Impatto del Covid-19 sul trapianto renale: focus sull’attività in Sicilia

Abstract

La pandemia da COronaVIrus Disease 2019 (Covid-19) ha determinato una rapida e drastica trasformazione degli ospedali di tutto il nostro paese, cambiando radicalmente l’attività clinica intra- ed extra-ospedaliera. Anche l’area nefrologica, ed in particolare l’attività trapiantologica, ha subito gli effetti negativi della pandemia, con una riduzione del numero delle donazioni e, conseguentemente, dei trapianti.

Di seguito, riportiamo i dati relativi all’attività di trapianto di rene nella regione Sicilia dal 2019 a luglio 2021, analizzando gli effetti ed i cambiamenti correlati al Covid-19.

Parole chiave: Covid-19, pandemia, trapianto renale, attività siciliana

Introduzione

La pandemia da Covid-19 ci ha colti estremamente impreparati, con drammatiche conseguenze di tipo sociale, economico e politico. La crisi sanitaria che ne è scaturita, è stata caratterizzata da una rapida e drastica trasformazione degli ospedali dell’intero paese.

In particolare, la sindrome respiratoria acuta severa da coronavirus 2 (SARS-CoV 2) ha posto una serie di problematiche di decision-making clinico ed amministrativo in tutto l’ambito nefrologico, e soprattutto nell’area dei trapianti di rene. Sin dalla sua prima manifestazione alla fine del 2019 [1], è apparso chiaro il maggior rischio di morte e di gravi complicanze respiratorie per i pazienti immunocompromessi, tra cui i riceventi di trapianto d’organo solido [2]. Inoltre, il rischio di sviluppare la malattia da un donatore di organi infetto era sconosciuto. Fattori epidemiologici, periodo di incubazione, viremia e vitalità del CoV-2 nel sangue e nei compartimenti dei diversi organi rendono inoltre variabile la probabilità di trasmissione del virus.

In tale contesto, i centri di trapianto renale della Regione Sicilia e di tutta Italia hanno dovuto far fronte a numerosi problemi di gestione clinica, correlati all’elevata incidenza di infezione in alcune aree del nostro paese [3]. Proprio per l’eterogeneità dei tassi di incidenza regionali dell’infezione, i centri sono stati lasciati liberi di sviluppare delle linee guida interne relative ai diversi aspetti dell’attività trapiantologica, attenendosi comunque alle linee guida del Centro Nazionale Trapianti in merito alla gestione dei donatori [4].

La comunità scientifica internazionale e le organizzazioni di trapianto con un pronto e immediato sistema di collaborazione hanno, infatti, utilizzato le conoscenze disponibili e le esperienze dei centri operanti nelle aree endemiche più coinvolte, per creare delle linee guida per gli operatori sanitari.

 

I trapianti in Italia e nel mondo

Secondo una recente indagine epidemiologica condotta in 22 paesi e pubblicata su Lancet Public Health, durante la prima ondata della pandemia da SARS-CoV 2 il numero dei trapianti d’organo nel mondo è diminuito di un terzo rispetto allo stesso periodo dell’anno precedente, con casi di interruzione dell’attività chirurgica fino al 90%. I trapianti di rene, in tale contesto, hanno mostrato la maggiore riduzione (circa il 40%). L’attività di trapianto si è ridotta in misura marcata nei paesi dove ci sono stati più decessi a causa del Covid ma in Italia, USA, Slovenia, Svizzera e Belgio, nonostante l’elevata mortalità, l’attività è presto ripresa [5]. Nel corso di questa pandemia, si è passati, infatti, da un momento iniziale di arresto dell’attività trapiantologica, limitata a trapianti urgenti salvavita, all’attuale momento storico in cui, forti delle esperienze positive, esistono protocolli che consentono di utilizzatore organi da donatori guariti dall’infezione.

Ad oggi, non è stata ancora segnalata alcuna trasmissione di Cov-2 con il trapianto di organi e le esperienze preliminari effettuate nel nostro paese con l’utilizzo di organi da donatori con infezione virale attiva, di cui una delle prime in Sicilia, con un trapianto di fegato, non hanno comportato alcuna conseguenza negativa nei riceventi. Secondo il protocollo stilato dal Centro Nazionale Trapianti, è possibile effettuare trapianti di organi salvavita provenienti da donatori deceduti positivi al Covid. Secondo le linee guida, i pazienti devono essere in gravi condizioni cliniche, per le quali, a giudizio del team medico responsabile del trapianto, il rischio di morte o di evoluzione di gravi patologie connesso al mantenimento in lista d’attesa rende accettabile quello conseguente all’eventuale trasmissione di patologia donatore-ricevente.

 

I trapianti in Sicilia

La Sicilia è stata tra le regioni italiane inizialmente meno colpite dalla pandemia, che stava invece vessando le regioni settentrionali. Le esperienze dei centri trapianto del Nord Italia sono state fondamentali per consentirci di lavorare in anticipo creando un sistema sicuro.

Per quanto concerne la Regione Sicilia, nonostante la pandemia, tutti i centri sono rimasti attivi con un aumento dell’attività di trapianto renale, sia regionale che extra-regionale (Tabella I) [6].

  2019   2020   2021  
  REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE
ISMETT 15 27 16 32 14 15
OSPEDALE CIVICO DI PALERMO 14 22 12 30 5 11
POLICLINICO UNIVERSITARIO DI CATANIA 8 1 24 10 12 3
Tabella I: Attività di trapianto renale nei centri siciliani dal 2019 a luglio 2021

Anche il numero di trapianti combinati (fegato-rene, rene-pancreas e cuore-rene) è aumentato nel 2020 e fino a luglio 2021, in confronto al 2019 (Tabella II) [6].

  2019 2020 2021
  REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE
FEGATO-RENE 1 1 4 1
RENE-PANCREAS 1 1 1
CUORE-RENE 1
Tabella II: Trapianti combinati eseguiti in Sicilia dal 2019 a luglio 2021

Questi dati sono il risultato, in parte, della sospensione dell’attività dei centri trapianto del Nord Italia che, per l’emergenza Covid, sono stati costretti a sospendere un’attività elettiva, non urgente e non salvavita come il trapianto di rene ed, in parte, del miglioramento dell’attività del procurement regionale. Sono stati, infatti, eseguiti 72 trapianti con reni provenienti da donatori extra-regione nel 2020 [6]. Inoltre, in Sicilia, l’attività di trapianto da vivente è stata sospesa solo nei mesi cruciali del secondo trimestre del 2020, per poi riprendere e mantenere degli adeguati standard di sicurezza, posticipando i trapianti di rene non pre-emptive.

 

La riorganizzazion della attività clinica e non solo

I centri trapianto hanno riorganizzato l’attività clinica, creando un sistema di protezione per i neo trapiantati in regime di degenza che prevedeva tamponi molecolari seriali per i pazienti ricoverati e per il personale coinvolto nella loro gestione. L’attività ambulatoriale di follow-up post-trapianto è stata modificata radicalmente, limitando le visite in presenza ai trapiantati recenti ed effettuando video consulti per i trapiantati di vecchia data, con il controllo degli esami ematochimici, del diario pressorio, del bilancio idrico ed un colloquio. Questa modalità ha consentito di limitare gli accessi non urgenti, ma ha evitato di abbandonare i pazienti in follow-up.

Inoltre, i trapiantati con infezione attiva sono stati presi in carico dai nefrologi dei centri trapianto, in collaborazione con il territorio e le unità di pneumologia, per la gestione delle complicanze e della terapia immunosoppressiva. I casi più gravi sono stati trasferiti presso l’unità operativa di terapia intensiva dell’ISMETT (Mediterranean Institute for Transplantation and Advanced Specialized Therapies) di Palermo, selezionata dalla regione Sicilia per la cura dei pazienti con necessità di ossigenazione extra-corporea a membrana (ECMO).

Il Centro Regionale Trapianti siciliano ha recentemente realizzato un’app in grado di fornire tutte le informazioni necessarie sulla donazione degli organi, sui trapianti e sulle liste d’attesa, e permettere l’invio del modulo per esprimere la propria volontà alla donazione. In piena pandemia, la regione siciliana ha puntato, dunque, a ridurre le distanze ed avvicinare i cittadini ai temi della donazione e del trapianto.

Inoltre, al fine di assicurare un nuovo impulso all’attività trapiantologica, l’assessorato regionale ha individuato forme di incentivo e remunerazione delle prestazioni correlate allo svolgimento di attività mediche di rianimazione nel settore della donazione degli organi.

Infine, con l’avvento della vaccinazione, pur consapevoli della ridotta risposta nei pazienti riceventi un trapianto d’organo, è stata data priorità ai trapiantati, con il coinvolgimento diretto di alcuni centri trapianto e del Centro Regionale Trapianti, per la somministrazione del vaccino nei pazienti e nei loro familiari.

 

Conclusioni

Da quanto detto, scaturiscono alcune importanti considerazioni. La Rete Regionale Trapianti Siciliana è riuscita a mantenere la propria attività, nonostante la crisi sanitaria senza precedenti conseguente alla pandemia. Ha continuato ad agire sotto il coordinamento del Centro Nazionale Trapianti, attenendosi alle linee guida dell’Istituto Superiore di Sanità, assicurando così l’attività trapiantologica con impegno encomiabile. Tuttavia, il perdurare della pandemia rischia di inginocchiare il sistema sanitario; da qui la necessità di ottenere alti tassi di vaccinazione della popolazione generale al fine di creare un’immunità di gregge per i nostri pazienti immunodepressi, meno responsivi alla vaccinazione diretta.

Pur essendoci stata una solerte e coesa risposta della comunità trapiantologica italiana per far fronte alla crisi sanitaria della pandemia, è necessario un costante sforzo nel trovare nuove e più raffinate strategie per continuare ad assicurare la disponibilità di un trapianto di rene ai nostri pazienti uremici.

 

Bibliografia

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  5. Aubert O, et al. COVID-19 pandemic and worldwide organ transplantation: a population-based study. Lancet Public Health 2021; 6(10):E709-19. https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00200-0
  6. Registro Siciliano di Dialisi e Trapianto. https://ridt.sinitaly.org/

COVID-19 in patients starting hemodialysis in the Alentejo region: case reports

Abstract

COVID-19 has a wide spectrum of clinical presentation, ranging from asymptomatic or mild symptoms to severe multiorgan failure. In Portugal, the first cases affecting patients on a chronic hemodialysis program arose in the city of Oporto.

The authors report here two cases of COVID-19 infection in patients incident in renal replacement therapy in the Alentejo region and hypothesise that the high serum concentration of urea may decapitate the appearance of typical symptoms of the SARS-CoV-2 infection. The fact that the hemodialysis population can present active infection without fever may lead to a delayed diagnosis and consequently an increased risk of mortality.

Keywords: COVID-19, hemodialysis, urea, case reports, Alentejo region

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Introduction

Patients with end stage chronic kidney disease (ESKD) have a greater morbidity and mortality, mainly due to cardiovascular risk, underlying immunosuppression and advanced age with multiple comorbidities.

The disease caused by SARS-CoV-2 coronavirus emerged in the city of Wuhan in the Chinese province of Hubei in December 2019. In March 2020, the WHO declared coronavirus disease (COVID-19) a pandemic. The first case of infection in Portugal was on 1st March 2020. The first cases affecting patients on chronic hemodialysis (HD) arose in the city of Oporto. The Alentejo region was affected from late March.

COVID-19 has a wide spectrum of clinical presentation, ranging from asymptomatic to mild symptoms such as dry cough, high fever and difficulty breathing, to severe symptoms with multiorgan failure. However, despite the high risk of death for patients on hemodialysis, not all government policies advocate for their hospitalization.

The authors decided to highlight here the only two cases of COVID-19 infection in patients incident in renal replacement therapy in the Alentejo region, their clinical course and outcome.

 

Case report 1

The first patient was a 72-year-old man, with chronic bronchitis and chronic kidney disease stage 5 of unknown etiology, with a two-year-old arteriovenous fistula. The patient was admitted to our dialysis unit to start HD as he claimed to have light uremic symptoms. The first dialytic session, lasting 2 hours and with zero ultrafiltration, went well and the patient was discharged the same day. On the next day, he went to the emergency room with epistaxis. Screening for SARS-CoV-2 was positive and he was admitted to hospital.

Blood results showed elevated markers of inflammation: CRP 17.6mg/dL, ferritin 2130ng/mL, PCT 1.18ng/ml, LDH 445U/L, IL-6 84.62pg/mL (Table I). During his stay he became febrile, with respiratory distress and at day 5 after admission he had to be put on invasive mechanical ventilation and was transferred to the intensive care unit (ICU) where, on day 2, he developed multiorgan failure and died. He underwent 2 intermittent dialysis sessions.

Patient 1 Hospital Admission ICU Admission 24h ICU 48h ICU (death)
Leucocytes x109 cells/L 7200 10300 13600 13300
CRP mg/dL 17,8 31  
PCT ng/mL 1,18 3,93 2,76 2,09
Ferritin ng/mL 2130 3240 3280
LDH U/L 445 578 41403 41236
IL-6 pg/mL 84,62 214 596,1 4413
Cr mg/dL 7,11 4,21 2,96 1,38
Ur mg/dL 193 91 69 21
Table I: Blood test results for patient 1

 

Case report 2

The first patient was a 70-year-old woman with hypertension, type 2 diabetes mellitus on insulin therapy, congestive heart failure class II NYHA and chronic kidney disease stage 5, with an arteriovenous fistula built two years before. The patient resided in a Nursing Home affected by a COVID-19 outbreak, where she got infected. She was admitted to the emergency room with dyspnea, hypoxemia and generalized muscle pain. Due to the worsening of her clinical status and uremic symptoms, she was started on hemodialysis 5 days later. After her first intermittent hemodialysis session she developed fever and raised markers of inflammation (Table II). After her third dialysis session, she became obnubilated, developed polypnea and went on invasive mechanical ventilation on day 7 after her hospital admission. One month later, she died on the ICU with multiorgan failure.

Patient 2 Hospital Admission ICU Admission 24h ICU 48h ICU Discharge (death)
Leucocytes x109 cells/L 4700 5400 7200 6600 11200
CRP mg/dL 2,3
PCT ng/mL 0,46 0,95 1,15 1,49 2,31
Ferritin ng/mL 706 1570 1510 1610 1890
LDH U/L 502 422 402 431
IL-6 pg/mL 49 134.2 259,3 500,6 351,5
Cr mg/dL 12,54 3,67 4,62 1,37 0,5
Ur mg/dL 331 65 80 21 10
Table II: Blood test results for patient 2

 

Discussion and conclusions

The severity of the SARS-CoV-2 infection is associated with risk factors such as advanced age, male gender, diabetes mellitus, obesity, hypertension, lung disease and elevated serum creatinine levels [1]. In one study the authors showed that the presentation of the disease in patients undergoing dialytic treatment was similar to that of the general population. However, the prognosis was worse with 31% overall mortality and 75% mortality in patients undergoing invasive mechanical ventilation [2].

Given the increased number of SARS-CoV-2 infections in the general population, we expected that the disease would soon reach the hemodialysis population. Travelling to dialysis centres with shared ambulances and sharing the same treatment room create the ideal environment to increase the risk of transmission.

Most patients with COVID-19 do not have kidney damage. Nevertheless, those who develop acute kidney injury manifest the most severe phenotype of the disease, characterized by cytokine storm, overall respiratory failure and hypercoagulability [3]. Acute renal injury in patients with COVID-19 may result from: direct cytokine injury, myocardiopathy resulting in cardiorenal syndrome type 1, medullary renal hypoxia, increased vascular permeability, renal hypoperfusion, tubular toxicity, endotoxin injury in sepsis [4].

Despite the high number of prevalent patients in HD in Portugal, the number of COVID-19 infections in these patients has so far been unexpectedly low. In part, this can be justified by the good hygienization practice implemented quickly in the intra- and extra-hospital dialysis units, by the generalized use of masks among personnel and patients, and by good patient education. The immunosuppressed status of those who did become infected seems to prevent the emergence of the cytokine storm that is a critical mediator for the clinical worsening. Another plausible explanation is the protective role of anticoagulation, since SARS-CoV-2 infection promotes thrombogenesis. Pisani et al. (2020) present heparin anticoagulation used in hemodialysis as a possible major contribution to a more indolent, limited, less severe clinical evolution in HD patients, either because of its role in preventing the entry of SARS-CoV-2 into host cells by interacting with the recombinant receptor-binding surface SARS-CoV-2 S1 RBD, or because of its anti-inflammatory properties [5].

The situation of the dialysis population in the Alentejo region can be seen to confirm the evidence already described. Until November, only five COVID-19 cases had been reported in patients on chronic HD. Most had fever and cough initially, 3 required additional oxygen support and even 1 patient with lung cancer needed invasive mechanical ventilation for only 5 days. All received only symptomatic treatment and recovered without sequelae. By contrast, the only 2 cases of patients incident on hemodialysis had the worst outcome.

The authors hypothesise that the high serum concentration of urea and other uremic toxins in stage 5 patients not on dialysis may decapitate the appearance of typical symptoms of SARS-CoV-2 infection, such as fever. Once the dialytic treatment is initiated, clearance of those molecules will lead to the reduction of this inhibitory effect and consequently to the elevation of the baseline temperature and onset of fever, if there is an active infection. Schreiner (1961) showed that uremic patients may be unable to develop a febrile immune system response to an infection. When urea levels are corrected through dialytic treatment, however, fever appears [6].

Other authors state that, when the serum urea level is higher than 100mg/dL, patients show a decrease in body temperature as a consequence of decreased metabolism caused by uremic substances [7]. The idea of “uremic hypothermia” dates back to the 18th century [8]. The role of the kidneys in thermoregulation is well documented in the literature: the kidneys contribute to more than 10% of body heat by high aerobic metabolism [9]. One study shows that 23% of patients with chronic renal disease stage 5 pre-dialysis are hypothermic [10].

With regards to the baseline temperature of patients on chronic hemodialysis, the evidence is contradictory. If, on the one hand, there are studies that report patients in renal replacement therapy having lower baseline temperature [11], on the other, the latest evidence shows that dialysed patients may exhibit a higher temperature during an infectious state than other patient populations [12]. In the study published by Weatherall et al. (2020), patients in HD were found to have a higher baseline temperature but the mechanism for this event was not clear [13]. Some authors speculate that chronic inflammation resulting from repeated exposure to dialysis and water contaminated with Gram-negative bacteria can lead to the release of endotoxins into the filter membranes, which in turn will lead to increased pro-inflammatory cytokine production [14]; this is not at all likely anymore, with the ultrapure water in use nowadays. Other authors argue that the increased metabolic rate and peripheral vasoconstriction during hemodialysis lead to increased body temperature [11]. The role of comorbidities may also influence body temperature, as diabetic patients have lower temperatures, probably due to autonomic dysfunction [15]. Despite these various studies, the physiological mechanism of uremic hypothermia has only partially been unveiled. Jones et al. suggested in 1985 that a decrease in hypothalamic response to the action of leukocytic pyrogen (LP) and a reduced capacity in heat generation through chills and vasoconstriction in response to LP could cause a lower body temperature in the presence of higher levels of serum urea; it also concluded that the production of LP in patients with chronic kidney disease is similar in patients without renal failure [16].

The cases reported here affected patients who started intermittent hemodialysis and were under continuous renal replacement therapy in the intensive care unit, on account of their critical clinical status and hemodynamic instability. It is still controversial wheather the most severe form of COVID-19 pneumonia is characterized by acute respiratory distress syndrome and high inflammatory markers like CRP, ferritin, PCT and cytokines: there are in fact many cases where patients get severe lung injury without the so-called “cytokine storm” [17].

SARS-CoV-2 is sufficiently aggressive to cause organizing pneumonia, which is a risk factor for secondary bacterial and fungal infections. However, believing that uremic toxins can have a protective role against this hyperinflammatory phenotype, authors defend that end stage kidney disease patients should be managed with medical therapy (potassium and phosphate binders, liquid restriction), while delaying the start of hemodialysis. If this is not possible, then a lower clearance strategy should be employed to minimize the removal of uremic toxins with their protective effect.

The fact that patients with CKD stage 5 not on dialysis can present active infection without fever may lead to a delayed diagnosis and, consequently, to an increased risk of mortality. But in patients on maintenance hemodialysis COVID-19 has a different presentation. The data about patients on maintenance hemodialysis is contradictory, with papers showing that HD patients presented milder symptoms and were often asymptomatic, and other reports showing that the clinical presentation is similar to the general population. In fact, a recent report found that the mortality of patients on maintenance hemodialysis is higher, but the study has excluded asymptomatic HD patients. Furthermore, the number of patients on HD with fever was exactly the same as the number of patients in the control group and it would have been more interesting if the authors had included the different stages of CKD as a comorbidity in non-dialysis group [18].

The hemodialysis patient population has a chronic state of immunosuppression secondary to chronic kidney disease and a higher number of comorbidities, making it one of the most vulnerable populations in the current pandemic context.

The prognosis of incident and prevalent patients in HD still needs multivariate analysis and a long-term evaluation of the possible sequelae left in this population.

 

This research did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

 

References

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Vaccinazione anti-SARS-CoV-2 nei pazienti affetti da malattie renali immuno-mediate. Raccomandazioni della Task Force Vaccini del Gruppo di Progetto di Immunopatologia Renale

Premessa

La malattia COVID-19 rappresenta un problema di Sanità Pubblica di rilevanza mondiale con importanti risvolti economici e sociali. L’infezione da Coronavirus SARS-CoV-2 può presentarsi con uno spettro ampio di manifestazioni che vanno dalla assoluta asintomaticità fino a forme di malattia severa con insufficienza multiorgano. La risposta immune si avvale della immunità innata, con reclutamento di neutrofili, macrofagi, cellule NK che scatenano il rilascio massivo di citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-1β, TNF, INF-γ) e della immunità acquisita di tipo T e di tipo B, cui segue una rapida produzione di anticorpi neutralizzanti. Sull’approccio terapeutico alla malattia COVID-19, i glucocorticoidi (in particolare il desametasone) e gli anticoagulanti sono stati acquisiti come “standard of care” nei pazienti ospedalizzati; dibattuto è il ruolo degli anti-virali. È ancora in fase di valutazione il ruolo degli anticorpi monoclonali, in particolare gli anti- citochinici, quali anti-Jak (Baricitinib), anti-IL6 (Tocilizumab) ed anti-IL1 (Anakinra) nelle forme di gravità intermedia.

Il decorso di malattia nei pazienti affetti da Malattie Renali Immuno-Mediate (MRIM) sembra essere simile a quello della popolazione generale; tuttavia, può essere influenzato negativamente dai fattori di rischio maggiormente rappresentati in questa popolazione quali diabete mellito, ipertensione arteriosa, malattie cardiovascolari ed insufficienza renale cronica. Inoltre, in alcuni sottogruppi di pazienti (in particolare quelli affetti da Lupus Eritematoso Sistemico, Sclerosi Sistemica, Sindrome da Anticorpi anti-fosfolipidi, Vasculiti sistemiche) ed in corso di terapie immunosoppressive, il rischio di evoluzione negativa è potenzialmente aumentato. Di fatto, i risultati dell’International Registry of COVID Infection nelle glomerulonefriti mostrano una più alta mortalità (15% vs 5%) ed un aumentato rischio di Acute Kidney Injury (39% vs 14%) in questi pazienti rispetto ai controlli [1].

Il vaccino contro SARS-CoV-2 è il più efficace strumento a nostra disposizione per fronteggiare l’emergenza sanitaria causata dalla diffusione del nuovo Coronavirus. È opinione di questa Task Force che, al momento, in attesa di dati di safety su popolazioni ampie e multietniche, i benefici legati alla vaccinazione superino i rischi anche in questa categoria di pazienti.

 

Scopo

Lo scopo di questo documento è di fornire una guida pratica ai Nefrologi sull’uso del vaccino vs SARS- CoV-2 nei pazienti affetti da MRIM e sulla gestione di questa tipologia di pazienti nell’epoca vaccinale vs SARS-CoV-2. Tuttavia, questo documento non intende sostituirsi alla valutazione clinica del singolo paziente che resta affidata al Nefrologo di riferimento. Dato che le conoscenze attuali in tema di vaccinazione vs SARS-CoV-2 sono in continua evoluzione, l’attuale documento si presenta “in divenire” e quindi soggetto a future revisioni in base all’evolversi delle scoperte scientifiche.

 

Metodo

Sette componenti del gruppo di Immunopatologia Renale si sono confrontati sul tema della vaccinazione vs SARS-CoV-2, facendo riferimento ai documenti nazionali ed internazionali finora redatti [17], alla letteratura scientifica e alla singola esperienza clinica.

 

Risultati

Osservazioni generali

  1. Non esistono al momento dati in supporto di un aumentato rischio di eventi avversi derivante dalla somministrazione della vaccinazione vs SARS-CoV-2 in corso di malattia immunologica attiva. Per quanto la vaccinazione andrebbe effettuata in pazienti in fase di remissione, la situazione pandemica attuale non deve precludere l’esecuzione del vaccino anche in corso di malattia di recente insorgenza previo ottenimento di un controllo accettabile dell’attività della stessa e purché non esistano controindicazioni dovute al trattamento in corso.
  2. A parte le note allergie ai componenti del vaccino, non ci sono controindicazioni aggiuntive alla vaccinazione vs SARS-CoV-2 nei pazienti con MRIM.
  3. Nonostante non si possa escludere il rischio di riattivazione della malattia immuno-mediata in corso di vaccinazione vs SARS-CoV-2 nel singolo paziente, considerando che la malattia COVID-19 rappresenta di per sé una condizione predisponente al rischio di recidiva e soppesando il rapporto rischio-beneficio nel contesto di politica sanitaria globale in corso di pandemia, si ritiene l’esecuzione della vaccinazione vs SARS-CoV-2 consigliabile nei pazienti affetti da MRIM.
  4. Essendo stata documentata a livello sperimentale la risposta T cellulare verso la proteina Spike mediante tecniche ELISPOT anche in assenza di risposta anticorpale, l’esecuzione di tale esame di laboratorio, ove disponibile e validato, è incoraggiato per meglio comprendere l’entità di risposta immunologica alla vaccinazione nel singolo paziente.

Raccomandazioni per l’uso del vaccino

  1. Benché tutti i vaccini disponibili in Italia (Comirnaty, Moderna, Vaxzevria, Janssen) offrano una protezione quasi totale dall’ospedalizzazione, i vaccini a mRNA sembrano essere quelli a maggiore efficacia, in quanto in grado di indurre una maggiore produzione di anticorpi specifici ad attività neutralizzante verso la proteina Spike (Tabella 1) [2, 3]. È opinione del Board che il profilo di sicurezza dei vaccini a mRNA possa essere, considerando la modalità d’azione, migliore rispetto a quello dei vaccini a vettore virale nei pazienti affetti da MRIM.
  2. Per i vaccini multidose, i pazienti affetti da MRIM dovrebbero ricevere la seconda dose dello stesso Tuttavia, in caso di severi eventi avversi associati alla prima dose, benché la “vaccinazione eterologa” (ossia vaccinazione effettuata con richiamo diverso dalla prima dose del vaccino vs SARS-CoV-2) non sia stata ancora approvata dall’AIFA e sia in corso di valutazione da parte dell’EMA, non si può escludere la sicurezza e l’efficacia di un vaccino diverso. Al momento della stesura di questo documento non vi è autorizzazione da parte dell’AIFA per la vaccinazione eterologa, pertanto si rimanda ad eventuali nuovi aggiornamenti.
  3. Il test anticorpale verso gli anticorpi anti-S, per valutare la risposta immunologica alla vaccinazione, è incoraggiato a partire dai 45 giorni dalla prima dose del ciclo vaccinale.
  4. L’Istituto Superiore di Sanità suggerisce di prendere in considerazione la vaccinazione vs SARS-CoV-2 nelle donne in gravidanza ad alto rischio di complicazioni gravi da COVID-19 e specifica che non c’è evidenza in favore dell’interruzione della gravidanza nelle donne in cui si documenti uno stato di gravidanza subito dopo la vaccinazione. Le donne che allattano possono essere vaccinate senza necessità di interrompere l’allattamento [7].
  5. Nei pazienti affetti da MRIM in terapia immunosoppressiva che hanno già contratto la infezione da SARS-CoV-2, il Ministero della Salute raccomanda la vaccinazione vs SARS-CoV-2 con ciclo vaccinale completo a partire dai 3 mesi dalla pregressa infezione.
  6. Nei pazienti che hanno già ricevuto altri vaccini, la somministrazione del vaccino vs SARS-CoV-2 dovrebbe essere ritardata di almeno due settimane. Le vaccinazioni anti-meningococco e anti- pneumococco, nei pazienti candidati ad eculizumab e ravulizumab, dovrebbero essere eseguite prioritariamente e ad esse dovrebbe poi far seguito la vaccinazione vs SARS-CoV-2 senza limiti di carattere temporale.
  7. Dopo la vaccinazione i pazienti affetti da MRIM devono continuare a seguire le linee guida nazionali sul distanziamento sociale e sulle altre misure di prevenzione.
Vaccino Partecipanti (vaccinati/controlli) Efficacia (%) Infezioni (vaccinati/controlli) Durata (mesi) Paesi coinvolti nei Trials N. di dosi
ChaAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) 5807 vs 5829 70,4 30 vs 101 3,4 UK, Brazil 2
Gam-COVID-Vac/Sputnik (Gamaleya) 16.501 vs 5476 91,6 16 vs 62 1.6 Russia 2
Ad26.COV2.S (Janssen/ Johnson&Johnson) 72, 66, 57* 116 vs 348 1.6 USA, America Centrale e del Sud, Sud Africa 1
BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) 18.860 vs 18.846 95 8 vs 162 2 USA, Brasile, Argentina, Sud Africa 2
mRNA-1273 (Moderna) 15.181 vs 15.170 94,1 11 vs 185 2.1 USA 2
*(USA, America Latina e Sud Africa)
Tabella 1: Efficacia dei Vaccini vs SARS-COV-2 nei Trials di fase 3. Tabella modificata da: Recommendations for the use of COVID-19 vaccines in patients with IMKD. OUP on behalf of ERA-EDTA. 2021.

