Magnesio, calcio e potassio: “Nessuno nasce solo o è nato per sé solo”

Introduzione

A differenza di sodio, potassio, calcio e fosforo, la cui omeostasi dipende da diversi ormoni, il magnesio (Mg) è trattato dall’organismo come un orfano: il suo equilibrio è infatti determinato unicamente dall’ intake dietetico e dalla escrezione urinaria [1]. Il 30-50% del magnesio introdotto con la dieta viene assorbito a livello intestinale, nel piccolo intestino per via paracellulare, secondo gradiente di concentrazione, e nel crasso per via transcellulare tramite i canali TRPM6 e TRPM7. A livello renale viene riassorbito il 95-99% del magnesio filtrato, di cui il 10-25% a livello del tubulo prossimale e il 50-70% a livello dell’ansa di Henle per via paracellulare secondo un gradiente di concentrazione generato dal sodio e dall’acqua. Il tubulo contorto distale determina la concentrazione urinaria finale di magnesio, circa il 10 % viene assorbito per via transcellulare tramite il canale luminale TRPM6. TRPM6 può formare omotetrameri oppure etero tetrameri con TRPM7, anche se ad oggi non è ancora chiaro se quest’ultimo abbia un ruolo determinante per il corretto funzionamento del canale. La trascrizione, l’espressione a livello della membrana basale e la funzionalità di TMPR6 sono regolate da diversi fattori tra cui hanno una particolare rilevanza la dieta, l’equilibrio acido-base, gli estrogeni, l’insulina e il fattore di crescita dell’epidermide (EGF). Sempre a livello del tubulo distale è presente anche un trasporto di tipo passivo determinato dal gradiente elettrico prodotto dal flusso di potassio dalla cellula al lume tubulare [2] (full text).

Case report

Riportiamo il caso di un uomo di 77 anni, portatore di trapianto renale da tredici anni, in trattamento con ciclosporina, steroide e micofenolato sodico. Il paziente giungeva al controllo ambulatoriale di routine lamentando astenia, inappetenza, facile irritabilità e disturbi dell’equilibrio da circa un mese; all’esame obiettivo si riscontrava instabilità nella deambulazione e tremori a piccole scosse evidenziabili al Mingazzini. Veniva pertanto eseguito test di Tinetti con punteggio di 15/28 (alto rischio di caduta). Circa una settimana dopo il paziente si ripresentava alla nostra osservazione riferendo caduta accidentale con conseguente frattura del polso. Gli esami ematochimici mostravano creatinina 2.7 mg/dl, azotemia 53 mg/dl, velocità di filtrazione glomerulare calcolata con formula MDRD 3 24 ml/min/mq, albumina 3,4 g/dl, calcemia 6,8 mg/dl (corretta per l’albumina 7,2 mg/dl) e potassiemia 3 mEq/L, i valori di ciclosporinemia erano 115 ng/ml e 750 ng/ml, rispettivamente al tempo zero e alla seconda ora. I valori di azotemia, fosforo, albumina, proteine totali, l’assetto lipidico e marziale deponevano inoltre per uno stato di malnutrizione. Sulla base del riscontro di ipopotassiemia e ipocalcemia veniva richiesto dosaggio del Mg sierico e urinario i cui valori erano rispettivamente di 0,9 mg/dl (vn 1.59-2.56 mg/dl) e 10 mg/24h (vn 60-210 mg/24h). Il calcolo della frazione di escrezione del magnesio risultava del 4,7 %. Veniva avviata supplementazione orale con magnesio pidolato due fiale al giorno corrispondenti a 244 mg di ione Mg++. Dopo due settimane, al ricontrollo: magnesiemia 1,7 mg/dl, potassiemia 3,4 mEq/L, calcemia 8,9 mg/dl. veniva ripetuto il test di Tinetti, che mostrava un miglioramento soprattutto per la sezione riguardante la componente dell’equilibrio, punteggio totale 22/28 (rischio medio di caduta). Dal punto di vista clinico si rilevava un miglioramento del tono dell’umore, la scomparsa dei tremori e benessere soggettivo.

Discussione

L’alterazione dell’equilibrio, i tremori, i disturbi del tono dell’umore, l’ipocalcemia e l’ipokaliemia riscontrati nel paziente sono tutte manifestazioni cliniche riconducibili all’ipomagnesiemia.

