Introduzione

Le sostanze tossiche e i farmaci rappresentano una causa sicuramente nota di danno tubulo-interstiziale. Non altrettanto popolare è il danno glomerulare indotto dalle stesse. Inoltre, una singola sostanza può estrinsecare il suo effetto iatrogeno a più livelli, intaccando contemporaneamente la funzionalità di più parti del nefrone. Il primo passo per indagare l’associazione tra nefropatia e danno da tossici/farmaci consiste notoriamente nello stabilire la relazione temporale tra l’esposizione alla sostanza e l’effetto iatrogeno. Tuttavia, due elementi complicano il quadro quando si tratta di danno glomerulare: in primo luogo, la diagnosi differenziale con le forme primitive può non essere agevole, altresì, il link temporale può non essere immediato, poichè, frequentemente, l’effetto iatrogeno si palesa dopo esposizione prolungata (settimane, mesi).

In questo articolo si affronterà l’argomento a partire dal meccanismo eziopatogenetico alla base del danno glomerulare, che si estrinseca in quadri anatomopatologici diversi e quindi, sovente, in presentazioni cliniche diverse; da qui, per risalire poi alle categorie di tossici/farmaci che ne sono responsabili. Non verranno affrontate singolarmente le categorie di farmaci già oggetto di relazioni specifiche nell’ambito del congresso.

Meccanismo di danno glomerulare

L’insulto glomerulare associato all’esposizione ad un agente tossico si può manifestare in due forme:  per tossicità cellulare diretta o tramite meccanismo immunomediato. La tossicità cellulare diretta può essere ulteriormente suddivisa in sottogruppi, in base all’elemento cellulare maggiormente interessato dal danno, siano i podociti, le cellule mesangiali o le cellule endoteliali. Per quanto riguarda la seconda categoria, il danno immunomediato, questo può estrinsecarsi in forma di nefropatia membranosa, vasculiti ANCA associate e glomerulonefriti simil lupiche (Figura 1) [1]. Non sempre, vedremo, la separazione tra le due categorie è così netta. Inoltre, approfondire il meccanismo che induce le glomerulonefriti secondarie, può essere di aiuto per approfondire l’eziologia delle nefropatie primitive.

Tossicità cellulare diretta

I. Il danno podocitario

In Tabella 1 vengono riportate le sostanze più frequentemente associate allo sviluppo di danno podocitario. Alla luce vasto utilizzo dei bifosfonati all’interno della popolazione generale e del peculiare meccanismo eziopatogenetico di danno, questa classe di farmaci verrà  più approfonditamente trattata.

Tabella 1. Farmaci associati allo sviluppo di danno podocitario.

I Bifosfonati

I bifosfonati sono agenti preziosi per il trattamento dell’ osteoporosi post-menopausale, dell’ipercalcemia secondaria a malignità e delle metastasi ossee osteolitiche. I bisfosfonati più frequentemente implicati nel danno renale presentano catene laterali contenenti azoto (pamidronato, zoledronato e ibandronato). Questi ultimi hanno una potenza antiresorbente dimostrata in studi in vitro di circa 10.000 volte maggiore rispetto ai bisfosfonati non contenenti azoto (etidronato, clodronato). La nefrotossicità si associa più frequentemente alla somministrazione endovenosa [2] ed è dose e tempo dipendente, intendendo per tempo dipendente, in prima istanza, la frequenza delle somministrazioni. La nefrotossicità può essere ampiamente evitata rispettando le linee guida, ossia adeguando la dose e la frequenza delle somministrazioni in pazienti che presentano insufficienza renale [3]. Chi per primo riportò l’associazione tra bisfosfonato e GSFS fu Markovitz, nel 2001 [4]. L’anatomopatologo notò che 7 pazienti, anziani, caucasici, HIV negativi, sviluppavano GSFS collassante durante il trattamento attivo di malignità (mieloma multiplo in 6 casi e carcinoma mammario metastatico in uno). Nessun paziente presentava danno renale secondario a mieloma (es. amiloidosi, malattia da deposizione di catene leggere), microangiopatia trombotica associata a radioterapia o chemioterapia o nefropatia da urato (sindrome da lisi tumorale). Un solo paziente era stato trattato con interferone. Tutti i pazienti presentavano una normale funzionalità renale prima della somministrazione di pamidronato e non presentavano proteinuria significativa. Il trattamento con pamidronato veniva proseguito da 15 a 48 mesi prima dell’insorgenza di insufficienza renale (creatinina media sierica, 3.6 mg/dl) e sindrome nefrosica (proteinuria media di 12.4 g/die). Dopo l’interruzione del trattamento con pamidronato, la funzionalità renale migliorava  in due su 7 pazienti. Successivamente, numerosi studi hanno riportato l’associazione tra sindrome nefrosica e bifosfonati, e non solo con la forma collassante di GSFS [5-12]. La prognosi è favorevole con la sospensione del farmaco e l’utilizo di ACEi, a meno delle forme collassanti. Il potenziale meccanismo di tossicità epiteliale renale potrebbe derivare da effetti cellulari simili a quelli documentati negli osteoclasti. I bifosfonati contenenti azoto, come il pamidronato, possono inibire la via intracellulare del mevalonato, necessaria per la prenilazione delle GTPasi [13], come il proto-oncogene H-Ras e il regolatore citoscheletrico Rho A. Senza la coda prenilica, le GTPasi non possono ancorarsi alla membrana cellulare per stimolare le chinasi attivate dai mitogeni (Mitogen-Activated protein Kinases; MAPKs). Tutto ciò interferisce nella trasmissione dei segnali cellulari richiesti per la proliferazione, comportando alterazioni morfologiche fino alla morte per apoptosi. I bifosfonati che non contengono azoto vengono metabolizzati, a livello cellulare, in un composto in grado di competere con l’adenosina trifosfato (ATP), presentandosi come analoghi non idrolizzabili (pseudo-pirofosfati) [14]. A seguito di ciò, l’assemblaggio delle componenti del citoscheletro osteoclastico viene interrotto, con conseguente perdita del bordo arruffato degli osteoclasti. La peculiare citoarchitettura di osteoclasti e podociti, abbinata agli alti livelli di farmaco raggiunto nelle ossa e nei reni, può spiegare la specifica tossicità cellulare osservata.

II. Il danno mesangiale

La glomerulosclerosi nodulare (GSN) è una lesione in cui la sclerosi mesangiale si compatta in noduli e la lobularità glomerulare viene accentuata. Tipicamente la GSN è associata a: glomerulosclerosi diabetica, glomerulonefriti membranoproliferative croniche primitive o secondarie, nefropatie correlate a disprotidemie e/o a depositi glomerulari organizzati, patologie che comportano una condizione di ipossia cronica (Tabella 2).

Tabella  2. Diagnosi differenziali di glomerulosclerosi nodulare.

Se invece il paziente non dovesse rispondere a nessuna di queste caratteristiche? Tale condizione è stata inizialmente segnalata come glomerulosclerosi diabetica senza diabete [15-16] e successivamente rinominata glomerulosclerosi nodulare idiopatica (GNI) [17]. Tuttavia, l’analisi delle case series pubblicate sull’argomento, faceva emergere un sostanziale collegamento tra questa entità e il fumo di sigaretta, nonchè l’ipertensione arteriosa [18]. Il gruppo della Columbia University descrisse una prevalenza di diagnosi di GNI dello 0.45% sul totale delle biopsie su rene nativo condotte dal 1996 al 2001. La casistica era composta di 23 pazienti, prevalentemente maschi (78%), caucasici (74%), con un’età media di 68 anni. La prevalenza di ipertensione (96%, durata media di 15.1 anni) e di forti tabagisti (91%, intake medio cumulativo di 52.9 pacchetti-anno) all’interno della studio in esame era estremamente elevata. Tra i fumatori, il 57% era attivo al momento dello studio, mentre il 43% era compost da ex tabagisti. Il 90% dei pazienti era affetto da iperoclesterolemia e il 44% da vasculopatia periferica. La maggioranza dei pazienti presentava insufficienza renale (83%; creatinina sierica media di 2.4 mg/dl) e proteinuria (3 g/die nel 70%; proteinuria 24 ore media 4.7 g). Franca sindrome nefrosica era presente nel 22% dei pazienti [19]. L’eziopatologia della nefropatia diabetica e quindi il meccanismo alla base della formazione dei noduli di kimmelstein wilson è stato precedentemente indagato: il ruolo principe è rivestito dai prodotti di glicosilazione avanzata, che alterano l’architettura e la funzione della matrice extracellulare (ECM) interagendo con i loro recettori specifici AGE (RAGE). Il legame del ligando con RAGE attiva molteplici cascate che promuovono la sintesi cellulare mesangiale di citochine fibrogeniche, quali PDGF e TGF-b [20].  L’esposizione delle cellule mesangiali agl AGE stimola la produzione di componenti dell’ECM tra cui collagene di tipo IV, laminina, eparan solfato e fibronectina. L’immunoistochimica rileva gli AGE nei noduli mesangiali e nelle zone di fibrosi interstiziale nei pazienti con glomerusloslcerosi nodulare, sia diabetici che non. Nei vasi sanguigni dei fumatori di sigarette sono stati rilevati livelli aumentati di AGE [21]. Oltre a quanto già implicato nella formazione dei noduli nella glomerulosclerosi diabetica, il fumo agisce tramite diversi altri meccanismi. Il fumo di sigaretta contiene radicali liberi in grado di indurre direttamente lo stress ossidativo, il quale aumenta la produzione di ECM. Inoltre, il fumo esercita effetti sull’emodinamica intrarenale, principalmente attraverso l’attivazione simpatica, inducendo vasocostrizione renale e conseguente riduzione del GFR [22]. La nicotina stimola l’ angiogenesi attraverso il legame con i recettori della nicotina acetilcolina sulle cellule endoteliali [23]. In modo speculativo, si potrebbe ipotizzare che i fattori angiogenici siano alla base della particolare neovascolarizzazione che si osserva nei noduli glomerulari.

III. Il danno endoteliale

La definizione di microangiopatia trombotica (TMA) viene comunemente applicata a più condizioni che condividono le medesime caratteristiche cliniche e istologiche. I farmaci rivestono un ruolo fondamentale nell’eziopatogenesi della TMA, costituendo una delle cause principali di TMA acquisita. La tossicità renale indotta dai farmaci antineoplastici, tra cui gli anti-VEGF, dagli antimicrobici/antivirali, nonchè dai FANS è stata ampiamente discussa nelle sessioni dedicate. Analizzeremo, quindi, il ruolo dei farmaci antiaggreganti nell’indurre il danno endoteliale.

