La presenza di cristalli di sodio polisterene sulfonato nella parete colica: fattore patogenetico o semplice marker di somministrazione?

Introduzione

L’iperpotassemia è un disturbo elettrolitico frequente, in particolare nei pazienti affetti da malattia renale cronica sia in dialisi che in fase conservativa, specialmente con l’uso di farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Le terapie mediche più utilizzate per il trattamento dell’iperkaliemia comprendono il sodio polistirene solfonato (SPS, Kayexalate®), resina a scambio ionico in grado di legare il potassio scambiandolo con il sodio a livello del lume intestinale [1]. Recentemente sono emerse preoccupazioni riguardo la sicurezza del farmaco. In particolare sono stati riportati numerosi casi di eventi avversi gastrointestinali, fino alla necrosi e perforazione intestinale, connessi all’utilizzo dell’SPS in particolare se somministrato con sorbitolo [2] (full text).

Riportiamo un caso clinico che ha caratteristiche di comune riscontro nella pratica clinica. Paziente maschio, diabetico di 64 anni, in emodialisi da due anni, in terapia con 30 g di Kayexalate per due giorni alla settimana (durante l’intervallo interdialitico lungo), al quale vengono riscontrate lesioni intestinali sospette per danno iatrogeno da Kayexalate.

Caso Clinico

Paziente di sesso maschile di 64 anni, uremico cronico in trattamento emodialitico da due anni; anamnesi di diabete mellito tipo 2 complicato da nefropatia diabetica, pregresso ictus cerebrale ischemico, ipertensione arteriosa, broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il paziente aveva eseguito 12 mesi di dialisi peritoneale prima di iniziare l’emodialisi mediante catetere venoso centrale tipo Tesio. Il cambio di terapia si era reso necessario per scarso controllo del bilancio idrico. Veniva riferita assunzione frequente di senna per regolarizzare la funzione intestinale. Si ricovera una prima volta per rettorragia acuta. Nei tre mesi precedenti il ricovero il paziente aveva assunto il sodio polistirene solfonato, al dosaggio di 30 g/die per os durante l’intervallo interdialitico lungo per la persistente iperpotassemia pre-dialitica (valori oscillanti tra 6.5 e 8.0 mEq/L).

Al momento del ricovero il paziente era ipoteso PA 100/50 mmHg, tachicardico (FC 120 /min), emoglobina 7.5 g/dl e per questo venne emotrasfuso (3 sacche di emazie concentrate) e sottoposto a colonscopia che mostrava “mucosa di cieco e ascendente ulcerata e facilmente sanguinante. Retto indenne. Gavoccioli varicosi rettali”. Conclusioni: colite aspecifica. I risultati istologici riportavano: “flogosi produttiva ad impronta essudativa della mucosa. Presenti cristalli riconducibili a Kayexalate. Reperti coerenti con alterazioni iatrogene da Kayexalate” (Figura 1).

Alla luce del referto istologico viene sospesa la terapia con Kayexalate ed intrapresa terapia con mesalazina. Da allora al paziente non è stato più prescritto Kayexalate.

Dopo 14 mesi, a seguito di un nuovo episodio di rettorragia, viene eseguito un ulteriore controllo endoscopico con riscontro di: “fondo ciecale friabile e facilmente sanguinante. Non altre alterazioni. Congestione dei plessi emorroidari a livello del canale anale”. All’esame istologico: “frammento di mucosa intestinale con flogosi produttiva ed essudativa e con presenza di alcuni cristalli riconducibili a kayexalate. Presenza di indurito necrotico e tessuto di granulazione. Reperti coerenti con alterazioni iatrogene da Kayexalate” (Figura 2).

Dopo altri 10 mesi, quindi a distanza di circa 2 anni dal primo episodio di rettorragia, il paziente viene ricoverato per un quadro di addome acuto. Viene eseguito intervento di emicolectomia destra, appendicectomia e resezione del colon trasverso per esteso infarto intestinale. L’esame istologico era compatibile con lesione ischemica. A distanza di 3 giorni dall’intervento chirurgico avviene l’exitus.