Timing di vaccinazione in pazienti con MRIM in terapia immunosoppressiva (Tabella 2)

  1. Nel paziente candidato a terapia immunosoppressiva o immunomodulante, sarebbe fortemente consigliato somministrare il vaccino prima dell’inizio della terapia. Ciò è imperativo per Rituximab, Daratumumab e Ciclofosfamide.
  2. L’efficacia della siero-conversione sembra essere attenuata nei pazienti in terapia I dati finora disponibili in pazienti portatori di trapianto di rene in corso di triplice terapia e terapia con Micofenolato Mofetile così come in pazienti affetti da patologie reumatologiche in corso di terapia con Metotrexato o Rituximab (soprattutto in assenza di linfociti B CD19-CD20+ circolanti documentabili) sono in supporto di una minore risposta vaccinale rispetto ai controlli. Valutando caso per caso, soppesando il rapporto rischio beneficio e condividendo la scelta con il paziente, si potrebbe considerare la temporanea riduzione/sospensione o procrastinazione della terapia immunosoppressiva.
  3. Nei pazienti in terapia con Rituximab, la probabilità di risposta al vaccino è maggiore in quelli con un livello di linfociti B CD19-CD20+ circolanti >10 cellule/µl, tuttavia può essere registrata anche nei pazienti con livelli >3 cellule/µl, limite convenzionale di definizione del ripopolamento. La vaccinazione andrebbe quindi eseguita nei pazienti con ripopolamento dei linfociti B circolanti, dato di laboratorio che deve essere costantemente monitorato in quanto variabile da paziente a paziente ed in quanto condizionato dallo schema di somministrazione e dal tipo di agente. Da sottolineare infatti l’esperienza condivisa da alcuni membri del Board di efficacia depletiva variabile tra diversi biosimilari. L’esecuzione della vaccinazione in assenza di ripopolamento dei linfociti B è del tutto questionabile, essendo preclusa la possibilità di risposta umorale.
Farmaco Timing della vaccinazione
Prednisone <20 mg die*

Nessuna modifica nel timing della vaccinazione

Prednisone >20 mg die

Considerare la possibilità di una temporanea riduzione se non controindicazioni maggiori dettate dalla malattia di base

AZA a basse-medie dosi CNI

CYC orale Plaquenil 5 mg/kg

Nessuna modifica nel timing della vaccinazione
MMF a basse dosi Temporanea sospensione nel periodo perivaccinale
Belimumab sc

Belimumab ev

Saltare la somministrazione settimanale

Saltare la somministrazione mensile

CYC ev

anti-JAK (tofacitinib, Baricitinib) MTX

Somministrare almeno una settimana dopo ogni dose di vaccino
IgG vena,

Anticorpi monoclonali non B-cell depleting (p.e. anti-IL1, antiTNF, anti- Il6, Anti Il 12-23)

Nessuna modifica nel timing della vaccinazione
Abatacept ev Somministrare la prima dose di vaccino 4 settimane dopo l’infusione di Abatacept e ritardare la successiva infusione di Abatacept di una settimana
Rituximab

Dopo il ciclo vaccinale attendere almeno 2 settimane prima di somministrare RTX

Posticipare il vaccino fino a ripopolamento dei linfociti B CD19- CD20+ circolanti (>3-10 cellule/µl)

* Secondo il Board sarebbe auspicabile ridurre la dose a <10 mg die
Tabella 2: Timing della vaccinazione rispetto alla terapia immunosoppressiva nei pazienti affetti da MRIM

Si ringraziano i Referenti per le Patologie Glomerulari della Sezione Emiliano-Romagnola della SIN: Dr. Buscaroli (Ravenna), Dr.ssa Baraldi (Bologna-UO La Manna), Dr. De Fabritiis (Forlì), Dr.ssa De Giovanni (Rimini), Dr. Ssa Neri (Cesena), Dr. Leonelli (Modena), Dr.ssa Forcellini (Ferrara), Dr. Iannuzzella (Reggio Emilia), Dr.ssa De Amicis (Piacenza).

 

Bibliografia

  1. Waldman M, Soler MJ, Garcia-Carro C, Lightstone L, Turner-Stokes T, Griffith M, et al. Results from the IRoc-GN international registry of patients with COVID-19 and glomerular disease suggest close monitoring. Kidney Int 2021; 99(1):227–37.
  2. Recommendations for the use of COVID-19 vaccines in patients with immune-mediated kidney disease. Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA.
  3. Circolare 8811 del Ministero della Salute. 8 marzo 2021.
  4. American College of Covid-19 Vaccine Clinical Guidance Summary for Patients with Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Aggiornamento 28 aprile 2021.
  5. Società Italiana di Reumatologia. A proposito di vaccinazione antiSARS-COV2 nei pazienti reumatolo Aggiornamenti 13 febbraio e 13 marzo 2021.
  6. The European Lupus Society. Vaccinazione SARS-Cov2 nei pazienti con LES. 2021.
  7. Italian Obstetric Surveillance System (ItOSS) – Istituto Superiore di Sanità. Indicazioni ad interim su “Vaccinazione contro il COVID-19 in gravidanza e allattamento”. 9 gennaio 2021; aggiornamento 31 gennaio.

Panoramica del danno renale acuto nella COVID-19

Abstract

L’infezione da SARS-CoV-2 è responsabile della malattia sistemica da coronavirus 2019 (COVID-19). Nel complesso quadro della COVID-19 è possibile riscontrare anche un danno renale dalla patogenesi non univoca e multifattoriale che clinicamente si può presentare con alterazioni urinarie come proteinuria ed ematuria, accompagnate o meno ad una riduzione della funzionalità renale. Il danno renale acuto (AKI) non è infrequente, soprattutto nei pazienti critici ospedalizzati in terapia intensiva. L’AKI è un fattore prognostico negativo ed è gravato da una elevata mortalità intraospedaliera. La diagnosi tempestiva di danno renale acuto e la valutazione dei fattori di rischio eventualmente presenti, permetterà al nefrologo di attuare strategie terapeutiche adeguate del tipo farmacologico o di supporto extracorporeo. La mortalità nei pazienti con AKI in corso della COVID-19 rimane ancora elevata. La COVID-19 AKI è una area di studio tuttora in evoluzione.

Parole chiave: COVID-19, AKI, Cotugno, CRRT, terapie di purificazione extracorporee

Introduzione

La malattia causata dal nuovo ceppo di coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19) [1,2,3] è caratterizzata nella maggior parte dei pazienti da una lieve sintomatologia respiratoria simil influenzale ma, nel 5% dei casi può evolvere in una sintomatologia severa con polmonite interstiziale atipica, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), shock settico, sindrome da disfunzione multiorgano (MOF) e morte [4,5]. Nella Figura 1 sono sintetizzate le fasi della COVID-19.

Il nuovo coronavirus presenta un indice di letalità del 3% e una contagiosità intorno al 5% [6,7,8]. Nella nostra popolazione, il SARS-CoV-2 appare almeno in un ordine di dieci volte più pericoloso dell’influenza e un poco più contagioso [8]. I pazienti più gravi necessitano di ospedalizzazione e di supporto, talvolta multiorgano. Circa il 4% dei malati richiede il ricovero in terapia intensiva (T.I.) [6,7].

In Italia, dall’inizio della pandemia al 15 giugno 2020, sono stati registrati 237.290 casi totali [9], mentre in Campania se ne sono registrati 4.613, di cui 2.640 nella provincia di Napoli [9]. Nello stesso arco temporale (1/3/2020-15/6/2020) il numero dei pazienti ospedalizzati in Italia è risultato pari a 3.696, di cui 207 in T.I. [9]; 382 pazienti sono stati ospedalizzati nella Regione Campania, e in particolare nella provincia di Napoli, e tutti presso il Presidio Ospedaliero (P.O.) Domenico Cotugno di Napoli.

Nell’ambito di una riesamina della letteratura, vogliamo fornire il nostro contributo descrivendo la popolazione di pazienti affetti dalla COVID-19 ospedalizzata presso il nostro P.O. durante la prima ondata pandemica (1/3/2020-15/6/2020) che hanno riportato un danno renale acuto (AKI), con un focus sulle strategie terapeutiche nefrologiche adottate.

Schematizzazione delle fasi della COVID-19
Figura 1: Schematizzazione delle fasi della COVID-19: prima fase caratterizzata da asintomaticità oppure da sintomatologia lieve; seconda fase contraddistinta da sintomatologia moderata e dall’interessamento respiratorio; terza fase rappresentata dalla sintomatologia severa che può evolvere fino alla criticità con disfunzione multiorgano, compreso il danno renale

 

Patogenesi del danno renale indotto da SARS-CoV2

I reni sono frequentemente coinvolti nella COVID-19, sebbene l’esatto meccanismo del danno renale indotto dal SARS-CoV-2 non sia completamente chiarito.

Il SARS-CoV-2, una volta penetrato nell’organismo, entra nelle cellule ospiti legandosi tramite il dominio di legame della sua proteina spike ai recettori umani dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE 2) [10,11], coadiuvato da alcune proteasi situate sulla superficie cellulare, in particolare, la transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) [10]. A livello renale, gli ubiquitari ACE 2 [12,13,14] sono espressi sulla superficie apicale delle cellule tubulari prossimali e sulla superficie dei podociti [15], mentre la TMPRSS2 è maggiormente espressa a livello delle cellule tubulari sia distali che prossimali [16,17,18].

La patogenesi dell’AKI nei pazienti con COVID-19 (COVID-19 AKI) è probabilmente multifattoriale, coinvolgendo sia gli effetti diretti del virus SARS-CoV-2 sul rene sia i meccanismi indiretti derivanti dalle conseguenze sistemiche dell’infezione virale o dagli effetti del virus su organi distanti compreso il polmone [19]. Tra i meccanismi patogenetici diretti annoveriamo: il danno cellulare a livello tubulare e podocitario, il danno endoteliale, la coagulopatia e la microtrombosi, l’attivazione del complemento e l’infiammazione; mentre, tra i meccanismi patogenetici indiretti riportiamo: l’AKI pre-renale da ipovolemia e secondaria a febbre e/o diarrea, l’AKI iatrogena dall’uso di farmaci nefrotossici, la sepsi, la ventilazione meccanica, il crosstalk tra gli organi [5,1937] (Figura 2).

Figura 2: Meccanismi patogenetici dell’AKI in corso di COVID-19.
Figura 2: Meccanismi patogenetici dell’AKI in corso di COVID-19

Le prove del danno renale a causa del tropismo diretto del nuovo coronavirus sono state fornite da vari studi autoptici ed in vivo. I quadri istopatologici renali riscontrati consistono in necrosi tubulare acuta (ATN), prevalentemente prossimale, di vario grado senza infiltrati cellulari tubulo interstiziale [38], ATN di vario grado con infiltrati cellulari tubulo interstiziali [39], e collapsing glomerulopathy, quest’ultima riscontrata inizialmente in tre pazienti neri africani, due dei quali portatori dell’allele G1 del gene APOL1 [40,41,42]. Inoltre, la carica virale del SARS-CoV-2 è stata identificata in tutti i compartimenti renali esaminati, con target preferenziale delle cellule glomerulari [23].

Il ruolo della trombosi e della microangiopatia a livello renale deve essere ulteriormente documentato, come è già avvenuto per il polmone. La disfunzione endoteliale, caratterizzata da alti livelli di D-dimero e danno microvascolare, rappresenta un fattore di rischio chiave per la coagulopatia associata alla COVID-19. Altre condizioni pro-trombotiche come la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica atipica, o l’attivazione virale diretta del complemento potrebbero contribuire alla disfunzione endoteliale e alla coagulopatia in questi pazienti [19,24,25,26].

L’infezione da SARS-CoV-2 è associata all’attivazione di una risposta infiammatoria definita “tempesta citochinica”, che potrebbe contribuire alla patogenesi della disfunzione multiorgano associata alla COVID-19. Rispetto ad altre patologie da coronavirus come la Sindrome Respiratoria Acuta Grave (SARS) e la Sindrome Respiratoria Medio Orientale (MERS), le citochine sono solo moderatamente elevate; pertanto, potrebbero non essere direttamente patogene, ma potrebbero riflettere la malattia critica sottostante [19,2730]. Gli individui che sviluppano infezioni secondarie (indipendentemente dal fatto che siano batteriche, fungine o virali) sono a maggior rischio di AKI associato a sepsi secondaria [31].

I pazienti con polmonite grave associata a COVID-19 e/o ARDS sono ad alto rischio di AKI come complicanza della ventilazione meccanica. La pressione positiva di fine espirazione (PEEP), porta ad un aumento della pressione intratoracica, con conseguente aumento della pressione venosa renale e una ridotta filtrazione renale. Inoltre, tutte le forme di ventilazione a pressione positiva possono aumentare il tono simpatico, portando all’attivazione secondaria del sistema renina-angiotensina (RASS) [19,34,35].

Altro meccanismo di danno renale acuto indiretto da SARS-CoV-2 è associato al crosstalk tra gli organi, cioè un danno renale amplificato dal rilascio di Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), citochine, chemochine e sostanze vasoattive o patogene da parte del polmone o di altri organi già danneggiati. Un esempio di danno da crosstalk può essere la rabdomiolisi in corso della COVID-19 come conseguenza di un danno muscolare [19,36,37,43].

 

Epidemiologia e diagnosi della COVID-19 AKI

Inizialmente, l’incidenza di AKI riportata in corso di infezione da SARS-CoV-2 oscillava da 0,9 a 29% [38]. Da studi successivi è emersa un’incidenza variabile, maggiore in Europa, nel Regno Unito e negli Stati Uniti rispetto alla Cina.

La maggior parte degli studi cinesi sono stati condotti su un singolo centro ed il numero di pazienti valutati è compreso tra 52 e 1392, riportando un tasso di AKI dallo 0,5% al 50% [4,7,4457]. Negli Stati Uniti, dove le regioni di New York City e New Orleans in Louisiana sono state particolarmente colpite dalla COVID-19, il numero di pazienti valutati è compreso tra 21 e 5700. Negli studi statunitensi, il tasso di AKI è stato superiore del 20% (range 19%-57%), con una maggiore percentuale di pazienti affetti da CKD rispetto ai dati cinesi ed europei [5866]. Tra gli studi europei consideriamo quelli del Regno Unito, Francia e Spagna, condotti su un numero di pazienti compreso tra 71 e 20133. Il tasso di AKI riscontrato è tra il 21% e 80%, anche se questo dato non è stato valutato in tutti gli studi, e sono stati considerati prevalentemente pazienti ospedalizzati nelle T.I. [6770].

La variabilità nell’incidenza di AKI è attribuibile ai diversi criteri utilizzati per la diagnosi, ma anche ai diversi metodi utilizzati per considerare la creatinina basale mancante e la valutazione dell’output urinario, oltre che alle dissimili etnie, sistemi sanitari nazionali, politiche di ospedalizzazione e criteri di assegnazione dei livelli di cura presi in esame [19,52,72,73,74].

Nel P.O. Domenico Cotugno, dei 382 pazienti ospedalizzati per la Covid-19, n=16 (4,2%) hanno presentato COVID-19 AKI da patogenesi non univoca. All’ingresso, la creatinina mediana ed il range interquartile (IQR) sono stati di 1 mg/dl (0,7-1,3). Presso il nostro centro la diagnosi di AKI è stata posta utilizzando la classificazione Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [71]. Dopo aver valutato l’anamnesi patologica per insufficienza renale cronica, abbiamo fatto riferimento al valore di creatinina dell’ingresso come creatinina basale. L’output urinario è stato monitorato nelle 24 ore.

In particolare, dei 16 pazienti con diagnosi di AKI, n=1 (6,3%) è rientrato nello stadio 1 KDIGO, mentre n=15 (93,7%) nello stadio 3 KDIGO; di questi ultimi n=10 (66,6%) hanno necessitato di terapia renale sostitutiva (RRT). Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri KDIGO per la creatinina, mentre 12 pazienti (75%) soddisfacevano i criteri sia per la creatinina che per l’output urinario. Prenderemo qui in considerazione solo la coorte dei pazienti con COVID-19 AKI stadio 3 KDIGO, il gruppo più numeroso.

Lo sviluppo dell’AKI ha avuto un timing variabile nella nostra coorte di acuti: n=2 (13,3%) presentavano già AKI al momento dell’ospedalizzazione, n=2 (13,3%) hanno sviluppato AKI nelle prime 48h di ospedalizzazione, mentre n=11 (73,4%) hanno manifestato AKI più avanti nel corso dell’ospedalizzazione.

Abbiamo classificato le patogenesi dell’AKI nei nostri 15 pazienti come funzionale (n=5, 33,3%), organica (n=8, 53,3%) e mista (n=2, 13,3%). Tale classificazione è stata basata sulle valutazioni cliniche (anamnesi, esame obiettivo, parametri vitali, decorso clinico e risposta alla terapia medica dell’AKI), laboratoristiche (indici di funzionalità renale, elettroliti sierici ed urinari in particolare escrezione urinaria del sodio e potassio, frazione di escrezione del sodio, osmolarità urinaria, peso specifico urinario, esame delle urine) e strumentale (ecografia renale, vie urinarie, vena cava ed ecocardiogramma). Non è stato possibile effettuare biopsie renali.

L’AKI, di fatto, è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi; in particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva [19,53,48]. All’atto del ricovero, i nostri pazienti sono stati ospedalizzati come segue: n=7 (46,7%) in degenza ordinaria, n= 3 (20%) in sub-intensiva e n=5 (33,3%) in T.I. Nel corso del ricovero, n=3 (20%) sono rimasti sempre in degenza ordinaria e n=2 (13,3%) in T.I., mentre gli altri n= 10 (66,7%) sono stati trasferiti rispettivamente: da degenza ordinaria a T.I. (n= 4, 40%), da sub-intensiva a T.I. (n=3, 30%), e da T.I. a sub-intensiva (n=3, 30%). Sintetizzando, n=12 pazienti (80%) con COVID-19 AKI sono stati trattati in T.I.

 

Caratteristiche demografiche dei pazienti con COVID-19 AKI

L’età mediana dei pazienti con COVID-19 AKI riportata dagli studi è risultata più bassa nei cinesi che negli europei ed americani, ossia rispettivamente pari a 55,5 anni [4,7,4457], 64,5 anni [6770], e 64,3 anni [5866]. Nella nostra popolazione di COVID-19 AKI stadio 3, invece, l’età mediana e l’IQR sono stati di 60 anni [5, 5669], con età massima 88 ed età minima 52 anni (Tabella I).

Svariati studi riportano una maggiore frequenza di pazienti di sesso maschile tra gli affetti da COVID-19 AKI. Per alcuni studi, non per tutti, il sesso maschile e la pelle nera sono stati considerati fattori di rischio per COVID-19 AKI [48,60,80]. Anche nella nostra casistica di acuti COVID-19 positivi il sesso maschile è predominante: 80% (n=12), contro il 20% (n=3) è di sesso femminile. Tutti i pazienti sono di “pelle bianca” (Tabella I).

 

COVID-19 AKI fattori di rischio e comorbidità

La stratificazione del rischio è importante per personalizzare il monitoraggio e avviare strategie di prevenzione e/o terapie precoci. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con comorbidità (come sesso maschile, età avanzata, pelle nera, diabete mellito, malattia renale cronica, ipertensione, malattie cardiovascolari, obesità, malattia polmonare cronica ostruttiva) sono più frequentemente associati non solo a COVID-19 AKI, ma anche ad un aumentato rischio di progressione della COVID-19 in forma grave [7,19,45,60,66,67,7578]. In base alla nostra esperienza, oltre ai fattori di rischio sopra menzionati, la comparsa di AKI è fortemente influenzata dalla condizione di ipovolemia, ascrivibile a diverse concause tra cui la terapia di supporto respiratorio ad alti flussi, così come nei pazienti in terapia intensiva, nei quali l’ipovolemia è riconosciuta come importante fattore di rischio per lo sviluppo di AKI.

Nella nostra casistica solo 5 pazienti non presentavano comorbidità. Gli altri pazienti presentavano comorbidità tra cui riportiamo ipertensione (n = 10, 66,7%), diabete (n = 2, 13,3%), malattie cardiovascolari (n=4, 26,7%) e malattia renale cronica (n = 2, 13,3%). Una paziente (6,7%) era affetta da neoplasia (Tabella I).

 

Quadro clinico-laboratoristico di danno renale nella COVID-19

Sebbene i dati urinari dei pazienti con la COVID-19 siano scarsi, l’esame delle urine ed i biomarcatori dell’AKI sono frequentemente alterati [19,53,77]. Dati preliminari indicano che il 40% dei pazienti presenta proteinuria, mentre il 20-40% del danno renale può evolvere in AKI [5]. Lo studio di Naiker ha riportato basse concentrazioni di sodio urinario al momento della diagnosi di AKI (2/3 dei pazienti), proteinuria significativa (42,1%), leucocituraia (36,5%), ematuria (40,9%) [77].

Dei pazienti ospedalizzati presso il nostro P.O., solo in n=4 (26,7%) è stata riscontrata proteinuria quale anomalia urinaria e solo n=1 (6,7%) ha presentato ematuria, mentre negli altri casi non sono state riscontrate anomalie urinarie.

Il ruolo dei markers urinari nella diagnosi di COVID-19 AKI rimane ancora poco chiaro. I pazienti con COVID-19 AKI e alti livelli di inibitore tissutale delle metalloproteinasi-2 (TIMP-2) x proteina legante il fattore di crescita insulino-simile-7 (IGFBP-7) hanno maggiori probabilità di progredire verso la renal replacement therapy (RRT) rispetto ai pazienti con AKI ma con bassi livelli di TIMP-2 x IGFBP-7. Il riscontro di elevati valori di alfa1-microglobulina urinaria nei pazienti ospedalizzati è stato associato al successivo sviluppo di AKI [79].

I biomarcatori precoci di danno e di funzione renale sopra citati si alterano parallelamente al peggioramento delle condizioni cliniche, a differenza dei comuni marcatori di danno renale, i quali notoriamente si modificano in ritardo. Allo stato attuale, tali biomarcatori non sono disponibili nella nostra pratica clinica e non è possibile stabilire un timing per instaurare una strategia di prevenzione precoce della COVID-19 AKI. Tuttavia, la ricerca delle anomalie urinarie (proteinuria, ematuria e leucocituria) in assenza di alterazioni dei comuni marcatori di danno renale, come suggerito da evidenze in letteratura [53], potrebbe permettere l’individuazione precoce dei pazienti a più alto rischio di sviluppare la COVID-19 AKI e l’avvio di uno stretto monitoraggio al fine di prevenirne lo sviluppo.

I pazienti con la COVID-19 AKI hanno livelli più elevati di marcatori sistemici di infiammazione, in particolare ferritina, proteina C reattiva (PCR), procalcitonina e lattato deidrogenasi (LDH), rispetto ai pazienti con la COVID-19 e funzione renale normale [60].

Anche nella nostra popolazione di COVID-19 AKI sono emersi livelli elevati di marcatori sistemici di infiammazione. Riportiamo qui di seguito (Tabella I) le mediane ed i IQR di alcuni esami di laboratorio caratteristici dell’ingresso e dell’uscita.

AKI STADIO 3 CRRT
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE
Numerosità pazienti 15 10
Età mediana -anni e (IQR) 60 (56 – 69,5) 59,5 (55,5-63,8)
Sesso 12 M 3F 8 M 2F
Colore della pelle Bianco Bianco
Comorbidità

Ipertensione – n° (%)

Diabete – n° (%)

Malattie cardiovascolari – n° (%)

CKD – n° (%)

Neoplasia – n° (%)

 

10 (66,7%)

2 (13,3%)

4 (26,7%)

2 (13,3%)

1 (6,7%)

 

6 (60%)

1 (10%)

1 (10%)

1 (10%)

CARATTERISTICHE ANALITICHE ingresso
Creatinina mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0,6-1.1] 1 (0,75-1,3) 0,85 (0,75-1)
LDH mediana (IQR) – U/L [v.n.100-246] 468 (350-588,5) 513,9 (371-634)
PCR mediana (IQR) – mg/dl [v.n.<1.0] 13,5 (8,95-23,2) 11,9 (8,2-15,4)
Ferritina mediana (IQR) – ng/ml [v.n.30-400] 966(462,3-1622) 436 (416,5-1218)
IL-6 mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0 -5] 54,5 (40,3-188,5) 46,1 (36,6-82,8)
Procalcitonina mediana (IQR) – pg/ml [v.n.<0.5] 0,2(0,08-0,4) 0,11 (0,08-0,3)
Globuli Bianchi mediana (IQR) – /uL [v.n. 4500-11000] 9340 (5585-10790) 9455 (6063-10980)
Linfociti mediana (IQR) – /uL 832 (1460,4-1210) 843 (793-1120,5)
APTT mediana (IQR) – sec [v.n.22-38] 35,8 (32,1-37,3) 34,4 (31,8-36)
Fibrinogeno mediana (IQR) – mg/dl [v.n.175-417] 611 (539-824) 561 (539-824)
D-Dimero mediana (IQR) – ng/ml [v.n.<250] 3712 (981,7-14759) 11638 (4205,2-22022,7)
CARATTERISTICHE ANALITICHE uscita
Creatinina mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0,6-1.1] 1,8 (1,2-2,8) 2 (1,7-3,4)
LDH mediana (IQR) – U/L [v.n.100-246] 380 (263,5-585,9) 438 (249-525)
PCR mediana (IQR) – mg/dl [v.n.<1.0] 7,4 (2,1-21,5) 13,4 (1,8-21,5)
Ferritina mediana (IQR) – ng/ml [v.n.30-400] 3128 (2564-3500) 3500(2564-3500)
IL-6 mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0 -5] 136,2 (35-805,3) 221 (46-415,8)
Procalcitonina mediana (IQR) – pg/ml [v.n.<0.5] 1,8 (0,3-5,3) 4 (0,3-5,13)
Globuli Bianchi mediana (IQR) – /uL [v.n. 4.5-11.0] 11670 (8130-14235) 13480 (9475-23313)
Linfociti mediana (IQR) – /uL 997 (421-1672,5) 1056,8(461-2318,3)
APTT mediana (IQR) – sec [v.n.22-38] 35,3 (32,2-40,7) 38,3 (33-40,7)
Fibrinogeno mediana (IQR) – mg/dl [v.n.175-417] 660 (507,5-702,5) 660 (393,5-681,3)
D-Dimero mediana (IQR) – ng/ml [v.n.<250] 1889 (1131-1917) 2816 (1524-2816)
TERAPIA MEDICA COVID-19
Antivirali – n° (%)

Antimalarici – n° (%)

Antibiotici – n° (%)

Eparina – n° (%)

Cortisonici – n° (%)

Ab Monoclonali – n° (%)

14 (93,3%)

15 (100%)

15 (100%)

15 (100%)

10 (66,7%)

6 (40%)

9 (90%)

10 (100%)

10 (100%)

10 (100%)

7 (70%)

4 (40%)

TERAPIA NEFROLOGICA EXTRACORPOREA CONTINUA
Numerosità pazienti – n° (%) 10 10
Membrane CRRT

AN69/PEI/Eparina (oXiris®) – n° (%)

AN69 – n° (%)

Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69/PEI/Eparina (oXiris®) – n° (%)

Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e AN69 – n° (%)

AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e AN69 – n° (%)

 

4 (40%)

3 (30%)

1 (10%)

1 (10%)

 

1 (10%)

 

4 (40%)

3 (30%)

1 (10%)

1 (10%)

 

1 (10%)

Dose dialitica CRRT – ml/kg/h 25-30 25-30
Esito:

Guarigione – n° (%)

Decesso – n° (%)

 

5 (33,3%)

10 (66,7%)

 

2 (20%)

8 (80%)

Tabella I: Caratteristiche demografiche, analitiche e terapeutiche di tutti i pazienti COVID-19 AKI stadio 3 ricoverati presso il P.O. Cotugno e dei pazienti COVID-19 AKI stadio 3 sottoposti a CRRT. [v.n.]= valori normali di riferimento del laboratorio ospedaliero

 

Cenni di danno polmonare nella COVID-19 AKI

Il quadro clinico polmonare caratteristico della COVID-19 è la polmonite interstiziale atipica bilaterale che si manifesta con dispnea e/o ipossiemia. Nei pazienti critici, la compromissione polmonare può evolvere fino alla sindrome da distress respiratorio acuto. L’ARDS è associato anche ad outcome peggiori [61,8082]. I pazienti con la COVID-19 che sviluppano AKI hanno maggiori probabilità di essere ricoverati in T.I. e di richiedere ventilazione meccanica e vasopressori rispetto ai pazienti che non sviluppano AKI [19]. Inoltre, è stata osservata un’associazione temporale tra COVID-19 AKI ed intubazione [60, 66] ed è emersa l’importanza di minimizzare i volutraumi e i barotraumi mediante ventilazione polmonare protettiva al fine di ridurre il rischio di insorgenza e di progressione di AKI [5,51]. Ulteriormente, il riscontro di AKI è associato ad aumento della mortalità nei pazienti con ADRS nella COVID-19 [83].

Tutti i nostri pazienti con COVID-19 AKI avevano un grave interessamento polmonare con ARDS e necessità di supporto ventilatorio di tipo invasivo (VMI) e/o non invasivo (NIV). In particolare: n=8  (53,3%) perennemente in VMI per rapporto PaO2/FiO2 <180, n=2 (13,3%) persistentemente in NIV per parametri respiratori PaO2/FiO2 <200, mentre n= 4 (26,7%) sono passati da NIV a VMI per peggioramento del rapporto PaO2/FiO2 <180 e n= 2 (13,3%) sono passati da VMI a NIV per miglioramento del rapporto PaO2/FiO2 >200. Sottoponendo tutti i pazienti in VMI al lavaggio broncoalveolare durante la broncoscopia è emerso un quadro macroscopico ischemico emorragico broncoalveolare, verosimilmente come da microangiopatia trombotica in corso di COVID-19.

 

Terapie farmacologiche COVID-19

I pazienti ospedalizzati per la COVID-19 vengono sottoposti a trattamenti farmacologici prescritti in base alla gravità del quadro clinico, alla necessità e al tipo di supporto ventilatorio. All’inizio della pandemia non erano presenti linee guida farmacologiche ben definite, che sono emerse successivamente [84].

Originariamente, sono stati adoperati antivirali come lopinavir/ritonavir, antimalarici quali clorochina o idrossiclorochina, antibiotici macrolidi e/o ad ampio spettro. L’utilizzo degli anticorpi monoclonali quale tocilizumab, così come dell’antivirale remdesivir, è stato valutato in base alle necessità. Altri farmaci fondamentali per la gestione farmacologica dei pazienti sintomatici si sono dimostrati il cortisone e l’eparina.

Dal consensus statement pubblicato a dicembre 2020 emergono delle raccomandazioni per la gestione della COVID-19 AKI che riportiamo in Tabella II con il loro grado di evidenza [19].

Rimane ancora non completamente chiarito il ruolo degli antivirali, degli agenti immunomodulatori (compresi i corticosteroidi), degli inibitori del RASS, delle statine e degli anticoagulanti nella prevenzione e/o mitigazione della COVID-19 AKI [19,49,8590] (Tabella II).

Lo studio RCT Recovery, seppur non abbia riportato effetti sulla funzione renale, è da riportare perché ha dimostrato che l’uso del desametasone riduce la mortalità a 28 giorni tra gli ospedalizzati per la COVID-19, in particolare nei pazienti sottoposti a VMI o ad ossigenoterapia [91].