Antiaggreganti piastrinici

Paradossalmente, questa classe di farmaci originariamente nata per prevenire o trattare gli eventi arteriosi,  è una delle più discusse in merito al coinvolgimento nel danno endoteliale acquisito. Le tienopiridine (ticlopidina, clopidogrel e prasugrel) sono antagonisti del recettore ADP P2Y12 e sono indicate nella prevenzione/trattamento di eventi cerebrovascolari o coronarici, inclusa la trombosi intra-stent [24-25]. Il lavoro che più approfonditamente ha indagato la relazione tra microangiopatia trombotica e utilizzo di farmaci anti-aggreganti è stato lo studio SONAR. In questa analisi sono stati revisionati tutti gli articoli e le segnalazioni di eventi avversi relativi all’utilizzo delle tienopiridine, dal 1991 al 2011. La ticlopidina venne approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 1991. L’incidenza di TMA è di circa lo 0.02%. Il clopidogrel entrò nella pratica clinica nel 1998, in seguito alla pubblicazione di trial clinici che mostravano un profilo di sicurezza maggiore rispetto alla ticlopidina. Attualmente però, alla luce del volume di utilizzo del farmaco, il clopidogrel risulta essere il farmaco maggiormente implicato nella TMA indotta da farmaci. Dal 1998 al 2011, la FDA ricevette 197 segnalazioni di TMA associata a clopidogrel, con un’incidenza vicina allo  0,012% [24]. Il prasugrel venne approvato nel 2009 per la prevenzione della trombosi su stent coronarico e, nell’arco di 24 mesi, vennero segnalati meno di 20 casi di TMA. In particolare, non sono stati descritti casi di TMA in studi clinici contenenti 1769 pazienti trattati con prasugrel [24]. Spostandoci dal volume epidemiologico del problema, il dato particolarmente interessante era costituito dal fatto che farmaci con un meccanismo d’azione molto simile, potessero estrinsecare il danno endoteliale con mccanismi diversi. La ticlopidina sembra ridurre l’attività di ADAMTS-13 tramite la produzione di un autoanticorpo. Non è del tutto chiaro come la ticlopidina induca questo effetto; è verosimile che uno dei meccanismi coinvolti sia il mimetismo molecolare. A ciò si aggiunge la scoperta che in alcuni pazienti siano state descritte concomitanti mutazioni del fattore H del complemento, suggerendo che possano essere richiesti due colpi [26]. Per quanto riguarda il Clopidogrel, invece, non si sono rilevati autoanticorpi e quindi la maggior parte dei casi non è spiegata dal deficit di ADAMTS-13. Il meccanismo eziopatogenetico è sconosciuto, ma è stato documentato un ingente rilascio del fattore di von Willebrand, a prova del danno endoteliale indotto dal farmaco [24-25]. Il fatto che il meccanismo di danno possa essere diverso nel caso di ticlopidina o clopidogrel è supportato anche dalla diversa tempistica con cui si manifesta clinicamente il danno: tra le 2 e le 12 settimane dopo l’esposizione alla ticlopidina, entro le 2 settimane per clopidogrel e prasugrel. Dal punto di vista clinico le complicanze neurologiche sono state documentate più frequentemente con la ticlopidina (72%), e l’insufficienza renale acuta è risultata meno frequente di quanto non si verifichi con il clopidogrel (29 contro il 55%) [24-25]. In merito al trattamento, è raccomandata la sospensione del farmaco per tutte le tienopiridine. Nei casi associati a ticlopidina le tecniche plasmaferetiche hanno fornito un vantaggio: i pazienti trattati recuperano più frequentemente e presentano tassi di mortalità più bassi (0% -40%), rispetto a coloro a cui viene indicata la sola sospensione del farmaco (50% -67%) [24-25]. L’insufficienza renale cronica è una complicanza non infrequente del danno indotto dalle tienopiridine [24-25] (Tabella 3).

Abbiamo visto come la ticlopdina possa indurre danno endoteliale anche mediante la produzione di un autoanticorpo. Questo ci permette di introdurre la seconda categoria di danno glomerulare indotto da tossici e farmaci: il danno immunomediato.

Tabella 3. Riassunto delle caratteristiche di danno endoteliale indotto dalle tienopiridine

Il danno secondario a meccanismo immunomediato

L’esposizione a determinati farmaci può suscitare una risposta immunitaria che non dipende dal meccanismo di azione del farmaco. Gli autoanticorpi che ne derivano possono essere responsabili di franche manifestazioni cliniche autoimmuni, che includono le glomerulonefriti ANCA correlate e le glomerulonefriti da immunocomplessi.

I. Vasculiti ANCA-associate

Negli ultimi anni, un numero sempre maggiore di farmaci è stato correlato all’induzione di vasculiti ANCA-associate (AAV). Sebbene diverse categorie di farmaci vengano citate in letteratura, quelli più frequentementi implicati in tale manifestazione sono i farmaci anti-tiroidei e, recentemente, i farmaci biologici [27-28] (Tabella 4). Secondo gli studi prospettici e trasversali disponibili, Balavoine et al [29] hanno riportato che la prevalenza di AAV indotte da propiltiouracile (PTU) variava dal 4% al 64%, con una prevalenza mediana del 30%, mentre la prevalenza di AAV indotte dal metimazolo variava dallo 0 al 16%, con una prevalenza mediana del 6%. È difficile distinguere le AAV indotte da farmaci da quelle primitive in base alle manifestazioni cliniche. Inoltre, non ci sono marcatori clinicopatologici o di laboratorio specifici, in grado di distinguerle [30]. Possiamo estrapolare alcuni elementi utili alla diagnosi differenziale dallo studio retrospettivo di Choi [31] e dai numerosi studi retrospettivi che analizzano le caratteristiche dei pazienti con diagnosi di AAV correlata all’assunzione di farmaci anti-tiroidei [32-34]. Le AAV indotte da farmaci anti-tiroidei si verificano principalmente nelle giovani donne, mentre le AAV primitive colpiscono solitamente negli anziani, con una incidenza simile tra uomini e donne. Questa differenza è attribuibile in prima istanza alla diversa epidemiologia delle malattie tiroidee che inducono all’utilizzo dei farmaci sopracitati. Le AAV indotte da farmaci e tossici si presentano più frequentemente con coinvolgimento cutaneo, meno frequentemente con grave sintomatologia sitemica (temperatura corporea > 38,5 ° C, perdita di peso > 2 kg al mese) o con coinvolgimento polmonare e neurologico. Coerentemente con quanto riscontrato a livello clinico, nelle AAV indotte da farmaci i livelli medi di creatinina e proteina C reattiva risultavano inferiori. Nello studio retrospettivo di Choi su 250 pazienti con vascultie AAV indotta da farmaci, così come in diversi studi condotti su pazienti con AAV indotta da propiltiouracile, emergeva una netta prevalenza per positività degli ANCA anti-MPO [31-35]. Inoltre, la positività per ANA risultava significativamente superiore rispetto a quanto riscontrato nei pazienti con AAV primitiva, così come la presenza di anticorpi contro la β2-glicoproteina 1 e gli istoni. Infine, nelle AAV indotte da farmaci o agenti tossici gli ANCA riconoscono tipicamente diversi antigeni bersaglio, tra cui la lattoferrina, la catepsina G, la azurocidina e l’elastasi neutrofila. Al contrario, nelle AAV primitive gli ANCA generalmente riconoscono solo un antigene bersaglio, MPO o PR3. Sulla base di questi reports, l’AAV associata a farmaci deve essere presa in considerazione nei pazienti con una storia di esposizione al farmaco, anticorpi anti-MPO e presenza di altri autoanticorpi. Ad oggi non sono stati condotti trial per il trattamento dell’AAV associata a farmaci. Nei pazienti che si presentino con clinica modesta, l’interruzione del farmaco incriminato può dimostrarsi sufficiente a controllare la patologia. Tuttavia, nei casi con grave coinvolgimento renale o polmonare, deve essere preso in considerazione un trattamento immunosoppressivo alla stregua di quello utilizzato nelle AAV primitive, sebbene la durata e l’eventuale necessità di una terapia di mantenimento, vadanovalutati caso per caso [36]. La prognosi dell’AAV indotta da farmaci è generalmente migliore di quella dell’AAV primitiva [31-35].

Tabella 4. Farmaci e tossici associati a vasculitis-ANCA farmaco-indotte (*disease-modifying anti-rheumatic drugs)

II. Malattie da immunocomplessi

Il lupus eritematoso e la nefropatia membranosa indotti da farmaci sono entità note dal secolo scorso [37-38], ma risentono di rinnovato interesse poichè farmaci di utlizzo relativamente recente possono esacerbare tali problematiche [39-40]. I farmaci che più comunemente sono stati associati al lupus (drug-induced lupus erythematosus: DILE) sono l’idralazina, la procainamide, l’isoniazide e la minociclina. Più recentemente, l’attenzione è stata catalizzata da farmaci  inibitori del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) [41-43]. Una review condotta nel 2018 ha riportato come dal gennaio 2016 al maggio 2018, i casi segnalati in letteratura di DILE sistemico fossero 12: nove pazienti di sesso femminile (75%) e tre pazienti di sesso maschile (25%), con un’età media di 44 anni (range 9-91). I farmaci anti-TNF-α risultavano i maggiormente implicati nell’indurre la manifestazione sitemica (cinque casi; quattro erano associati a infliximab e uno ad adalimumab). Due casi sistemici di DILE associati rispettivamente a infliximab e carbamazepina, si sono verificati nella popolazione pediatrica. Ciò implica che DILE dovrebbe essere sospettato anche nei pazienti più giovani con trattamento a lungo termine con i farmaci sopracitati. In un precedente studio di coorte, i farmaci biologici, inclusi gli anti-TNF-α, venivano associati a malattia renale autoimmune in 26 pazienti [44]. Sulla base delle manifestazioni cliniche e dell’istologia renale, i pazienti venivano classificati in glomeruloefrite associata a vasculite sistemica (GNSV), glomerulonefrite in lupus-like syndrome, e malattia renale autoimmune isolata. Gli inibitori del TNF-α includevano etanercept (15 pazienti; 52%), adalimumab (9 pazienti; 31%) e infliximab (3 pazienti; 10%). Altri farmaci associati a DILE includevano tocilizumab e abatacept (un paziente ciascuno; 3%); il 14% dei pazienti sono stati classificati come glomerulonefrite in lupus-like syndrome. La prognosi peggiore era associata a GNSV e all’uso continuativo dei farmaci biologici.  Diverse teorie sono state proposte per spiegare il DILE associato a inibitori del TNF-α. Il blocco del TNF-α riduce significativamente la produzione di citochine Th1, guidando la risposta immunitaria verso la produzione di citochine Th2, IL-10 e IFN-α. Il risultante squilibrio citochinico provoca la produzione di autoanticorpi e manifestazioni lupus-like [44-46]. Inoltre, i farmaci anti-TNF-α possono indurre l’apoptosi nelle cellule infiammatorie, rilasciando autoantigeni che stimolano la formazione di autoanticorpi [47]. Il miglioramento clinico dopo l’interruzione del farmaco anti-TNF-α è l’unico modo per determinarne il coinvolgimento nella genesi del DILE.

Conclusioni

I farmaci e le sostanze tossiche sono cause ben note di danno renale tubulo-interstiziale; tuttavia, è fondamentale che il nefrologo abbia familiarità con le glomerulonefriti secondarie all’esposizione a determinati farmaci o che, perlomeno, si ponga il quesito di un’eventuale diagnosi differenziale.

Il volume sempre crescente di pazienti in terapia con i farmaci sopracitati, rende l’argomento sempre più quotidiano e attuale. Riconoscere il problema e sospendere, di conseguenza, l’agente incriminato costituiscono il modo migliore per garantire il recupero della funzione renale. Per la maggior parte dei farmaci, è impossibile prevedere l’andamento del recupero renale. Di conseguenza, il medico dovrà monitorare da vicino il paziente e personalizzarne la gestione.

