisi e l’altra, o in un’unica crisi di durata superiore a 30 minuti. Lo stato epilettico è conseguente sia al fallimento dei meccanismi che normalmente terminano una crisi epilettica sia all’attivazione di meccanismi che conducono a crisi con durata abnormemente prolungata.” [9].

Rappresenta un’emergenza neurologica in quanto la ripetizione di convulsioni generalizzate porta ad un impegno respiratorio e cardiocircolatorio molto intenso.

Il razionale di questa definizione risiede nell’osservazione che il danno neuronale irreversibile si verifica dopo 30 minuti di attività epilettica continua, anche se gli esperti della Task Force suggeriscono di intervenire con il trattamento farmacologico quando una crisi epilettica dura oltre la soglia dei 5 minuti, al fine di prevenirne la trasformazione in stato epilettico vero e proprio.

La probabilità che si instauri un danno neuronale dipende dalla localizzazione del focus epilettico, dall’intensità dello stato di male e dall’età del paziente. Inoltre, è importante sottolineare come quasi la metà dei pazienti che presentano come esordio uno stato di male epilettico non abbiano una storia di epilessia.

Lo stato epilettico in corso di sepsi, e conseguente ai mediatori della sepsi, di per se non esiste, mentre è molto frequente un’alterazione dello stato mentale, sia in senso sedativo-soporoso, sia soprattutto nel senso di un’agitazione psicomotoria. Lo stato epilettico è frequente se l’infezione primitiva si trova a livello del sistema nervoso centrale (meningite, ascesso cerebrale, encefalite). Le infezioni possono fungere da trigger per l’epilessia nel momento in cui possono scatenare un picco di assorbimento di Fentanyl, concomitante all’aumento della temperatura corporea [10].

Gli stati di male epilettico non convulsivi (NCSE) possono configurarsi come stato di male generalizzato oppure uno stato di male focale (crisi focali prolungate). Possono essere diagnosticati con sicurezza solo tramite EEG in quanto una condizione di confusione mentale può essere erroneamente scambiata per un disturbo tossico-metabolico. Il trattamento prevede come prima scelta l’uso di Benzodiazepine ev; se lo stato epilettico permane, si utilizza come seconda scelta la Fenitoina. Nei casi più gravi e refrattari, si ricorre alla infusione endovena di barbiturici e all’anestesia generale (con Midazolam e Tiopentale) con necessità di ricovero del paziente in Rianimazione [9].

Nel primo caso descritto, la paziente era naive agli oppiacei e ha sviluppato un NCSE generalizzato verosimilmente secondario ad un accumulo del farmaco (erano stati somministrati dosaggi crescenti di Fentanyl compresa la formulazione per via transmucosale orale durante dialisi). Il concomitante utilizzo di altri farmaci necessari per trattare l’infezione dell’ulcera ischemica del piede può aver causato un’interazione con il Fentanyl: in particolare, gli induttori del citocromo CYP3A4 (come la Rifampicina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di Fentanyl con un conseguente riduzione dell’effetto terapeutico e con necessità di aumento del dosaggio del farmaco. Inoltre, è noto come la Levofloxacina possa ridurre la soglia convulsiva.

In ogni caso, le manifestazioni da overdose di Fentanyl si sono verificate a dosaggi piuttosto bassi del farmaco stesso (25 mcg/h il cerotto; solo una somministrazione di Fentanyl per via transmucosale) e il Naloxone non è stato efficace nell’antagonizzare appieno gli effetti dell’oppiaceo, anzi, si è reso necessario, proprio per la gravità delle alterazioni di coscienza, l’utilizzo di una benzodiazepina (Lorazepam).

Nel secondo caso descritto, il sovradosaggio da Fentanyl può essersi verificato per un inadeguata titolazione della terapia, dal momento che il paziente proveniva da una terapia del dolore combinata (prima Ossicodone/Naloxone) e successivamente Ossicodone puro più FANS (Ketoprofene) e Steroide (Desametasone). Il cerotto transdermico aveva un dosaggio più elevato (75 mcg/h), corrispondente a 80-100 mg/die di Ossicodone secondo la scala equianalgesica degli oppioidi, quando in precedenza stava assumendo una dose pari a 40 mg di Ossicodone.

Lo stato di male epilettico è regredito con una sola terapia di prima linea (Benzodiazepina e Steroide ev), per una minore gravità delle alterazioni di coscienza all’esordio.

Conclusioni

La terapia del dolore da moderato a severo nei pazienti con MRC in dialisi negli ultimi tempi richiama sempre più l’attenzione del nefrologo, del neurologo e in alcuni casi anche dell’anestesista, in merito al corretto dosaggio dei farmaci utilizzati per il controllo del dolore. Tutti gli oppioidi hanno un rischio di tossicità nella MRC, che può comparire a dosaggi anche estremamente bassi.

Farmaci considerati “sicuri” dal punto di vista degli effetti indesiderati, come il Fentanyl, devono comunque essere attentamente monitorati, soprattutto nei pazienti in terapia sostitutiva, dal momento che sono poco suscettibili di essere rimossi con l’emodialisi (mancano ad oggi dati significativi sull’efficacia della dialisi peritoneale).

Lo stato di male epilettico generalizzato non convulsivo può essere un importante e grave effetto collaterale della terapia con Fentanyl, meno raro di quanto segnalato in letteratura, nei pazienti con MRC in emodialisi.

L’EEG, se eseguito in caso di variazione acuta dello stato di coscienza, risulta un esame rapido e a basso costo e consente di fare correttamente diagnosi, qualora sia supportato da una clinica suggestiva.