Durante il primo picco pandemico, in base al protocollo terapeutico COVID-19 del P.O. Cotugno, i pazienti COVID-19 AKI sono stati trattati con antivirali (n=14, 93,3%) (lopinavir e ritonavir n=13, darunavir n=1), antibiotici (n=15, 100%) (azitromicina n=2, azitromicina e antibiotici ad ampio spettro n=6, antibiotici ad ampio spettro n=7), antimalarici (n=15, 100%) (idrossicolorochina), anticoagulanti (enoxaparina) (n=15, 100%). È stato valutato l’uso dei corticosteroidi (n=10, 66,7%) (metilprednisolone) e degli anticorpi monoclonali (n=6, 40%) (sarilumab n=1, tocilizumab n=5) (Tabella I). Il metilprednisolone è stato introdotto in 3 pazienti per peggioramento dei parametri respiratori, mentre in 7 soggetti come terapia della polmonite interstiziale. Tra gli eventi avversi riportiamo intolleranza gastrointestinale con diarrea in 2 pazienti sottoposti ad antivirali, allungamento dell’intervallo QT in 2 pazienti trattati con idrossiclorochina, emorragia in 2 pazienti trattati con enoxaparina.

 

COVID-19 AKI e terapie nefrologiche conservative

Durante la prima ondata pandemica le linee guida validate dedicate al trattamento del danno renale da SARS-CoV2 erano assenti e, pertanto, la terapia era pressoché di supporto [5]. Fondamentale era l’intervento precoce, ma il management dell’AKI in corso della COVID-19 dipendeva poi dalle esigenze di ogni singolo paziente. Attualmente, disponiamo di maggiori evidenze e consensus [19,84], ma sono in ogni caso poche le raccomandazioni per la COVID-19 AKI specifiche per eziologia; pertanto, bisogna considerare le raccomandazioni già validate per pazienti critici, quali le KDIGO per l’AKI e le linee guida per la COVID-19, senza mai dimenticare la sottostante patogenesi della COVID-19 stessa [19, 71, 92] (Tabella II).

L’ipovolemia è comune all’inizio della COVID-19 e quindi la gestione personalizzata dei liquidi è fondamentale [93]. Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato che la somministrazione di liquidi e vasopressori basata sulla valutazione emodinamica del paziente può ridurre il rischio di AKI e insufficienza respiratoria in pazienti con shock settico [94]. Questa strategia può essere utile nei pazienti con la COVID-19 per ridurre il rischio di COVID-19 AKI. È fondamentale, però evitare il sovraccarico idrico [5,19]. Dalla letteratura sono emerse prove che l’uso di cristalloidi equilibrati, rispetto alla soluzione fisiologica, diminuisce l’esito composito di morte, di nuova RRT, o di disfunzione renale persistente tra gli adulti in condizioni critiche, con il maggiore effetto osservato tra i pazienti con sepsi [95], ma anche in pazienti non critici e nel contesto perioperatorio [96, 97]. Eppure, in tre revisioni sistematiche in analisi aggregate il ridotto tasso di AKI o di mortalità non è stato confermato [98, 99,100] (Tabella II).

Nell’ambito della terapia conservativa della COVID-19 AKI i diuretici possono essere utilizzati in presenza di sovraccarico idrico ed oligoanuria, secondo le indicazioni normalmente fornite dalle linee guida AKI KDIGO e come da normale pratica clinica nefrologica [71]. Il bicarbonato di sodio endovenoso per la correzione dell’acidosi metabolica e le resine a scambio ionico per la correzione dell’iperpotassiemia dovrebbero essere utilizzate in maniera giudiziosa, secondo le raccomandazioni delle linee guida internazionali [71], al fine di procrastinare e/o prevenire, se possibile, l’inizio della RRT.

Si raccomanda, inoltre, di gestire adeguatamente i farmaci al fine di prevenire o limitare la COVID-19 AKI, seppure purtroppo l’utilizzo di farmaci nefrotossici, anche in combinazione tra loro, sia comune in questi pazienti [19]. Bisogna porre attenzione al fatto che diversi farmaci, o i loro metaboliti, proposti per l’uso della COVID-19 vengono escreti e/o metabolizzati per via renale e richiedono un aggiustamento della dose, oppure sono controindicati nei pazienti con funzionalità renale compromessa o durante la RRT. Così come altre terapie convenzionali, come antibiotici o anticoagulanti, la farmacocinetica risulta alterata nei pazienti con AKI [19] (Tabella II).

Rientra altresì nelle stime nefrologiche la valutazione nutrizionale. I pazienti con COVID-19 sono a rischio di malnutrizione a causa di vari fattori quali l’immobilizzazione prolungata, i cambiamenti catabolici e la ridotta assunzione di cibo [101, 102]. Non esistendo studi dedicati alla gestione nutrizionale in pazienti con COVID-19 AKI, dovrebbero essere seguite le attuali raccomandazioni per la gestione nutrizionale dei pazienti critici [71,103105]. L’assunzione di proteine dovrebbe essere gradualmente aumentata rispettivamente a 1,3-1,5 g/kg al giorno nei pazienti con AKI che non sono in RRT, a 1,0-1,5 g/kg/die per i pazienti in RRT intermittente e fino a 1,7 g/kg/die per i pazienti in RRT continua (CRRT). La nutrizione enterale precoce è preferibile alla nutrizione parenterale, e la posizione prona per il trattamento dell’ARDS non è una controindicazione all’alimentazione enterale [71, 106] (Tabella II). Non ci soffermiamo su tutte le altre prescrizioni di pertinenza nefrologica che non richiedono approcci difformi da quelli classicamente adottati nella pratica clinica, non ritrovando in letteratura precise indicazioni a riguardo.

In caso di fallimento della terapia conservativa o in caso di grave peggioramento clinico è necessario supportare la funzione renale mediante le terapie extracorporee [5].

La nostra corte di pazienti COVID-19 AKI è stata sottoposta, oltre al protocollo terapeutico ospedaliero COVID-19, anche a terapia nefrologica sia conservativa che sostitutiva della funzione renale con CRRT. Tra le principali terapie nefrologiche prescritte, singolarmente o in associazione, annoveriamo: i cristalloidi endovena (e.v.), i diuretici e le CRRT. I cristalloidi e.v. sono stati prescritti prevalentemente ai ricoverati in degenza ordinaria in presenza di AKI funzionale da disidratazione. I diuretici sono stati somministrati a pazienti clinicamente più gravi, tanto da necessitare, per un periodo variabile, di cure intensive in T.I, che presentavano sovraccarico idrico e contrazione della diuresi. La terapia diuretica è stata articolata sull’utilizzo combinato, laddove opportuno, di diuretici dell’ansa e di risparmiatori del potassio, modulando il dosaggio in considerazione della funzione renale e della diuresi. La nostra coorte di pazienti ha richiesto i seguenti dosaggi:

  • diuretico dell’ansa: 500-1000mg/die
  • risparmiatori di potassio: 100-200mg/die.

Le CRRT sono state indicate in 10 pazienti critici (66,7%) ricoverati in T.I., in cui è stata indispensabile la terapia renale sostitutiva. Nessun paziente acuto COVID-19 positivo della nostra coorte è stato sottoposto ad emodialisi intermittente.

Raccomandazioni terapeutiche: misure standard  Grado di evidenza
Misure standard basate sul rischio e sullo stadio dell’AKI Le strategie basate sulle KDIGO e sulle altre linee guida rilevanti sono appropriate per la prevenzione e la gestione della COVID-19 AKI basata sul rischio e sullo stadio. (non classificata)
Misurazione della funzione renale Si raccomanda di monitorare la funzione renale utilizzando come minimo una creatinina sierica e l’output urinario con un’attenta considerazione dei limiti di entrambi. 1B
Ottimizzazione emodinamica Si raccomanda la gestione personalizzata dei fluidi e dell’emodinamica basata sulla valutazione dinamica dello stato cardiovascolare. 1B
Gestione dei fluidi Si raccomanda di utilizzare cristalloidi equilibrati come gestione iniziale per l’espansione del volume intravascolare nei pazienti a rischio o con COVID-19 AKI a meno che non esista un’indicazione specifica per l’uso di altri fluidi. 1A
Gestione glicemica Si suggerisce il monitoraggio per l’iperglicemia e l’uso di strategie intensive di riduzione della glicemia nei pazienti ad alto rischio 2C
Gestione dei farmaci nefrotossici Si raccomanda di limitare l’esposizione a farmaci nefrotossici ove possibile e un attento monitoraggio quando i farmaci nefrotossici sono necessari. 1B
Uso del mezzo di contrasto Si raccomanda l’ottimizzazione dello stato del volume intravascolare come unico intervento specifico per prevenire l’AKI associato a mezzo di contrasto. 1A
Raccomandazioni terapeutiche: misure specifiche COVID-19 Grado di evidenza
I pazienti con AKI Covid-19 dovrebbero essere trattati utilizzando lo standard di cura delle KDIGO. (non classificata)
Si raccomanda che le strategie ventilatorie nei pazienti con la Covid-19 siano selezionate per ridurre il rischio di AKI quando possibile. 2 C
Si raccomanda di prendere in considerazione la farmacocinetica alterata e gli effetti renali delle terapie specifiche della Covid-19, quando si prescrivono farmaci e si aggiusta il dosaggio. 1C
La Covid-19 è associata a malnutrizione; tuttavia, non è chiaro se i pazienti con COVID-19 AKI abbiano requisiti nutrizionali specifici. (non classificata)
Tabella II:  Raccomandazioni terapeutiche COVID-19 AKI tratte dal “Consesus statement COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup” [19]

 

COVID-19 AKI e RRT

La necessità di supportare con RRT i pazienti COVID-19 AKI si verifica in circa il 22% dei ricoverati in unità di terapia intensiva [61]. Anche i tassi di RRT riportati variano ampiamente, con tassi complessivi del 2-73% nel contesto di terapia intensiva [44, 49, 64, 67]. Le evidenze relative alla RRT in pazienti con la COVID-19 sono scarse, ma fino ad allora si suggerisce di utilizzare le stesse indicazioni per pazienti critici [75,84,107].

Dal consensus statement pubblicato a dicembre 2020, emergono altresì delle raccomandazioni per la gestione della RRT nella COVID-19 AKI che riportiamo in Tabella III con il loro grado di evidenza [19]. Dalla letteratura non si evince alcuna differenza nella mortalità o nel recupero renale associato all’inizio della RRT in assenza di indicazioni di emergenza [108111]. La decisione di iniziare una RRT acuta in pazienti con COVID-19 AKI deve pertanto essere personalizzata e non basata esclusivamente sullo stadio AKI o sul grado di funzione renale fornito dai valori di BUN e creatinina [19,71,112]. Nel paziente critico con COVID-19 l’inizio precoce di RRT è da ascrivere all’intento di prevenire il peggioramento e attenuare la progressione della malattia rimuovendo persino mediatori pro e antinfiammatori (Tabella III).

La selezione della modalità di RRT dipenderà dalla disponibilità e dalle risorse locali, poiché non si riscontrano benefici precisi con una specifica modalità di RRT. Nei pazienti critici con la COVID-19 le modalità di RRT da preferire sono le forme continue (CRRT): sono meglio tollerate dai pazienti con instabilità emodinamica, facilitano la gestione dei volumi delle infusioni, dei farmaci e della nutrizione, ottimizzano la dose dialitica, e riducono al minimo il rischio di trasmissione virale agli operatori sanitari, non richiedendo la presenza costante del personale [71, 84].

La dose di RRT dovrebbe essere basata sulle raccomandazioni KDIGO ed essere aggiustata in risposta ai cambiamenti nello stato clinico, fisiologico e/o metabolico [19, 71]. Nelle metodiche di CRRT bisognerebbe prescrivere una dose di 25-30ml/Kg/h, al fine di ottenere almeno una dose pari a 20-25ml/Kg/h [19]. È fondamentale considerare il down-time ed apportare le eventuali correzioni della dose depurativa. La dose dialitica prescritta alla nostra coorte di acuti COVID-19 positivi sottoposta a CRRT è stata di 25-30ml/Kg/h, come raccomandato dalle linee guida internazionali [71], mentre la membrana usata è stata l’AN69 (Tabella I). Sono stati anche usati AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e Polimixina B (Toraymyxin®), come descritto nel prossimo paragrafo.

Nei pazienti con la COVID-19 si osserva uno stato di ipercoagulabilità [113]; ciò può portare alla coagulazione del circuito, con necessità di interrompere sessioni di RRT prolungate, e influenzare sostanzialmente la dose erogata, che deve pertanto essere aggiustata [19]. Le linee guida KDIGO raccomandano l’uso di anticoagulanti per la CRRT, a meno che non sia controindicato o che il paziente stia già ricevendo anticoagulanti sistemici [71]. Sono richiesti regimi anticoagulanti più aggressivi in questa categoria di pazienti [19]. Nella CRRT l’anticoagulazione regionale con citrato si è mostrata più efficace di altri metodi di anticoagulazione sia nel prolungamento della vita del filtro sia nel ridurre il rischio di emorragia [5] (Tabella III).

Nei pazienti con coagulazione persistente del circuito durante CRRT nonostante l’anticoagulazione, dovrebbe essere considerata la modifica della modalità RRT in emodialisi intermittente (IHD), RRT intermittente prolungata (PIRRT) o dialisi peritoneale (PD) acuta [19] (Tabella III). Rispetto alla CRRT, l’IHD e la PIRRT consentirebbero di sottoporre più pazienti a RRT con lo stesso macchinario nella stessa giornata e permetterebbero inoltre dosi inferiori di anticoagulanti, visti i flussi ematici maggiori e il minor rischio di coagulazione del circuito extracorporeo. Al tempo stesso, però, esacerberebbero l’instabilità emodinamica. L’IHD o la PIRRT andrebbero praticate a giorni alterni o come minimo tre giorni a settimana [19]. La DP acuta potrebbe anche essere un’opzione efficace per i pazienti che non sono in grado di ricevere anticoagulanti [114117].

Raccomandazioni RRT in COVID-19 AKI Grado di evidenza
Si raccomanda che l’uso di ultrasuoni per l’inserimento dell’accesso vascolare e la prescrizione della dose di RRT rimangono basati sulle linee guida AKI delle KDIGO. 1A
La tempistica dell’inizio della RRT, il sito dell’accesso vascolare e la modalità della RRT in acuto devono essere basati sulle esigenze del paziente, le competenze locali e le disponibilità del personale e delle attrezzature. (non classificata)
Si suggerisce l’uso come CRRT dell’emodialisi continua veno-venoso o dell’emodiafiltrazione continua veno-venosa per ridurre la frazione di filtrazione e ridurre il rischio di coagulazione del circuito. 2C
Si raccomanda che i pazienti con Covid-19 AKI ricevano anticoagulanti durante la RRT extracorporea. 1 C
Si raccomanda che le prestazioni del circuito di RRT siano monitorate strettamente per garantire il massimo successo del circuito in quanto la strategia iniziale dell’anticoagulazione potrebbe non essere efficace in tutti i pazienti; inoltre, si raccomanda che ogni centro debba stabilire una riduzione graduale e / o piani alternativi per l’anticoagulazione della RRT. 2 C
Gli adattamenti alle modalità di RRT, alle indicazioni, all’anticoagulazione e alla dose terapeutica devono essere considerati in caso di divario tra fornitura e / o domanda al fine di conservare le scarse risorse locali e fornire una terapia efficace al maggior numero di pazienti. (non classificata)
Tabella III: Raccomandazioni relative alla RRT in COVID-19 AKI tratte dal consesus statement “COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup” [19]

 

COVID -19 AKI e tecniche di depurazione extracorporee

Le tecniche di depurazione extracorporee (EBP) rimuovono citochine, DAMPs e Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs), comprese le endotossine e le particelle virali circolanti. Pertanto, in presenza di sindrome da rilascio citochinico, le metodiche extracorporee troverebbero una indicazione anche in assenza di AKI [5]. Nella COVID-19, inoltre, si possono osservare sovrainfezioni batteriche con una sindrome sepsi-like. In tal caso, idealmente, si potrebbe considerare l’utilizzo di terapie extracorporee sequenziali al fine di eliminare contestualmente endotossine, citochine e patogeni e sfruttando positivamente anche l’effetto di immunomodulazione che deriva dal loro impiego [5]. Alcuni autori propongono le EBP come possibili terapie aggiuntive per i pazienti critici con la COVID-19 sulla base del fatto che la rimozione dei mediatori circolanti potrebbe prevenire danni d’organo o insufficienza multiorgano nell’ambito di un quadro che può progredire rapidamente e richiedere diversi e contestuali approcci terapeutici [5,107,118121].

Tuttavia, allo stato attuale, non esistono raccomandazioni di linee guida evidence based. Dalla letteratura i pareri emersi sono comunque divergenti e l’esperienza dell’applicazione delle EBP nella COVID-19 AKI è esigua. Dal momento che i benefici e gli effetti avversi dell’EBP nella COVID-19 non sono stati studiati formalmente, sono ancora dibattuti ed in fase assolutamente sperimentale e di verifica teorica, si suggerisce di selezionare molto attentamente i pazienti che ne potrebbero eventualmente giovare [5,107].

Le tecniche EBP che possono essere potenzialmente utilizzate per rimuovere le molecole implicate nella fisiopatologia della COVID-19 sono le tecniche di emoperfusione, la plasma exchange (TPE) e la CRRT con AN69 modificato [19]. L’emoperfusione con filtri a base di Polimixina B (Toraymyxin®) o di polistirene-divenilbenzene e polivinilpirrolidone (CytoSorb®) non è stata ancora formalmente studiata nella popolazione COVID-19, ma è stata studiata in passato, nei pazienti in shock settico e con elevati livelli di endotossine [122127]. La TPE può rimuovere mediatori infiammatori, proteine associate ad ipercoagulabilità e può migliorare l’emodinamica [128130]. La CRRT con membrane a medio e alto cut-off o adsorbenti, possono rimuovere le citochine o la mioglobina e potenzialmente prevenire l’AKI da rabdomiolisi [131,132]. Non esiste consenso sull’uso o sulle soglie di criteri biologici e clinici specifici per l’avvio, il monitoraggio o l’interruzione dell’EBP in pazienti critici con la COVID-19 [19].

Nella nostra casistica dei pazienti con COVID-19AKI sottoposti a CRRT nove su dieci presentavano una sovrapposta sepsi. Le membrane e quindi i filtri utilizzati durante le CRRT sono stati AN69/PEI/Eparina (oXiris®), Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69. Il Toraymyxin® è stato utilizzato in presenza di sepsi da gram negativi ed endotossinemia. L’oXiris® è stato utilizzato per contenere la sindrome da rilascio citochinico in corso della COVID-19, al fine di aumentare la rimozione di citochine proinfiammatorie. La sostituzione dei circuiti con oXiris® è avvenuta ogni 48 ore. L’efficacia terapeutica è stata basata sul monitoraggio dell’andamento dell’IL-6. Nelle procedure di CRRT è stato talvolta utilizzato uno solo di questi presidi, mentre altre volte sono stati utilizzati tutti, a seconda delle necessità cliniche. In particolare, riportiamo che il solo filtro oXiris® è stato utilizzato in 4 pazienti (40%) e la sola AN69 in 3 pazienti (30%). Tutti e tre i presidi Toraymyxin®, oXiris® e AN69 sono stati usati in un solo paziente (10%). Due pazienti hanno usato due presidi: Toraymyxin® e AN69 (n=1, 10%) e oXiris® e AN69 (n=1, 10%) rispettivamente (si veda anche Tabella I).

 

Prognosi e mortalità

La malattia renale correlata alla COVID-19 è associata ad indice prognostico negativo ed a morte intraospedaliera [52]. La durata della COVID-19 AKI è scarsamente compresa e solo uno studio ha riportato il recupero della funzione renale. La mortalità della COVID-19 AKI è stata segnalata tra il 35% e l’80%, con tassi fino al 75-90% tra i pazienti che richiedono RRT [52,53,60,66,67].

Nella nostra coorte di ospedalizzati presso il Cotugno, il 66,7% dei pazienti con COVID-19 AKI è deceduto, mentre il 33,3% è guarito completamente. Nello specifico, sono deceduti 2 dei pazienti ricoverati in degenza ordinaria (66,6%) e 8 dei pazienti ricoverati in T.I. (88,9%). Tutti i pazienti ricoverati in subintensiva, un paziente ricoverato in degenza ordinaria (33%) ed un paziente in T.I (11,1%) sono guariti. Si precisa che 2 pazienti (20%) sottoposti a CRRT sono guariti e hanno recuperato la funzione renale. Di questi, uno è stato trattato con tre filtri (Toraymyxin® oXiris® e AN69) e l’altro solo con oXiris®. Tutti gli altri pazienti sottoposti a CRRT sono deceduti (Tabella I).

 

Conclusione

L’infezione virale da SARS-CoV2 di per sé può essere causa di AKI e può peggiorare la risposta infiammatoria renale. L’AKI di fatto è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi. In particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva. Fondamentale è la diagnosi precoce di COVID-19 AKI al fine di iniziare tempestivamente la terapia nefrologica conservativa o la depurazione extracorporea. L’uso di tecniche depurative extracorporee potrebbe limitare la risposta infiammatoria sistemica e locale oltre alle complicanze tromboemboliche che in parte potrebbero essere causa di MOF. Le terapie EBP idealmente potrebbero essere considerate complementari al supporto farmacologico. In base alle prove attuali e alla fisiopatologia, le terapie EBP potrebbero anche essere vagliate in sequenza o come entità separate. Ulteriori studi sono necessari nell’ambito della COVID-19 AKI al fine di fornire al nefrologo maggiori evidenze per cercare di limitare l’elevata mortalità che perdura in questi pazienti.

 

Ringraziamenti

Si ringrazia per la collaborazione Raffaele Garzia.

 

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Frailty score before admission as risk factor for mortality of renal patients during the first wave of the COVID pandemic in London

Abstract

Background: Frailty is a known predictor of mortality and poor outcomes during hospital admission. In this large renal retrospective cohort study, we investigated whether frailer COVID-19 positive renal patients had worse outcomes.

Design: All SARS-Cov-2 positive renal patients aged ≥18 years who presented to the emergency department at the Royal Free Hospital or at the satellite dialysis centres from 10th of March until the 10th of May 2020, with recent data on frailty, were included. The follow up was until 26th of May 2020. Age, gender, ethnicity, body mass index, chronic kidney disease stage, modality of renal replacement therapy, co-morbidities, Rockwood clinical frailty score (CFS), C reactive protein and the neutrophil-to-lymphocyte count were collected at presentation. The primary outcome was the overall mortality rate following COVID-19 diagnosis. Secondary outcomes included the need for hospital admission.

Results: A total of 200 renal patients were SARS-Cov-2 positive. In the 174 patients who had a CFS recorded, the age was 65.4 years ± 15.8 (mean ± SD) and 57,5% were male. At the end of follow up, 26% had died. Frail patients (CFS 5-7) were more than three times more likely to die compared to less frail patients (CFS of 1-4) (odds ratio (OR) 3.3, 95% confidence interval (CI) 1.0-10.6). 118 patients (68%) required admission, but there was no difference in hospital admission rates for frail vs non-frail patients (OR 0.6, CI 0.3-1.7).

Conclusions: Frailty is a better predictor of mortality than age and co-morbidities in COVID-19 positive renal patients.

Keywords: frailty, renal patients, SARS-Cov-2

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Introduction

Frailty is defined as a biologic syndrome of decreased reserve and resistance to stressors, resulting from cumulative declines across multiple physiologic systems and causing vulnerability to adverse outcomes [1].

In a recent systematic review of 32 articles (36,076 participants) the prevalence of frailty ranged from 7% in chronic kidney disease (CKD) stages 1-4 up to 73% in patients on haemodialysis and was associated with increased risk of mortality and hospitalisation [2].

Frailty is not only a challenge for the elderly on renal replacement therapy (RRT). In a prospective cohort of 146 haemodialysis patients, 56.2% were younger than 65 years and 35% were frail, described as a combination of weight loss, weakness, exhaustion and slowed walking speed. In the whole cohort, frailty was associated with a higher risk of death, 2.60-fold (95% CI: 1.04-6.49, P=0.041), and a higher chance of hospitalisation [3]. Clinical frailty scale (CFS) is a clinical scale ranging from one (very fit) up to nine (terminally ill) [4].

In the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guideline for COVID-19 positive patients, the use of CFS is recommended to guide the decision-making process on whether to admit a patient to the intensive care unit or not [5]. According to this guideline, frailty score was associated with in-hospital mortality in a retrospective cohort of 1564 patients [6].

The CFS has been recorded since 2016 for the renal patients at the Royal Free Hospital, so frailty data were available for most patients admitted with COVID-19 infection. The aim of this study was to determine whether preexisting frailty was a risk factor for hospital admissions and mortality in renal patients in the first wave of the COVID pandemic.

 

Material and methods

Ethics statement

This study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki. This study was approved by the NHS ethics committee 20/SW/0077. Individual patient consent was waved, and data anonymised.

Study population

All SARS-Cov-2 positive renal patients (dialysis 88.5%, CKD patients 7.5% and transplant recipients 4%) aged ≥18 years who presented to the emergency department at the Royal Free Hospital or at the satellite dialysis centres between 10th of March and the 10th of May 2020 and with prior data on frailty were included in the analysis. Patient outcomes were followed until 26th of May 2020.

Data collection and measurements 

Age, gender, ethnicity, body mass index (BMI), CKD stages, modality of renal replacement therapy (including kidney transplantation), history of diabetes, hypertension, coronary artery disease, chronic lung disease, historical clinical frailty scale (CFS), C-reactive protein (CRP) and the neutrophil-to-lymphocyte count (NLR) were collected at presentation. Quantitative real-time PCR (RT-PCR) assay of nasopharyngeal swab were utilised for detection of SARS-Cov-2, using a UK Public Health Authority approved assay. CRP and the neutrophil-to-lymphocyte count (NLR) were measured by standard laboratory techniques.

Outcomes

The primary outcome was the overall mortality rate following a COVID-19 diagnosis. Secondary outcomes included the need for hospital admission due to respiratory failure.

Statistical Methods

Patients were divided in two groups according to their frailty score (group 1: score 1-4, non-frail; group 2: score 5-7, frail). There were no patients with a frailty score >7. Normality of data distribution was assessed using the Shapiro-Wilk test. Comparisons among these two groups were performed using the analysis of variance (ANOVA) or the Kruskal-Wallis test for quantitative parameters and the Chi-squared test or the Fisher’s exact test for qualitative parameters. Logistic regression analysis was performed in order to assess how much each of the included parameters affects the need for admission and mortality. All the tests were two-tailed. The 25th edition of the Statistical Package for Social Sciences (SPSS) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) was used for the statistical analysis. The statistical models were adjusted for gender, age, ethnicity, presence of obesity, diabetes mellitus, hypertension, coronary heart disease and chronic lung disease, renal treatment group (CKD, dialysis, transplant), as well as NLR and CRP on presentation.

 

Results

200 SARS-Cov-2 positive renal patients were admitted during the study period. 174 patients had a prior CFS score recorded (Figure 1). There were 154 dialysis patients, 13 patients with CKD and 7 kidney transplant recipients. Of the 26 patients who did not have a frailty score recorded 16 (61.5%) had CKD, 2 (7.7%) were on dialysis and 8 (30.8%) were transplant recipients. The majority of patients were >65-year-old and male (57.5%); 37.4% were black (Table I). The most common comorbidities were hypertension (82.8%) and diabetes (55.2%). Obesity was considered as a BMI ≥30 and was present in 35.3%. The mean CFS was 4.8 ± 1.5 (mean ± SD). Patients with a frailty score of 5-7 were older, had more diabetes, coronary disease, chronic pulmonary disease and a higher CRP levels compared to those patients with a frailty score of 1-4 (Table I).

Figure 1: Number of patients in the cohort
Figure 1: Number of patients in the cohort
Parameter All patients Frailty score 1-4 (N=72) Frailty score 5-7 (N=102) P-value
Gender

Male

Female

 

100 (57.5%)

74 (42.5%)

 

42 (58.3%)

30 (41.7%)

 

58 (56.9%)

44 (43.1%)

 

 

0.847

Age (years)

Mean ± SD

Median (min-max)

 

65.4 ± 15.8

67 (20-99)

 

56.3 ± 14.5

55 (20-86)

 

71.5 ± 13.6

73 (29-99)

 

 

<0.001

Ethnicity

White

Black

Asian

 

61 (35.1%)

65 (37.4%)

48 (27.6%)

 

27 (37.5%)

32 (44.4%)

13 (18.1%)

 

34 (33.3%)

33 (32.4%)

35 (34.3%)

 

 

 

0.052

Obesity

No

Yes

 

110 (64.7%)

60 (35.3%)

 

48 (66.7%)

24 (33.3%)

 

62 (63.3%)

36 (36.7%)

 

 

0.647

Renal group

CKD

Dialysis

Transplant

 

13 (7.5%)

154 (88.5%)

7 (4%)

 

4 (5.6%)

62 (86.1%)

6 (8.3%)

 

9 (8.8%)

92 (90.2%)

1 (1%)

 

 

 

0.052

Diabetes mellitus

No

Yes

 

78 (44.8%)

96 (55.2%)

 

41 (56.9%)

31 (43.1%)

 

37 (36.3%)

65 (63.7%)

 

 

0.007

Hypertension

No

Yes

 

30 (17.2%)

144 (82.8%)

 

15 (20.8%)

57 (79.2%)

 

15 (14.7%)

87 (85.3%)

 

 

0.292

Coronary disease

No

Yes

 

120 (69%)

54 (31%)

 

57 (79.2%)

15 (20.8%)

 

63 (61.8%)

39 (38.2%)

 

 

0.015

Chronic lung disease

No

Yes

 

151 (86.8%)

23 (13.2%)

 

67 (93.1%)

5 (6.9%)

 

84 (82.4%)

18 (17.6%)

 

 

0.04

NLR

Mean ± SD

Median (min-max)

 

8.2 ± 10.8

5.5 (0.3-78.8)

 

6.9 ± 7.4

5.4 (0.8-50.2)

 

9.1 ± 12.5

5.7 (0.3-78.8)

 

 

0.437

CRP

Mean ± SD

Median (min-max)

 

93.7 ± 86.4

62.5 (1-402)

 

71.7 ± 78.5

40 (1-402)

 

108.5 ± 88.7

82 (3-346)

 

 

0.002

Frailty score

Mean ± SD

Median (min-max)

 

4.8 ± 1.5

5 (1-7)

Table I: Patient characteristics and analysis frailty scores

Mortality

At the end of follow up, 26% (44/174) of the patients had died. Except for 2 patients, all died within 28 days of follow up. The crude odds ratio (OR) for mortality was 5.3 (95% CI 2.2-12.7; p <0.001) for CFS 5-7 compared with CFS of 1-4. Compared to patients younger than 65 years, the crude OR was 2.6 (95% CI 1.2-5.7; p=0.013) for those aged 65-80 years and 4.5 (95% CI 2.0-10.4; p <0.001) for those aged >80. The presence of coronary disease, chronic lung disease, NLR >10 and CRP >50 mg/L at presentation were also associated with increased mortality in the unadjusted analysis (Table II). After adjusting for other factors, frailty was associated with mortality for CFS 5-7 OR 3.3 (95% CI 1.0-10.6) compared with CFS 1-4. The only other factors that remained statistically significant were a NLR >10 and CRP >50 mg/L (Table II). There was no significant difference between the number of admissions to the intensive care unit for the frail (4.9%) versus the non-frail (12.5%) patients (p=0.07).