La deplezione di magnesio nel caso sopra riportato è da attribuire verosimilmente alla malnutrizione, all’assunzione cronica dell’inibitore di pompa e alla terapia con ciclosporina. Considerato il valore della frazione di escrezione del magnesio del 4,7%, inappropriatamente alto in rapporto alla concentrazione plasmatica dello ione, la sua carenza è da riferirsi prevalentemente ad una perdita renale. Tale concetto è supportato anche dal valore di magnesiuria, basso in valore assoluto ma elevato in relazione al grado di ipomagnesiemia. L’ipomagnesiemia è dimostrabile in circa il 90% dei pazienti portatori di trapianto renale in trattatamento con inibitori delle calcineurine ICN, nel 35% di questi la carenza persiste nonostante la supplementazione orale [3] [4] [5] [6].

A livello sperimentale è stato osservato che nei ratti trattati con ciclosporina ed FK506 la perdita di magnesio urinario aumenta con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica dello ione, tra i meccanismi mediante i quali ciò avviene assumono particolare rilevanza la downregolazione dell’mRNA per il TRPM6 e l’inibizione della via di trasduzione del segnale di EGF da parte di questi farmaci a livello del tubulo contorto distale [2] (full text) [6] [7] (full text) [8] (full text) [9] (full text).

Le manifestazioni cliniche dell’ipomagnesiemia comprendono disturbi neuromuscolari (atassia, debolezza muscolare, astenia, apatia, depressione, alterazioni dello stato mentale fino al coma, disturbi dell’equilibrio, tremori, convulsioni e tetania, depressione dei muscoli respiratori) e alterazioni elettrocardiografiche con allungamento del tratto QT fino all’insorgenza di torsione di punta.

La deplezione sintomatica di magnesio è spesso associata a varie alterazioni biochimiche come l’ipokaliemia, l’ipocalcemia e l’alcalosi metabolica. I meccanismi che sottendono queste manifestazioni sono noti solo in parte. I principali fattori determinanti ipocalcemia in corso di ipomagnesiemia sono: l’ipoparatiroidismo, la resistenza al paratormone a livello periferico e la carenza di vitamina D. Ci sono evidenze che il recettore sensibile al calcio (CaSR) sia attivato fisiologicamente non solo dal calcio ma anche dal magnesio, una carenza di quest’ultimo determinerebbe un’ipocalcemia secondaria sia mediante un effetto inibitorio sulla secrezione del paratormone sia impedendo l’azione di quest’ultimo a livello periferico (attraverso una minore attivazione delle proteine G e la conseguente riduzione della stimolazione dell’adenilato ciclasi) [10] [11] (full text). L’ipocalcemia in questa condizione è inoltre sostenuta anche da una ridotta conversione a livello renale della 25-OH vitamina D a 1,25 OH vitamina D [12]. Per quanto riguarda invece l’ipokaliemia ci sono evidenze che la perdita di potassio nei pazienti ipomagnesemici sia dovuta ad un’aumentata secrezione di potassio nel dotto collettore e nel tubulo collettore corticale. Questo avviene perchè a livello delle cellule del tubulo collettore la fuoriuscita di potassio, mediata dai canali ROMK, è inibita fisiologicamente dalla concentrazione intracellulare di magnesio;pertanto in quelle situazioni in cui essa diminuisce viene meno questo meccanismo con conseguente aumento della kaliuria. Per questo motivo è difficile correggere un’ipokaliemia se non si ripristina contemporaneamente anche il pool di magnesio, il potassio esogeno infatti, non essendo trattenuto dalle cellule, viene perso con le urine. [13] (full text) [14] (full text).

La maggior parte dei pazienti trapiantati, che sviluppano ipomagnesiemia in seguito all’assunzione di ICN, sono asintomatici [3] [4] [5] [6]. Questo accade perchè tale deplezione si sviluppa lentamente nel tempo, consentendo l’instaurarsi di vari meccanismi di adattamento, tra cui la consensuale riduzione del magnesio intracellulare che mantiene invariato il potenziale transmembrana delle cellule [10] [15]. Questo equilibrio viene meno nel momento in cui il deficit raggiunge un grado di severità tale da esaurire i depositi o quando insorgono delle situazioni di perdita acuta su una condizione di carenza di base [10] [11] (full text).

È pertanto raccomandabile il monitoraggio dei livelli sierici di magnesio in questi pazienti. Tale approccio è necessario al fine di individuare precocemente un’ ipomagnesiemia asintomatica per prevenirne le complicanze.