Discussione

Il Kayexalate (sodio polistirene solfonato), è una resina utilizzata per il trattamento medico dell’iperpotassemia. Dal punto di vista chimico, le resine a scambio ionico sono polimeri non solubili ai quali vengono attaccati dei gruppi reattivi carbossilici o solfonici. Quando la resina è posta in una soluzione salina i cationi a loro legati si scambiano con cationi liberi presenti nella soluzione [2] (full text). Ad esempio, durante il passaggio del sodio polistirene solfonato attraverso l’intestino (somministrazione orale) oppure durante la ritenzione del farmaco a livello del colon (somministrazione tramite clistere) gli ioni sodio vengono parzialmente rilasciati e sostituiti da ioni potassio. In gran parte questo meccanismo si svolge a livello del grosso intestino [3].

Già poco dopo l’introduzione in commercio, avvenuta nel 1953, venne però riscontrata la capacità del SPS di determinare grave stipsi [2] (full text). Per tale motivo nel 1961 Flinn descrisse l’utilizzo del Kayexalate associato al sorbitolo, lassativo di tipo osmotico. Questa associazione era in grado di prevenire la costipazione e la prolungata ritenzione della resina. Da allora si è assistito ad un frequente utilizzo della resina associata al sorbitolo, anche in formulazioni precostituite. Nonostante questo non sono presenti evidenze scientifiche che dimostrino una maggiore efficacia della resina grazie all’aggiunta del sorbitolo ma, al contrario, sono comparse evidenze sulla pericolosità di questa associazione [2] (full text).

Fino al 2005 infatti, la Food and Drug Administration (FDA) ha ricevuto 35 segnalazioni di gravi effetti avversi gastrointestinali, talora anche mortali, in seguito all’utilizzo di Kayexalate, sia in somministrazione orale che rettale [2] (full text).

Sono state segnalate prevalentemente lesioni del grosso intestino, associate al riconoscimento anatomo-patologico di cristalli di Kayexalate nel lume intestinale, necrosi della mucosa, edema e infiammazione transmurale, peseudomembrane e rilievi caratteristici di ischemia intestinale in assenza di lesioni vascolari evidenti. Nella maggioranza dei casi le lesioni interessavano cieco, colon ascendente, talvolta il trasverso e il tratto terminale dell’ileo.

La sintomatologia addominale, caratterizzata da dolore addominale seguita da distensione e emorragia gastrointestinale, generalmente iniziava dalle 3 ore dopo la prima somministrazione fino a 11-12 giorni dopo. Spesso queste lesioni presentavano una gravità tale da richiedere l’immediato intervento chirurgico e talvolta sono state responsabili del decesso del paziente [4][5] [6] [7] [8].

Nel Settembre 2009 quindi la FDA ha emesso una nota relativa al sodio polistirene solfonato nel quale vengono ricordati i fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni intestinali e dove viene sconsigliato l’utilizzo del Kayexalate® in associazione al sorbitolo, proprio a causa dei gravi effetti avversi gastrointestinali [9].

Dal punto di vista patogenetico, il danno gastrointestinale da Kayexalate® non è ancora del tutto chiaro. Fattori che possono favorire la comparsa delle lesioni sono l’uremia, l’ipovolemia, l’immediato periodo post-operatorio, la vasculopatia periferica, la terapia immunosoppressiva, la preesistenza di alterazioni funzionali, strutturali e ischemiche dell’intestino [10] (full text)[11] (full text). Infatti la ridotta motilità del colon aumenta il tempo di contatto del SPS con la mucosa intestinale e quindi predispone alla necrosi intestinale [12].

Lo studio istologico del tratto gastrointestinale affetto può evidenziare la presenza di cristalli di SPS. Essi presentano un aspetto romboidale, basofili, di colore viola scuro e aderenti alla superficie dell’epitelio. Sono tipicamente PAS (periodic acid Shiff) positivi e non polarizzabili [12].