Parameter Unadjusted Adjusted
OR 95% CI P-value OR 95% CI P-value
Frailty score (reference: 1-4)

5-7

 

5.286

 

2.197-12.717

 

<0.001

 

3.311

 

1.033-10.607

 

0.044

Gender (reference: male)

Female

 

0.612

 

0.316-1.188

 

0.147

 

0.828

 

0.302-2.266

 

0.713

Age (reference: ≤65)

65-80

>80

 

2.635

4.527

 

1.226-5.665

1.972-10.392

 

0.013

<0.001

 

0.731

3.162

 

0.223-2.395

0.773-12.94

 

0.604

0.109

Ethnicity (reference: White)

Black

Asian

 

0.591

1.164

 

0.271-1.292

0.547-2.474

 

0.188

0.693

 

0.737

0.808

 

0.239-2.273

0.246-2.657

 

0.595

0.726

Obesity (reference: no)

Yes

 

0.583

 

0.277-1.228

 

0.156

 

0.786

 

0.269-2.303

 

0.661

Renal group (reference: CKD)

Dialysis

Transplant

 

0.633

0.691

 

0.271-1.478

0.174-2.738

 

0.291

0.599

 

5.172

4.788

 

0.47-56.913

0.137-167.752

 

0.179

0.388

Diabetes mellitus (reference: no)

Yes

 

1.213

 

0.643-2.29

 

0.552

 

0.97

 

0.331-2.836

 

0.955

Hypertension (reference: no)

Yes

 

0.898

 

0.411-1.962

 

0.788

 

1.365

 

0.336-5.549

 

0.663

Coronary disease (reference: no)

Yes

 

2.552

 

1.321-4.93

 

0.005

 

2.607

 

0.875-7.762

 

0.085

Chronic lung disease (reference: no)

Yes

 

3.017

 

1.278-7.123

 

0.012

 

1.524

 

0.442-5.252

 

0.504

NLR (reference: ≤10)

>10

 

6.776

 

2.866-16.023

 

<0.001

 

4.87

 

1.376-17.24

 

0.014

CRP (reference: ≤50)

>50

 

6.502

 

2.846-14.855

 

<0.001

 

4.442

 

1.556-12.676

 

0.005

Table II: Mortality

Hospital admission

118 patients (68%) required hospital admission. All patients were admitted within one week of the positive COVID test except for 3 (respectively after 8, 9, and 15 days). The crude OR for hospital admission for CFS 5-7, compared with CFS of 1-4, was 1.6 (95% CI 0.85-3.0; p=0.15). Hospital admission was greater for those aged 65-80 years compared to patients younger than 65 (crude OR was 1.6 (95% CI 0.8-3.2; p=0.168)) and even higher for those aged >80 (OR 12.6 (95% CI 2.9-55.1; p=0.001)). NLR >10 and CRP >50 mg/L were also associated with a greater need for hospital admission, as was treatment by haemodialysis. However, the dialysis group was the largest, and the frailty scores were higher. After adjusting for other covariates, only age >80 years and CRP >50 mg/L remained independent factors associated with hospital admission (Table III).

Parameter Unadjusted Adjusted
OR 95% CI P-value OR 95% CI P-value
Frailty score (reference: 1-4)

5-7

 

1.602

 

0.845-3.038

 

0.149

 

0.693

 

0.287-1.676

 

0.416

Gender (reference: male)

Female

 

0.736

 

0.398-1.36

 

0.327

 

0.943

 

0.411-2.166

 

0.89

Age (reference: ≤65)

65-80

>80

 

1.616

12.559

 

0.817-3.194

2.864-55.08

 

0.168

0.001

 

1.292

19.292

 

0.52-3.212

2.107-176.623

 

0.581

0.009

Ethnicity (reference: White)

Black

Asian

 

0.503

0.811

 

0.241-1.049

0.364-1.808

 

0.067

0.609

 

1.026

1.018

 

0.378-2.785

0.344-3.01

 

0.959

0.975

Obesity (reference: no)

Yes

 

0.72

 

0.38-1.366

 

0.315

 

0.967

 

0.404-2.315

 

0.94

Renal group (reference: CKD)

Dialysis

Transplant

 

0.066

0.143

 

0.009-0.495

0.013-1.516

 

0.008

0.106

 

0.5

1.532

 

0.031-8.146

0.041-57.719

 

0.626

0.818

Diabetes mellitus (reference: no)

Yes

 

1.696

 

0.919-3.128

 

0.091

 

1.768

 

0.682-4.581

 

0.241

Hypertension (reference: no)

Yes

 

0.925

 

0.426-2.007

 

0.843

 

0.687

 

0.212-2.221

 

0.53

Coronary disease (reference: no)

Yes

 

2.022

 

0.981-4.167

 

0.056

 

1.53

 

0.53-4.418

 

0.432

Chronic lung disease (reference: no)

Yes

 

2.406

 

0.788-7.344

 

0.123

 

1.569

 

0.327-7.532

 

0.574

NLR (reference: ≤10)

>10

 

5.637

 

1.287-24.684

 

0.022

 

2.829

 

0.517-15.47

 

0.23

CRP (reference: ≤50)

>50

 

4.596

 

2.287-9.236

 

<0.001

 

3.877

 

1.688-8.902

 

0.001

Table III: Need for admission

 

Discussion

This paper reports on the impact of pre-existing frailty in COVID-19 positive renal patients with CKD, kidney transplant and on renal replacement therapy, and the positive association with mortality. The prevalence of frailty, defined as CFS >4, was 58.6% in our cohort of patients compared to 49.9% from a retrospective study of 1564 patients admitted to European hospitals with COVID-19 [6]. We report a mortality of 26.0% in our cohort, which included CKD, kidney transplant recipients and patients receiving renal replacement therapy. This is comparable to the mortality reported in a UK study of 20133 participants, 26% [7] and with that reported in a cohort of 1564 admitted patients in Italy, 27.2% [6]. These populations, however, were quite different to our cohort with respect to CKD. The first cohort had 16% patients with CKD and the second one 36.4% CKD (eGFR <60 mL/min per 1.73 m2).

As for two smaller studies reporting exclusively on COVID-19 positive patients receiving renal replacement therapy, Valeri et al. reported a mortality of 31% in 59 patients [8] and Goicoechea et al. of 30.5% in 39 hemodialysis patients [9]. The small differences could be due to the fact that our cohort was more mixed, included CKD patients as well as kidney transplant recipients and was younger (65.4 +/- 15.8) compared to the cohort of Goicoechea et al. (mean age 71 +/- 12). Similar data on mortality, as compared to our cohort, were reported in 44 patients on maintenance haemodialysis in Paris: 27.3% [10]. The most common comorbidities in our cohort were hypertension (82.8%) and diabetes (55.2%). This was quite similar to the other 3 cohorts: in the cohort by Valeri et al. 98% had hypertension and 69% had diabetes [8]; 97% had hypertension and 64% had diabetes in the cohort by Goicoechea et al. [9]; 97.7% had hypertension and 50% diabetes mellitus in the cohort by Tortonese et al. [10]. Two of the tree studies analysed only admitted patients [8,9]. Only in the French study the admission rate was reported 93.2% [9] compared to 67% in our cohort. Explanations for this phenomenon could be a more mixed group in our study and relatively more comorbidity, especially chronic cardiac disease (38.6%) and respiratory (27.3%) diseases, in the French cohort compared to our cohort (31% and 13,2% respectively).

A part of our cohort has already been described by Hendra et al. [11]. 148 out of 746 hemodialysis developed symptomatic COVID-19, 93 of whom (62.8%) required hospital admission. Frailty was a predictor for mortality, however no comparison between frail and the non-frail group was performed.

Data on frailty are available from the ERACODA (European Renal Association COVID-19 Database) [12]. Of the 1073 patients with a previous frailty score enrolled 305 (28%) were kidney transplant and 768 (72%) received dialysis. The 28 days mortality was 21.3% for kidney transplant recipients and 25% for dialysis patients. Advanced age and frailty (CFS >4) were predictors for mortality in dialysis patients. While hypertension, diabetes mellitus, coronary artery disease, heart failure and chronic lung disease did not emerge as independent risk factors. These findings are comparable to ours. No formal analysis for the difference between frail and non-frail patients was however performed.

The strengths of our study are the large number of renal patients included and the pre-existing frailty score. There are no data available yet on pre-existing frailty in renal patients and COVID-19 positive patients from other studies. The main limitation is, of course, that this is a single centre retrospective experience.

 

Conclusions

Frailty is a better predictor of mortality than age and co-morbidities in COVID-19 positive renal patients. Frailty is associated with death and hospitalisation in dialysis patients [2,3].

Since there has been a 13-fold increase of ESRD patients aged >75 in the past 3 decades [13] we need to be aware that common renal practice has shifted from general nephrology to the field of geriatric nephrology and, as such, frailty has become a better predictor of mortality compared to age, gender, ethnicity, or comorbidities. In the future, frailty could be used as a prognostic factor and interventions could be designed to reduce the burden that comes with it.

 

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La gestione del paziente nefropatico nell’emergenza Covid-19: esperienza della Nefrologia e Dialisi Territoriale dell’ASP di Ragusa

Abstract

La pandemia determinata dal Covid-19 ha posto le strutture sanitarie di fronte alla necessità di riorganizzare i propri servizi, costituendo nuovi percorsi per separare i pazienti positivi dai pazienti negativi, impedendone la compresenza nei medesimi locali. Nell’ambito della nefrologia, tali percorsi si articolano su più livelli di assistenza, che riguardano le degenze, gli ambulatori e i trattamenti emodialitici.

Nel contesto dell’Azienda Sanitaria Provinciale (ASP) di Ragusa, abbiamo distribuito le risorse nefro-dialitiche su quattro strutture, garantendo alla popolazione nefropatica della provincia di Ragusa e delle province vicine i trattamenti emodialitici sia in forma ambulatoriale (per pazienti Covid-19 asintomatici/paucisintomatici domiciliati presso le rispettive unità abitative), sia per i pazienti ricoverati presso la Covid-Unit, la Terapia Sub-intensiva e la Rianimazione. In tale complesso contesto, abbiamo identificato percorsi dedicati per intensità di cura, realizzando un protocollo aziendale che coinvolge tutte le figure professionali che prestano attività assistenziale nella nostra Unità Operativa Complessa Provinciale.

Riportiamo in chiusura gli incoraggianti dati preliminari riguardanti la casistica dei contagi all’interno della nostra struttura.

Parole chiave: Covid-19, Nefrologia, dispositivi per la protezione individuale, gestione del paziente nefropatico, percorsi dedicati

Introduzione

La conclusione dell’anno 2019 ha visto protagonista della scena sanitaria mondiale un nuovo coronavirus, identificato come causa di una serie di polmoniti a Wuhan, città nella provincia cinese di Hubei. In seguito alla identificazione a Wuhan, si è diffuso rapidamente, portando ad una epidemia in tutta la Cina cui ha fatto seguito la pandemia. Nel febbraio 2020, l’organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha introdotto la definizione di malattia Covid-19, che fa riferimento alla malattia da Coronavirus 2019 [1].

Al fine di garantire l’incolumità dei pazienti afferenti la nostra Unità Operativa Complessa (UOC) di Nefrologia e del personale tutto, i dirigenti medici assieme alla direzione sanitaria e generale hanno realizzato delle linee guida interne, identificando i percorsi destinati a ciascun paziente a seconda del caso particolare di accesso ai locali e alla intensità di cura richiesta.

Nel presente lavoro si esplicitano in modo riassuntivo i protocolli di gestione del paziente nefropatico cronico o acuto, sia negativo che positivo al Covid-19, in vigore presso l’Azienda Sanitaria Provinciale di Ragusa. La complessa organizzazione di una Unità Operativa, che ha la peculiarità di essere punto di riferimento per la popolazione nefropatica di un’intera provincia e che presenta molteplici punti di accesso per l’utenza, dislocati in diverse strutture ospedaliere presenti sul territorio (almeno quattro sulle sette totali dell’ASP), costituisce un modello complesso cui si aggiunge la pletora dei bisogni e delle esigenze del paziente “nefropatico” che, come i Nefrologi sono giornalmente abituati a vedere, non si identifica con un’unica tipologia di paziente ma ne comprende diverse: il paziente acuto ospedalizzato, l’emodializzato, il dializzato peritoneale, il trapiantato, il nefropatico ambulatoriale. Ciascuna delle tipologie di pazienti elencate presenta esigenze peculiari la cui gestione necessita, già in tempi di normalità, programmazione, locali, risorse e personale appositamente dedicati. In tempi di pandemia il quadro gestionale di tali pazienti si complica ulteriormente moltiplicando gli sforzi degli operatori.

Si ritiene che nel presente paper possano essere forniti dei modelli utili al confronto, esportabili in altre strutture, nell’ottica di una fattiva e pratica procedura già sperimentata sul campo e nata dalla necessità di tutelare gli ambienti “puliti” prevenendone la contaminazione.

Potrebbero, pertanto, risultare esportabili presso altre strutture sanitarie le stratificazioni del rischio operate sull’intera popolazione di nefropatici afferente ai servizi erogati dalla nostra UOC, la gestione degli ingressi in reparto e presso ciascun ambulatorio, il potenziamento del parco tecnologico (rappresentato da moduli di osmosi portatile e da nuovi monitor per emodialisi) e dell’arsenale informatico atto alla gestione “da remoto” della visione degli esami, dei piani terapeutici e del counseling.

Rappresenta un’utile strategia esportabile, validata dai numeri di pazienti positivi screenati fuori dalle aree “pulite”, l’esecuzione senza eccezioni del tampone antigenico e l’isolamento dei pazienti che, pur risultati negativi al termoscan ed al tampone rapido antigenico, presentano delle stimmate peculiari di infezione da Covid-19.

L’identificazione di un locale, nelle misure consentite dalle risorse a disposizione, interamente dedicato ai pazienti positivi Covid-19, che impedisca ovviamente non solo la commistione tra pazienti positivi e pazienti negativi, ma l’alternanza nei medesimi spazi (sebbene sanificati) di pazienti positivi a pazienti negativi viene indicata come una strategia consigliata al fine di limitare la diffusione del virus.

Nel piano previsto alla limitazione del contagio, è stata, inoltre, inserita la vaccinazione a tappeto di tutti i pazienti in trattamento dialitico (emodialisi, dialisi peritoneale, dialisi domiciliare). Le vaccinazioni per questa popolazione fragile sono state avviate ed i pazienti hanno ricevuto la prima dose. In definitiva, le procedure presentate hanno permesso di: a) di intercettare le positività parcellari afferenti agli ambulatori ed all’emodialisi, impedendo la genesi di focolai interni; b) di stratificare i pazienti risultati positivi al Covid-19 per intensità di cure facilitando l’erogazione del trattamento dialitico direttamente sul posto, al fine di ridurre la mobilitazione del paziente da un ambiente ad un altro; c) di implementare la sinergica collaborazione tra Direzione Sanitaria, Pronto Soccorso, Covid Unit ed il personale della Nefrologia, finalizzato alla protezione dei pazienti, unica condizione indispensabile e necessaria al contenimento della pandemia.

 

Scopo e campi di applicazione

Nel contesto dell’emergenza pandemica, priorità assoluta della direzione strategica e della dirigenza medica è la realizzazione di misure di prevenzione e di controllo della diffusione del virus fra il personale dell’Unità Operativa Complessa (UOC) provinciale di Nefrologia e Dialisi, al fine di limitare la trasmissione da persona a persona. Le indicazioni raggruppate nel presente documento sono finalizzate alla standardizzazione del comportamento tanto degli operatori sanitari che dei pazienti fruitori dei servizi erogati dalla nostra UOC, per intercettare i casi sospetti e i casi conclamati da infezione da Coronavirus, a seconda dell’intensità di cura dettata dalla sintomatologia. Qualsiasi paziente (ed accompagnatore) che varchi la soglia dell’UOC (indipendentemente dal servizio di cui necessita) è considerato un potenziale vettore Covid-19:  tutti gli operatori e tutti i pazienti sono stati invitati a seguire le indicazioni condensate in seguito, formati ed informati sull’utilizzo dei dispositivi per la protezione individuale, sul corretto modo di procedere con il lavaggio delle mani e resi edotti sui percorsi, la distribuzione delle risorse ed i punti-dialisi allocati strategicamente in “Aree Covid” e in “Aree pulite”.

Scopo del presente documento, che si applica alle attività nefrodialitiche svolte tra i presidi “Maggiore” di Modica, “Busacca” di Scicli, “Maria Paternò Arezzo” e “Giovanni Paolo II” di Ragusa, è definire modalità omogenee di gestione del paziente nefropatico e del personale sanitario, in riferimento alla comparsa dell’infezione da Covid-19.

Sono state poste al vaglio le modalità di accesso ai servizi offerti dalla nostra UOC (Accesso ai servizi dell’UOC di Nefrologia), analizzando le debolezze e le criticità di ciascuna (Criticità, analisi e miglioramento).

 

Accesso ai servizi dell’UOC di Nefrologia

I pazienti afferiscono ai servizi forniti dall’UOC di Nefrologia mediante diversi percorsi:

  1. Reparto: il paziente, dopo valutazione al pre-triage, a discrezione del medico di pronto soccorso, qualora presenti la necessità di ricovero (insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica riacutizzata, disionie severe, sovraccarico idrico, malfunzionamento dell’accesso vascolare…), viene ricoverato in reparto. L’accesso è mediante il Pronto Soccorso.
  2. Ambulatorio di emodialisi: Il trattamento emodialitico permette il mantenimento in vita del paziente emodializzato. Esso è, in molti casi, indifferibile per le condizioni cliniche del paziente e salvavita. L’accesso deve essere garantito mettendo in atto le istruzioni contenute nel presente documento.
  3. Altri servizi ambulatoriali: Ciascun paziente, a seconda delle caratteristiche della propria malattia, in virtù di un algoritmo concordato con il Nefrologo e volto alla fenotipizzazione del proprio percorso clinico/terapeutico, programma le visite presso ciascun ambulatorio (conservativa, pre-trapianto, trapianto, sorveglianza dell’accesso vascolare). L’accesso è mediante impegnativa del medico di medicina generale.

 

Criticità, analisi e miglioramento

Per l’accesso dei pazienti al reparto, vincolato al risultato negativo del tampone molecolare Covid-19 (spesso doppio tampone, antigenico e molecolare), il rischio di mancata intercettazione del paziente positivo è stato stimato come BASSO, sebbene l’attenzione e la sensibilità al tema si mantenga sempre alto. In tal senso, infatti, qualora i medici in servizio dovessero sospettare la comparsa di sintomi correlabili alla malattia da Covid-19, si procederebbe all’isolamento del paziente in camera singola ed alla ripetizione del tampone molecolare.

Per l’accesso ai servizi ambulatoriali, reale finestra sul mondo che permette l’ingresso di una utenza potenzialmente positiva (asintomatica e non), il livello di rischio si ritiene ALTO. Al fine di ridurre il rischio di ingresso di pazienti positivi presso i locali della nostra UOC, si è provveduto a stilare un protocollo (“Protocollo di gestione dei pazienti afferenti agli ambulatori”) che prevede una intervista telefonica nelle 24 ore precedenti la visita ambulatoriale, differendola nei casi di sospetto (pazienti con sintomi caratteristici o che riferiscono di avere avuto contatti con positivi). Inoltre, per i pazienti afferenti ai servizi ambulatoriali verrà eseguito il tampone rapido antigenico. I pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ed i pazienti portatori di trapianto accedono ai servizi ambulatoriali esclusivamente per casi di manifesta necessità, al fine di proteggerli da eventuali rischi di contagio. I controlli routinari eseguiti sul sangue e sugli altri fluidi biologici (urine, dialisato) vengono comunque garantiti: i pazienti si sottopongono al prelievo presso i locali del laboratorio analisi ed il nefrologo avrà cura di prendere visione dei risultati per via telematica (mediante intranet o prendendo visione degli esami via email), restituendo al paziente un feedback e gli eventuali aggiustamenti posologici.

Per il paziente nefropatico in trattamento emodialitico, l’infezione da coronavirus asintomatica o che non necessita di ricovero non può in alcun modo interferire con l’erogazione della terapia [23]. Tali pazienti, polimorbidi, spesso di età avanzata, insofferenti nell’uso delle mascherine e reticenti a comunicare agli operatori la comparsa di eventuale sintomatologia o l’esposizione al contagio (in molti casi per timore di essere additati come untori), rappresentano il sostrato ideale per la diffusione del contagio. Alla luce di quanto esposto, l’emodialisi rimane un servizio con rischio stimato MOLTO ALTO. Nel caso si verificassero complicanze in un paziente portatore di trapianto di rene, al fine di evitare il transito attraverso il pronto soccorso e la sosta in area grigia in attesa dell’esito del tampone molecolare, la nostra UOC – in accordo con la direzione strategica – ha predisposto un percorso dedicato, che prevede la registrazione (mediante prescrizione dello specialista in nefrologia) sul portale ASP, l’esecuzione del tampone molecolare per la ricerca del Covid-19 presso i locali esterni dell’Ospedale adibiti allo screening e la successiva ospedalizzazione diretta del paziente presso il reparto, previa sottoscrizione di una autocertificazione attestante il mantenimento del periodo di isolamento domiciliare dall’esecuzione del tampone fino al momento del ricovero.

 

Protocollo di gestione dei pazienti afferenti agli ambulatori

L’accesso agli ambulatori e ai servizi offerti dalla UOC di Nefrologia e Dialisi è consigliato esclusivamente a quelle situazioni cliniche che configurano le urgenze indifferibili. La gestione dei pazienti ambulatoriali che accedono ai nostri servizi nel periodo della pandemia da Covid-19 prevede:

  1. il rinnovo telematico, limitatamente alle visite legate alla erogazione dei piani terapeutici per eritropoietina, immunosoppressori, chelanti e resine a scambio ionico. In tal caso il paziente invierà la richiesta del rinnovo, accompagnata dalla documentazione clinica fornita dal curante, alle email aziendali dello specialista in nefrologia oppure alle email dei servizi;
  2. l’intervista (screening) telefonica nelle 24 ore precedenti la visita per i pazienti che dovranno essere visitati necessariamente in presenza e per i quali la visita nefrologica è da considerare indifferibile. Nei casi dubbi (febbre o contatti con sospetti o positivi accertati), il paziente viene invitato a presentarsi presso il pronto soccorso oppure (se possibile) la visita verrà posticipata;
  3. l’ingresso del solo paziente o, qualora fosse inabile, di un solo accompagnatore;
  4. l’esecuzione del tampone rapido antigenico al paziente e all’accompagnatore e la registrazione del risultato.

Questo protocollo si estende, oltre che ai pazienti con insufficienza renale cronica afferenti agli ambulatori divisionali, anche ai pazienti trapiantati ed ai pazienti in dialisi peritoneale.

 

Protocollo di gestione dei pazienti emodializzati

Il servizio di emodialisi, come già precedentemente detto, rappresenta il servizio che maggiormente espone al rischio di ingresso di un paziente Covid-19 positivo in quanto: a) il paziente afferisce direttamente dal proprio domicilio; b) è esposto necessariamente alla interazione con terze persone (autisti, personale sanitario che si occupa dell’assistenza domiciliare integrata); c) è spesso poco disponibile alla condivisione di informazioni rilevanti (sintomatologia al domicilio, contatto con positivo) [2]. Inoltre, è possibile che il paziente emodializzato, contraendo l’infezione da Covid-19, richieda l’ospedalizzazione presso un reparto, una unità di terapia sub-intensiva o di rianimazione.

Pertanto, per la gestione dei pazienti dializzati, abbiamo dovuto necessariamente preparare un protocollo dedicato, che si articola su più livelli per gli scenari possibili e per le intensità di cure.

 

A.     Distribuzione delle risorse dialitiche

Prima della pandemia, la terapia dialitica all’interno dell’ASP di Ragusa era garantita da un impianto di osmosi inversa con anello idraulico presso l’Ambulatorio di Emodialisi dell’Ospedale “Maggiore” di Modica, presso il Centro ad Assistenza Decentrata (CAD) di Scicli e presso l’Unità Operativa Semplice (UOS) dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo di Ragusa. Postazioni aggiuntive, per le dialisi in emergenza, erano allocate presso la Rianimazione dell’Ospedale “Maggiore” di Modica, il Pronto Soccorso e la Rianimazione dell’Ospedale Giovanni Paolo II.

Per prepararci alla dialisi di potenziali pazienti Covid-19 positivi e poter dializzare fuori dai locali di dialisi sulla base dell’intensità di cura prevista, si sono dovute ricavare nuove postazioni, ciascuna delle quali realizzata in una camera di degenza munita di bagno, apportando modifiche all’impianto mediante una serie di raccordi e rubinetti aggiuntivi che hanno permesso di allacciare ai monitor le osmosi portatili. Queste sono state disposte nella seguente maniera:

  • pazienti Covid-19 positivi: un’osmosi portatile presso il reparto di Malattie Infettive dell’Ospedale “Maggiore” di Modica, una presso il reparto di Terapia Sub-Intensiva dell’Ospedale “Giovanni Paolo II” di Ragusa e una presso il reparto di Medicina Covid del medesimo Ospedale; tutte permettono due trattamenti emodialitici contemporanei. Due osmosi portatili presso la “Covid-Unit” dell’Ospedale “Giovanni Paolo II” di Ragusa, che permettono di erogare fino a 4 trattamenti emodialitici contemporaneamente.
  • pazienti non Covid-19: un’osmosi portatile presso il reparto di Rianimazione dell’Ospedale “Maggiore” di Modica e un’altra presso il reparto di Cardiologia dell’Ospedale “Giovanni Paolo II” di Ragusa; entrambe permettono due trattamenti emodialitici contemporanei.

Inoltre, a causa dell’elevato numero di pazienti emodializzati positivi ma asintomatici, per i quali non si rendeva necessario il ricovero, è stato dedicato un turno esclusivo nelle ore antimeridiane del lunedì, mercoledì, venerdì presso i locali dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo. Di tale servizio hanno beneficiato anche pazienti delle ASP limitrofe all’ASP di Ragusa.

 

B.     Stratificazione dei pazienti sulla base delle intensità di cura

La destinazione del paziente al reparto competente spetta ai medici del pronto soccorso che interagiscono con gli specialisti in malattie infettive. Per il paziente emodializzato sono stati identificati diversi scenari plausibili e per ciascuno scenario è stata analizzata la soluzione più adeguata:

  • I pazienti emodializzati cronici negativi al Covid-19 vengono sottoposti al trattamento emodialitico presso i locali dell’ambulatorio di emodialisi di Modica e del CAD di Scicli. Ciascuno di essi viene sottoposto a screening prima di entrare in ambulatorio.
  • I pazienti emodializzati cronici positivi al Covid-19 che non necessitano di ospedalizzazione vengono sottoposti a trattamento presso l’ambulatorio di emodialisi dell’UOS dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo. I pazienti vengono trattati in questa sede fino alla validazione del secondo tampone negativo.
  • I pazienti emodializzati cronici Covid-19 positivi che necessitano di ospedalizzazione vengono sottoposti al trattamento emodialitico presso il reparto cui sono destinati per intensità di cure, mediante monitor di emodialisi dedicato ed osmosi portatile.
  • I pazienti acuti o cronici sospetti che giungono al pronto soccorso e per i quali non si palesa una urgenza dialitica indifferibile verranno sistemati nell’area grigia in attesa del referto del tampone molecolare e successivamente destinati alla dialisi.
  • I pazienti acuti o cronici sospetti o positivi che giungono al pronto soccorso e per i quali si palesa una urgenza dialitica indifferibile verranno trattati in una sala dialisi dedicata, attivando il percorso aziendale descritto qui sotto al punto C.

 

C.     Protocollo aziendale per paziente Covid-19 sospetto o accertato da sottoporre a trattamento emodialitico indifferibile
Il paziente emodializzato giunge, mediante 118, al pre-triage (o direttamente in tenda se si tratta di ambulanza medicalizzata ed il medico a bordo ha deciso di considerare il paziente sospetto).

Percorso paziente:

  • Dal pre-triage viene allertata la Nefrologia e si procede al trasferimento del paziente, mediante ambulanza, seguendo il percorso segnato dalla Direzione Sanitaria, comprendente ingresso ai locali dell’ospedale, corridoi e ascensore dedicati.
  •  I locali della dialisi prevedono anch’essi una saletta dedicata (separata dalla sala dialisi “pulita”, nella quale dializzano i pazienti negativi), cui si accede da un corridoio distinto. La saletta è dotata di un carrellino per medicazioni, un telefono per le comunicazioni con l’esterno, due monitor Fresenius 5008 (uno attivo ed uno di scorta), saturimetro e venturimetro dedicati.
  •  Le porte di accesso al corridoio della sala dialisi Covid e alla sala stessa verranno chiuse al passaggio del paziente positivo e la presenza di attività dialitica ad elevato rischio biologico sarà segnalata dall’esposizione del cartello “DIVIETO DI ACCESSO – AREA COVID!”.

Operatori di emodialisi:

  • Il Nefrologo si assicura che la Direzione Sanitaria (nell’operatore in turno) venga avvisata.
  • Si procede alla vestizione del medico e dell’infermiere nella postazione “pulito” sita dinanzi gli spogliatoi prima dell’ingresso nella sala dedicata.
  • Qualora dovesse essere necessario eseguire prelievo ematico o emogasanalisi, si procederà a far uscire dalla sala dialisi dedicata le provette o l’emogasanalisi in triplice busta di contenimento. Le stesse provette, in triplice busta contenitiva, saranno appoggiate su di un carrello-servitore sito al limite della zona contaminata e prese in carico da un operatore che fungerà da raccordo.
  • Al termine della seduta di emodialisi il medico e l’infermiere, quando il paziente avrà lasciato la sala dialisi dedicata, procederanno alla svestizione presso la stanza identificata con la direzione sanitaria e contrassegnata dalla scritta “svestizione”. Il paziente verrà preso in carico dal personale competente (personale del pronto soccorso, barellieri e/o autisti) ed accompagnato presso il reparto di competenza nella struttura di destinazione.

Sanificazione:

  • Il piano di sanificazione al momento è appannaggio della direzione che provvede, dopo il passaggio del paziente, alla sanificazione dei locali. La sala dialisi grande rimane così, di fatto, fruibile per i pazienti Covid-19 negativi.