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Introduzione

Negli ultimi anni, l’aggiornamento degli schemi immunosoppressivi e la concomitante ottimizzazione delle procedure chirurgiche e di preservazione dell’organo da trapiantare hanno significativamente ridotto l’incidenza delle problematiche cliniche dell’immediato post-trapianto (incluso il danno da ritardata ripresa funzionale e il rigetto acuto), ma hanno inciso poco nella minimizzazione/rallentamento della evoluzione del danno cronico e sulla sopravvivenza a lungo termine del graft. Al momento, infatti, circa il 40-50% dei reni trapiantati sono persi dopo 10-15 anni dal trapianto [1].

E’ emerso, poi, un nuovo concetto di cronicità d’organo. Anche le aree di fibrosi, un tempo considerate semplici e “passive aree di cicatrizzazione parenchimale”, hanno assunto un ruolo fisio-patogenetico più importante ed è stato rivalutato il ruolo e l’impatto sulla sopravvivenza dell’organo dell’infiltrato immuno-infiammatorio localizzato specificatamente in queste aree.

Tutto questo si accompagna alle già consolidate evidenze circa la relazione tra insorgenza di rigetto cronico anticorpo mediato (CAMR) e perdita precoce del graft [2].

In aggiunta, la letteratura internazionale continua a sottolineare l’importanza della corretta gestione delle tante comorbidità associate al trapianto (cardiologiche, infettivologiche, oncologiche) che incidono drammaticamente sulla qualità della vita dei pazienti. Basti pensare alle innumerevoli visite ambulatoriali e controlli strumentali a cui sono sottoposti dopo la diagnosi di tali condizioni [3,4].

Pertanto, la nuova filosofia immunosoppressiva, non più propensa a facili minimizzazioni, deve prendere in considerazione tutte queste osservazioni e pensare ad una gestione farmacologica sempre più personalizzata che contempli, anche, protocolli immunosoppressivi privi degli inibitori della calcineurina (CNI).

In quest’ottica, in una serie di protocolli immunosoppressori, è stato recentemente proposto l’uso degli inibitori di mTOR (mTOR-I) in associazione ai CNI (a basso dosaggio). Questa combinazione terapeutica è efficace nell’indurre un adeguato grado di immunosoppressione accanto ad una minore nefrotossicità [5,6].

Inibitori di mtor: un valido ausilio terapeutico per la minimizzazione/sospensione del trattamento con CNI

Caratteristiche biologiche e farmacologiche degli mTOR-I

L’azione farmacologica del sirolimus (SRL) e dell’everolimus (EVE) si espica principalmente attraverso l’inibizione del mammalian target of rapamycin (mTOR), una protein-chinasi citoplasmatica che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule, la sintesi proteica e la trascrizione [7] con effetti considerevoli sulla risposta immunitaria, sui processi di rigenerazione muscolare e neuronale, e sulla crescita tumorale [8-10].

Strutturalmente, mTOR contiene 20 sequenze HEAT (necessarie per l’interazione con altre proteine) nella porzione ammino-terminale e il dominio chinasico e quello di legame del complesso FKBP-rapamicina (FRB) nella porzione carbossi-terminale. Insieme ad altre proteine, è parte integrante di 2 complessi intracitoplasmatici distinti: mTORC1 e mTORC2 [11].

mTORC1 è costituito da mTOR, mammalian lethal with Sec13 protein 8 (mLST8), proline-rich Akt substrate of 40 kDa (PRAS40) e da una proteina regolatoria chiamata  regulatory-associated protein of mTOR (RAPTOR). I substrati di mTORC1 sono S6 chinasi (S6K) e eukaryotic translational initiation factor 4E (eIF4E)-binding protein 1 (4EBP1). mTORC1 attiva S6K e inibisce 4EBP1 per promuovere la traduzione e la crescita cellulare. Questo complesso è sensibile alla inibizione da parte della rapamicina, la quale si lega alla immunofillina FKBP12 e il complesso FKBP12-rapamicina si lega, a sua volta, al dominio FRB su mTOR. Poiché questo dominio è situato in prossimità del sito catalitico, il complesso FKBP12-rapamicina inibisce allostericamente l’attività chinasica di mTORC1.

mTORC2, invece, è un complesso costituito da mTOR, mLST8, proline-rich protein 5 (PRR5), mitogen-activated protein kinase-associated protein 1 (SIN1) e rapamycin-insensitive companion of mTOR (RICTOR). La sua sensibilità alla rapamicina è influenzata dalla cronica esposizione al farmaco e dal livello di espressione di diverse forme di FKBP [12].

Questi due complessi regolano risposte cellulari diverse. mTORC1 attiva la sintesi proteica, la biogenesi dei ribosomi, il trasporto dei nutrienti, la sintesi lipidica e altri processi in risposta a nutrienti, fattori di crescita e disponibilità energetica della cellula. mTORC2 regola l’organizzazione del citoscheletro [13] e ha una notevole importanza nella biologia dei tumori, in quanto è implicato nella motilità e invasività delle cellule tumorali e nello sviluppo di metastasi tumorali [14]. Inoltre, mTORC2 attiva diverse chinasi della famiglia delle AGC chinasi, tra le quali AKT [15], serum/glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) [16] e varie protein chinasi C (PKC) [17]. AKT è una importante oncoproteina che induce programmi anti-apoptotici per la sopravvivenza cellulare; SGK1 regola il metabolismo energetico e dipendente dal segnale insulinico.

La regolazione di mTOR è complessa e avviene attraverso una serie di feedback loop e sfruttando molteplici sistemi di regolazione intracellulare basati sulla fosforilazione/defosforilazione proteica [19]. Questo fine processo di regolazione mantiene attive le diverse funzioni dei complessi mTORC1 e mTORC2 e permette il mantenimento di un corretto bilancio tra crescita e divisione cellulare.

mTOR è, poi, coinvolto nella transizione epitelio-mesenchimale (EMT) [20], un processo attraverso il quale le cellule epiteliali del tubulo renale, se adeguatamente stimolate, iperesprimono una serie di marker mesenchimali (come la vimentina, la fibronectina e l’actina muscolare liscia-α) [21] e, acquisendo un fenotipo fibroblastico o miofibroblastico, sono in grado di migrare nell’interstizio dove svolgono un ruolo chiave nel processo patogenetico che porta al danno renale cronico [22].

Utilizzo degli mTOR-I nella pratica clinica

Numerosi studi clinici randomizzati hanno valutato gli effetti della conversione dal trattamento con CNI a quello con mTOR-I nel post-trapianto [23-26]. Watson e coll., hanno dimostrato che in pazienti portatori di trapianto renale con funzione renale non ottimale, la conversione dal CNI al SRL era associata ad un significativo miglioramento della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) a 3 e 12 mesi dopo la conversione farmacologica [27].

Altri autori hanno osservato che nei riceventi affetti da nefropatia cronica del trapianto, la conversione da CNI a SRL comportava un miglioramento della sopravvivenza del trapianto [28]. Le biopsie eseguite 2 anni post-conversione rivelavano lesioni croniche più lievi e una minore espressione intra-parenchimale di actina muscolare liscia-α che suggeriva un effetto protettivo anti-fibrotico degli mTOR-I [28]. In aggiunta, i risultati del trial CONVERT hanno mostrato che questa conversione farmacologica era particolarmente efficace nei pazienti con GFR ≥ 40 ml/min e rapporto urinario proteine/creatinina ≥ 0.1179 [23]. Comunque, nonostante questi incoraggianti risultati, lo studio  CONCEPT, pubblicato nello stesso anno, mostrava una maggiore incidenza di rigetti acuti nei pazienti convertiti al SRL [25]. Questa condizione è stata confermata da studi successivi [29,30].

In aggiunta, è da sottolineare che, la terapia di mantenimento con gli mTOR-I è associata ad una ridotta incidenza di tumori post-trapianto rispetto alle altre terapie immunosoppressive [31,32] rappresentando uno strumento utile nella minimizzazione delle comorbidità neoplastiche nei pazienti nefro-trapiantati. E’ noto, infatti, che questi pazienti presentano un rischio di sviluppare una neoplasia da 3 a 5 volte maggiore rispetto alla popolazione generale e che questa complicanza rappresenta la prima causa di morbidità/mortalità post-trapianto [33,34].

Inoltre, è largamente descritto che, rispetto ai CNI, l’utilizzo di SRL o EVE determina un minor rischio di insorgenza di infezioni virali (principalmente citomegalovirus e BK virus) [35-37] poichè inibiscono la sintesi proteica e le vie metaboliche utilizzate da questi virus per replicarsi nelle cellule ospiti [38-40].

Diversi studi hanno anche dimostrato che questa categoria farmacologica, se somministrata correttamente, svolgendo un effetto anti-ipertensivo ed antagonizzando i meccamismo fisio-patologici responabili dell’ipertrofia ventricolare sinistra, è in grado di svolgere significativi effetti  cardioprotettivi [41,42].

Eventi avversi degli mTOR-I

Sebbene l’uso di questa categoria farmacologica abbia dimostrato analoghe potenzialità immunosoppressive rispetto alla standard care (MPA+CNI+steroidi) [37], il suo impiego clinico è ancora limitato da alcune esperienze cliniche che evidenziano una maggiore insorgenza di effetti avversi, spesso associati alle alte dosi [43,44].

Le più frequenti reazioni avverse indotte dagli mTOR-I sono:

Tossicità renale: E’ stato osservato che gli mTOR-I sono in grado di incrementare la nefrotossicità da CNI nell’immediato post-trapianto aggravando il danno da ischemia-riperfusione e ritardando la risposta adattativa/riparativa parenchimale al danno post-ischemico [45]. Inoltre, come dimostrato da Stallone e coll., [46], possono causare una desertificazione dose-correlata di alcuni elementi strutturali chiave dello slit diaphragm della barriera di filtrazione glomerulare (come nefrina, podocina) con genesi di proteinuria [47]. In aggiunta, soprattutto se somministrati in associazione con i CNI, possono attivare la cascata coagulativa e l’aggregazione piastrinica nel graft con sviluppo di microangiopatia trombotica [48].

Tossicità ematologica: Sono state descritte neutropenia e trombocitopenia da soppressione midollare (con una frequenza, rispettivamente, di circa il 20% e il 40% dei pazienti trattati). Tale effetto mielosoppressivo è più evidente se tali farmaci sono associati a citostatici come Micofenolato Mofetile (MMF) e acido micofenolico  [49]. Inoltre, è stata riportata anemia microcitica nel 30-40% dei pazienti trattati con EVE. Il meccanismo sembra essere legato all’effetto antiproliferativo sulle cellule progenitrici del midollo osseo e ad un diretto effetto sull’omeostasi del ferro. In aggiunta, sembra esserci una forte correlazione tra lo stato di infiammazione cronica e l’anemia correlata agli mTOR-I [50].

Tossicità muco-cutanea: L’incidenza di eruzioni acneiformi e follicoliti nei pazienti con trapianto renale in trattamento con mTOR-I varia dal 13 al 46% [51-53]. Tali effetti avversi sembrano maggiormente prevalenti nel sesso maschile. In una percentuale estremamente variabile (dal 3 al 68%) sono stati descritti esantemi transitori [53]. Inoltre, in pazienti trattati cronicamente con questa categoria di farmaci è stata descritta una dermatite esfoliativa dose-indipendente che richiede l’interruzione rapida del trattamento [54]. Dal 30% al 60% dei pazienti trattati con alte dosi di mTOR-I, utilizzati da soli o in associazione con citostatici, è stata riportata l’insorgenza di stomatite aftosa della durata di qualche settimana. Tali effetti possono essere modulati attraverso la modifica dello schema terapeutico o con l’utilizzo di terapia steroidea topica. Raramente sono state descritte vasculiti leucocitoclastiche SRL-associate.