Lo studio di Lillemoe ha riportato prove sperimentali su modelli murini che implicano soprattutto il sorbitolo, piuttosto che il Kayexalate, come agente responsabile della necrosi del colon [10] (full text). Più recentemente però Harel, in una revisione sistematica della letteratura, riporta 58 casi di eventi avversi gastro-intestinali associate all’utilizzo di Kayexalate, suggerendo un possibile ruolo patogenetico esclusivo della resina: sono infatti riportati 17 eventi avversi gastrointestinali senza la co-somministrazione di sorbitolo [13]. A conferma di questi dati, un recente studio sperimentale condotto su ratti ha infatti messo in luce la responsabilità primaria della resina nel determinare la necrosi intestinale, ipotizzando inoltre che nello studio di Lillemoe il riscontro della tossicità del sorbitolo fosse dovuta all’eccessiva osmolarità della soluzione utilizzata sperimentalmente (90%) rispetto a quella utilizzata correntemente in ambito clinico (33%) [14] (full text). Negli ultimi anni il SPS è stato utilizzato anche pre-caricato con calcio anziché con sodio. Anche in questo caso, sia in somministrazione orale che rettale, sono stati riportati casi di necrosi intestinale, indipendentemente dalla presenza o meno del sorbitolo[15] (full text) [16] [17] [18] [19].

Nel caso qui descritto il riconoscimento dei cristalli di SPS nel primo esame istologico ha portato immediatamente ad ipotizzare una colite da SPS, con sospensione della terapia. Questo era avvenuto nonostante la dose fosse decisamente bassa (30 g due volte alla settimana, nell’intervallo interdialitico lungo), in somministrazione orale e senza sorbitolo, e che la sintomatologia fosse comparsa dopo circa tre mesi dall’inizio dell’assunzione di Kayexalate. In letteratura Harel riporta la comparsa dei sintomi dopo una mediana di 2 giorni dalla prima somministrazione e solamente 7 pazienti sono stati trattati con la resina per oltre un mese [13]. Il Kayexalate era stato comunque sospeso e mai più reintrodotto in terapia, ed il paziente trattato con successo con la mesalazina senza necessità di intervento chirurgico.

Dopo circa 14 mesi si è ripresentato un quadro clinico simile al precedente, è stata eseguita colonscopia e l’esame istologico della biopsia del colon ha evidenziato la persistenza dei cristalli di SPS. L’exitus è avvenuto poi dopo 24 mesi dal primo episodio per infarto intestinale senza riconoscimento dei cristalli di kayexalate nella mucosa. Del resto l’ischemia intestinale non è infrequente nei pazienti in trattamento emodialitico cronico: ultrafiltrazione intensiva, ipotensione intradialitica, aterosclerosi sistemica, le calcificazioni vascolari, il diabete mellito, lo scompenso cardiaco congestizio, l’età avanzata, l’utilizzo di farmaci con potenziale effetto vasocostrittivo sono tutte condizioni predisponenti.

Seppur l’episodio che ha portato all’exitus sia stato un infarto intestinale massivo, non in certa relazione alla presenza dei cristalli di kayexalate nella mucosa intestinale, la persistenza dei cristalli nella mucosa per mesi dopo la sospensione dell’assunzione orale di kayexalate lascia ragionevoli dubbi sull’innocuità del reperto.

Quindi, il rischio di lesioni intestinali, anche se assunto senza sorbitolo, per os o in fase calcica, limita fortemente la sicurezza del SPS. Recentemente è stata approvata dalla FDA un nuovo chelante intestinale del potassio, denominato Patiromer[19] [19] [20]. Esso è efficace nel ridurre la potassiemia, è ben tollerato, ma dal potenziale effetto negativo sull’assorbimento di altri farmaci per via orale. In fase di sviluppo un’altra resina intestinale a scambio ionico, denominata ZS-9 (sodium zirconium cyclosilicate), promettente sul piano clinico e della tollerabilità [21].

In conclusione, questo caso pur non dimostrando se i cristalli depositati nella parete del colon siano inerti o abbiano contribuito all’evento finale, sottolinea cautela nell’uso anche per os, a minime dosi e senza sorbitolo del Kayexalate almeno in pazienti con CKD ad elevato rischio cardiovascolare. Dato che la revisione della letteratura evidenzia il rischio di gravi complicanze a carico del colon, appare opportuno che l’impiego di kayexalate, specialmente nelle somministrazioni croniche, debba essere decisamente accorto e limitato a reali necessità.