 

D.     Modalità operative di assistenza al paziente dializzato NEGATIVO durante l’emergenza Covid-19
L’obiettivo generale è garantire la terapia dialitica ai pazienti emodializzati cronici afferenti all’ambulatorio di emodialisi. Il rispetto delle indicazioni fornite dal presente documento, unite al corretto utilizzo dei DPI, alla disinfezione dei monitor e delle superfici circostanti ciascuna postazione dialitica, rappresentano senza dubbio un metodo fondamentale per circoscrivere le possibilità di contagio all’interno degli spazi. Le presenti istruzioni generali riguardano l’arrivo del paziente, le norme da seguire nel corso della seduta emodialitica e l’uscita del paziente dalla sala dialisi [2].

Fase pre-dialitica:

  • L’infermiere prepara il monitor di dialisi.
  • Il paziente, accompagnato dal personale addetto, entrerà presso i locali dell’ospedale indossando la mascherina chirurgica ed i guanti monouso.
  • Prima dell’ingresso in sala dialisi un infermiere (che indossa mascherina chirurgica, visiera e guanti monouso) verifica la saturazione e la temperatura del paziente con un termometro laser, sebbene un primo termoscan sia già stato eseguito all’ingresso dell’ospedale. Vengono identificati come sospetti i pazienti con temperatura corporea ≥37.5°C e/o saturazione di ossigeno ≤96%. I dati vengono registrati su di un modulo allegato alla scheda dialitica.
  • Se l’operatore addetto al triage non intercetta situazioni dubbie tali da richiedere un approfondimento mediante tampone antigenico o molecolare, il paziente viene accompagnato dentro la sala dialisi presso il posto assegnatogli.
  • Ultimata l’accoglienza e la sistemazione di tutti i pazienti, il personale ausiliario o un infermiere provvede a rilevare l’orario di stacco per ciascun paziente presente su apposito modulo che sarà poi posto sulla porta di ingresso. Questo modulo servirà per avere una visione aggiornata dei pazienti presenti in ambulatorio e potrà essere consultato dagli autisti o da chi attende il paziente per riportarlo a casa a fine trattamento dialitico.

Fase intra-dialitica:

  • Qualora il paziente fosse dotato di Catetere Venoso Centrale (CVC), il personale medico o infermieristico deve attenersi al protocollo di prevenzione delle complicanze infettive dei CVC per emodialisi: il contesto attuale non può rappresentare un motivo di distrazione dal corretto modus operandi che porterebbe ad un aumentato rischio di infezione del CVC, alla necessità di ospedalizzazione e – quindi – ad un aumentato rischio di contagio da Covid-19.
  • Durante l’erogazione del trattamento è garantita assistenza al paziente sia da medici sia da infermieri.
  • Al personale ed ai pazienti è fortemente raccomandato il lavaggio accurato delle mani, distribuendo il detergente/disinfettante su mani ed avambracci, risciacquando abbondantemente ed asciugandosi con diffusori ad aria o asciugamani monouso.

Termine della seduta emodialitica:

  • L’infermiere o il tecnico di dialisi provvedono alla rimozione del circuito extra-corporeo, che è posto negli appositi contenitori per rifiuti speciali, nonché alla disinfezione e al lavaggio della macchina. Il personale registra l’esito della disinfezione della macchina su un’apposita scheda.
  • Vengono misurate la temperatura corporea e la saturazione del paziente.
  • Vengono sostituiti i guanti dopo la sanificazione delle mani.
  • Il paziente viene accompagnato all’uscita ed affidato al personale di trasporto (qualora quest’ultimo non fosse ancora presente, si verificherà il mantenimento della distanza tra i pazienti durante l’attesa).

 

E.     Identificazione del caso sospetto prima o durante la seduta dialitica e sorveglianza del personale

  • Qualora, prima della seduta dialitica, si dovesse individuare un paziente che presenta temperatura alterata, sintomi respiratori, sintomi intestinali, o mancanza di olfatto e gusto, si impedisce l’ingresso del paziente in sala dialisi per salvaguardare gli operatori in servizio ed i pazienti del turno.
  • Il sospetto verrà sottoposto a tampone antigenico rapido. Se negativo, il paziente potrà accedere ai locali della dialisi.
  • Qualora persistessero ragionevoli dubbi sulla negatività al tampone antigenico, il paziente verrà sottoposto a tampone molecolare. Nell’attesa, il paziente verrà isolato a distanza dagli altri pazienti.
  • Il personale sanitario, al fine di mantenere un livello alto di sorveglianza sanitario, verrà sottoposto con cadenza bisettimanale a tampone molecolare.

 

Evidenze: la casistica dei contagi all’interno della nostra struttura

La procedura sopra descritta ha permesso di intercettare i pazienti positivi al di fuori delle aree pulite, mantenendo inviolato il perimetro del reparto. Sebbene avessimo predisposto in procedura i percorsi per isolare e trasferire i pazienti risultati positivi al Covid-19 presso la Covid-Unit, in tutto il periodo della pandemia fino alla stesura del presente paper, su 699 ricoveri eseguiti dalla nostra UOC, il reparto di degenza si è mantenuto Covid-free e nessun paziente positivo ne ha avuto accesso. Pertanto, la procedura atta alla sorveglianza dei pazienti in ingresso è risultata efficace e nessun paziente positivo al Covid-19 ha avuto modo di varcare la soglia del reparto.

Tra i pazienti afferenti all’ambulatorio di emodialisi, ne sono stati intercettati sei all’ingresso, tra pauci-sintomatici ed asintomatici. Al fine di tutelare i restanti pazienti: a) un paziente – non necessitando di ospedalizzazione – è stato destinato all’ambulatorio di emodialisi dell’UOS dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo, dedicato (come detto sopra) ai pazienti emodializzati cronici positivi al Covid-19 per i quali non è richiesto il ricovero ospedaliero; b) un paziente, dopo essere inizialmente stato riferito all’ambulatorio di emodialisi dedicato dell’UOS dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo è stato trasferito presso il reparto di malattia infettive e poi di sub-intensiva per peggioramento delle condizioni cliniche e della compliance respiratoria; c) quattro pazienti sono stati ricoverati presso la Covid-Unit di Malattie Infettive dell’Ospedale “Giovanni Paolo II” di Ragusa ove sono stati sottoposti a trattamento emodialitico mediante le postazioni dialitiche precedentemente disposte. Inoltre, due pazienti paucisintomatici, risultati apiretici al termoscan e negativi al tampone rapido antigenico, sono stati trattati in una sala “pulita” ma isolata e sottoposti all’esecuzione di tampone molecolare per poi risultare positivi ed essere domiciliati. Dopo aver allertato le unità speciali di continuità assistenziale (U.S.C.A.), questi due pazienti sono stati riferiti all’ambulatorio di emodialisi dedicato presso l’UOS dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo.

Tra i pazienti afferenti all’ambulatorio trapianti, due asintomatici risultati negativi al termoscan e senza alcuna evidenza sospetta al momento della compilazione della scheda di valutazione del paziente ambulatoriale sono risultati invece positivi al tampone antigenico rapido prima di accedere ai locali puliti. Pertanto, sono stati domiciliati attivando le U.S.C.A di competenza.

Otto pazienti destinati al ricovero, tra cui emodializzati con trombosi della fistola arterovenosa, con malfunzionamento del CVC, pazienti trapiantati e con insufficienza renale di nuova insorgenza, sono stati intercettati al pronto soccorso ed indirizzati alla Covid-Unit di malattie infettive, ove sono stati trattati dal personale medico della Nefrologia secondo le necessità del caso.

Un totale di 30 pazienti emodializzati positivi al Covid-19, molti afferenti dai centri dialisi convenzionati e dalle provincie vicine, sono stati ricoverati e seguiti dal personale della Nefrologia provinciale presso la Covid-Unit di Malattie Infettive. Dati più dettagliati sono in corso di elaborazione e destinati ad un progetto con dati originali riguardanti l’ASP 7 di Ragusa.

Infine, alcune note in merito alla campagna di vaccinazione dei pazienti dializzati (emodializzati, in dialisi peritoneale ed in dialisi domiciliare). L’89% è già stato sottoposto alla prima dose di vaccino. Il 3% che ha anamnesi positiva al Covid-19 è in programma per ricevere un’unica dose di vaccino, in ottemperanza a quanto stabilito dal Gruppo permanente sull’infezione da SARS-Cov-2 del Consiglio Superiore di Sanità (trasmesso alla Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria del Ministero della Salute con nota protocollo n° 477-03/03/2021-DGOCTS e conforme a quello espresso da ALFA in data 23/02/2021) [4], secondo cui è possibile considerare la somministrazione di un’unica dose di vaccino anti-SARS-CoV-2/COVID-19 nei soggetti con pregressa infezione (decorsa in maniera sintomatica o asintomatica), purché la vaccinazione venga eseguita ad almeno 3 mesi di distanza dalla documentata infezione e preferibilmente entro i 6 mesi dalla stessa. Solo il 10% dei pazienti ha rifiutato la vaccinazione per riferite allergie o per diversa corrente di pensiero.

 

Ringraziamenti

Si ringraziano per il sacrificio e la dedizione al lavoro:

  • Adamo Salvatore
  • Amore Grazia
  • Bongiardina Roberto
  • Buscema Massimiliano
  • Cappello Giuseppe
  • Caracoglia Gianni
  • Carrubba Francesco
  • Caschetto Ignazio
  • Cavalieri Maria
  • Cavallo Valeria
  • Criscione Emanuele
  • Cultraro Franca
  • Damasco Giovanni
  • Denaro Rosario
  • Distefano Claudia
  • Di Tommasi Chiara
  • Fabrizio Giuseppina
  • Fava Michele
  • Galota Laura
  • Garozzo Alessandro
  • Giannì Carmelo
  • Giavatto Marco
  • Guerretti Loredana
  • Gugliotta Adele
  • Gurrieri Maria Giovanna
  • Iacono Vincenzo
  • Interlandi Maria Rosa
  • Iurato Fabio
  • La Cognata Patrizia
  • Longano Luigi
  • Mania Gianni
  • Martino Angelo
  • Medica Angelo
  • Migliore Giovanni
  • Minardi Salvatore
  • Mirabella Bartolomeo
  • Moltisanti Carlo
  • Nania Domenica
  • Napolitano Rosa
  • Nigro Rosario
  • Noto Rosetta
  • Palazzolo Marcello
  • Pasqua Antonio
  • Pavone Natale
  • Piazzese Corradina
  • Pitino Rina
  • Pitino Salvatore
  • Romano Maria Grazia
  • Ruta Pinuccia
  • Sammito Ignazia
  • Savoca Mario
  • Selvaggio Giusy
  • Selvagio Laura
  • Sgarlata Salvatore
  • Spadaro Giuseppe
  • Statello Gianni
  • Zuppardo Emanuele

 

 

Bibliografia

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Hemodialysis shake-up on the front lines of the Covid-19 pandemic: the Treviglio Hospital experience

Abstract

The new coronavirus disease (Covid-19) pandemic in Italy formally started on 21st February 2020, when a 38-years old man was established as the first Italian citizen with Covid-19 in Codogno, Lombardy region. In a few days, the deadly coronavirus swept beyond expectations across the city of Bergamo and its province, claiming thousands of lives and putting the hospital in Treviglio under considerable strain.

Since designated Covid-dialysis hospitals to centrally manage infected hemodialysis patients were not set up in the epidemic areas, we arranged to treat all our patients. We describe the multiple strategies we had to implement fast to prevent/control Covid-19 infection and spread resources in our Dialysis Unit during the first surge of the pandemic in one of the worst-hit areas in Italy. The recommendations provided by existing guidelines and colleagues with significant experience in dealing with Covid-19 were combined with the practical judgement of our dialysis clinicians, nurses and nurse’s aides.

KEYWORDS: COVID-19, hemodialysis, end-stage kidney disease, coronavirus, pandemic.

Introduction

Since December 2019, an outbreak of new coronavirus disease (Covid-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has developed into a global pandemic [1]. Its outburst in Italy officially dates back to February 21st, 2020. In a few days, the number of detected cases increased beyond expectations [2]. The deadly coronavirus swept across the city of Bergamo and its province, claiming thousands of lives and putting the hospital in Treviglio under considerable strain; all departments had to be readapted and most beds were rapidly occupied by infected patients.

Droplet spread and close contact are the main routes of Covid-19 transmission [3]. Hemodialysis centers have an exceptionally high risk of infection exposure due to patients’ recurring attendance at the facilities, physical proximity and several times a week mobility; their co-morbidities and suppressed immunity enhance the risk of infection further, endangering the staff unit in close contact [4]. Since designated Covid-dialysis hospitals to centrally manage infected hemodialysis patients were not set up in our area, we had to implement local strategies to prevent/control the infection and spread resources during the emergency from February to May 2020, in one of the worst-hit areas in Italy. We took into account the Institute of Medicine definition of ‘crisis surge’ that states “Adaptive spaces, staff, and supplies are not consistent with usual standards of care, but provide sufficiency of care in the setting of a catastrophic disaster (i.e., provide the best possible care to patients given the circumstances and resources available). Crisis capacity activation constitutes a significant adjustment to standards of care.” [5]. The recommendations provided by guidelines and colleagues with significant experience in dealing with Covid-19 [6-9] were combined with our staff’s practical judgement (Table I).

Area management

Avoid crossing areas

Create staff filter zones

Create a check-in area to welcome and screen patients

Create different paths for patients

Dialyze patients in separate hemodialysis rooms or group them in a proper area

Apply environmental cleaning and disinfection of the areas

Management of healthcare team members

Educate staff

Avoid cluster activities

Screen and protect staff

Cohort manpower

Use PPE judiciously

Implement contingency plans

Work with local Covid-19 Response Team to apply best practice changes

Management of hemodialysis patients

Screen patients

Educate patients

Create an environment where patients feel safe

Table I: Our guiding principles for the Covid-19 outburst

Area management

The usual entry to the dialysis center gave access to a large waiting room, where patients used to meet before entering the aisle and reach their changing rooms. Hence this zone was closed to avoid movement across different areas and a new outside entrance was established directly from the outdoor parking. Team members wore personal protective equipment (PPE) in a tiny passage which became the filter zone to enter the hemodialysis area. Stable patients waited outside the facility in their private vehicle/ambulance or standing in line keeping proper distances. Patients with symptoms or those who had had contact with Covid-19 infected people were asked to inform the staff by phone before arrival, so we could be prepared to anticipate their entrance. Accompanying people, including ambulance personnel and relatives, were not allowed to enter the center, being potential vectors of the disease. A check-in was set up at the entrance to welcome patients one-by-one, require them to use hand sanitizer, wear supplied surgical face mask and gloves, take the temperature with a temperature gun and ask about their epidemiologic contact history and state of health, with a focus on fever, cough, dyspnoea, rhinorrhoea, conjunctivitis, diarrhoea. According to their medical status, they were accompanied one-by-one to distinct changing and waiting rooms, equipped with given numbered lockers and well-spaced armchairs to avoid gatherings; patients with mild symptoms were screened one-by-one in a dedicated room, whereas those with dyspnoea and signs of organ dysfunction were referred to the emergency ward. Hospitalized hemodialysis patients were accompanied to the facility by dedicated paths according to their infection status. Separate hemodialysis rooms, with separate access serving as both entrance and exit, were used for suspected or confirmed Covid-19 patients; early in the pandemic, our dialysis operating room was turned into a two-bed Covid-19 room, but as the epidemic spread, infected patients were clustered in a designated seven-bed room. In our dialysis facility in Romano di Lombardia a separate room was not available, thus patients were grouped during the same shift at the end-of row stations, away from the main flow and spaced from the others in all directions. Assigned healthcare teams entered the isolation room/cohort area. Staff members took off PPE in a dedicated zone before getting out of the hemodialysis area. Environmental cleaning and disinfection of the areas were carried out at the end of each shift by personnel equipped with PPE. The medical waste from suspected or confirmed Covid-19 patients was considered as infectious material and disposed of accordingly. Uremic critical patients with Covid-19 were treated separately by dedicated portable reverse osmosis systems in the Covid-19 Sub-Intensive Care Unit.

During the pandemic, almost all operating rooms were converted into Intensive Care Units and creation/revision of arteriovenous fistulas became impracticable. We quickly replaced short term in use hemodialysis central venous catheters (CVC) with tunnelled ones. A designated room was identified at the Department of Interventional Cardiology for catheters placement in non-infected patients. Covid-19 infected patients who needed CVC placement were managed in dedicated areas. During the first surge of the pandemic, we observed only two arteriovenous fistula thrombosis; they occurred in two infected patients a few hours before their died.

Management of healthcare team members

Dialysis physicians, nurses and nurse’s aides received instructions in SARS-CoV-2 infection prevention and control. Nurses were trained to take nasopharynx swabs for Covid-19 polymerase chain reaction. Cluster activities (i.e., large shifts, group studies, patient discussion, coffee breaks) were cancelled; when gathering was essential, it was mandatory to wear protective equipment. Staff members were required to take body temperature at the beginning of their shift and inform the team leader. If the body temperature was ≥ 37.5°C, they were suspended from duty and examined by nasopharynx swabs and chest x-ray; they could return to work only after the evaluations proved negative. Hand hygiene was strictly implemented. Hemodialysis staff wore appropriate PPE putting on filtering face piece (FFP2) masks, goggles or shields, hats, gloves, long-sleeved waterproof isolation clothing, shoe covers during check-in, nasopharynx swab collection and hemodialysis sessions. Manpower was divided in separate teams for the management of suspected or confirmed COVID-19 and non-infected patients. We established policies to optimize PPE use, as these precious resources had to be deployed for many weeks: only the minimum required team entered the hemodialysis restricted area and all non-scheduled colleagues were excluded; patients were grouped according to their infective status in order to plan full shifts; reusable shields and goggles were cleaned and disinfected. Contingency plans were continuously implemented as Covid-19 infections curtailed the staff available to dialyse patients; the shortage of qualified personnel was due to illness. Physicians communicated daily with the local Covid-19 Response Team to apply best practice changes.

Healthcare workers experience severe emotional stress on the front lines of a pandemic, knowing that some of them might die. The Impact of Events Scale-Revised (IES-R) [10] and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) [11-13] were administered to assess their psychological impact and immediate stress. Of the 40 renal healthcare staff members who were on duty during the Covid-19 outbreak, 14 completed the survey. The total response rate was 35.0%. The response rates stratified by employment group were as follows: doctor, 57.1% (100% of total medical staff); nurse’s aide, 7.1% (50% of total nurse’s aide staff); nurse, 35.8% (17% of total nurse staff). The mean IES-R score was 30.50 ± 17.02; of all responders, 6 (42.8%) received a score of 33 or higher, indicating the presence of PTSD (post-traumatic stress disorder). In the HADS 7 staff members (50.0%) scored 8 or above on the anxiety item and 5 (35.7%) scored 8 or above on the depression item (Table II). Prompt psychological help was provided as needed.

#

Employment role

(1=nurse’s aide;

2= nurse; 3=doctor)

HADS D (cut-off >8)

HADS A (cut-off >8)

IES-R

(cut-off >=33)

IES-R Intrusion

Subscale

IES_R

Avoidance

Subscale

IES-R Hyperarousal

Subscale

1 1 14* 14* 44* 2.33 2.00 1.71
2 2 7 7 19 0.57 1.25 0.71
3 2 7 10* 27 1.14 1.13 1.43
4 2 5 7 18 0.71 0.88 0.86
5 2 10* 12* 36* 2.00 0.88 2.14
6 2 11* 13* 55* 2.43 2.63 2.43
7 3 7 5 10 0.71 0.50 0.14
8 3 11* 15* 53* 3.14 1.88 2.29
9 3 3 4 20 1.57 0.63 0.57
10 3 12* 16* 59* 3.57 2.04 2.57
11 3 7 6 15 0.57 0.88 0.57
12 3 1 4 10 0.57 0.75 0.00
13 3 8 11* 39* 2.00 1.50 1.86
14 3 5 9 22 1.43 0.50 1.14

Mean
7.71 9.50 30.50 1.62 1.24 1.31
(SD)
(3.60) (4.11) (17.02) (0.99) (0.66) (0.86)
Table II: IES-R and HADS measurements in renal healthcare staff members

Our infection rates were 12.5% for medical staff (1 out of 8), 20% for nurses (6 out of 30) and 50% for nurse’s aides (1 out of 2); most infections and subsequent absences from duty occurred in March 2020. Nobody needed hospitalization and everyone had a benign course.

Management of hemodialysis patients

We drew up a triaging plan to identify infected patients before they entered the treatment area. Subjects with signs and symptoms (fever, cough, dyspnoea, rhinorrhoea, conjunctivitis or diarrhoea) or those who had had contact with the new coronavirus infected people were asked to inform staff by phone to anticipate their arrival. Stable patients waited in the outdoor parking. They were welcomed and screened one-by-one by staff members at the new entry, as described in detail above. According to their medical status, patients were accompanied one by one to distinct changing and waiting rooms, equipped with given numbered lockers. We had two available changing rooms: one was dedicated to asymptomatic patients, the other to infected ones. The latter was also outfitted as waiting room for infected patients with suitably spaced armchairs. While time-consuming, the procedure allowed to avoid moving across areas and increased safety; Collective Patient Transport personnel was very cooperative in managing travel management despite some delay.

In absence of positive finding, the patient proceeded to normal dialysis treatment. If an abnormal body temperature (≥ 37.5°C) or any signs and symptoms or contact history were detected, the patient was screened for Covid-19 in a dedicated room and submitted to nasopharyngeal swab, thoracic X-ray, and biochemical determinations. If the first swab came back negative but thoracic X-ray and clinical criteria were highly suspected for Covid-19, patients were treated as if they were infected and re-examined for SARS-CoV-2 nucleic acid [14]; most of them turned out positive. Patients with dyspnoea and signs of organ dysfunction were referred to the emergency ward. If Covid-19 was excluded, the patient came back for routine dialysis. Patients with suspected or confirmed Covid-19 were clustered in designated hemodialysis rooms or grouped during the same shift at the end-of row stations.

During the dialysis session, nurses provided education on keeping social distances, coughing and sneezing etiquette, how to use face masks, how to dispose of contaminated items, and how and when to perform hand hygiene. Patient snack time during the session was cancelled.

Discontinuation of isolation was determined on a case-by-case basis, depending on the resolution of the symptoms, imaging improvement (thoracic x-ray and/or computed tomography) and the detection of two consecutive negative nasopharynx swabs.

The world pandemic created concern in many hemodialysis patients. Hence, IES-R [10] and HADS [11-13] were administered to assess their psychological impact and immediate stress. Of the 130 hemodialysis patients, 29 completed the survey. The total response rate was 22.3% (13 female and 16 male). The mean IES-R score was 26.93 ± 17.61; of all responders, 10 (34.4%) received a score of 33 or higher, indicating the presence of PTSD (post-traumatic stress disorder). In the HADS, 5 patients (17.2%) scored 8 or above on the anxiety item and 4 (13.7%) scored 8 or above on the depression item (Table III). Psychological help was provided as needed by phone or appropriate electronic means.

#

Age

(years)

Gender

(1=Male; 2=Female)

HADS Depression (cut-off >8) HADS Anxiety (cut-off >8) IES-R     (cut-off >=33)

IES-R

Intrusion

Subscale

IES_R Avoidance

Subscale

IES-R Hyperarousal

Subscale

1 75 2 3 4 15 0.75 0.57 0.67
2 67 1 0 1 25 0.75 1.88 0.67
3 56 1 1 2 23 0.88 1.25 1.00
4 76 2 12* 8 53* 2.38 2.13 2.83
5 79 2 16* 15* 58* 3.00 2.00 3.00
6 49 1 4 4 18 1.13 0.88 0.33
7 30 2 15* 14* 59* 2.50 2.38 3.33
8 57 1 2 4 20 0.75 0.88 1,17
9 67 1 6 5 34* 1.63 1.75 1.17
10 81 1 1 2 12 0.75 0,75 0.00
11 51 1 6 4 27 1.58 1.00 1.00
12 68 2 1 2 14 1.00 0.29 0.67
13 61 2 5 1 20 0.50 1.25 0.83
14 71 2 7 8 54* 0.63 0.50 0.17
15 74 1 2 5 20 3.00 1.88 2.33
16 49 2 3 3 36* 1.50 0.63 0.50
17 49 2 3 4 18 3.38 2.04 2.67
18 81 1 2 3 17 0.50 0.88 0.67
19 75 1 7 8 21 0.75 0.88 1.17
20 62 2 10* 12* 57* 2.75 2.50 2.00
21 54 1 7 8 55* 1.25 0.38 1.17
22 64 2 1 1 8 1.00 1.13 1.67
23 52 2 3 7 19 0.75 0.88 0.83
24 69 1 7 14* 37* 2.29 2.00 1.67
25 89 1 5 5 0 1.75 0.88 2.50
26 67 1 0 3 20 0.50 0.75 0.00
27 38 2 4 10* 34* 2.38 2.63 2.50
28 68 1 1 0 7 2.00 1.50 1.83
29 73 1 0 0 0 1.38 0.50 1.17

Mean 63.86
4.62 5.41 26.93 1.49 1.27 1.36
(SD) (13.59)
(4.26) (4.28) (17.61) (0.87) (0.69) (0.94)
Table III: IES-R and HADS measurements in hemodialysis patients

Covid-19 was diagnosed from 10th to 30th March 2020 in 23 people out of a population of 130 hemodialysis patients (infection rate 17.6%, mean age 68±14 years, dialysis vintage 52±47 months, 14 male and 9 female). Infected patients’ hospitalization rate was 61%. Seven patients died (mean age 71±10 years, 6 male and 1 female); at the initial presentation of the disease, their White Blood Cells Count (6.5±2.1 vs 4.9±1.6 103/mcL, p<0.05), Neutrophils (80.9±8.8 vs 69.9±13.7 %, p < 0.05) and C-reactive Protein level (153.9±57.9 vs 47.5±49.4 mg/L, p<0.05), tested by Student’s t-test for paired data, were significantly higher than in recovered Covid-19 patients. Detailed data are provided in Table IV.

#

Age

(years)

Gender

(1=Male; 2=Female)

Dialysis vintage (months) Presenting symptoms/signs

Pneumonia

(x-ray or CT scan)

Laboratory Findings Treatment Hospitalization

Outcome

(1=death; 2=recovery)

Fever Cough Dyspnea GI Myalgia

WBC

(103/mcL)

N

(%)

D-dimer (ng/ml)

CRP

(mg/L)

Antiviral HCQ LMWH
1 60 1 24 X
X X
X 5.7 87.7
118.6 X X
X 1
2 84 1 28 X X

X 7.6 70.0
128.1 X

X 1
3 84 1 26 X

X 9.1 76.4
207.8

X 1
4 60 2 65 X X

X 3.7 73.8 651 90.1 X X
X 1
5 84 2 26 X X

X 3.5 73.7 6122 90
X
X 2
6 60 1 2 X

3.6 50.6 578 28.4
X
X 2
7 69 1 57 X
X

X 6.4 82.3 2006 255.7 X X
X 1
8 73 2 37 X

X 2.3 58.4
27.6
X

2
9 65 1 55 X

4.9 72.2 306 10.5
X

2
10 65 1 210 X

X 4.3 80.0 859 124.5 X X
X 1
11 83 1 138 X
X

X 3.1 70.6 1720 14.2
X X
2
12 61 2 8 X

X 7.3 88.5 3835 40.4 X X
X 2
13 74 1 68 X

X 5.8 82.9 1838 77.8

X X 2
14 82 2 73 X

X
X 5.8 38.7 1012 6.4
X

2
15 78 1 8 X

X 9.2 96.1 20000 153 X X
X 1
16 37 2 45 X

X X 4.6 59.6 1356 2.9
X X
2
17 76 1 21 X

X 4.4 88.8 2016 87.7
X

2
18 47 2 58 X

5.7 69.2 1083 23.2
X X
2
19 66 1 106 X

X 3.0 67.7 4715 84.3
X X X 2
20 86 1 5 X
X

X 8.4 86.2 1620 194.2

X X 2
21 73 1 38 X

6.5 65.5 1027 21.5
X X
2
22 38 2 73 X

X 4.6 68.1 481 36.9
X X
2
23 67 2 26 X
X

X 5.3 78 1002 15

X X 2
Table IV: Clinical features of hemodialysis patients with Covid-19 infection in order of disease onset
Abbreviations: GI: gastrointestinal symptoms; WBC: white blood cells count; N: neutrophils; CRP: C-reactive Protein; Antiviral: lopinavir/ritonavir; HCQ: hydroxychloroquine; LMWH: low molecular weight heparin.

Home hemodialysis and peritoneal dialysis

Patients continued the treatment at home using electronic systems for clinical management. None of them (21 patients on peritoneal dialysis and 3 on home hemodialysis) developed symptomatic infection.

Conclusions

COVID-19 is a major global human threat that has turned into a pandemic. Being prepared for a surge of patients, suspected or confirmed, is crucial to minimize the risk for other patients and personnel taking care of them. We are currently facing a new, bigger wave; cases are surging mainly in other provinces and our hospital is supporting them.

The best reward. Courtesy of Simona Zerbi

Acknowledgments

The author thanks all the nurses and nurse’s aides of their Dialysis Centres of Treviglio Hospital and Romano di Lombardia Hospital for their suggestions and invaluable effort.

Bibliography
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Vaccino anti Covid-19 e malattia renale, stato dell’arte: dalle paure alla consapevolezza per ristabilire le vere priorità

Abstract

L’infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19) ha colpito circa 124 milioni di persone nel mondo con circa 2.7 milioni di decessi. Una caratteristica enigmatica dell’infezione è l’ampia variabilità clinica, dalla totale assenza di sintomi a forme gravi con compromissione multiorgano ed esito fatale. Molti studi hanno evidenziato come l’insufficienza renale rappresenti un fattore di rischio importantissimo per lo sviluppo delle forme severe di malattia e l’aumentata mortalità. Una preesistente nefropatia o un danno renale acuto sono stati infatti significativamente correlati con un elevato rischio di morte per Covid-19.

Uno studio effettuato dalla Società Italiana di Nefrologia ha riportato una mortalità dieci volte maggiore tra i pazienti dializzati rispetto alla popolazione generale, specialmente nella seconda fase della pandemia (26% vs 2.4%). Questi numeri richiedono una risposta tempestiva.

Attualmente esistono tre vaccini approvati già in corso di somministrazione, Pfizer-BioNTech e Moderna, con lo stesso meccanismo d’azione e Il vaccino Vaxzevria (AstraZeneca), che sfrutta una tecnologia più tradizionale. Tutti i vaccini sono sicuri, ognuno con le proprie caratteristiche: AIFA ha suggerito di utilizzare quelli a mRNA per i pazienti anziani e fragili e riservare Vaxzevria per i pazienti maggiori di 18 anni. Il futuro è luminoso, ci sono tanti altri vaccini in fase di studio, i cui risultati preliminari sono promettenti; una parte di questi potrebbero essere approvati a breve per l’utilizzo su larga scala.

L’alta morbidità e mortalità dei pazienti affetti da malattia renale cronica e dializzati dovrebbero imporre la massima priorità per la vaccinazione contro SARS-CoV-2.