Disordini metabolici: Sono di comune riscontro in corso di terapia con mTOR-I un lieve innalzamento della glicemia ed un’alterazione dell’assetto lipidico ematico [6]. In particolare la dislipidemia, ampiamente associata all’utilizzo di mTOR-I, costituisce il maggior fattore di rischio per eventi cardiovascolari post-trapianto [55,56]. In una percentuale variabile tra il 40 e il 75% dei pazienti trattati con questa categoria farmacologica si registra un aumento delle lipoproteine ad alta densità (HDL), lipoproteine a bassa densità (LDL), colesterolo e trigliceridi [57,58]. Morrisett e coll. hanno registrato l’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi dopo 2-4 settimane dall’inizio della terapia e un ritorno ai livelli di normalità entro 8 settimane dall’interruzione del trattamento [59]. Gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi (statine) da sole o in combinazione con un farmaco di seconda linea resta la principale opzione terapeutica per l’iperlipidemia indotta dal trattamento con mTOR-I [60].

Infertilità: L’utilizzo di mTOR-I è stato associato allo sviluppo di infertilità e sterilità primariamente dovuta al loro effetto antiproliferativo. Inoltre, nei pazienti trattati con SRL sono stati rilevati ridotti livelli di testosterone e un aumento degli ormoni gonadotropici (FSH e LH) [61-63].

Ritardata guarigione delle ferite: Nei pazienti trattati con mTOR-I è stata riscontrata una ridotta attività dei fibroblasti e un’alterazione nelle concentrazioni ed efficacia di alcune citochine [64], meccanismi che potrebbero spiegare una ritardata guarigione delle lesioni in questi pazienti [65,66]. Tali fenomeni sono dipendenti dall’interferenza che gli mTOR-I hanno su molteplici vie di trasduzione del segnale.

Tossicità polmonare: Si tratta di una frequente reazione avversa che si manifesta con una incidenza compresa tra il 5 e l’11%, con un esordio dei sintomi tra 1 e 51 mesi dopo l’inizio della terapia [67-70]. Tale condizione ha manifestazioni cliniche eterogenee e la diagnosi all’esordio può risultare difficile a causa della non specificità dei segni e sintomi iniziali. Il paziente, infatti, può presentare febbre, affaticabilità, tosse e dispnea. Dal punto di vista istologico sono state descritte varie forme di danno polmonare, tra cui la pneumopatia interstiziale linfocitaria, l’alveolite linfocitaria, la bronchiolite obliterante in corso di pneumopatia organizzativa e la fibrosi polmonare focale [71,72]. Queste tre entità possono sovrapporsi e presentarsi simultaneamente. Sono stati, inoltre, riportati episodi di emorragia alveolare diffusa in seguito all’utilizzo di questi farmaci [73,74]. Generalmente, la biopsia polmonare è in grado di discriminare i vari aspetti istologici tipici come granulomi epiteliodi intralveolari non necrotizzanti, infiltrazione linfocitica dell’interstizio ed un pattern focale di polmonite organizzata [75]. Il meccanismo patogenetico della tossicità polmonare associata all’utilizzo di mTOR-I non è ancora stato pienamente compreso. È  stata suggerita sia una tossicità diretta, dose dipendente, che una tossicità secondaria ad una risposta autoimmunitaria o ad una reazione da ipersensibilità di tipo ritardato scatenata dall’esposizione agli mTOR-I in presenza o meno di antigeni polmonari criptici [68,76]. Infine, alte dosi di mTOR-I inducono EMT delle cellule epiteliali bronchiali verso un fenotipo simil-fibroblastico [77,78]. Il trattamento di queste affezioni polmonari è complesso e richiede un approccio multidisciplinare (pneumologi, infettivologi, nefrologi). Generalmente questo tipo di pneumopatia regredisce dopo la sospensione o riduzione del farmaco.

Nuovi agenti terapeutici

Negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi farmaci immunosoppressori tra cui sembrano essere promettenti quelli che  agiscono sulle molecole di costimolazione.

In particolare, la ricerca clinica trapiantologica si è soffermata sul ruolo del belatacept, una proteina di fusione solubile ricombinante costituita dall’associazione della porzione extra-cellulare della molecola recettoriale CTLA-4 con la componente Fc di una IgG1 modificata in modo tale da non fissare il complemento. Questo farmaco agisce bloccando la costimolazione del segnale necessaria per completare l’attivazione antigene-specifica del linfocita T naive [79].

Il belatacept ha mostrato, in una serie di trial clinici (in particolare, BENEFIT, BENEFIT-EXT) [80,81], un miglior impatto sul graft e sul profilo cardiovascolare (pressione arteriosa, diabete e dislipidemia) rispetto alla standard care con i CNI. Si evidenziava, però, una maggiore incidenza di rigetti acuti che hanno richiesto adeguato trattamento e una maggiore incidenza di PTLD nel primo anno dopo il trapianto, soprattutto in riceventi Epstein–Barr virus (EBV) neg e/o trattati con timoglobuline (ATG) [79]. Lo stato sieronegativo di EBV era il più forte fattore di rischio associato alla PTLD (aumento di nove volte del rischio). Pertanto, la Food and Drug Administration (FDA) aveva rapidamente emanato un warning contro l’uso del belatacept nei pazienti sieronegativi per l’EBV (controindicato) e sottolineava che, nei primi anni, questo farmaco può aumentare il rischio di malattie infettive tra cui la TBC e il CMV. Inoltre, vari studi avevano osservato un rischio maggiore di trombosi del graft. Tuttavia, nel follow-up di sette anni, era stato osservato solo un caso di PTLD dopo i primi 24 mesi di terapia nel gruppo Belatacept [80].

Pertanto, in USA, dopo i risultati del BENEFIT, il belatacept è stato utilizzato (e raccomandato) solo nei pazienti trapiantati a basso rischio immunologico (e non come prima scelta) [81].

A mio avviso, il belatacept dovrebbe essere introdotto nei pazienti a rischio basso/standard con sierologia EBV positiva attivando, se possibile, un programma di valutazione bioptica protocollare e con una attenta misurazione dei livelli di anticorpi anti-HLA donatore-specifici (DSA) e un adeguto follow-up laboratoristico-strumentale atto a misurare il rischio infettivologico.

Un’altra novità della terapia immunosoppressiva è l’Iscalimab (CFZ533-Novartis), un nuovo anticorpo monoclonale completamente umano che si lega con altissima affinità al CD40 e impedisce il signaling/attivazione della pathway (CD40-CD40L) attivata da questa proteina di costimolazione espressa sulle cellule presentanti l’antigene con conseguente impatto sull’immunita innata (e successivamente su quella adattativa) [82,83].

Sia su modelli animali sia in pazienti portatori di trapianto renale, l’iscalimab ha mostrato importanti effetti positivi sulla funzione renale e una inibizione dello sviluppo della nefropatia cronica del trapianto e il profilo degli eventi avversi (sicurezza) dei pazienti in trattamento con iscalimab era simile a quello del gruppo di pazienti trattati con TAC+MMF [84,85].

Inoltre, l’iscalimab, come il belatacept, essendo somministrato in vena, rappresenta una importante arma contro la mancanza di aderenza terapeutica.

In futuro potrebbero essere disponibili nuovi agenti immunosoppressori (tra cui IdeS, Alefacept, Efalizumab) altamente efficaci nel prevenire il danno acuto immuno-mediato e lo sviluppo di alterazioni croniche indotte dalla infiammazione tissutale.

Conclusione

Al momento, vista la carenza di ricerca farmacologica e di trial clinici (soprattutto in Italia), non possiamo ritenere superata l’era CNI [86] nel trapianto renale, ma appare chiara la necessità, in un’ottica terapeutica moderna e paziente-centrica, di ridurne le dosi per minimizzare il rischio di tossicità e sviluppo di comorbidità. Per ottenere questo obiettivo è opportuno combinare questi farmaci con gli altri agenti terapeutici presenti in commercio (primi fra tutti gli mTOR-I).

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Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale e riassorbimento nel piccolo intestino, il 60% dei CNI  si lega nel sangue agli eritrociti,  il 33% a lipoproteine ed una minima frazione circola libera. CNI sono  metabolizzati nel fegato e nell’intestino da isoenzimi del citocromo P-450 (CYP450). Fattori che inibiscono l’attività dl CYP450  aumentano la biodisponibilità di CNI, mentre induttori di CYP450 diminuiscono la biodisponibilità di CNI (1). I metaboliti sono eliminati principalmente con la bile ed in piccola parte con le urine. Rispetto alla formulazione originale la microemulsione di CsA (Neoral) ha un assorbimento più completo e rapido. Numerose variabili possono influenzare la biodisponibilità e la farmacocinetica di CNI (Tab 1).

Farmacodinamica

I CNI sono farmaci lipofilici  e penetrano facilmente attraverso le membrane cellulari. La loro azione si esercita all’interno delle cellule. La concentrazione intracellulare è regolata  dalla glicoproteina-P (o ATP-binding cassette ABC B1 o multi-drug resistence protein). Questa proteina limita una eccessiva  concentrazione intracellulare di tossine e farmaci, inclusi CNI, favorendo l’ efflusso dalle cellule e aumentando la concentrazione ematica. Oltre a possibili mutazioni genetiche, numerosi fattori possono inibire o stimolare l’attività della glicoproteina P (Tab 2).

Limiti del monitoraggio dei CNI

Attualmente il dosaggio di CNI viene regolato sulla base dei livelli ematici, il cosiddetto therapeutic drug monitoring (TDM). Tuttavia, vi è una notevole variabilità  non solo  tra soggetto e soggetto ma anche nel singolo individuo in diverse situazioni fisiologiche o patologiche. Inoltre, entrambi i CNI sono sotto l’influenza di polimorfismi genetici. Pertanto, è difficile stabilire una correlazione tra dosi ematiche e rigetto o tossicità. Nell’esperienza quotidiana si possono osservare rigetti acuti in pazienti con elevati livelli ematici di CNI o viceversa, dimostrando che i livelli ematici di CNI non correlano con l’effetto farmacologico [2]. Di fatto, il livello ematico  non riflette  la concentrazione di CNI nei linfociti, dalla quale dipende l’attività immunosoppressiva. Vi sono pochi dati sulla concentrazione intracellulare di CNI, generalmente focalizzati sul ruolo di  polimorfismi genetici [3,4]. Uno studio  sulla farmacocinetica di TAC nei pazienti con trapianto renale  ha dimostrato che i) esisteva una correlazione relativamente lineare  tra TAC ematico ed intracellulare se la funzione del trapianto era stabile; ii) il sesso, l’ematocrito, e la durata del trapianto avevano una influenza importante   sul rapporto  ematico-intracellulare, che risultava più elevato nel sesso femminile, nei pazienti con basso ematocrito e nei pazienti con breve durata del trapianto ; iii) non vi era correlazione tra rapporto ematico-intracellulare e andamento clinico o polimorfismo genetico [5]. Al momento, non è prudente confidare nei livelli ematici di CNI per prendere decisioni cliniche. Sono necessari nuovi  studi sono per valutare l’importanza delle concentrazioni intracellulari di CNI in diverse circostanze cliniche, quali rigetto, infezioni e tossicità da CNI.

Meccanismi d’azione

CNI sono farmaci lipofilici e possono agevolmente penetrare nelle cellule. All’interno della cellula il CNI si lega al suo recettore specifico, ciclofilina per CsA e FKBP-12 per TAC. Il complesso farmaco-recettore inibisce l’attività fosfatasica della calcineurina, un complesso proteico appartenente alla superfamiglia di serin-treonina fosfatasi, che esplica un ruolo chiave nella risposta cellulo-mediata. Quando il linfocita è attivato dal contatto tra i fattori di co–stimolazione della cellula presentante l’antigene  (CD 80-86 e CD40) e  i fattori di co–stimolazione del linfocita(CD28 e CD154 ), si ha una forte produzione intracellulare di ioni calcio. Questi attivano la calcineurina, una protein-fosfatasi-3 calcio- e calmodulina-dipendente che defosforila una famiglia di fattori di trascrizione, chiamata nuclear factor of activated T cells (NFAT), consentendone la translocazione nel nucleo. I membri di NFAT hanno una regione omologa che media il contatto con DNA. NFAT1, NFAT2, e NFAT4  partecipano all’attivazione trascrizionale di geni e partecipano quindi alla codificazione e alla sintesi di alcune citochine,  tra cui interleuchina-2 (IL-2), che dopo essersi legata al  suo recettore stimola, insieme a IL-15,  una cascata di chinasi governata dalla  PI3K (fosfatidilinositolo chinasi 3) con la mediazione di mTORc1(mammalian target-of-rapamycin complex 1). Queste chinasi propagano i segnali necessari per la proliferazione e differenziazione dei linfociti T in Th1 e Th17. Inibendo la produzione di IL-2, CNI non solo prevengono la differenziazione delle cellule T, ma possono  anche inibire l’attivazione delle cellule B, interferendo sulla cooperazione T-B [6]. Possono, inoltre,  modulare alcune molecole di superficie delle cellule dendritiche e alterare quindi la presentazione dell’antigene alle cellule T [7]. Infine,  inibiscono  la sintesi del macrophage-activating factor, prevenendo la sintesi di macrofagi e monociti. Questi effetti intervengono rapidamente, sono dose-dipendenti e receversibili [8]. Oltre alla loro  attività immunosoppressiva  CNI  possono anche  prevenire danni podocitari,  bloccando la defosforilazione da parte della calcineurina della sinaptopodina, una proteina fondamentale per la sintesi e la regolazione dei filamenti actinici che compongono il  citoscheletro podocitario. Questo meccanismo è stato  dimostrato per la  CsA [9] ma è verosimile che sia operante anche col TAC.

Effetti collaterali

Il limite maggiore di CNI  è rappresentato dal loro basso indice terapeutico (rapporto tra dose tossica e dose efficace). Ne consegue una frequente incidenza di effetti collaterali, generalmente correlati al dosaggio o all’interferenza con altri farmaci  che possono alterare la funzione del CYP 450 o della glicoproteina P. Molti di questi effetti collaterali sono comuni ai due farmaci, ma la loro incidenza e gravità può essere diversa.

Alcune importanti complicazioni, come infezioni e neoplasia, sono riferibili all’immunosoppressione e non sono specifiche. Altri effetti collaterali sono invece riferibili all’azione selettiva dei farmaci. Tra questi i più frequenti sono nefrotossicità, ipertensione arteriosa, dislipidemia, diabete, neurotossicità, difetti estetici.

Nefrotossicità. Dal punto di vista fisiopatologico e clinico è possibile riconosce due tipi di nefrotossicità: acuta e cronica.

La nefrotossicità acuta è caratterizzata clinicamente da riduzione della filtrazione glomerulare (GFR), aumento di creatininemia, azotemia ed uricemia. Istologicamente, possono essere presenti sia  lesioni tubulari che arteriolari. Nelle fasi iniziali, la ridotta GFR non è associata ad alcuna alterazione istologica, ma è legata alla vasocostrizione renale indotta da CNI. Questi farmaci   favoriscono una ridotta attività di molecole vasodilatatrici, come ossido nitrico, prostaciclina , prostaglandina E2 ed una aumentata espressione di agenti vasocostrittori, come angiotensina II, endotelina 1, trombossani e leucotrieni [10].  Le lesioni tubulari consistono in vacuolizzazione isometrica, microcalcificazioni e mitocondri giganti. Sono più frequenti con CsA che con TAC, ma non sono patognomoniche e sono reversibili se il dosaggio di CNI  viene ridotto. Le lesioni arteriolari sono caratterizzate da necrosi focale dei miociti nella media delle arteriole [11]. Anche le lesioni arteriolari   sono potenzialmente reversibili, se le dosi di  CNI vengono diminuite, ma, in presenza di reni con  precedenti alterazioni parenchimali o sottoposti al danno da ischemia-riperfusione, CNI possono  favorire lo sviluppo di nefropatia tubulare con  insufficienza renale acuta o anche microangiopatia trombotica [12].

La nefrotossicità cronica è caratterizzata  da riduzione  progressiva di GFR causata da lesioni tubulo-interstiziali, glomerulosclerosi e vasculopatia obliterante. La fibrosi interstiziale è l’alterazione istologica dominante. E’ causata  da produzione eccessiva di matrice extra-cellulare nell’interstizio con  accumulo  di collagene e altre molecole correlate ed è sempre associata ad atrofia tubulare, da qui l’acronimo IFTA (Interstitial Fibrosis Tubular Atrophy). Diverse cellule e mediatori sono coinvolti nella patogenesi di IFTA. Le cellule includono fibroblasti, fibrociti, miofibroblasti e monociti/macrofagi. I mediatori molecolari sono bone morphogenic protein (BMP), platelet-derived growth factor (PDGF),  hepatocyte growth factor (HGF) e transforming growth factor beta 1 (TGF-β1), che è considerato il mediatore chiave [13], favorendo lo sviluppo di fibrosi interstiziale attraverso  la transdifferenziazione di cellule endoteliali ed epiteliali a cellule mesenchimali e la produzione di matrice extracellulare  [14]. Nella sua forma latente il TGF-β fa parte  di un macro-complesso con altri polipeptidi. L’arteriolopatia da CNI aggravata dalla vasocostrizione produce ipossia, uno stimolo importante per l’attivazione di fattori che   slatentizzano  TGF-β dal suo grande complesso intracellulare. Sotto l’effetto di   trombospondina 1,  TGF-β si lega al suo recettore II che  subisce una rotazione ed un riarrangiamento delle chinasi citoplasmatiche favorendo l’attivazione del recettore I di TFG-β [15]. Questi propaga il segnale a piccole proteine (SMAD), che regolano la crescita , la differenziazione e l’apoptosi cellulare [16]. SMAD 1,2,3,5,8 sono chiamate regolatrici (R-SMAD), SMAD 4 (co-SMAD) collabora con R-SMAD mentre SMAD 6 e 7 inibiscono il segnale di attivazione [17]. R-SMAD si legano a co-SMAD ed entrano nel nucleo dove attivano promotori e cofattori di trascrizione causando la trascrizione di DNA. Aumentati livelli di angiotensina II possono contribuire allo sviluppo di IFTA, sia interferendo direttamente sulla matrice extra-cellulare che aumentando l’espressione di TGF-β,PDGF, tumor necrosis factor, plasminogen activator inhibitor (PAI) e osteopontina [18].

CNI possono produrre IFTA con diversi meccanismi. L’ipossia, indotta dall’ischemia renale, sopprime la crescita  delle cellule epiteliali tubulari e  favorisce la loro apoptosi ed  atrofia aumentando l’espressione di TGF-β1 e altri fattori profibrotici [19]. CNI  aumentano l’espressione del PAI che favorisce il reclutamento di cellule interstiziali e di microRNA TGF-β1 nelle cellule tubulari [20]. L’angiotensina II, attivata da CNI ,  favorisce il rilascio di aldosterone, stimola il trasporto tubulare di molecole infiammatorie e profibrotiche e l’ulteriore produzione di TGF-β1 [21]. CNI possono produrre necrosi della muscolatura liscia che viene rimpiazzata da  depositi ialini nodulari nella parete di arteriole afferenti (ialinosi  nodulare) con ostruzione del lume vascolare [22]. Il danno vascolare contribuisce con la fibrosi interstiziale e l’atrofia tubulare nel determinare lesioni istologiche irreversibili. Oltre al danno endoteliale  CNI favoriscono l’aggregazione piastrinica e l’attivazione del PAI, esercitando così un’attività protrombotica [23].

Ipertensione arteriosa. La vasocostrizione renale indotta da CNI  sulle arteriole afferenti preglomerulari produce una riduzione di GFR e natriuresi,  con ritenzione di acqua e sodio. Questa  è aggravata dall’ inibita secrezione di ormone natriuretico da parte dell’angiotensina II e dall’attivazione dei co-trasportatori Na-K-2Cl nell’ansa ascendente e    Na-Cl nel tubulo distale da parte di CNI [24]. Ne consegue un’espansione dei liquidi extracellulari con aumento della gettata cardiaca. Anche valori di renina-angiotensina apparentemente normali risultano essere elevati in presenza di ipervolemia e contribuiscono  ad un aumento delle resistenze vascolari e allo sviluppo d ipertensione arteriosa [25]. L’impressione clinica è che l’ipertensione sia meno grave con TAC rispetto a CsA, forse per la minore interferenza del TAC con la reattività delle cellule muscolari lisce  [26].

Dislipidemia. Elevati livelli serici di LDL-colesterolo e VLDL-trigliceridi sono frequenti in pazienti trattati con CsA. La patogenesi di queste alterazioni è probabilmente multifattoriale. CsA inibisce la 26-idrossilasi riducendo la sintesi di acidi biliari da parte del colesterolo [27] e inibendo  l’escrezione intestinale di colesterolo [28]. Inoltre, CsA può  aumentare i  livelli di proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), un enzima che  degrada il recettore LDL, favorendo una ridotta presenza di questi recettori  sulla membrana della cellula epatica [29]. Una ridotta attività della lipoproteinlipasi può poi favorire un aumento delle VLDL circolanti. La dislipidemia è meno frequente e meno grave con TAC che con CsA.

Diabete. CNI possono   produrre intolleranza al glucosio attraverso diversi meccanismi, come ridotta secrezione insulinica [30] ed aumentata resistenza all’insulina [31]. Il diabete è molto più frequente con TAC, che  aumenta il riassorbimento di glucosio a livello del digiuno  [32] e potenzia la glicolipotossicità delle cellule beta, riducendone la proliferazione [33]. Nei ratti Zucker TAC riduce la proliferazione di cellule beta  e l’espressione del gene  Ins2  [34]. L’infezione  da HCV, la predisposizione familiare, il genere maschile, e l’obesità possono significativafmente aumentare il rischio di diabete. TAC non dovrebbe essere usato in queste circostanze.

Neurossicità. Tremori, parestesie e cefalea sono dose-dipendenti e molto più frequenti con TAC. Nei casi più gravi, si possono sviluppare  allucinazioni, convulsioni, atassia cerebellare e leucoencefalopatia posteriore, forse dovuta all’ alterata attività della barriera emato-encefalica con passaggio di CNI  nell’interstizio cerebrale, dsfunzione dei mitocondri e alterazioni elettrofisologiche dei neuroni [35]. Sono stati segnalati rari casi di sordità o otalgia.