Parole chiave: SARS-CoV-2 (Covid-19), insufficienza renale cronica, vaccino

Introduzione

L’infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19) ha colpito circa 124 milioni di persone nel mondo e si contano a tutt’oggi circa 2.7 milioni di decessi. Una caratteristica ancora enigmatica di tale infezione è l’ampia gamma di manifestazioni cliniche che variano dalla pressoché totale assenza di sintomi a forme estremamente gravi con compromissione multiorgano dall’esito inesorabilmente fatale [1]. L’elevata frequenza di infezioni asintomatiche inoltre ha indubbiamente contribuito alla rapida diffusione mondiale di SARS-CoV-2. Il principale quesito clinico a cui dare una risposta resta quindi ancora strettamente legato alla individuazione precoce dei soggetti ad alto rischio di sviluppare malattia grave. Questi individui possono trarre particolare vantaggio dall’isolamento precauzionale e soprattutto essere un gruppo prioritario per la vaccinazione [1].

 

Sebbene l’età sia il principale fattore di rischio, è stato osservato che anche gli anziani possono essere asintomatici, paucisintomatici o presentare una malattia lieve dando origine a ulteriore diffusione del virus [2].

Il livello di esposizione al virus e la carica virale, nonché fattori genetici e immunologici ancora non del tutto delineati, molto probabilmente giocano un ruolo importante, ma è stato sicuramente osservato che alcune patologie concomitanti predispongano con una elevata probabilità a sviluppare una forma di malattia più grave e spesso mortale. Diabete, ipertensione e malattie cardiovascolari sono stati elencati come fattori di rischio per forma grave di malattia sin dalla prima segnalazione nel gennaio 2020 [2].

Analizzando infatti i dati di oltre 65.000 pazienti provenienti da 25 studi in tutto il mondo, è stato evidenziato che il rischio di morte per Covid-19 viene raddoppiato dalla presenza di altre condizioni preesistenti, in particolar modo le patologie cardiovascolari. Questo risultato è stato ottenuto grazie a una ricerca nei database MEDLINE, SCOPUS, OVID, Cochrane Library e medrxiv.org dal 1° dicembre 2019 al 9 luglio 2020.

Soltanto più recentemente, la malattia renale cronica (CKD) è stata individuata come il fattore di rischio più comune, dopo l’età avanzata, per forma severa di malattia. È emerso infatti che i soggetti affetti da CKD presentano un rischio di mortalità tre volte maggiore rispetto alla popolazione generale [3,4].

 

Malattia renale e suscettibilità alle infezioni

I pazienti affetti da malattia renale, acuta e cronica, generalmente presentano di per sé un’aumentata mortalità rispetto alla popolazione generale [5], a causa di problemi correlati all’aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e tumorali, ma anche sicuramente alla maggiore incidenza di complicanze infettive.

È stato osservato che i pazienti affetti da CKD non in dialisi hanno un rischio 3-4 volte maggiore dei pazienti con normale funzione renale di essere ricoverati per cause infettive, rischio che diventa 8 volte maggiore nei pazienti dializzati [6]. Inoltre, i pazienti affetti da CKD presentano una mortalità maggiore per polmonite rispetto alla popolazione generale [7]. Peraltro, lo stress fisiologico causato dalla risposta infiammatoria a un processo infettivo potrebbe ulteriormente indebolire organi già deficitari a causa della malattia renale o peggiorare la funzione renale stessa [5].

Le cause di questa maggiore predisposizione possono essere molteplici e, in particolare, non vanno dimenticate le patologie alla base della CKD, come per esempio il diabete mellito o le glomerulonefriti a genesi autoimmune, per citarne alcune; tali comorbilità possono giustificare un deficit immunitario di per sé o in ragione delle terapie messe in atto. Inoltre, la stasi di fluidi a livello polmonare, caratteristica dello scompenso cardiaco (spesso associato alla CKD) o dell’uremia terminale, sono una ragione ulteriore di abbassamento delle difese locali.

Il deficit immunitario dei pazienti insufficienti renali sembra essere correlato a un deficit delle cellule presentanti l’antigene (APC), che impediscono un’adeguata attivazione T-cellulare, più che a un deficit specifico di questa popolazione linfocitaria. Tale deficit può spiegare infatti anche una ridotta risposta ai vaccini antivirali da parte dei pazienti CKD [8]. Inoltre, tali pazienti presentano anche un elevato grado di infiammazione sistemica multi-fattoriale che sopprime a sua volta la risposta immunitaria, oltre ad avere grosse implicazioni cardiovascolari, come detto sopra [9].

Ciononostante, la vaccinazione antinfluenzale sembra essere efficace nel ridurre significativamente la mortalità nei pazienti dializzati [10] e insufficienti renali in stadio avanzato, per cui ormai da anni le linee guida KDIGO la raccomandano per tutti i pazienti affetti da CKD, salvo controindicazioni specifiche [11].

 

Malattia renale e infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19)

Nel caso di SARS-CoV-2 l’ipotesi di una particolare suscettibilità all’infezione e allo sviluppo di complicanze più gravi da parte dei pazienti affetti da malattia renale risulta ulteriormente coerente con il fatto che rene e cuore presentano la più alta espressione di recettori ACE2, a cui è stato appunto dimostrato che il virus si lega [12]. Questo si traduce clinicamente in forme più importanti di infezione e maggior tasso di ospedalizzazione e mortalità nei pazienti che presentano una preesistente nefropatia.

L’infezione da SARS-CoV-2 può essere essa stessa causa di danno renale acuto (AKI), ma è sicuramente un fattore di rischio indipendente di elevata mortalità nei pazienti con nefropatia preesistente. I recettori ACE2, il danno virale diretto e il danno immuno-mediato svolgono ruoli importanti nella correlazione tra malattia renale e infezione severa [3]. L’AKI nel corso dell’infezione potrebbe derivare dall’effetto sinergico citotropico del virus e dalla risposta sistemica infiammatoria secondaria all’attivazione citochinica. Sono stati riportati casi di Collapsing Glomerulopathy in alcune biopsie renali di pazienti, come variante della glomerulosclerosi segmentale focale indotta dal danno virale [13,14].

L’incidenza di AKI in base agli studi epidemiologici disponibili è infatti significativamente più alta nel contesto di infezione più severa [1517]. Altri possibili meccanismi responsabili di AKI potrebbero essere ricondotti a necrosi tubulare acuta (ATN), a insufficienza multiorgano e a stato di shock. Anche la tossicità delle terapie e l’eventuale esposizione al mezzo di contrasto per esami di imaging possono certamente svolgere un ruolo [18].

L’impatto dell’infezione da SARS-CoV-2 sulla CKD è parimenti molto importante. Numerosi studi hanno documentato una mortalità significativamente maggiore in questa coorte di pazienti. È stata riportato che l’incidenza di AKI è sicuramente più elevata nei pazienti già affetti da CKD. Per contro, l’incidenza di CKD residuata in seguito a danno renale acuto in corso di Covid-19 è risultata variabile dallo 0,7-47,6%, in base agli studi effettuati [19,20].

È stato inoltre osservato che la malattia renale e il danno renale acuto sono sicuramente associati a un più alto rischio di morte nei pazienti Covid-19. Un recente studio condotto nel Regno Unito in ambiente intensivo ha infatti esaminato l’associazione tra malattia renale ed esiti clinici sfavorevoli nei pazienti con Covid-19. Il lavoro, condotto all’Imperial College di Londra, ha contato 372 pazienti affetti da Covid-19 (per il 72% uomini, media di circa 60 anni) ricoverati in terapia intensiva in quattro ospedali in UK dal 10 marzo al 23 luglio 2020 [21]. Nel 58% (216) dei pazienti è stata riscontrata insufficienza renale in diverso stadio. Nel 45% si è assistito all’insorgenza di danno renale acuto (AKI), mentre il 13% era già noto per una nefropatia preesistente. Nei pazienti che hanno presentato AKI, non era nota alcuna malattia renale antecedente al loro ricovero in terapia intensiva, suggerendo che il danno sia stato direttamente indotto dall’infezione. La mortalità osservata è stata invece assolutamente maggiore nel gruppo con malattia renale preesistente, confermando questa come uno dei fattori di rischio principali per lo sviluppo di infezione grave a prognosi sfavorevole [21].

La medesima evidenza è stata confermata da Fominskiy et al [22] in uno studio condotto su 195 pazienti affetti da Covid-19 e ricoverati presso reparti di terapia intensiva dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano nel corso della prima ondata. È stato infatti riportato che 3 su 4 pazienti sottoposti a ventilazione invasiva hanno sviluppato danno renale acuto, di cui 1 su 6 è stato trattato con terapia renale sostitutiva in continuo (CRRT). I pazienti con AKI hanno presentato una mortalità approssimativamente del 40% e i pazienti trattati con CRRT di circa il 50% [22].

Gli studi hanno confermato l’età avanzata come importante fattore di rischio per AKI e necessità di CRRT, ma tale fattore di rischio è risultato nettamente aumentato se in presenza di preesistente nefropatia, confermando l’insufficienza renale come fattore prognostico assolutamente sfavorevole di per sé [15,23,24].

Certamente va ricordato che molti pazienti con malattia renale cronica presentano comorbilità multiple come diabete e ipertensione, che possono ulteriormente predisporli a Covid-19. Una recente meta-analisi ha mostrato infatti che circa il 20% dei pazienti con CKD che hanno contratto Covid-19 soffriva contestualmente di altre patologie gravi con un rischio 3 volte superiore rispetto però a quelli senza CKD [25].

Va segnalato inoltre l’impatto del Covid-19 sulla popolazione di nefropatici nel nostro paese. Gli effetti dell’epidemia sui pazienti dializzati, secondo quanto evidenziato e riportato da un’indagine dalla Società Italiana di Nefrologia, sono stati decisamente importanti. Fra i dializzati si è infatti registrata una mortalità dieci volte superiore a quella a oggi stimata nella popolazione generale, soprattutto durante la seconda fase della pandemia (26% vs 2.4%) [26]. L’analisi è stata condotta su pazienti con malattia renale in stadio avanzato, pazienti in emodialisi, emodialisi domiciliare, dialisi peritoneale e trapiantati. I dati hanno documentato che nel corso della seconda ondata il numero totale dei pazienti affetti da insufficienza renale con tampone positivo è quadruplicato: il numero dei pazienti in emodialisi positivi è passato dal 3,4% della prima ondata all’11,6% della seconda ondata; il numero dei pazienti in dialisi peritoneale e domiciliare è andato dall’1,3% al 6,8%. È stato documentato inoltre un picco pure per i pazienti trapiantati, la cui positività è passata dallo 0.8% al 5%. I dati rilevati hanno inoltre documentato un rischio di mortalità estremamente elevato per i malati affetti da CKD (soprattutto dializzati e trapiantati).

Con particolare riferimento ai pazienti trapiantati di rene, è noto da precedenti epidemie di coronavirus diverse da Covid-19 come questi pazienti siano particolarmente suscettibili, anche in relazione alle concomitanti terapie immunosoppressive [27,28]. I pazienti trapiantati sono a maggior rischio di infezione, in particolare per la depressione della risposta immunitaria T-cellulare secondaria all’immunosoppressione. Il rischio è più elevato durante i primi 3 mesi dopo il trapianto, in particolare se i pazienti ricevono una terapia di induzione con agenti che riducono i linfociti [29,30]. Pertanto, durante la pandemia Covid-19, il trapianto di rene elettivo deve essere eseguito con cautela e spesso ritardato.

Nei casi di Covid-19 relativi a pazienti trapiantati sono stati descritti sintomi iniziali lievi, come febbre di basso grado, tosse lieve e normale conteggio dei globuli bianchi, verosimilmente a causa dell’effetto inibitorio della terapia immunosoppressiva sulla tempesta citochinica [29]. Quindi, anche i sintomi lievi o atipici non dovrebbero essere sottovalutati e non possono escludere un successivo decorso insidioso e dall’esito fatale.

Pertanto, i pazienti affetti da insufficienza renale rappresentano realmente una coorte di soggetti estremamente a rischio a cui è necessario prestare massima attenzione, adottando ogni sforzo per prevenire la progressione della malattia o del danno al fine di ridurne la mortalità. L’elevata prevalenza di CKD in combinazione con l’elevato rischio di mortalità da SARS-CoV-2 richiede quindi un’azione urgente di tipo preventivo, prima ancora che terapeutico.

Figura 1: Insufficienza renale come fattore di rischio di mortalità in corso di Covid-19
Figura 1: Insufficienza renale come fattore di rischio di mortalità in corso di Covid-19

Vaccini anti SARS-CoV-2 attualmente disponibili

I vaccini si configurano da sempre come un bene fondamentale oltre che come la strategia principale con cui l’umanità è riuscita a sconfiggere molte malattie infettive. In soli undici mesi è stato ottenuto un vaccino e questo ha rappresentato una conquista senza precedenti [31].

Il vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty), noto come Pfizer-BioNTech, è stato il primo vaccino disponibile in Italia ai soggetti a partire dai 16 anni di età per prevenire Covid-19 [32,33]. Il vaccino è stato autorizzato da EMA (European Medicines Agency – Agenzia Europea per i Medicinali) [34] e AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) [35,36]. Per la sua realizzazione sono state regolarmente rispettate tutte le abituali fasi di verifica finalizzate alla valutazione di sicurezza e di efficacia [37]. In Italia la sua somministrazione è stata avviata il 27 dicembre, secondo il piano nazionale di vaccinazione che prevede più tappe.

Il vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty) è stato il primo ad arrivare in Italia, seguito da Covid-19 Vaccine mRNA-1273, noto più comunemente come vaccino Moderna e con il medesimo meccanismo d’azione [37], approvato da EMA il 6 gennaio 2021 [38] e da AIFA il giorno successivo [39].

Ma come si comporta SARS-CoV-2 all’interno dell’organismo? E come funzionano i vaccini a disposizione? La singola particella di SARS-CoV-2 ha forma rotondeggiante e sulla sua superficie presenta delle “punte” rendono il virus simile a una corona (da cui il nome Coronavirus) [37]. La proteina Spike presente sulle punte si lega all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) presente sulle cellule dell’epitelio polmonare, ed entra nella cellula impedendo all’enzima di esplicare la propria funzione protettiva verso infezioni ed agenti esterni. La proteina Spike può essere quindi paragonata a una chiave che consente l’inclusione del virus nelle cellule dell’organismo. Dentro la cellula il virus rilascia la propria identità genetica (RNA) e induce la cellula alla produzione di proteine virali che generano nuovi coronavirus: questi a loro volta infettano altre cellule, sostenendo quindi il processo alla base della malattia [3,20].

I vaccini Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty) e Covid-19 mRNA-1273 sono stati pensati per stimolare una risposta immunitaria atta a neutralizzare la proteina Spike, al fine di inibire l’infezione delle cellule. Essi contengono le molecole di RNA messaggero (mRNA), ossia le “istruzioni” necessarie per costruire le proteine Spike del virus SARS-CoV-2. Le molecole di mRNA sono inserite in una vescicola lipidica che protegge l’mRNA stesso per evitarne la degradazione da parte delle difese immunitarie, in quanto riconosciuto come estraneo all’organismo [32,33,40]. All’interno dell’organismo, il mRNA è internalizzato nel citoplasma delle cellule e induce la creazione della sola proteina Spike, che, riconosciuta estranea, stimola la produzione di anticorpi specifici. Con il vaccino quindi si inocula nelle cellule solamente l’informazione genetica fondamentale per costruire copie della proteina Spike [32,33,40]. La vaccinazione inoltre determina anche una attivazione delle cellule T che preparano le cosiddette “cellule di memoria” del sistema immunitario. Dopo aver svolto l’azione di induzione anticorpale, il mRNA del vaccino si degrada naturalmente nell’arco di pochi giorni. Non esiste pertanto alcun rischio che venga integrato nel DNA delle cellule dell’organismo in via definitiva. Il vaccino Covid-19 m RNA BNT162b2 (Comirnaty) prevede due somministrazioni a distanza di almeno 21 giorni l’una dall’altra.

Il vaccino Pfizer BioNTech e il Moderna sono sicuri, come conferma anche il New England Journal of Medicine [33]. Il dubbio mediaticamente espresso su una troppo rapida produzione e distribuzione di questo vaccino può essere facilmente fugato. Gli studi sui vaccini anti Covid-19 hanno avuto inizio nel corso della prima ondata e certamente sono durati un periodo relativamente breve rispetto ai tempi abituali. Questo perché gli studi hanno coinvolto un numero di soggetti dieci volte maggiore rispetto a quanto osservato in studi analoghi standardizzati per la messa a punto di altri vaccini. È stato pertanto condotto un lavoro di enormi proporzioni, sufficienti documentare l’efficacia e la sicurezza del vaccino, senza saltare nessuna fase sperimentale normalmente prevista [40]. A questo ha indubbiamente contribuito anche la ricerca precedentemente effettuata su altri vaccini a RNA, frequentemente usati in malattie tumorali, e anche le enormi risorse umane ed economiche messe a disposizione rapidamente, non ultima la tempestiva supervisione delle agenzie regolatorie. Tutti questi fattori insieme hanno reso possibile risparmiare anni sui tempi di approvazione, in un momento storico che rendeva necessario l’avvio della campagna vaccinale quanto prima.

Gli studi si sono svolti in sei Paesi: Stati Uniti, Germania, Brasile, Argentina, Sudafrica e Turchia, con l’adesione di più di 44mila persone. La metà dei soggetti ha ricevuto il vaccino, l’altra metà ha ricevuto un placebo. La stima dell’efficacia è stata valutata su oltre 36mila persone a partire dai 16 anni di età (compresi soggetti di età superiore ai 75 anni) in assenza di segni di precedente infezione [33]. È stato quindi dimostrato che il numero di casi sintomatici di Covid-19 si è ridotto del 95% nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo [41].

Il vaccino è stato somministrato inizialmente in modalità prioritaria alle categorie più a rischio, in primis agli operatori sanitari. Attualmente, è disponibile su larga scala. Va segnalato inoltre un recente studio del Centri per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie [42] che rileva come i vaccini mRNA Covid-19 siano molto efficaci nel prevenire la malattia tra sanitari e operatori essenziali. Lo studio ha dimostrato che la vaccinazione parziale con un vaccino mRNA ha ridotto il rischio di infezione del 80% (due settimane dopo la singola dose), mentre la vaccinazione completa ha abbattuto il rischio di infezione del 90% (due settimane dopo la seconda dose).

Per quanto riguarda le prospettive future, un terzo vaccino con tecnologia RNA è il CVnCoV, sviluppato dalla farmaceutica tedesca CureVac e dalla Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), ed è in attesa di autorizzazione da parte di EMA dal febbraio 2021 [43].

Un’altra tipologia di vaccino anti SARS-Cov-2 attualmente a disposizione è il vaccino Covid-19 AstraZeneca, approvato in prima battuta da EMA [44] e da AIFA [36] rispettivamente in data 29 e 30 gennaio 2021, destinato ai soggetti di età pari o superiore ai 18 anni [45]. Questo vaccino ha un meccanismo sostanzialmente differente dai precedenti. È composto infatti da un adenovirus di scimpanzé incapace di replicarsi (ChAdOx1 – Chimpanzee Adenovirus Oxford 1) e modificato per veicolare l’informazione genetica destinata a produrre la proteina Spike del virus SARS-CoV-2. In sintesi, l’adenovirus è stato geneticamente modificato per sostituire una delle proteine dell’adenovirus con la proteina Spike del SARS-CoV-2, verso cui si genererà la risposta immunitaria nell’organismo ospite [45].

Quale è il potenziale vantaggio di questo approccio rispetto a quello usato per gli altri vaccini? Uno è indubbiamente la maggiore stabilità dell’“involucro” del vaccino, in quanto rappresentato da un altro agente virale: mentre gli altri vaccini richiedono per la loro conservazione temperature molto basse, questo tipo di vaccino può essere invece tranquillamente conservato sei mesi in un comune frigorifero [45].

Quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, di cui due condotti nel Regno Unito, uno in Brasile e uno Sudafrica, hanno documentato che tale vaccino è sicuro ed efficace nella prevenzione della malattia sintomatica nelle persone a partire dai 18 anni di età [46]. Questi studi hanno coinvolto più di 20.000 persone. I partecipanti, di età ≥18 anni sono stati randomizzati e assegnati a uno dei due gruppi: gruppo di soggetti che hanno ricevuto il vaccino e il gruppo di controllo, che in questo caso ha ricevuto vaccino antimeningococcico coniugato ACWY o soluzione salina, con un rapporto di allocazione 1:1. I dati di sicurezza sono basati sull’analisi ad interim di dati aggregati provenienti dai quattro studi clinici di riferimento [46]. Le reazioni avverse registrate più frequentemente erano generalmente lievi-moderate e si sono risolte dopo pochi giorni dalla vaccinazione. Le più comuni sono state: dolore nel sito di iniezione, cefalea, astenia, mialgie, malessere generalizzato, brividi, febbre, artralgie e nausea [46].

I risultati ottenuti sono sicuramente confortanti; la domanda da porsi è quindi se questo vaccino sia sicuro ed efficace al pari di quelli precedentemente descritti. A questo quesito rispondono gli studi clinici. I dati di sicurezza emersi dagli studi preliminari sono risultati molto buoni. Per quanto riguarda il profilo di efficacia i dati sinora disponibili la hanno attestata a circa il 60% [46]. Seppure in termini puramente numerici, l’efficacia sembri quindi significativamente minore rispetto al vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2; in realtà, il vaccino AstraZeneca presenta una buona efficacia, sicuramente superiore per esempio a quella del comune vaccino antiinfluenzale impiegato annualmente e che ogni anno fornisce comunque una ottima copertura contro l’influenza stagionale, in special modo nei soggetti fragili. Il vero limite che riguarda invece il vaccino AstraZeneca sembrerebbe verosimilmente correlato alla sua incapacità nel prevenire le infezioni asintomatiche. In sintesi, le persone sono protette dalla malattia, ma possono infettarsi in maniera asintomatica e forse trasmettere il virus ad altri [45].

L’AIFA aveva in prima battuta autorizzato l’utilizzo di questo vaccino sino ai 55 anni di età [36], limite attualmente in estensione a soggetti più anziani. Tuttavia, un’adeguata protezione è comunque auspicabile, sia in base all’esperienza ottenuta con altri vaccini, sia per la buona risposta immunitaria riscontrata in questa fascia di età. Poiché esistono peraltro dati attendibili sulla sicurezza in questa coorte, gli esperti dell’EMA ritengono che il vaccino possa essere perciò utilizzato a breve anche negli adulti più anziani.

Quindi, al momento attuale il vaccino AstraZeneca non può essere considerato lo strumento ideale per raggiungere l’obiettivo fondamentale dell’immunità di gregge. Tuttavia, presenta un rapporto beneficio/rischio favorevole ed è sicuramente un’arma per il contenimento dell’infezione. È bene sottolineare che la sicurezza del vaccino è stata comunque dimostrata in tutti e quattro gli studi presi in esame [46].

Il vaccino AstraZeneca non è l’unico prodotto che sfrutta la tecnologia dei vettori virali non replicanti. Su questo tipo di meccanismo d’azione si riconoscono altri vaccini come quello russo Gam-COVID-Vac (Sputnik V) [47], quello cinese AD5-nCOV Convidecia [48] e il vaccino Ad26.COV2.S progettato dalla farmaceutica belga Janssen sotto la società americana Johnson & Johnson [48]. Convidecia e il vaccino di Janssen Johnson & Johnson [48] sono entrambi vaccini “single-dose”, che offrono una logistica meno complicata, e possono essere conservati in refrigerazione ordinaria per diversi mesi. Questi ultimi vaccini non sono ancora in utilizzo in Italia, seppure la loro immissione nel programma vaccinale dovrebbe essere prevista a breve.

Va invece riportato che in seguito all’introduzione del vaccino AstraZeneca in UE sono emerse segnalazioni di eventi trombotici potenzialmente correlabili, producendo allarme generalizzato nella popolazione. Tuttavia, l’EMA ha comunicato che alla data del 10/3/2021, il sistema di vigilanza europea degli eventi avversi EudraVigilance aveva registrato 30 casi di eventi trombotici in 5 milioni di soggetti vaccinati e che tale numero risultava paragonabile al tasso di trombosi abitualmente registrato nella popolazione generale. Negli studi registrativi (condotti peraltro sotto stretta sorveglianza degli eventi avversi) non risultava segnalato alcun aumento del rischio di eventi trombotici. In data 18/3/2021 EMA e AIFA, dopo una revisione dei casi segnalati, si sono espresse nuovamente in modo favorevole verso tale vaccino definendolo sicuro ed efficace, escludendo relazioni tra casi di trombosi e la somministrazione dei sieri e reinserendolo nella campagna vaccinale.

A tutt’oggi il vaccino AstraZeneca rappresenta pertanto un’alternativa assolutamente utile. In seguito al caos conseguente allo stop imposto dall’UE per la somministrazione del vaccino, l’azienda ha deciso però di cambiarne il nome in Vaxezevria, modificando la scheda tecnica e riportando tra gli effetti collaterali anche le trombosi (seppure non siano stati dimostrata associazione causale tra i decessi e la somministrazione del vaccino).

Attualmente la Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA ha indicato pertanto il seguente utilizzo preferenziale dei vaccini [35,36]:

  • vaccini a mRNA nei soggetti anziani e/o a più alto rischio di sviluppare una malattia grave
  • vaccino Vaxezevria nei soggetti maggiori di 18 anni, ad eccezione però dei soggetti estremamente vulnerabili tra cui vanno certamente annoverati i pazienti dializzati e trapiantati. Sulla scorta dei dati di immunogenicità e di quelli di sicurezza, il rapporto beneficio/rischio del vaccino resta comunque vantaggioso nei soggetti più anziani in assenza di specifici fattori di rischio.

 

Conclusione

La storia insegna da sempre che i vaccini sono sinonimo di vita. Non esiste malattia che sia meglio contrarre piuttosto che vaccinarsi, perché il rischio di ammalarsi supera sempre e comunque quello vaccinale.

L’elevato rischio di infezione grave e di aumentata mortalità in presenza di insufficienza renale è ormai documentato da plurime evidenze cliniche e rende il vaccino altamente raccomandato per questa coorte di pazienti, anche indipendentemente dal fattore età. È necessario quindi che in ambiente nefrologico ci si muova in un’unica direzione al fine di delineare quanto prima una regolamentazione che definisca questi pazienti come appartenenti a una categoria ad elevato rischio e di condurre a una rapida somministrazione di vaccini in modalità prioritaria, soprattutto per i soggetti affetti dalla malattia in stadio avanzato, per i pazienti dializzati e per i pazienti trapiantati.

A questo proposito va segnalato lo sforzo dimostrato dalla Società Italiana di Nefrologia che, con l’impegno congiunto di altre associazioni di settore come ANED (Associazione Nazionale Emodializzati Dialisi e Trapianto) e FIR (Fondazione Italiana del Rene), ha ottenuto l’aggiornamento del piano strategico nazionale di vaccinazione da parte del Ministero della Salute, dell’AIFA, del Comitato Tecnico Scientifico e del Commissario Straordinario per l’emergenza Covid-19. Infatti, nella lettera di impegno del 9 Febbraio firmata dal già Commissario Arcuri, vengono inseriti nella categoria di persone vulnerabili e con priorità per la vaccinazione tutti i pazienti con patologia renale, dializzati e soggetti portatori di trapianto renale. Questo importante traguardo dimostra che la collaborazione sinergica da parte di tutti gli enti coinvolti nel settore migliora la possibilità di raggiungere importanti obiettivi in modo più tempestivo ed efficace.

I malati affetti da nefropatie croniche, in dialisi o trapiantati hanno pagato un tributo molto alto alla pandemia Covid-19. Per tale motivo è necessario che questa popolazione particolarmente fragile sia non soltanto protetta nel minor tempo possibile ma anche monitorata nel tempo, per rilevare la risposta immunologica che seguirà alla vaccinazione e la sua reale efficacia.

 

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La gestione dell’emergenza COVID-19 presso la Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi dell’ASL2: Savona, Albenga e Cairo Montenotte

Abstract

La Struttura Complessa Nefrologia e Dialisi dell’ASL2 comprende tre Centri di Emodialisi, a Savona, Albenga e Cairo Montenotte, che danno assistenza globalmente a 150 emodializzati, un Ambulatorio di Dialisi Peritoneale che segue, al momento, 35 pazienti, due Ambulatori Post-Trapianto con circa 120 pazienti in follow-up a Savona e ad Albenga, tre Ambulatori Pre-Dialisi nelle tre sedi della SC e una degenza nefrologica con 15 posti letto, che ha continuato la propria attività in autonomia, pur a regimi ridotti.

Con questo report si vuole condividere la strategia di prevenzione della diffusione del virus SARS CoV-2 fra i pazienti e il personale della nostra struttura, attuata in linea con le direttive Nazionali, Regionali e Aziendali che si sono succedute lungo tutta la “Fase 1”.

Siamo partiti dal principio che l’Emodialisi doveva restare un luogo sicuro e, per mantenere questa condizione, i comportamenti del personale medico, infermieristico e dei pazienti dovevano uniformarsi con consapevole, costante e collaborativa puntualità, secondo le indicazioni fornite loro e redatte in tre procedure aziendali. La nostra preoccupazione è stata quella di proteggere i pazienti in trattamento emodialitico che, pur essendo ad alto rischio di contrarre l’infezione e subirne le complicanze perché anziani, immunodepressi e con plurime comorbidità, erano obbligati ad uscire di casa per recarsi tre volte alla settimana in emodialisi per essere sottoposti a trattamento sostitutivo della funzione renale.

I risultati di questa strategia hanno fatto sì che, dei 150 pazienti emodializzati in ASL2 solo tre si sono positivizzati: due pazienti a Savona e un paziente a Cairo Montenotte, tutti provenienti da Residenze Protette. Nessuna positività si è verificata, inoltre, tra il personale delle tre sedi.

Il bilancio per la Struttura è estremamente positivo e conferma la validità delle procedure di prevenzione e di protezione messe in atto dalle fasi più precoci della pandemia.

Parole chiave: COVID-19, sicurezza, prevenzione, dialisi

Introduzione

Vista la rapida evoluzione dell’epidemia da SARS CoV-2, già nei primi giorni di marzo del 2020 abbiamo deciso di formalizzare delle procedure allo scopo di indicare le azioni da intraprendere durante l’erogazione dell’assistenza a un paziente dializzato e trapiantato in periodo di emergenza COVID-19. Abbiamo infatti sentito la necessità di dettagliare i comportamenti degli operatori della struttura, al fine di seguire le linee d’indirizzo dettate dal Ministero della Salute e dall’Azienda Ligure Sanitaria (A.Li.Sa.) in termini di sorveglianza, gestione e segnalazione [112].