Alterazioni dermatologiche. CsA può causare ipertricosi, lesioni pilosebacee e ipertrofia gengivale. L’ipertricosi, molto disturbante nei bambini e nelle giovani donne, è dose-dipendente ed è più frequente in soggetti con capelli scuri. E’ probabilmente correlata  ad una aumentata attività dell’alfa-reduttasi che trasforma gli androgeni in deidrotestosterore nei tessuti periferici [36]. Non vi sono alterazioni dermatologiche specifiche prodotte da TAC.

CNI e Trapianto Renale

Prima dell’avvento della CsA la terapia immunosoppressiva del trapianto di rene era basata sull’associazione  tra corticosteroidi ed azatioprina. Le forti dosi di questi farmaci non potevano impedire il  frequente sviluppo di rigetto acuto, ma causavano anche una elevata mortalità precoce da infezioni ed una cattiva qualità di vita nei  pazienti con rene ancora funzionante ad un anno dal trapianto.

Le prime sperimentazioni cliniche con  CsA  condotte da  sir Roy Calne in  pazienti con trapianto renale  da donatore deceduto, dimostrarono la possibilità di ridurre considerevolmente il rischio di rigetto acuto e di ridurre o sospendere i cortcosteroidi in alcuni casi [37].  Numerosi altri studi, inclusi tre studi randomizzati [38, 40] dimostrarono una sopravvivenza del paziente e del trapianto significativamente migliore nei soggetti trattati con  CsA rispetto a quelli  trattati con  steroidi ed azatioprina. In breve tempo, CsA divenne il farmaco di elezione per la terapia immunosoppressiva del trapianto. Tuttavia, le dosi usate nelle prime esperienze erano eccessivamente elevate, tra i 15 e i 17 mg/Kg/d nel primo periodo post-operatorio con lenta graduale riduzione a un mantenimento tra i 5 e 7 mg/Kg/d. Queste elevate posologie amplificarono la potenziale tossicità della CsA, soprattutto a livello renale. Biopsie precoci in trapiantati renali trattati con CsA mostravano spesso strisce di fibrosi interstiziale che progressivamente conducevano ad  una fibrosi interstiziale diffusa ed atrofia tubulare associate ad insufficienza renale. Dopo oltre un decennio dall’avvento della CsA venne reso disponibile l’uso di TAC. A differenza di CsA i dosaggi erano considerevolmente inferiori (0.2 mg/kg/die per l’induzione, 0.05-0.1 mg/kg/die per il mantenimento). Anche TAC è potenzialmente nefrotossico ed il suo uso prolungato era frequentemente associato a fibrosi interstiziale ed atrofia tubulare. Però la  fibrosi interstiziale non è un segno patognomonico di nefrotossicità da CNI; rappresenta infatti lo stadio finale di un complesso processo patologico, comune ad ogni insulto renale cronico. Può essere indotta  dal danno da ischemia-riperfusione, da  altri farmaci nefrotossici (antibiotici, antivirali, antiinfiammatori  etc), da rigetto acuto o cronico, da cattiva qualità del rene donato, da stimoli ipossici, da infezioni batteriche o virali o altri eventi di qualsiasi natura che possono danneggiare il rene [41]. Questi eventi possono  produrre transizione epitelio-mesenchimale, arresto del ciclo cellulare, alterato metabolismo cellulare e progressivo deposito  di matrice extracellulare con fibrosi renale. Inoltre le cellule tubulari. che sono particolarmente vulnerabili a stimoli tossici, possono attivare i fibroblasti e produrre grandi quantità di matrice extracellulare [42].

Tuttavia, il frequente riscontro di fibrosi interstiziale in pazienti trapiantati in terapia con CNI veniva spesso attribuito alla nefrotossicità del farmaco. Tale convinzione venne apparentemente confermata da uno studio  australiano basato su biopsie protocollari in pazienti con trapianto di rene e pancreas trattati a lungo termine con CsA. A 10 anni dal trapianto  la  nefrotossicità da CsA  era presente in quasi tutti i reni, compresi quelli con un quadro istologico eccellente nel breve termine. Sempre a 10 anni, una grave nefropatia cronica documentata istologicamente era presente nel  58.4 % dei pazienti. Nonostante queste gravi lesioni istologiche la sopravvivenza del trapianto renale nella casistica descritta era del  95% a 10 anni [43]. Altri gruppi riportarono eccellente sopravvivenza renale dopo 10 anni o più con creatininemia stabile, anche se  superiore ai valori normali [44,45]. I pazienti oggetto di questi studi erano stati trapiantati  nei primi anni ’90, quando TAC non era disponibile e  le dosi di CsA erano molto superiori a quelle usate attualmente. Oggi, nonostante alcuni Autori insistano nel  ritenere che l’uso di  CNI  debba essere  limitato a causa della loro nefrotossicità [46], altri ricercatori sottolineano che la responsabilità di CNI nella insufficienza cronica del trapianto renale sia stata esagerata e sopravvalutata rispetto ad altri fattori di rischio, quali il rigetto anticorpo-mediato e la cattiva aderenza alle prescrizioni [47-50].

Le maggiori incertezze riguardano il lungo termine. Solo pochi studi hanno riportato  follow-ups di 10 anni [51-54]. Quattro studi  hanno studiato le caratteristiche di trapiantati renali seguiti fino a 20 anni, ma la maggior parte dei pazienti avevano ricevuto  terapie basate su  azatioprina e corticosteroidi [55-58]. Recentemente, Moroni et al [59] hanno studiato le condizioni cliniche di 173 pazienti con trapianto renale trattati per 20 anni con ciclosporina. All’ultima visita clinica, molti di questi pazienti avevano ipertensione (83%), neoplasie maligne (13%), diabete (9%) e/o malattie cardiovascolari (9%). Tuttavia, nei pazienti con trapianto renale funzionante  a 20 anni la creatinina serica mediana era 1,4 mg/dL ed era  stabile da anni. Analogamente la proteinuria era stabilizzata a 0.6 g/die.  Una chiara dimostrazione che un prolungata somministrazione di CsA non è necessariamente responsabile di in danno renale progressivo.

Conclusioni

CNI rimangono  un presidio terapeutico importante nel trapianto di rene. Il loro uso prolungato e ad alte dosi può però esporre a diverse complicazioni e  può contribuire alla disfunzione del rene trapiantato. Tuttavia, alcuni accorgimenti possono ridurre il rischio di eventi avversi. In pazienti, con inadeguata ripresa funzionale o ipertensione severa le dosi di CNI (soprattutto ciclosporina) dovrebberro essere minimizzate o il loro uso rimandato di qualche giorno utilizzando globuline anti-timociti per l’induzione. Per quanto riguarda il mantenimento. in pazienti con GFR < 50 ml/min o ipertensione severa le dosi di CNI dovrebbero essere minimizzate  associandole con inibitori di mTOR  o  inibitori della sintesi purinica. Va evitato, nei limiiti del possible,   l’uso di farmaci nefrotossici o di farmaci che interferendo con l’attività di CYP450 o glicoproteina P possono alterare la biodisponibilità o la farmacodinamica di CNI. Va ridotto il dosaggio di CNI se la creatinina serica aumenta > 25-30%, senza altre cause individuabili o se il paziente accusa segni di tossicità (tremori, ipertricosi, ipertensione). In caso di nefropatia da BK polyoma virus CNI vanno sospesi e sostituiti da mTOR inibibitori che possono esercitare attività sia immunosoppressiva che antivirale [60]. Soprattutto, non vanno interpretate fideisticamente le raccomandazioni riguardanti i livelli ematici. I livelli plasmatici non ci danno alcuna idea della concentrazione intracellulare, che è molto superiore e molto più importante  di quella plasmatica [61]. In caso di polimorfismo della glicoproteina P, che può essere presente in 1/3 della popolazione europea [62] o uso di sostanze che inibiscano la sua attività potremmo avere livelli ematici bassi  e concentrazioni intracellulari elevate! Vice versa in caso di iperattività della glicoproteina P. Inoltre non è ancora certo se l’azione immunosoppressiva  di CNI debba coprire uniformemente 24 ore o debba essere concentrata sulle ore diurne. La migrazione di linfociti dai linfonodi non è continua ma segue  un ritmo circadiano. I linfociti rimangono nei linfonodi durante la notte mentre circolano durante il giorno. Vi sono grandi oscilazioni che dipendono da fattori promigranti, come il numero di cellule dendritiche [63], stimoli adrenergici [64], chemochine, citochine e fattori di accrescimento che regolano l’organizzazione funzionale dei linfonodi e l’egresso dei linfociti [65].

Va comunque sottolineata la possibilità di poter usare I CNI  per decenni senza causare   un progressivo ed inesorabile peggioramento della funzione renale, alla condizione di ripettare alcune indicazioni:   le dosi di mantenimento non devono superare i 2- 3 mg/kg/die  con CsA e 0.05- 0.1 mg/kg/die con TAC;  i pazienti devono essere   monitorati frequentemente e non ogni 6-12mesi; va evitato un atteggiamento  fideistico nei confronti dei livelli ematici, che possono  condurre a gravi errori terapeutici.

Dopo molti anni di sterili discussioni sul rischio di insufficienza renale irreversibie causata da CNI, va ricordato che la causa più frequente di fallimento di un trapianto non è la nefrotossicità da CNI, ma è  il decesso del ricevente. Le cause maggiori di danno cronico renale sono oggi rappresentate dal rigetto cronico anticorpo-mediato, dalla recidiva di malattie renali o sistemiche, dalla cattiva aderenza alle prescrizioni e dalla cattiva qualità dell’organo trapiantato. CNI possono esercitare nefrotossicità, ma questo rischio può essere ridotto da un attento monitoraggio clinico.

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Introduzione

I glucocorticoidi di sintesi, introdotti alla fine degli ’50 insieme alla Azatioprina, sono i farmaci utilizzati da più tempo dopo trapianto di rene. Insieme, questi due farmaci resero il trapianto di rene una procedura terapeutica e non più sperimentale. All’inizio il prednisone o i suoi equivalenti, furono somministrati una o due volte al giorno, alla dose di 15 mg [1]. I primi studi documentarono subito due aspetti importanti relativi al loro impiego clinico: il primo fu che gli steroidi risultavano efficaci nel prevenire il rigetto acuto solo se utilizzati in associazione con altri farmaci, e non quando utilizzati da soli. Il secondo riguardava la comparsa di gravi effetti collaterali quando utilizzati per più tempo. Quest’ultimo problema risultò talmente importante che divenne oggetto di molti studi, e presto vennero proposti nuovi schemi terapeutici (posologia singola o a giorni alterni) con lo scopo di contenere questa problematica che riduceva la qualità di vita dei pazienti [2]. Negli anni ‘70 lo steroide faceva parte integrante della terapia immunosoppressiva e la posologia “standard” era di 8-10 mg/die. Nel 1975 Tourcotte et al [3] segnalarono tre punti essenziali della terapia steroidea dopo trapianto di rene, punti che si confermano attuali anche ai giorni nostri: 1° non c’è consenso su quale debba essere la dose minima necessaria di steroide, 2° la dose minima necessaria può essere diversa da soggetto a soggetto, 3° la riduzione progressiva dello steroide comporta un aumento del rischio di rigetto acuto.

La sospensione dello steroide diventa una possibilità terapeutica

L’avvento della Ciclosporina diede inizio ad un nuovo filone di ricerca clinica basato sulla possibilità di attuare protocolli immunosoppressivi senza steroide [4]. Questo venne subito accolto con grande interesse da parte dei clinici perché permetteva di eliminare, o ridurre, i noti effetti collaterali legati all’uso protratto dello steroide [5]. Questa opportunità, che però risultò molto meno praticabile del previsto, aprì un ventaglio di proposte terapeutiche che ancora oggi sono oggetto di discussioni. Infatti, dopo 40 anni, esistono poche certezze e molti dubbi ancora. Sappiamo che protocolli senza steroide vengono utilizzati “solo” nel 20-30% dei pazienti, con grande differenza da centro a centro e da nazione a nazione. Non esistono dubbi sul fatto che i protocolli senza steroide aumentino il rischio di rigetto acuto, calcolato tra il 58%-77% [6], ma, nello stesso tempo, sappiamo che  non riducono la sopravvivenza del trapianto, almeno entro i primi 5 e 10 anni [6-7]. Purtroppo, non riducono neppure la mortalità del paziente, come invece atteso, vista la riduzione significativa di alcuni tra i principali fattori di rischio di malattia cardiovascolare (diabete, ipertensione, dislipidemia), sempre segnalata in questi casi [7]. Partendo da queste evidenze, ritengo che i protocolli senza steroide, oggi debbano porsi come unico obiettivo principale quello di evitare i noti effetti collaterali, al fine di migliorare la qualità di vita del paziente, migliorare la sua aderenza alla terapia e ridurre la morbilità cardiovascolare.

Basse dosi di steroide o sospensione dello steroide?

A questo punto si apre il problema di quale sia la reale incidenza e gravità di questi effetti collaterali ai giorni nostri.  Oggi, rispetto ai decenni scorsi, la posologia giornaliera del prednisone o dei suoi equivalenti si è ridotta progressivamente, fino a 5 o 4 mg die. Quindi, è lecito chiedersi se una dose così bassa sia comunque tossica per il paziente, oppure sia priva di effetti collaterali importanti, al punto da rendere la sospensione inutile, o perlomeno non vantaggiosa. In pratica si ritorna all’annoso quesito, mai risolto: esiste una dose minima di steroide che sia efficace ma non tossica? Cercare di dare una risposta a questa domanda è molto importante, oggi più di ieri, perché può giustificare o meno il ricorso a protocolli immunosoppressivi senza steroide in epoca di basse dosi.

Effetti collaterali e basse dosi di steroide

Nel 2015 Pirsch e coll, pubblicarono uno studio randomizzato che valutava il rischio di diabete dopo 5 anni dal trapianto in pazienti trattati con basse dosi di steroide (5 mg/die) oppure con sospensione dello steroide al 7° giorno di trapianto. Tutti i pazienti ricevevano Tacrolimus e Micofenolato Mofetile. Lo studio dimostrò che 5 mg di steroide al giorno, rispetto alla sospensione, non aumentavano  il rischio di diabete mellito [8]. Questa conclusione confermava uno studio precedente che aveva valutato l’effetto di dosi diverse di steroide sulla resistenza periferica all’insulina, sempre in pazienti con di trapianto renale. Lo studio dimostrò che la sensibilità all’insulina migliorava con il progressivo ridursi delle dosi, partendo da una dose di 30 mg die, ma una volta raggiunta la posologia di 5 mg, ulteriori riduzioni non comportavano alcun miglioramento del parametro misurato [9].  Questi lavori sembrerebbero confermare l’ipotesi che 5 mg di steroide non siano sufficienti ad aumentare il rischio di diabete, riducendo quindi i vantaggi di una eventuale sospensione. Questi risultati furono però contraddetti dallo studio Harmony, pubblicato nel 2016 [10]. Si tratta di un trial randomizzato, multicentrico (615 pazienti) il cui obiettivo secondario riguardava l’incidenza di diabete in un gruppo di pazienti (gruppo controllo) che utilizzava dosi di steroide molto basse (2,5-5.0 mg/die) rispetto a due gruppi che sospendevano lo steroide in 8a giornata, dopo una terapia di induzione con rATG  o con Basiliximab. Tutti i pazienti dello studio assumevano Tacrolimus + MMF, con le stesse modalità. L’induzione nel gruppo di controllo era stata effettuata con Basiliximab. Tutti i pazienti erano a basso rischio immunologico.  A 12 mesi, l’incidenza di diabete (diagnosticato secondo i criteri ADA) risultò significativamente superiore nel gruppo con basse dosi di steroide (39%) rispetto ai due gruppi con sospensione precoce (23% e 24% rispettivamente, p<0.0004). In precedenza, altri studi era giunti a questa stessa conclusione [11].  Quindi, anche dosi basse di steroide possano condizionare la comparsa di diabete, specie se assunto per un lungo periodo di tempo e se assunte in associazione con altri farmaci pro-diabetogeni come ad esempio il Tacrolimus.

Un altro effetto collaterale che potrebbe trarre giovamento dalla sospensione dello steroide riguarda la patologia ossea, in particolare l’osteoporosi, segnalata, dopo trapianto, anche in più del 50% dei pazienti. Com’è noto, questa patologia comporta un alto rischio di fratture spontanee vertebrali o periferiche, con gravi ripercussioni sulla qualità di vita del soggetto. C’è accordo nel sostenere che la perdita maggiore di densità ossea si verifichi durante i primi 6-12 mesi di trapianto, periodo in cui le dosi di steroide sono solitamente maggiori [12].  E’ stato calcolato che evitare lo steroide può ridurre significativamente il rischio di osteoporosi (HR 0.69; 95% CI 0.59-0.81), ma non di eliminarlo completamente, visto il ruolo patogenetico svolto anche da altri fattori come il sesso femminile, l’età anagrafica superiore a 50 anni, il diabete, la lunga durata della terapia dialitica, l’obesità [13]. Ma, a questo punto si ritorna la domanda iniziale: 5 mg di prednisone, o dosi equivalenti, sono comunque lesive al metabolismo osseo, oppure sono necessarie dosi maggiori, come quelle utilizzate in passato? La risposta ci può venire da uno studio inglese condotto su 244.235 pazienti con patologia di varia natura, prevalentemente polmonare cronica, e pubblicato nel 2000 [14]. I pazienti in studio assumevano regolarmente steroide e furono confrontati con 244.235 pazienti di controllo, che non assumevano steroide per bocca, selezionati in base all’età anagrafica e sesso. Lo scopo dello studio fu di verificare gli effetti della dose giornaliera di steroide sul rischio di fratture vertebrali e periferiche.  Lo studio documentò che ad una dose giornaliera compresa tra 2,5-7,5 mg corrispondeva un incremento di rischio del 18% (CI 95%, 1,11-1,26) per le fratture periferiche e del 54% (CI 95%, 1,29-1,84) per quelle vertebrali. Con dosi superiori, il rischio aumentava del 44% (CI 95%, 1.34-1,54) e del 235% (CI 95%, 2.35-3.40) rispettivamente.  Quindi, utilizzare basse dosi di steroide riduce il rischio di osteoporosi, ma non si può sostenere che equivalga a non utilizzarlo. Anzi, l’incremento del rischio si mantiene significativo anche a basse dosi, e probabilmente risulterà ancora maggiore nelle categorie di soggetti più esposti. Un altro dato emerso da questo studio, è che il rischio di fratture indotto dallo steroide non si incrementa nel corso della terapia, e si riduce rapidamente dopo la sua sospensione [15].

Un altro aspetto su cui soffermarci ci viene offerto dalla pratica clinica quotidiana. E’ esperienza comune che ad una stessa dose di steroide, anche se bassa, possono corrispondere effetti collaterali molto diversi da paziente a paziente. Questa evidenza dovrebbe suggerire la necessità di personalizzare la dose di steroide, esattamente come stiamo facendo con altri immunosoppressori. Purtroppo, chi si è occupato di questo aspetto ha documentato che il problema non è di facile soluzione.

Alcuni aspetti di farmacocinetica

Nel campo della trapiantologia i due glucocorticoidi di sintesi più utilizzati sono il prednisone ed il prednisolone. Quest’ultimo è il principale corticosteroide presente nel plasma, ed è l’unico in grado di attraversare la membrana cellulare e produrre gli effetti farmacologici attesi. Infine, il prednisolone è l’unico glucocorticoide di sintesi utilizzato per gli studi di farmacocinetica. Il prednisone ed il prednisolone hanno entrambi un assorbimento intestinale rapido (t_max=1-3 ore); entrambi hanno una alta biodisponibilità: prednisolone (86,1±9,1%), prednisone (93,6±9,2%); il cibo rallenta ma non riduce il loro assorbimento; il prednisone, nel fegato, viene convertito rapidamente a prednisolone; entrambi sono eliminati dal metabolismo epatico (t1/2= 2-4 ore). In questo processo risulta coinvolto anche il sistema del Citocromo P450 (CYP3A4 e CYP3A5). Dopo 24 dalla assunzione, l’esposizione al farmaco risulta quasi assente. Il prednisolone viene in parte eliminato anche dal rene (12-26%) e 5 ore di emodialisi eliminano 7-17,5% della dose assunta. Dopo trapianto, la eliminazione del prednisolone viene rallentata dall’uso concomitante di più farmaci, tra questi sicuramente la ciclosporina; una ridotta funzione renale  riduce la clearance del prednisolone  di circa il 26% con conseguente aumento del T1/2 (+53%), e dell’AUC  (+34%); nei giovani il T1/2  è più breve (esposizione minore); nel sesso femminile l’esposizione risulta  maggiore per una clearance del farmaco ridotta, condizione accentuata dall’uso  di contraccettivi. La eliminazione del farmaco non è costante, si riduce dopo il primo anno [16]. Queste note di farmacocinetica documentano la complessità del metabolismo steroideo a cui corrisponde una ampia variabilità inter-individuale, e di conseguenza  una tossicità diversa da soggetto a soggetto.