La Nefrologia è dislocata in due presidi dell’ASL2: Levante, nelle sedi di Savona e Cairo M.tte, e Ponente, nella sede di Albenga. Si è reso necessario, pur partendo da principi organizzativi comuni, differenziare i percorsi anche alla luce della riorganizzazione aziendale generale che tutt’oggi prevede: aree COVID ben distinte da aree COVID-free a Savona, un Ospedale COVID con Emodialisi COVID-free ad Albenga e la chiusura dell’ospedale a Cairo M.tte, fatta salva l’Emodialisi che ha continuato la propria attività con un supporto da parte del Laboratorio Analisi, della Cardiologia e della Radiologia. Pertanto, dovevamo impegnarci per contenere la diffusione dell’infezione sia tra i pazienti, ad elevato rischio infettivologico perché immunodepressi e che solitamente permangono nel Centro Dialisi in stanze comuni per lunghi periodi di tempo, ma anche tra gli operatori, a stretto contatto con i pazienti e quindi ad elevato rischio di esposizione [1322].

La struttura ha un organico suddiviso sulle tre sedi e, nel complesso, è costituito da undici medici, compreso il Direttore, settanta infermieri nelle tre dialisi, tre infermieri in dialisi peritoneale, due infermieri in ambulatorio e quindici in degenza, oltre a dieci operatori sanitari e tre coordinatori (due a Savona – Cairo M.tte e uno ad Albenga). La degenza nefrologica presso l’Ospedale di Savona ha continuato la propria attività in autonomia, seppur a regimi ridotti. Il personale medico ha visto il distacco di un’unità COVID, con la partecipazione di tutti i medici alle guardie inter-divisionali. Il personale infermieristico delle Emodialisi di Albenga e Savona ha anche prestato assistenza ai pazienti cronici ricoverati nella “Area Gialla di Dialisi”, vicino al Pronto Soccorso e alla Rianimazione, per il trattamento dialitico degli asintomatici.

 

Prevenzione COVID-19 in Emodialisi

Misure preventive

Tutti i pazienti sono stati invitati a indossare una mascherina chirurgica durante il tragitto per raggiungere il Centro Dialisi, in sala di attesa e durante il trattamento dialitico e a rispettare le distanze previste nelle sale d’aspetto antistanti il Centro dialisi. Il riconoscimento e l’isolamento precoce delle persone con infezione respiratoria, necessari per limitare la diffusione dell’infezione, ci ha spinto ad acquisire preventivamente informazioni puntuali sulle condizioni cliniche dei nostri pazienti. Gli Operatori della struttura si sono impegnati a sensibilizzare i pazienti affinché segnalassero, prima dell’arrivo al Centro Dialisi, la comparsa di febbre o sintomi respiratori e si attenessero alle indicazioni fornite dai medici e dagli infermieri del Centro, compresa l’eventuale attivazione di percorsi domiciliari. Ai pazienti e alle famiglie è stata inviata una brochure (Figura 1) con le indicazioni per riconoscere i sintomi riferibili a COVID-19 e i riferimenti telefonici del Centro Dialisi di riferimento da utilizzare in caso di sospetto. Inoltre, si è attivata precocemente una stretta collaborazione con la struttura dei Servizi Territoriali dell’ASL2 (GSAT) che ci ha supportato gestendo in modo tempestivo la richiesta di tamponi domiciliari per i pazienti dializzati.

In caso di sintomi riconducibili a COVID-19 si attivavano le procedure per la gestione del “caso sospetto”, come indicato dalle linee guida Nazionali, Regionali e Aziendali vigenti:

  1. valutare il ricovero del paziente nelle aree COVID di Savona o Albenga, contattando il servizio 118 per trasporto con ambulanza attrezzata dedicata e fornita di dispositivi di protezione individuale (DPI) adeguati;
  2. nel caso il ricovero non sia necessario, attivare la procedura urgente per effettuazione a domicilio di tampone nasofaringeo per COVID-19, in collaborazione stretta i GSAT, al fine di non ritardare l’esecuzione degli stessi e consentire al paziente di accedere al Centro Dialisi in sicurezza;
  3. procrastinare la seduta emodialitica in attesa dell’esito del tampone; in caso di seduta non procrastinabile, contattare il servizio 118 per il trasporto di sospetto COVID-positivo da dializzare in Sala COVID.

Abbiamo approntato, per semplificare il percorso decisionale sui pazienti “sospetti”, una flow-chart per programmare l’esecuzione dei tamponi (Figura 2).

Figura 1: Brochure per pazienti emodializzati
Figura 2: Flow-chart per esecuzione tamponi nella gestione del paziente emodializzato

Il personale infermieristico dei tre Centri Dialisi, opportunamente dotato di DPI (mascherina, guanti, maschera facciale, camice monouso), ha avuto e ha tutt’ora il compito di accogliere i pazienti e di provvedere all’esecuzione di un triage infermieristico COVID. L’arrivo dei pazienti in Emodialisi è stato scaglionato per semplificare l’individuazione di pazienti con sintomi, il distanziamento fisico e uno triage scrupoloso. Se il paziente non presentava sintomi e le condizioni erano quelle abituali, veniva accompagnato agli spogliatoi, per accedere, munito di mascherina, in sala dialisi secondo le modalità abituali. Se il paziente veniva individuato come caso sospetto, era condotto in una sala COVID per attivare poi le procedure utili all’isolamento e successivo trasferimento in ambiente idoneo.

A Savona, come abbiamo già accennato, è stata approntata una sala contumaciale dotata di filtro definita “Area Gialla di Dialisi” in modo da gestire i pazienti asintomatici in trattamento dialitico cronico e mantenere il Centro Dialisi libero da infezione. L’obiettivo è stato consentire ai pazienti in quarantena domiciliare di poter raggiungere l’Ospedale, con trasporto con ambulanza attrezzata dedicata e fornita di DPI adeguati, per le sedute emodialitiche di routine e nello stesso tempo garantire le sedute dialitiche in emergenza/urgenza.

I pazienti sintomatici sono stati invece ricoverati in aree COVID-19 e dializzati nella sede di degenza dedicata. Il trattamento dialitico dei pazienti ricoverati in ambienti dedicati e nell’area contumaciale prevedeva l’impiego di monitor per tecniche continue (CRRT) e la possibilità di eseguire emodialisi tradizionale con una mono osmosi portatile. Qualora il numero di pazienti emodializzati COVID-positivi fosse aumentato in modo considerevole, si era previsto di organizzare un turno aggiuntivo dedicato, in coda ai turni normali, in una sala dialisi comunemente usata per pazienti non-COVID, nel Centro dialisi, provvedendo alla sanificazione dei locali utilizzati al termine della seduta stessa. Tale provvedimento non si è reso necessario, fino a oggi, visto il numero estremamente basso di pazienti positivi.

Il team medico-infermieristico per la gestione di tali pazienti è stato organizzato in modo tale da impiegare un numero minimo di unità con accesso all’area operativa di isolamento, identificando un Medico ed almeno un Infermiere interamente dedicati.

Nel Servizio Dialisi di Albenga, dotato di apparecchiature in grado di effettuare la terapia dialitica al letto del paziente COVID-positivo, a fine marzo è stata completata una sala dialisi COVID, completamente isolata rispetto al Servizio Dialisi per gli altri pazienti; la nuova sala è stata dotata di filtro e di impiantistica per Dialisi CRRT o con osmosi portatile, e di segnalazione luminosa per attività COVID in corso, posta in corrispondenza dei tre possibili punti di accesso all’area stessa. Ad Albenga, inoltre, per un breve periodo, è stato necessario effettuare Dialisi in pazienti ricoverati nell’area rossa di Rianimazione e con quadro di insufficienza renale acuta.

Quando dalla Regione è giunta l’indicazione alla chiusura dell’ospedale di Cairo Montenotte, abbiamo deciso, in accordo con la Direzione Aziendale, di mantenere il Centro Dialisi in attività con personale infermieristico dedicato e senza spostare i pazienti presso altri Centri, nonostante la chiusura degli altri reparti dell’ospedale. Il Centro ha continuato l’attività secondo le modalità abituali e abbiamo provveduto alla gestione dei casi sospetti attivando i servizi territoriali per l’esecuzione del tampone, valutando la necessità di procrastinare, se possibile, la seduta emodialitica o attivando le procedure per il trasferimento del paziente a Savona.

 

Risultati

I risultati ottenuti adottando tali percorsi hanno fatto sì che, dei 150 pazienti emodializzati in ASL2, solo 3 si siano positivizzati. Le caratteristiche degli emodializzati dell’ASL2 sono sintetizzate nelle Tabelle I, II e nella Figura 3. Due di questi pazienti sono deceduti: si trattava di pazienti molto anziani (92 e 87 anni), con plurime comorbidità e residenti in Residenze Sanitarie Assistite. Il contagio di tali pazienti è avvenuto nelle fasi iniziali della diffusione del virus, quando queste strutture residenziali esterne, in due delle quali vi sono stati focolai molto significativi, stavano ancora approntando le misure di contenimento.

Un terzo paziente si è negativizzato dopo circa 40 giorni di ricovero presso le aree gialle di Savona e, dopo il riscontro di due tamponi negativi, è stato trasferito presso il nostro Reparto, in una stanza Buffer dedicata, in attesa di rientrare presso la propria struttura residenziale. Dopo otto giorni, è stato ripetuto un ulteriore tampone (come da protocollo aziendale per il trasferimento in residenza protetta) e purtroppo il paziente è risultato nuovamente positivo, mentre gli anticorpi titolati risultavano positivi solo per IgG; è stato così nuovamente accolto in Area Gialla. Il paziente è sempre rimasto in buone condizioni generali e ha continuato il trattamento emodialitico in Area Gialla.

 

  SAVONA ALBENGA CAIRO M.TTE
Numero Emodializzati 64 72 14
Sesso Maschi 34 52 9
Femmine 30 20 5
Età media (anni) Maschi 74,8 69,8 68,0
Femmine 71,0 69,9 80,1
Età dialitica (anni) Maschi 3,0 13,3 4,4
Femmine 4,8 14,6 0,7
Tabella I: Caratteristiche degli emodializzati dell’ASL2
SAVONA ALBENGA CAIRO M.TTE
Numero Emodializzati 24 18 5
Sesso Maschi 14 10 2
Femmine 10 8 3
Motivazioni Sintomi 13 11 2
Screening 0 7 1
Contatto 11 0 2
Numero Trapiantati 7 5
Sesso Maschi 5 3
Femmine 2 2
Motivazioni Sintomi 5 0
Screening 2 2
Contatto 0 3
Numero Dializzati Peritoneali 7
Sesso Maschi 5
Femmine 2
Motivazioni Sintomi 6
Screening 1
Contatto 0
Tabella II: Caratteristiche dei pazienti sottoposti a tampone
Figura 3: Nefropatie e fattori di rischio

 

Prevenzione COVID-19 in Dialisi Peritonale

Misure preventive

L’Ambulatorio di Dialisi Peritoneale ha mantenuto i consueti orari di apertura e, in linea di massima, ha continuato a seguire i pazienti secondo le modalità abituali, anche se è stata potenziata la teleassistenza.

Allineandosi alla procedura per l’emodialisi, a tutti i pazienti è stata consegnata una brochure con le normali precauzioni igieniche e il comportamento da seguire in caso di comparsa di febbre e/o sintomi respiratori. Il paziente e il caregiver sono stati altresì informati circa la necessità, in caso di sintomi sospetti per infezione da COVID-19, di avvisare il Centro Dialisi di riferimento e il Servizio di Igiene Pubblica. Si è provveduto inoltre ad allertare il paziente che, in caso di sintomi respiratori ingravescenti, sarebbe stato necessario coinvolgere il 112.

Trattandosi di un trattamento dialitico gestito autonomamente dal paziente a domicilio, con il supporto del Centro, è stato logico e relativamente semplice ridurre la frequenza di accessi in Ospedale per esami o visite, mantenendo la telesorveglianza. Nel caso il paziente avesse contattato il Centro riferendo sintomi o segni di sospetta peritonite, sarebbe stato invitato a far pervenire la sacca di scarico della dialisi al Centro. Quest’ultima sarebbe stata ispezionata ed eventualmente sottoposta agli esami del caso (conta bianchi e colture) per escludere la presenza di peritonite. Ad alcuni pazienti era già stato consigliato di munirsi di strisce reattive per il test rapido di rilevazione di leucociti (Multistix test). Se l’ipotesi di peritonite fosse stata confermata, si sarebbe valutata la possibilità, a seconda delle condizioni cliniche del paziente, di effettuare il trattamento antibiotico a domicilio (antibiotico per os o intramuscolo + antibiotico intraperitoneale da infondere ogni 5-7 giorni con accesso all’Ambulatorio di Dialisi), in modo da limitare il più possibile gli accessi al Centro. Nessun paziente, fortunatamente, ha sviluppato peritonite durante questi mesi.

In tale ottica, quando possibile, sono stati procrastinati tutti i controlli ematici, strumentali e le visite mediche differibili, gestendo telefonicamente le problematiche cliniche lievi o commentando gli esami effettuati. I pazienti convocati al Centro per cambi-set non differibili, urgenze cliniche o problematiche tecniche di dialisi non risolvibili telefonicamente, potevano accedere previo appuntamento e pre-triage telefonico, entrando uno alla volta da una porta dedicata, comunicante con una piccola sala di attesa compartimentata. In questa sala veniva effettuato il triage, con misurazione della temperatura auricolare da parte di un infermiere dotato di DPI. Ad ogni paziente veniva fatta indossare una mascherina chirurgica, se non già presente, per evitare il rischio di droplets. Gli eventuali accompagnatori sono sempre rimasti fuori dal Reparto.

Nel caso il paziente dializzato convivesse con una persona sottoposta a quarantena, avrebbe dovuto comunicarlo al Centro e proseguire la terapia dialitica di routine, seguendo le normali norme igieniche. Se il convivente fosse stato confermato come caso positivo, il paziente sarebbe stato considerato “caso sospetto” e quindi sottoposto a tampone rinofaringeo a sua volta.

Nelle prime 4 settimane di lockdown tutti i pazienti sono stati contattati telefonicamente almeno una volta a settimana per avere aggiornamenti sul loro stato di salute; 10 pazienti, che presentavano problematiche cliniche urgenti, sono stati convocati in Ospedale per la gestione e risoluzione dei problemi clinici. Altri 12 pazienti sono stati convocati per esami ematici e visita contestuale, con successivo commento degli esami effettuato telefonicamente. Da metà aprile sono state implementate le visite ambulatoriali in presenza, selezionando accuratamente i pazienti.

 

Risultati

Dei 35 pazienti seguiti, 6 sono stati sottoposti a tampone rinofaringeo e 1 a valutazione della sierologia per sintomatologia sospetta (febbre o febbricola, diarrea, tosse, dispnea). Tutti sono risultati negativi.

Soltanto un paziente, ricoverato in altro presidio per riabilitazione neurologica, si è positivizzato. È stato trasferito nel reparto COVID nel nostro Ospedale e assistito collateralmente dalla nostra équipe di Dialisi Peritoneale e dai Nefrologi della nostra struttura complessa, come da procedura. Poiché il paziente era pressoché autonomo dopo la riabilitazione neurologica post-emorragia cerebrale, ha proseguito dialisi peritoneale automatizzata nella stanza di degenza, anche per limitare l’intervento di Personale Infermieristico dedicato, che avrebbe dovuto entrare ed uscire dalle aree COVID più volte durante le 24 ore per effettuare CAPD. È stato assicurato tutoraggio e valutazione nefrologica giornaliera (talora da remoto, talora di persona da parte del Nefrologo che seguiva l’emodialisi di altri pazienti ricoverati sul medesimo piano) e da parte del Personale Infermieristico dell’Ambulatorio di Dialisi Peritoneale. Il paziente ha fortunatamente presentato un quadro clinico pauci-sintomatico con rapida negativizzazione ed è stato dimesso dopo 15 giorni.

 

Prevenzione COVID-19 in ambulatorio Post-Trapianto e ambulatorio Pre-Dialisi

I pazienti portatori di trapianto renale e con IRC avanzata hanno continuato ad accedere agli ambulatori di Savona ed Albenga per eseguire prelievi ematici. Si è cercato di allungare, se possibile, l’intervallo tra gli stessi, mentre la visita, quando non indispensabile, è stata sostituita da un colloquio telefonico con il medico referente dell’Ambulatorio.

Sono stati effettuati tamponi là dove le condizioni di sospetto per COVID-19 richiedevano l’approfondimento. L’unico paziente portatore di trapianto renale risultato positivo, poi deceduto, era affetto da multiple comorbidità tra cui malattie cardiovascolari e BPCO.

 

Dal lockdown alla Fase 2

L’ingresso nella fase due ci ha imposto di rivalutare le procedure messe in atto durante il lockdown: la gestione delle tre emodialisi non ha subito modifiche rispetto alle norme adottate durante la Fase 1, mantenendo alto il livello di attenzione.

Si è rinforzato l’invito alla segnalazione precoce dei sintomi riferibili ad infezione da SARS-Cov2 ed è stato distribuito un modulo per aiutare pazienti e caregivers a identificare situazioni da segnalare (Figura 4).

I Servizi Territoriali hanno ulteriormente velocizzato la gestione dei tamponi a domicilio per i dializzati, creando un’efficace sinergia tra Territorio e Centro Dialisi: la Microbiologia processa i tamponi in 4-5 ore.

Gli Ambulatori hanno proceduto ad una riapertura graduale, con un lavoro capillare di pre-triage telefonico, necessario per la riprogrammazione delle visite di tutti gli ambulatori. Si è continuata l’attività di colloquio telefonico per la discussione di esami e terapie, là dove non vi è necessità indifferibile di visitare il paziente di persona.

Figura 4: La brochure per la Fase 2

Conclusioni

La strategia di prevenzione ha compreso i seguenti punti per noi fondamentali:

  1. I pazienti emodializzati COVID-positivi e/o sospetti hanno proseguito i trattamenti nella sede di appartenenza se dotata di Reparti COVID-dedicati, di Malattie Infettive e Rianimazione. Pertanto, i Centri Dialisi di Savona ed Albenga hanno gestito emodializzati COVID-positivi e/o sospetti in autosufficienza, quelli afferenti al Centro Dialisi di Cairo Montenotte sono stati trasferiti a Savona.
  2. Le sedute dialitiche a pazienti COVID-positivi o sospetti non ricoverati, sono state effettuate in un’area dedicata, con percorsi dedicati, fuori dal contesto del Centro. Per questo, nelle sedi di Savona ed Albenga, è stata approntata in pochissimi giorni una sala dialisi logisticamente distinta dal Centro Dialisi, dotata di tutte le sicurezze per evitare la trasmissibilità di qualsiasi virus per via aerea, grazie alla stretta collaborazione con la Direzione Sanitaria, il Servizio Prevenzione e Protezione, il Servizio di Emergenze Intraospedaliere e l’Ufficio Tecnico.
  3. I pazienti COVID positivi ricoverati sono stati dializzati direttamente nel Reparto di Ricovero.
  4. Si è instaurata una stretta collaborazione con i Servizi Territoriali della ASL2, provvisti di un gruppo di lavoro GSAT che ci consentiva di effettuare un tampone rino-faringeo per la diagnosi di COVID-19 a domicilio del paziente; questo ha permesso al personale del Centro Dialisi di sapere in anticipo se stesse per gestire un COVID-positivo o meno.
  5. Ai nostri pazienti è stata fornita una corretta e capillare informazione sul COVID-19. È stato raccomandato loro di informarci il più precocemente possibile della presenza di sintomi o circostanze per sospetta infezione e sono state fornite brochure con la descrizione dei sintomi sospetti e i numeri di telefono utili per segnalarne l’eventuale comparsa.
  6. Sono state organizzate sedute di informazione per il personale e formazione sull’uso corretto dei DPI insieme a corsi di aggiornamento, in video conferenza, sull’uso di metodiche emodialitiche da effettuarsi nel Reparto di ricovero, al letto del paziente.
  7. Tutto questo è stato sostenuto da un grande lavoro di squadra da parte di tutte le Strutture della nostra ASL.

Abbiamo così ottenuto un risultato estremamente positivo in termini di prevenzione e contenimento del contagio. I tamponi effettuati sono stati in totale 66, in tutta la struttura, con soli cinque pazienti positivi: tre emodializzati, un dializzato peritoneale e una trapiantata (Figura 5).

Figura 5: Tamponi effettuati

Il personale medico e infermieristico ha reagito rapidamente di fronte alla diffusione del contagio, riuscendo a fornire ai pazienti e ai loro familiari assistenza e conforto, rispondendo alle loro domande e rassicurandoli.

La sinergia che si è venuta a creare tra le strutture ospedaliere ha permesso l’isolamento precoce dei casi sospetti e il trasferimento dei pazienti positivi in reparti dedicati, permettendo così che la struttura, nella sua globalità, rimanesse COVID-free.

Molto importante è stata la possibilità di condividere esperienze, suggerimenti e protocolli attraverso la SIN, che ha permesso di accedere a risorse on-line in modo da acquisire e verificare rapidamente modalità di comportamento, rassicurando tutti noi sulla validità delle azioni intraprese.

 

 

Bibliografia

  1. Decreto Legge dell’8 marzo 2020. https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2020/03/08/20G00029/sg
  2. Regolamento Aziendale Per La Gestione Del Paziente Potenzialmente Infetto Da Nuovo Coronavirus del 25/02/2020, PQA 1197: Accesso e gestione dei pazienti con sospetto/probabile CoViD-19 a Pronto Soccorso e Aree CoViD-19 (REV 5 del 25/05/2020) P.O. Ponente e P.O. Levante.
  3. Ministero della Salute, Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria. Circolare Prot. N° 0001997-22/01/2020-DGPRE-DGPRE-P del 22 gennaio 2020, Allegato 3: “Polmonite da nuovo coronavirus (2019-nCoV ) in Cina” https://www.sanita24.ilsole24ore.com/pdf2010/Editrice/ILSOLE24ORE/QUOTIDIANO_SANITA/Online/_Oggetti_Correlati/Documenti/2020/01/24/Circolare_polmonite_nCoV_Cina_22%2001%202020.pdf
  4. Ministero della Salute, Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria. Aggiornamento Circolare polmonite 2019-nCoV. Prot. N° 0002302-27/01/2020-DGPRE-DGPRE-P del 27 gennaio 2020, Allegato 1 (A01): “Definizione di caso per la segnalazione”.
  5. Ministero della Salute, Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria. Aggiornamento Circolare polmonite 2019-nCoV. Prot. N° 0002302-27/01/2020-DGPRE-DGPRE-P del 27 gennaio 2020, Allegato 2 (A02): “Diagnostica di Laboratorio”.
  6. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L; the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee – Centre for Disease Control. Guideline for isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings, June 2007. https://www.cdc.gov/infectioncontrol/pdf/guidelines/isolation-guidelines-H.pdf
  1. Deliberazione A.Li.Sa. n. 39 del 12/02/2020 “Interventi urgenti in relazione all’emergenza sanitaria derivante da agenti virali trasmissibili – Istituzione di una task force regionale per la prevenzione e la gestione dei casi di infezione da nuovo coronavirus (2019-nCov) https://www.alisa.liguria.it/index.php?option=com_docman&task=search_result&Itemid=323
  2. Li.Sa. Regolamento aziendale trasferimenti intraospedalieri.
  3. ISS e Ministero della Salute. “Decalogo sul coronavirus”. https://www.iss.it/?p=5108
  4. Li.Sa. Regolamento gestione paziente COVID 2019 ASL2 PP.OO.
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  6. Verbale Task Force A.Li.Sa. del 25/02/2020. Update del 27/02/2020 https://www.alisa.liguria.it
  7. Società Italiana di Nefrologia. Protocollo Coronavirus-Dialisi. https://sinitaly.org/2020/02/28/protocollo-coronavirus-dialisi/
  8. ERA/EDTA. COVID-19 News and Information. https://www.era-edta.org/en/covid-19-news-and-information/
  9. American Society of Nephrology Information for Screening and Management of COVID-19 in the Outpatient Dialysis Facility Release Date (March 13, 2020). https://www.asn-online.org/g/blast/files/DIALYSIS_COVID_2019_Update_03.13.2020_FINAL.pdf
  10. Società Italiana DI Nefrologia, Sezione Emilia-Romagna. Raccomandazioni riguardanti i pazienti con malattia renale che necessitano di trattamento emodialitico – indicazioni per il personale che deve eseguire le procedure dialitiche in pazienti cronici ed acuti. https://sinitaly.org/wp-content/uploads/2020/03/EmergenzaCovidDialisiSIN.pdf
  11. Kliger AS, Silberzweig J. Mitigating Risk of COVID-19 in Dialysis Facilities. CJASN 2020; 15(5):707-09. https://doi.org/10.2215/CJN.03340320
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Caratteristiche della malattia da SARS CoV-2 in una popolazione di pazienti in dialisi cronica

Abstract

I pazienti in Dialisi presentano un rischio aumentato per la malattia da virus SARS CoV-2 e le sue complicanze, sia per le multiple comorbidità che per l’alterazione immunitaria propria della Insufficienza renale. In questo studio retrospettivo osservazionale descriviamo le caratteristiche cliniche e l’evoluzione della malattia da SARS CoV-2 in 19 casi nei centri di Pesaro e Fano, zone in cui la prevalenza e la mortalità dell’epidemia sono state tra le più elevate d’Italia. I pazienti in trattamento erano 153 in extracorporea e 23 in dialisi peritoneale per un totale di 176. L’incidenza dell’infezione è stata del 10,8%, la mortalità del 53% con necessità di ospedalizzazione nell’84% dei casi; il sintomo di presentazione più frequente è stata la febbre (84,2%) e la terapia più utilizzata è stata l’associazione di Eparina e idrossiclorochina (57,9%).

Dal confronto tra la popolazione dei deceduti e dei sopravvissuti sono risultate significativamente differenti la presenza di cardiopatia e l’età anagrafica tra i dati anamnestici, l’astenia e la dispnea tra i quadri di presentazione; LDH e CPK sono risultate più elevate tra i deceduti; nei guariti più frequente l’utilizzo di enoxaparina. Dall’osservazione nel tempo del numero di contagi emerge come la gran parte di quelli con clinica ed outcome peggiori si sia concentrata nelle fasi precoci dell’epidemia, entro i primi 20 giorni dalla messa in atto e dalla codifica delle misure di prevenzione del contagio, unico fattore modificabile sicuramente efficace sull’evoluzione degli eventi.

 

Parole chiave: SARS CoV-2, COVID-19, dialisi, nefrologia

Introduzione

La diffusione del virus respiratorio SARS CoV-2, responsabile della COVID-19, a partire da dicembre 2019 è stata tale che nel gennaio successivo è stato dichiarato lo stato di emergenza internazionale e nel marzo lo stato di pandemia. Al momento dello studio (agosto 2020) i contagi in Italia risultavano circa 248803 e i deceduti pari a circa il 35181 con una mortalità del 14,1% (superiore alla media mondiale di circa 8 punti percentuali) [1]. Ben poco si conosce in merito all’origine di questo nuovo ceppo di coronavirus, alla patogenesi del danno e ad ai fattori di rischio associati alla prognosi. Non vi sono linee guida validate per una terapia sicuramente efficace né è disponibile un vaccino in profilassi. La trasmissione avviene principalmente per via aerea (goccioline di flugge e contatto diretto) e tra le categorie più a rischio di complicanze conseguenti all’infezione vi sono soggetti anziani ed immunodepressi [2].

La patogenesi dell’infezione sembra comprendere 2 fasi: quella della replicazione virale, sulla quale sembrano efficaci farmaci antivirali, e la successiva riposta infiammatoria con progressivo coinvolgimento polmonare, verso cui sono stati sperimentati farmaci immunosoppressori o immunomodulanti oltre che farmaci antimalarici e anticoagulanti. Questi ultimi sono stati introdotti inizialmente per il riscontro di quadri di ipercoagulabilità e successivamente sulla base della letteratura emergente [3].

Lo spettro dei quadri clinici varia dall’assenza di sintomi a una grave insufficienza respiratoria con quadri di polmonite mono- o bilaterale fino all’ARDS e necessità di supporto ventilatorio e ricovero in unità di terapia intensiva [47]. I fattori associati ad una prognosi infausta sembrano comprendere l’età avanzata, il sesso maschile, precedenti comorbidità ed eventi cardiovascolari, diabete mellito, BPCO o storia di cancro [8].

L’obiettivo di questo studio retrospettivo osservazionale è stato di raccogliere l’esperienza di un Centro dialisi di una delle province italiane maggiormente colpite dall’epidemia: la provincia di Pesaro-Urbino, in cui la mortalità è stata del 18,5%. Al 31 luglio nelle Marche si avevano infatti un totale di 6889 positivi, 2814 nella provincia di Pesaro Urbino, con 987 deceduti totali nella regione e 523 nella provincia [9].

I pazienti seguiti in dialisi cronica erano suddivisi in due centri, Pesaro e Fano; a Pesaro, il centro si trovava in un ospedale adibito all’accoglienza dei pazienti affetti da COVID, mentre l’altro era in un presidio destinato ai pazienti negativi. Nel caso di riscontro di positività, indipendentemente dal Centro di provenienza, i pazienti venivano trattati per tutta la durata della malattia in una sala contumaciale nella Struttura adibita ai pazienti positivi.

In tali Centri, ad inizio pandemia, erano trattati con terapia sostitutiva 153 pazienti in extracorporea e 23 pazienti in dialisi peritoneale per un totale di 176 pazienti.

Sono state valutate l’epidemiologia, la mortalità, il quadro di presentazione, evoluzione e il trattamento e se vi fossero fattori (dati anamnestici, di laboratorio, strumentali e terapia) che avessero influito sull’outcome dei pazienti in termini di mortalità e ospedalizzazione.

Pochi studi si sono concentrati fino ad ora sull’epidemiologia e sulla prognosi dei pazienti in terapia renale sostitutiva, in particolare in dialisi extracorporea (HD) o peritoneale (DP). Tale popolazione di pazienti risulta particolarmente a rischio sia per i frequenti e lunghi contatti ravvicinati, che la terapia trisettimanale comporta (si includa anche lo stretto contatto col personale sanitario e quello che avviene tra pazienti e personale socio-sanitario durante i trasporti), sia per lo stato di compromissione immunitaria legato alla condizione clinica [7,8,10,11].

Secondo i dati dell’indagine fatta in aprile dalla Società Italiana di Nefrologia (SIN) il 3,16% dei pazienti in terapia sostitutiva ha avuto diagnosi di COVID; il 3,41% di quelli in terapia extracorporea e il 1,36% in dialisi peritoneale. Il 37,7% dei casi in terapia sostitutiva è deceduto, (il 37% dei pazienti positivi in terapia extracorporea e il 49% di quelli in DP). Nella Regione Marche il 2,4% dei pazienti in terapia sostitutiva ha avuto diagnosi di COVID; in emodialisi la percentuale dei casi è stata del 2,3% ed in dialisi peritoneale del 3,1%; la mortalità complessiva è stata del 70%: nei pazienti in emodialisi del 70,8% e dei pazienti in DP del 66,7%. I dati europei riportano il 23% di mortalità tra i pazienti positivi in terapia sostitutiva. Il 100% di quelli trattati a domicilio è sopravvissuto, il 20% dei ricoverati è deceduto. I ricoverati sono stati il 78% degli affetti [12].

Per quanto riguarda l’esperienza qui descritta occorre pertanto porre un accento su quella che è stata la prima sfida imposta dall’epidemia, ovvero la profilassi. I protocolli per la gestione dei casi sospetti, l’isolamento e l’utilizzo di percorsi e dispositivi dedicati ai casi positivi sono stati l’obiettivo delle prime fasi dell’epidemia. Per la loro formulazione ci siamo basati sulle Linee Guida redatte dalla Società Italiana di Nefrologia e del CDC [13]. A livello nazionale, questo provvedimento è stato relativamente tardivo rispetto alla diffusione dei primi casi. Nel nostro caso specifico, tuttavia, queste misure sono state adottate immediatamente dopo il primo caso positivo nel nostro Centro (1 marzo 2020).

Oltre ad una corretta educazione alle misure anti-contagio da adottare a domicilio, i trasporti in gruppo sono stati limitati alle sole situazioni di necessità; inoltre, ogni paziente all’ingresso della Struttura veniva sottoposto, per ogni seduta, ad un triage in cui veniva rilevata la temperatura corporea e raccolta l’anamnesi in merito a possibili contatti con casi positivi o sospetti e alla presenza di eventuali sintomi riferibili all’infezione. Solo in caso di negatività il paziente veniva ammesso a svolgere regolarmente la seduta. Si procedeva poi alla disinfezione delle mani dei pazienti con gel alcolico e alla fornitura di mascherina chirurgica da indossare. Nel caso in cui venissero segnalati sintomi sospetti si procedeva alla seduta in contumacia e si sottoponeva il paziente a tampone oro-naso-faringeo.

Ai casi positivi trattati a domicilio è stata riservata una sala Dialisi all’ingresso del Centro tale per cui i pazienti avessero contatto solo col personale preposto; l’orario di ingresso era dilazionato e differenziato rispetto a quello dei negativi. Tali pazienti erano dializzati con modalità Emodialisi Bicarbonato (Emodialisi espansa, HDx) con filtro THERANOVA® 400 (Theranova® Baxter, polietersulfone, superficie 1.7 m2). I casi positivi sottoposti a ricovero ospedaliero erano dializzati direttamente al letto di degenza con metodica di emodiafiltrazione su monitor PRISMAFLEX e filtro ST150 (PRISMAFLEX ST150 SET Baxter, AN69ST, superficie 1.5 m2).

Ciascun paziente, indipendentemente dal sospetto o meno di malattia, indossava mascherina chirurgica mentre il personale sanitario disponeva dei DPI previsti: mascherine FFP2 o FFP3, camici impermeabili, visiere, sovrascarpe, cuffietta e doppio guanto. Successivamente ad ogni seduta gli ambienti venivano sanificati.

I pazienti in DP, in caso di comunicazione di sintomi compatibili con infezione da virus SARS CoV-2, venivano segnalati alla struttura Territoriale per l’esecuzione del tampone; in caso di positività venivano trattati a domicilio o ospedalizzati compatibilmente con il quadro clinico.

 

Materiali e metodi

Abbiamo raccolto retrospettivamente i dati disponibili su un campione di pazienti dializzati risultati positivi alla ricerca di SARS CoV-2 in un periodo di osservazione dal 1 marzo (1^ evidenza di positività al tampone oro-naso-faringeo) all’8 maggio (data dell’ultimo tampone con risultato negativo). La tecnica utilizzata per l’analisi del campione è stata la Real-time PCR (RT-PCR).

I criteri per l’indicazione ad esecuzione del tampone sono stati sintomi, spesso aspecifici, quali tosse, febbre, diarrea, astenia, mialgia, dispnea, disgeusia, disturbi dell’olfatto, congiuntivite, verosimile o sospetta esposizione a contagio (familiari, conoscenti, altri degenti di RSA, altri pazienti dializzati risultati positivi). Gli esami strumentali e laboratoristici sono stati eseguiti in accordo con le necessità cliniche del paziente.

I dati riportati si riferiscono all’anamnesi patologica e farmacologica, al quadro clinico di presentazione e alla sua evoluzione, al quadro radiologico di esordio e ad alcuni parametri laboratoristici. Questi ultimi sono stati valutati sia al tempo zero, ovvero al momento dell’insorgenza dei sintomi o della positività del tampone nei soggetti asintomatici o con sintomatologia aspecifica, che nelle settimane successive. Inoltre, abbiamo valutato la terapia prescritta, l’eventuale sovrapposizione di infezioni batteriche, il timing tra l’esordio clinico e l’esecuzione del tampone naso faringeo e tra l’esordio e il ricovero, quando questo è stato necessario, ed infine la tempistica di inizio del trattamento e la durata della malattia (dall’esordio all’exitus o alla negativizzazione del tampone nasofaringeo).

Le caratteristiche al baseline, l’evoluzione clinica, i dati di laboratorio e le diverse terapie sono state confrontate tra guariti e deceduti e sono stati identificati i fattori di rischio associati alla mortalità. Allo stesso modo, gli stessi parametri qualitativi e quantitativi sono stati associati alla necessità di ospedalizzazione al fine di valutarne la correlazione.

 

Analisi statistica

Le variabili qualitative sono presentate con la loro distribuzione di frequenza. Le variabili quantitative sono riassunte con la loro media +/- deviazione standard (DS) o mediana e range Interquartile (IQR). Le variabili al baseline sono state comparate come segue: l’associazione tra le variabili qualitative è stata valutata con il test esatto di Fisher. Le variabili quantitative sono state analizzate usando il test-t di student o le analisi di varianza (ANOVA). Per lo studio dei principali determinanti di outcome è stata utilizzata l’analisi di regressione di rischio (HR) proporzionale di Cox. La mortalità per cardiopatia viene mostrata con curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS Ver. 26 (Statistical Package for Statistical Analysis) ed è stata considerata come differenza significativa p <0,05.

 

Risultati

Dei 176 pazienti in terapia sostitutiva nel Centro dialisi di Pesaro-Fano 19 sono risultati positivi al tampone (10,8%); 17 erano in trattamento emodialitico e rappresentavano l’11% del totale dei pazienti in HD (tot. 153), 2 erano in DP e rappresentavano l’8,7% del totale dei pazienti in DP (tot. 23).

 

Caratteristiche di popolazione

La popolazione generale osservata presentava le seguenti caratteristiche. I pazienti erano per il 63% uomini, con età media di 72,9 ±12,1 anni ed età dialitica mediana di 35 mesi (IQR 1-165), tutti di razza caucasica, con BMI medio 27,7±6,7 e nessun fumatore. La nefropatia di base più frequente era la ADPKD (21,1% dei pazienti); tutti i pazienti presentavano almeno una comorbidità tra cardiopatia (63,2%), ipertensione arteriosa (73,7%), diabete mellito (42,1%), pneumopatia (31.6%) e obesità (21%) (Fig. 1). Il 26% dei pazienti aveva anamnesi positiva per neoplasia. Solo 2 pazienti erano in terapia con ARBs.

 

Figura 1: Numero di patologie pregresse in anamnesi per numero di pazienti, tutti presentavano almeno una comorbidità

Clinica di esordio

All’esordio i casi hanno avuto un quadro clinico variabile: febbre (84,2% dei casi), astenia (78,9% dei casi), dispnea (47,4%), diarrea (21%), mialgia (52,6 %) e tosse (42,1% dei casi). Due pazienti (11% del totale dei casi osservati) erano asintomatici, entrambi sopravvissuti (per uno dei due, tuttavia, è stato necessario il ricovero ospedaliero per l’impossibilità di isolamento domiciliare). Tre pazienti (15,8%) hanno presentato quadri di batteriemia sovrapposti, in un solo caso di origine nosocomiale.

 

Quadro radiologico

L’esecuzione degli esami strumentali è stata, nelle prime fasi della pandemia, subordinata alle necessità cliniche. Pertanto, 8 dei 19 pazienti non avevano eseguito TC torace, esame inizialmente non incluso nei criteri diagnostici di malattia. Tra quelli che avevano eseguito solo Rx torace, emergeva comunque in tutti un quadro di pneumopatia interstiziale, bilaterale in 6 pazienti su 8.

Gli esami TC del torace rivelavano un coinvolgimento polmonare dello stesso tipo; in 4 pazienti coinvolgeva meno del 25% del parenchima polmonare, in altri 4 coinvolgeva tra il 25 e il 50% e in 2 pazienti più del 50%.

 

Terapia

Il trattamento, non potendosi basare su linee guida validate, è stato personalizzato; nei casi più recenti sono state previste come terapie standard l’idrossiclorochina, utilizzata nel 57,9% dei pazienti, e l’eparina a basso peso molecolare (EBPM), utilizzata nella stessa percentuale di casi.

La terapia antivirale prevalentemente utilizzata è stata la combinazione lopinavir /ritonavir (31,6% del totale dei casi); come immunomodulante il tocilizumab è stato utilizzato in 2 pazienti (10,6%). Nessun paziente ha necessitato di ventilazione invasiva e solo 2 pazienti di ventilazione meccanica non invasiva di supporto.

In nessun paziente è stato necessario modificare il ritmo di dialisi.

 

Evoluzione clinica

Per 16 pazienti (15 in HD e 1 in DP) è stata necessaria l’ospedalizzazione (84%), di cui 2 in unità di terapia intensiva; in un caso l’ospedalizzazione si è resa necessaria per l’impossibilità di isolamento domiciliare.

Tutti i pazienti deceduti erano stati ospedalizzati (dato che tuttavia non raggiunge la significatività statistica, p-value: 0,069). La durata media del ricovero è stata di 12,1±8,3 giorni.

Nessuno dei pazienti trattati a domicilio per tutta la durata della malattia, è deceduto.

 

Confronto tra guariti e deceduti al baseline

Nel complesso, la mortalità è stata del 53% dei casi positivi, corrispondente al 5,7% del totale dei dializzati del centro. Le caratteristiche di popolazione, distinte tra i 2 gruppi di deceduti e guariti sono riportate in Tabella I.

 

    Deceduti   Guariti    
media/mediana/% DS/IQR media/mediana/% DS/IQR P
Sesso M 60 67 0,57
F 40 33
Età (anni) 79,4 8,7 65,7 11,6 0,009
Età dialitica (mesi) 41,8 1-131 45 3-165 0,356
Indice di Charlson 9,2 4,9 7,2 4 0,326
BMI 27,5 7,3 27,3 6,5 0,956
Nefropatia ADPKD 20,0 22,2 0,197
Nefropatia Diabetica 20,0 22,2
Nefroangiosclerosi 0,0 22,2
Rigetto trapianto 0,0 11,1
LES 0,0 11,1
S Cardiorenale 10,0 0,0
Glomerulonefrite 20,0 0,0
Nefropatia vascolare 20,0 0,0
Rigetto trapianto 10,0 0,0
Ipertensione 0,0 11,1
Dialisi HD 80 100 0,263
DP 20 0
Fumatore Si 0 0 0,333
No 70 88,9
nd 30 11,1
Pneumopatia Si 30 33,3 0,63
No 70 66,6
Cardiopatia Si 90 33,3 0,017
No 10 66,6
Ipertensione Si 80 66,6 1
No 20 33,3
Malattia autoimmune Si 10 22,2 1
No 90 77,7
Diabete Si 50 33,3 0,395
No 50 66,6
Epatopatia Si 10 0 0,526
No 90 100
Obesità Si 30 11,1 0,333
No 70 88,8
ACEi Si 0 0 nd
  No 100 100
ARB Si 10 11,1 0,737
  No 90 88,8
Cancro Si 20 33,3 1
  No 80 66,6
Tosse Si 40 44,4 0,605
  No 60 55,5
Astenia Si 100 55,5 0,033
  No 0 44,4
Febbre Si 90 77,7 0,458
  No 10 22,2
Dispnea Si 80 11,1 0,004
  No 20 22,2
Diarrea Si 20 22,2 0,667
  No 80 77,8
Mialgie Si 70 33,3 0,128
  No 30 66,7
SatO2   92 6,8 97,8 1,9 0,059
PAS   121,6 27,5 133,7 21,8 0,308
PAD   65,2 7,7 75,6 10 0,026
Sepsi Si 10 22,2 1
  No 80 77,8
Antibiotici Si 70 77,7 0,556
  No 30 22,2
Idrossiclorochina Si 50 66,6 0,395
  No 50 33,3
Timing   3,2 2,7 6,5 6,3 0,333
lopinavir/ritonavir Si 30 33,3 0,630
  No 70 66,6
Timing   0,360
Tocilizumab Si 10 11,1 0,737
  No 90 88,8
Clexane Si 50 66,6 0,047
  No 50 33,3
Timing   0 0-2 23,5 15 0,04
PLT*10^3   159,5 130,2 146,2 46,2 0,776
WBC*10^3   6,6 4,7 4,5 1,6 0,236
linfociti*10^3   1196 389,1 1355,5 178,7 0,570
Hb   10,7 1,6 10,7 2 0,998
Ferritina   638 0 744 0 nd
D-Dim   3217 2350 1179 625 0,144
AST   31 17 16,8 8,3 0,082
ALT   15 5-109 11,5 5-40 0,411
LDH   399 114 151 83,3 0,004
CPK   256 18,4 28,5 17,7 0,002
CRP (mg/dL)   12,3 2,3-88 4,1 0,5-19,2 0,371
Procalcitonina (ng/ml)   1,3 0,4-41 1,6 1,1 0,446
IL-6 (pg/ml)   10,4 0 5,5 1,6-44,8 0,832
Na   135,5 3,4 138,3 2 0,021
K   4,2 0,6 4,7 0,7 0,224
TC torace Si 50 66,7 1
  No 50 33,3
Rx torace Si 100 100 1
  No 0 0
% coinvolgimento 40 28,5 12,5 0-25 1
<25 10 33,3 0,5
25-50 20 22,2
>50 10 11,1
Tampone oro-nasofaringeo Si 100 88,9 0,737
  No 0 11,1
NIV (Noninv mechanical ventilation) Si 70 0 0,002
  No 30 100
Intubazione Si 10 0 1
  No 100 88,9
Icu Si 10 0 0,737
  No 90 100
Ospedalizzati Si 100 66,6 0,086
  No 0 33,3
T sintomi-ricovero   1 0-24 0 0-39 0,428
T sintomi-evento   16,2 9,9 27 19,7 0,144
Durata ricovero   11,4 7,6 13,3 10,1 0,669
T sintomi-tampone   2 0-30 2 0-13 0,411
T tampone-evento   10,2 9,9 24 16,7 0,041
Tabella I: Confronto tra guariti e deceduti al baseline

Dal confronto tra i gruppi di sopravvissuti e deceduti sono emerse alcune significatività statistiche in merito alla differenza di età, mediamente più alta nei deceduti (79,4±8,7 anni vs 65,7±11,6, p-value <0,01) e alla presenza in anamnesi di cardiopatia (90% dei pazienti deceduti e 33,3% dei guariti p <0,02). La PAD risultava significativamente inferiore di 10 mmHg in media nei deceduti rispetto ai guariti (65,2 ±7,7 vs 75,6 ±10 mmHg; p <0,05). I deceduti avevano più frequentemente quadri di esordio caratterizzati da astenia e dispnea rispetto ai guariti (rispettivamente p <0,005 e p <0,0005).

Non sembra esservi associazione significativa con età dialitica, anamnesi positiva per patologia neoplastica, polmonare, diabetica, ipertensiva, autoimmune e obesità.

Dibattuto è l’utilizzo di inibitori del RAAS come fattore protettivo o di rischio per l’evoluzione della patologia; tuttavia, il nostro campione non consente di trarre conclusioni in merito, per l’esiguo numero di pazienti in terapia con tali categorie di farmaci.

Non sembra significativa l’entità del coinvolgimento polmonare all’imaging. Dei 10 pazienti che avevano eseguito indagine HRTC, 4 presentavano un coinvolgimento d’organo inferiore al 25%, 4 tra 25 e 50% e 2 >50%.

Tra i parametri di laboratorio, i valori di LDH sono risultati più elevati nei pazienti deceduti rispetto a quelli dei guariti di circa 2,5 volte (p <0,005) e di circa 10 volte il valore di CPK (p = 0,002). Per quanto riguarda i valori basali di Hb, Pct, IL-6, AST e ALT, PCR, D-dimero non vi erano differenze significative tra i 2 gruppi.

Significativo risulta il timing tra l’esecuzione del tampone e l’evento finale (exitus o negativizzazione del tampone) che risulta inferiore nel gruppo dei deceduti (Figura 2).

Tra gli schemi di terapia, l’unica significatività statistica sembra associarsi alla aggiunta di EBPM domiciliare. Nei casi clinici meno gravi tale trattamento è stato eseguito solo successivamente al riscontro di positività, sulla base delle evidenze emerse in letteratura durante il corso della pandemia (Figura 3).

 

Figura 2: Correlazione temporale tra il tampone e l’evento finale: morte o guarigione (negativizzazione del tampone). Si noti come tale intervallo risulti inferiore nel gruppo dei deceduti
Figura 3: Il grafico mostra come risulti significativamente più frequente tra i guariti l’aggiunta di enoxaparina alla terapia domiciliare

Confronto tra guariti e deceduti nel tempo

Avendo seguito i pazienti nel corso della malattia abbiamo anche ricavato alcuni dati in merito al valore prognostico dell’andamento dei parametri osservati. Nel follow-up dei pazienti deceduti, abbiamo assistito ad un significativo aumento dei globuli bianchi dalla settimana successiva all’esordio, con una contestuale tendenza alla linfopenia, raggiungendo significatività statistica rispetto ai guariti già al T2 (seconda settimana) (Figure 4 e 5).

Non abbiamo rilevato alterazioni significative nel corso dell’osservazione nei valori di Hb, D-dimero, enzimi epatici.

Alla seconda settimana di malattia si è assistito ad un significativo incremento della PCR nei pazienti che poi sono deceduti (113,5 vs 1,2; p <0,05) ed ha assunto significatività la minore saturazione di ossigeno in questo gruppo rispetto ai guariti (93,7 ±3,5 vs 97,8 ±0,8; p <0,05).

Figura 4: Nel follow-up dei pazienti deceduti si è osservato un aumento dei globuli bianchi, con differenza significativa rispetto ai guariti alla seconda settimana (T2)
Figura 5: Nel follow-up dei pazienti deceduti si è osservata una tendenza alla linfopenia, con differenza significativa rispetto ai guariti alla seconda settimana (T2)

Analisi del rischio per outcome mortalità

L’analisi Cox rispetto all’outcome mortalità ha rivelato come la cardiopatia risultasse associata significativamente (p <0,04) ad una prognosi infausta (Figure 6 e 7 e Tabella II).

Figura 6: Si osservi come dall’analisi Cox la cardiopatia risultava associata significativamente ad una prognosi infausta
Figura 7: Associazione tra cardiopatia e mortalità espressa mediante curva ROC

Dall’analisi emergono come fattori di rischio anche l’età (p <0,05) e la dispnea all’esordio (p <0,05), quest’ultimo confermato anche dalla significatività del dato della necessità di ventilazione non invasiva (p <0,01) (Figure 8, 9, Tabella II).

Per la mortalità emerge una significatività prognostica per il valore della Sat O2 e dell’età rispettivamente ai cut-off di 94,5% e 64,5 anni alla curva ROC (Figure 10 e 11).

 

Figura 8: Dall’analisi del rischio emerge come l’età sia un fattore di fischio per mortalità
Figura 9: Anche la dispnea all’esordio risulta significativamente associato a maggior rischio di mortalità. Il dato è confermato anche dalla significatività del dato della necessità di ventilazione non invasiva (p <0,01)
Figura 10: Alla curva ROC emerge una significatività prognostica per mortalità per un valore cut-off della Sat O2 di 94,5%
Figura 11: Alla curva ROC emerge una significatività prognostica per mortalità per un valore cut-off dell’età di 64,5 anni

Viceversa, non appaiono significativi molti dei fattori che la letteratura riporta come associati a prognosi peggiore (quali l’indice di Charlson, il BMI, anamnesi positiva per patologia polmonare o neoplastica, diabete, ipertensione), né altre comorbidità, né l’età dialitica. Non appaiono correlati a maggior rischio neppure il numero di globuli bianchi, la linfopenia, i valori di LDH, IL-6, PCR, procalcitonina e D-dimero, o i valori di pressione arteriosa all’esordio clinico, o la presenza di astenia o febbre. Non si può concludere che la terapia con antivirali, idrossiclorochina o tocilizumab abbia influito sulla prognosi (Tabella II).

 

Analisi del rischio per outcome ospedalizzazione

Dal confronto tra i gruppi dei pazienti che avevano necessitato di ricovero e quelli trattati a domicilio per tutta la durata della malattia, emerge che l’età e la pressione diastolica risultano significativamente differenti (rispettivamente p = 0,02 e p = 0,05); l’astenia si conferma sintomatologia caratterizzante i pazienti ricoverati benché non in maniera statisticamente significativa (p = 0,056).

L’età più avanzata sembra essere un fattore di rischio (p = 0,03) con lo stesso cut-off dell’outcome mortalità (64,5 anni); ugualmente, la cardiopatia sembra significativamente correlata col rischio di ospedalizzazione (p = 0,036) come pure la SatO2 (p = 0,020) (Tabella II).

 

Analisi Univariata (mortalità)
Variabile Hazard Ratio (95% CI) P
Sesso 0,772 (0,215-2,771) 0,691
Età 1,060 (1,001-1-1123) 0,045
Età dialitica 0,996 (0,984-1,009) 0,592
Charlson 1,059 (0,940-1,194) 0,347
BMI 1,055 (0,954-1,168) 0,298
Cardiopatia 0,329 (0,115-0,941) 0,038
Pneumopatia 0,995 (0,256-3.873) 0,994
Ipertensione 0,505 (0,167-1,533) 0,453
Diabete 0,623 (0,315-1,230) 0,173
Dispnea 0,412 (0,186-0,914) 0,029
Febbre 1,266 (0,408-3,929) 0,683
Diarrea 0,973 (0,445-2,125) 0,945
Mialgie 0,677 (0,343-1,335) 0,260
Astenia 0,000 (0,000-7,498) 0,970
Tosse 1,590 (0,834-3,031) 0,159
Pressione sistolica 0,997 (0,969-1,026) 0,832
Pressione diastolica 0,952 (0,887-1,022) 0,177
Leucociti 1,044 (0,904-1,207) 0,558
Linfociti 0,999 (0,997-1,002 0,660
Na 0,806 (0,670-0,970) 0,023
D-dimero 1,001 (1,000-1,002) 0,063
LDH 1,004 (0,998-1,010) 0,223
CPK 1,006 (0,984-1,28) 0,600
PCR 0,940 (0,754-1,170) 0,578
Ventilazione non invasiva 0,047 (0,006-0,389) 0,005
Idrossiclorochina 1,239 (0,663-2,314) 0,501
Enoxaparina 1,628 (0,466-2,314) 0,445
T tampone-evento 0,937 (0,889-0,987) 0,014
SatO2 0,782 (0,631-0,970) 0,025
Analisi Univariata (ospedalizzazione)
Variabile Hazard Ratio (95% CI) P
Età 1,057 (1,005-1,118) 0,030
Cardiopatia 0,193 (0,041-0,899) 0,036
SatO2 0,785 (0,640-0.962) 0,020
Tabella II: Analisi del rischio per outcome

 

Discussione

Dal confronto con la letteratura disponibile sull’incidenza del COVID-19 nelle popolazioni di pazienti dializzati emerge che l’incidenza nel nostro Centro (10,8%) è stata mediamente inferiore a quella degli studi citati, che varia tra 12,8 e 26% [8,10,1416]. La mortalità del nostro campione (53%) è stata viceversa più elevata rispetto a quella della popolazione cinese (16%) ma l’età media della nostra popolazione era più elevata (72,9 vs 66 anni) [10]; sovrapponibile peraltro è il dato della mortalità e quello dell’età dei nostri pazienti rispetto alla popolazione osservata a Brescia ed in Spagna (mortalità rispettivamente del 29 e 30,5%) [8,16].

Il ricovero è stato necessario per l’82,4% dei pazienti, con durata media di 12 giorni, dati superiori a quelli registrati nei Centri Dialisi della Val d’Aosta dove la clinica è stata moderata nella maggior parte dei pazienti [15]. Nel nostro Centro la percentuale di sovrainfezione batterica (15,8%) è leggermente superiore a quella riportata su un campione di emodializzati di Milano dove risultava dell’11% [14].

Il tempo trascorso tra i sintomi e l’exitus è stato di 16 giorni, superiore al dato della letteratura di una media di 8-9 giorni [8,14]. È stata invece sovrapponibile la durata del ricovero nei pazienti guariti (13 gg) [8,16]. Il tempo trascorso tra l’insorgenza dei sintomi o il ricovero e l’esecuzione del tampone è inficiato dal dato di 2 pazienti, che hanno esordito con sintomi aspecifici legati a problematiche non correlate all’infezione virale, tali da richiedere il ricovero più di 10 giorni prima dell’esecuzione del tampone per ricerca di SARS CoV-2.

Rispetto al dato italiano fornito dalla SIN, l’incidenza dell’infezione è superiore sia tra gli emodializzati (10,8 vs 3,4%) che tra i pazienti in DP (8,9 vs 1,4%) come pure la mortalità nei pazienti in HD (53 vs 37%) e DP (100 vs 49%).

L’associazione della mortalità con età anagrafica e cardiopatia risultano confermate dalla letteratura, sia nella popolazione generale che nella popolazione dei pazienti in dialisi [16,18]. Sebbene la letteratura riporti nella popolazione generale una associazione della mortalità con diabete ed obesità, oltre che con pregressa malattia polmonare o patologia neoplastica, nella nostra casistica ciò non risulta particolarmente significativo [1921]. L’assenza di tale associazione sembra confermata dagli studi sulla popolazione dei dializzati [8,16,17,22]. Rispetto ad altre casistiche, nel nostro Centro non c’è associazione della mortalità con l’età dialitica, né con l’indice di Charlson [11].

In letteratura è riportata, per la popolazione generale, l’associazione tra prognosi infausta e dispnea come quadro di presentazione, come pure la necessità di ventilazione meccanica non invasiva; abbiamo osservato questi dati anche nel nostro campione [21,23]. La febbre al momento dell’esordio clinico, invece, non è correlata con una prognosi infausta per i nostri pazienti, ma va considerato che il nostro dato, rispetto a quello riportato in uno studio sulla popolazione generale, è qualitativo [21,23]. Anche per quanto riguarda la popolazione dei pazienti in dialisi cronica, una prognosi peggiore sembra correlarsi con esordio clinico caratterizzato da febbre, astenia o tosse, dato non confermato dal nostro studio, dove solo l’astenia era significativamente più frequente nella popolazione dei deceduti [16]. Appare invece significativo per la prognosi il dato della saturazione di ossigeno (cut-off 94,5%), come riportato in letteratura, sebbene le sue variazioni tra i sopravvissuti e i deceduti non abbiano mostrato differenza statistica; peraltro i valori di LDH al basale sono risultati significativamente differenti tra i guariti e dei deceduti [8,17].

Rispetto alla maggior parte degli studi su una popolazione in dialisi cronica, sembra confermato come la riduzione di linfociti alla 1-2 settimana sia statisticamente rilevante [8,17]. Il dato di PCR, inaspettatamente, non è risultato associato con la prognosi nel nostro campione [11,16].

Occorre precisare che nella nostra osservazione i dati di D-dimero, LDH, CPK, Pct, IL-6 sono stati valutati solo in alcuni pazienti, a seconda delle necessità cliniche, e che il numero delle osservazioni non ha reso possibile valutare la correlazione con la prognosi che sembra esservi nella popolazione generale [20,21].

Sembra opportuno osservare anche la variazione della numerosità dei casi nel corso del tempo: si è assistito ad una drastica riduzione dei contagi a partire dai primi giorni del mese di marzo, periodo in cui è stato da noi redatto e validato dall’Azienda un protocollo di misure preventive nonostante la crescita globale dei casi sul Territorio Nazionale. Di fatto, dopo la messa in atto delle misure preventive (2 marzo) i casi diagnosticati tra i pazienti in emodialisi cronica si sono concentrati entro i primi 20 giorni, riducendosi a soli 4 casi, di cui solo 1 sintomatico, diagnosticati dal 22 marzo in poi (Figura 12).

Figura 12: Dopo la messa in atto delle misure preventive del contagio (2 marzo) i casi diagnosticati tra i pazienti in emodialisi cronica si sono concentrati entro i primi 20 giorni, riducendosi a soli 4 casi dal 22 marzo in poi

Nella prima e nella seconda settimana di aprile sono stati infine eseguiti tamponi di screening. I controlli, asintomatici e con anamnesi negativa, erano tutti negativi. Gli unici casi positivi successivi a tale data erano residenti in strutture di lungodegenza (2 pazienti) e con dato anamnestico di contatto con caso sospetto (1 paziente). Questo ultimo dato è un’ulteriore prova dell’efficacia delle misure adottate. Anche in una popolazione come quella dei pazienti in emodialisi cronica, successivamente alla messa in atto di tali misure non vi sono stati contagi riferibili alla frequentazione di ambienti nosocomiali comuni (sale dialisi, sale d’attesa, ambulanze o mezzi di trasporto).

 

Conclusioni

La popolazione in dialisi nei centri di Pesaro-Fano ha avuto una incidenza media della patologia più alta rispetto a quella della popolazione dei dializzati della regione Marche, legata alla maggiore diffusione del virus nel territorio di competenza. Il fatto che l’aumentato rischio di contrarre la malattia nei pazienti in dialisi sia correlato alla necessità di contatti e di frequentazione di ambienti nosocomiali, è confermato dalla minor incidenza della malattia tra i pazienti in DP (trattati a domicilio) rispetto ai pazienti in HD.

Conformemente agli studi citati, abbiamo osservato retrospettivamente un campione di casi giunti alla nostra attenzione. La numerosità del nostro campione, la selezione dei pazienti e la mancanza di studi randomizzati di confronto con la popolazione generale non permettono di trarre conclusioni assolute in merito alle caratteristiche della malattia COVID-19 nei pazienti dializzati. Parallelamente, gli schemi di terapia utilizzati, non uniformi nelle popolazioni studiate, non hanno permesso di identificare quale farmaco possa aver avuto un impatto sulla prognosi.

L’unico intervento adottato che possiamo ritenere sicuramente efficace, è stata l’adozione di misure di prevenzione del contagio, sia generali che specifiche per l’ambiente nosocomiale, validate e rese uniformi in tutto il territorio nazionale.

 

 

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