La personalizzazione della terapia steroidea, una esigenza mai soddisfatta

Molti studi, soprattutto in passato, hanno valutato se esistesse una correlazione tra grado di esposizione al prednisolone e comparsa di uno o più effetti collaterali. In questo ambito, una delle complicanze più indagate è stata la Sindrome di Cushing, molto presente in passato, talvolta con manifestazioni così severe da porre in discussione i vantaggi del trapianto. Oggi, nonostante le basse dosi di steroide, la possiamo ancora osservare seppure in una percentuale minore di pazienti, e con manifestazioni che possono ridurre il senso di benessere percepito dal paziente e la sua riabilitazione.  E’ stato ipotizzato che la comparsa di queste manifestazioni potrebbe dipendere da una maggiore esposizione al farmaco nonostante dosi giornaliere ugualmente basse. Questo dovrebbe significare che in alcuni pazienti sono sufficienti dosi minori per ottenere l’effetto farmacologico desiderato. In effetti, alcuni studi di farmacocinetica hanno confermato una correlazione tra alta esposizione al prednisolone (C_max elevato, t_½ prolungato, AUC maggiore) e comparsa di effetti collaterali “tipo Cushing” [17]. Questi riscontri, di sicura rilevanza clinica, hanno trovato conferme [18-20] ma anche smentite da parte di altri studi [21-23], e quindi il problema rimane aperto ad interpretazioni diverse.  Una maggiore esposizione allo steroide (AUC +23%) è stata segnalata anche nei soggetti che sviluppavano un diabete dopo trapianto [24]. Studi di farmacodinamica effettuati su colture di linfociti periferici hanno inoltre riscontrato una sensibilità all’azione dello steroide molto diversa da soggetto a soggetto. Di conseguenza, dovrebbero essere necessarie dosi diverse di farmaco per ottenere uno stesso effetto farmacologico [25]. Tutti questi aspetti ci dimostrano la complessità del problema e come la sola riduzione empirica della dose di prednisolone non possa garantire la stessa efficacia e sicurezza a tutti i pazienti.  A questo punto sorge spontanea una domanda: perché non dosare i livelli plasmatici di prednisolone libero per cercare di personalizzare la posologia dello steroide? Anche questo aspetto è già stato affrontato, ma con risultati poco incoraggianti. Il dosaggio plasmatico del prednisolone libero, teoricamente utile per dare una misura della sua esposizione, non ha dato risultati attesi, per diversi motivi, tra questi:  riscontro di un “indice terapeutico” molto ampio, un t_1/2 biologico molto più lungo di quello plasmatico, assenza di  una correlazione lineare tra dose assunta e concentrazione plasmatica di farmaco libero [16].

A questo punto, sorge spontanea un’altra domanda: considerata la difficoltà a personalizzare la posologia dello steroide e visto che anche basse dosi possono essere causa di effetti collaterali non trascurabili, perché non cercare di evitare l’uso del farmaco, quando possibile?

Terapia immunosoppressivi senza steroide, come procedere

Il primo quesito da porsi, qualora si decida di applicare un protocollo senza o con sospensione dello steroide, riguarda a quale categoria di pazienti proporlo. Su questo aspetto esiste un “consensus” consolidato.  Infatti, tutti gli studi clinici che si sono occupati della sospensione dello steroide hanno sempre escluso pazienti ad alto rischio immunologico. Segnalo tuttavia una recente meta-analisi che ha riportato risultati a favore della sospensione dello steroide anche in soggetti considerati ad alto rischio immunologico [26].  Comunque, in attesa di ulteriori conferme, ancor’oggi vengono esclusi da questi protocolli pazienti con PRA > 30%-50%, con ritrapianto, se il primo risulta fallito per rigetto acuto nei primi 6-12 mesi, con malattia sistemica e con malattia di renale sostenuta da una Glomerulonefrite primitiva. Rispetto a quest’ultimo punto va ricordato che solo da pochi anni si è giunti ad una discreta condivisione nel considerare la GN-IgA una controindicazione alla sospensione dello steroide. Infatti, fu nel 2011 che venne segnalata un’associazione tra sospensione dello steroide ed aumentato rischio di recidiva di GN-IgA [27]. In seguito, molti altri studi hanno confermato questo riscontro [28-30], mentre pochi altri lo hanno escluso [31].  In attesa di ulteriori studi, oggi la maggioranza degli autori tende ad evitare la sospensione dello steroide in presenza di una GN primitiva, compresa la GN-IgA. Il trapianto da vivente AB0 incompatibile rappresenta una delle controindicazioni alla terapia senza steroide in quanto considerato a maggior rischio di rigetto acuto. Segnalo una esperienza retrospettiva danese in cui lo steroide venne sospeso al 3° mese in 50 pazienti selezionati per assenza di precedenti rigetti acuti. La sospensione fu ottenuta nell’86% dei pazienti con una incidenza di rigetto acuto del 19% [32].  Si tratta di una incidenza non trascurabile che dovrebbe suggerire molta cautela quando ci si trova in presenza di questo particolare tipo di trapianto.

Sospensione dello steroide precoce o tardiva

Un punto di grande discussione, riguarda quale sia il momento migliore per sospendere lo steroide: subito dopo il trapianto (avoidance/immediata), durante i primi 7-10 giorni (sospensione precoce), dopo 3 o 6 mesi (sospensione tardiva).  Negli ’80 e ’90 la sospensione tardiva era la modalità più diffusa, in seguito la sospensione precoce e quella immediata divennero sempre più frequenti. In questi ultimi 40 anni, molti studi randomizzati si sono dedicati a questo aspetto, ma non è stato possibile giungere ad una conclusione condivisa. Questo per le diverse sfaccettature del problema. Oggi sappiamo che la sospensione tardiva ha un indubbio vantaggio, quello di selezionare i pazienti ai quali sospendere lo steroide e questo si traduce in una minore incidenza di rigetto acuto rispetto alla sospensione precoce [33]. La selezione consiste nell’escludere dalla sospensione i pazienti con uno o più episodi di rigetto acuto o con funzione renale compromessa o instabile. In alcuni protocolli è prevista anche una biopsia renale di controllo prima di sospendere lo steroide [34]. Tuttavia, a fronte di questo vantaggio, altri aspetti ne possono limitare l’applicabilità: possibile comparsa di effetti collaterali da steroide durante i 3-6 mesi di terapia, necessità di riattivare una fase di controlli ambulatoriali molto ravvicinati durante il periodo di sospensione che solitamente richiede 2-3 mesi. Rischio, sempre per il paziente, di sviluppare sintomi riferibili ad un ipocorticosurrenalismo, possibilità di osservare un lieve peggioramento della funzione renale, difficile da interpretare, anche biopticamente. necessità di aumentare la dose di ICN per una riduzione dell’attività metabolica del sistema citocromo P450 (lo steroide, anche a basse dosi può comportarsi da induttore). Quindi, nella pratica clinica, la sospensione tardiva dello steroide si traduce in una maggiore difficoltà di gestione ambulatoriale del paziente, proprio in periodo in cui si dovrebbe invece iniziare a semplificare le procedure di monitoraggio. La sospensione precoce permette di evitare molti dei limiti sopra riportati e quindi finisce con semplificare la gestione clinica del paziente, a fronte, come già detto, di un maggior rischio di rigetto acuto. Segnalo tuttavia che nelle sospensioni precoci gli episodi di rigetto acuto si verificano soprattutto durante il primo mese, quando i controlli ambulatoriali sono frequenti e quindi senza ripercussioni sulle normali procedure.  Oggi, la sospensione precoce viene preferita alla sospensione immediata (avoidance) perché facilità la gestione clinica dell’immediato post trapianto e riduce il rischio di rigetto acuto [35]. Quest’ultimo punto è stato ulteriormente confermato da un recente studio randomizzato che ha confrontato le due diverse modalità di evitare lo steroide avendo come obiettivo primario l’incidenza di diabete, risultata sovrapponibile. In questo studio, l’incidenza di rigetto acuto biopticamente accertato è risultata significativamente superiore nel gruppo con sospensione immediata (13,6%) rispetto al gruppo con sospensione al 10° giorno (8,7%) (p=0.006) [36].

Sospensione dello steroide e terapia di induzione

Un ulteriore aspetto da considerare riguarda la necessità o meno di una terapia di induzione nei soggetti candidati a sospendere lo steroide dopo trapianto. Ricordo che questi pazienti rientrando nella categoria “a rischio immunologico standard” potrebbero anche non necessitare di una specifica induzione per la prevenzione del rigetto acuto. Tuttavia, una terapia di induzione viene fortemente consigliata dalle attuali linee guida nei casi in cui si preveda una sospensione precoce dello steroide [37] ed è sempre stata inclusa in tutti i protocolli proposti nel corso degli anni. Nei casi di una sospensione tardiva, la forza della raccomandazione viene meno, sebbene potrebbe rivelarsi utile ad aumentare la percentuale di soggetti eleggibili alla sospensione, grazie ad una probabile minore incidenza di rigetti acuti e ad una migliore funzione renale. Per quanto riguarda il tipo di induzione, un recente studio randomizzato, multicentrico, ha riconfermato che, in questo ambito, l’utilizzo dell’inibitore monoclonale del recettore dell’IL-2 (Basiliximab) offre gli stessi risultati di quelli ottenuti con le Timoglobuline (rATG) [10].

Sospensione dello steroide a terapia immunosoppressiva di mantenimento

L’ultimo aspetto da considerare riguarda la scelta dei farmaci immunosoppressori da utilizzare nei soggetti candidati alla sospensione dello steroide (sia immediata, precoce o tardiva). La Ciclosporina ha rappresentato il farmaco di riferimento per molti anni, a partire dal 1980. In seguito, con l’avvento del Tacrolimus, i vari protocolli immunosoppressivi senza steroide utilizzarono indifferentemente uno dei due immunosoppressori, senza specifiche raccomandazioni.  Negli ultimi anni, numerosi studi hanno riportato una incidenza significativamente minore di rigetti acuti, dopo sospensione dello steroide, con Tacrolimus rispetto che con la Ciclosporina [38].  Pertanto, il Tacrolimus è diventato il farmaco di prima scelta in questo specifico ambito. Per quanto riguarda i farmaci antiproliferativi di associazione, tutti i protocolli proposti hanno sempre utilizzato l’acido micofenolico, che rappresenta quindi il farmaco di riferimento. In alcuni studi, tra questi anche uno italiano [39], l’Azatioprina ha dato risultati equivalenti, ma è stata comunque progressivamente abbandonata dalla maggioranza degli autori. Ad oggi, non disponiamo di studi randomizzati che abbiano valutato l’efficacia degli mTOR-I in questo specifico ambito.

Conclusioni

Dopo 40 anni dai primi protocolli immunosoppressivi senza steroide, possiamo affermare che il mondo trapiantologico rimane diviso tra chi li supporta con grande convinzione e chi invece li rifiuta con altrettanta determinazione.  I risultati ottenuti non permettono di giungere ad una conclusione unica e definitiva, a cause dei molti aspetti coinvolti, ed ai quali può essere data più o meno rilevanza.  In sintesi possiamo comunque affermare che:

La tossicità dello steroide è un effetto complesso, difficile da misurare con un unico parametro. Può infatti interessare, in misura diversa, più sistemi biologici di uno stesso individuo

La elevata variabilità inter-individuale della farmacodinamica del prednisolone dovrebbe suggerire una personalizzazione della terapia. Purtroppo, il monitoraggio farmacologico «tradizionale» non è praticabile per specifiche caratteristiche di farmacocinetica

La riduzione  a 5 mg della dose giornaliera di prednisone o dei suoi equivalenti ha sicuramente ridotto il grado di tossicità del farmaco, ma non ha eliminato il problema degli effetti collaterali e del loro impatto sulla qualità di vita di molti pazienti e sul loro profilo di rischio cardio-vascolare

La soluzione migliore al problema potrebbe essere offerta dalla sospensione (meglio precoce?) del farmaco, possibile in molti pazienti classificabili “a basso rischio immunologico”. In questi pazienti, il maggior rischio di rigetto acuto potrà essere ampiamente compensato dai benefici derivanti dalla assenza della tossicità steroidea.

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L’IRA complica circa 1/3 dei pazienti ricoverati in ICU e circa il 5% di questa popolazione necessita di RRT. Le metodiche sostitutive della funzione renale vengono usate, oltre che per correggere il sovraccarico idrico e le alterazioni metaboliche, anche nei casi di intossicazione e/o sovradosaggio di tossine e farmaci. Le RRT poi trovano applicazione anche per garantire l’adsorbimento delle citochine nelle tempeste da mediatori della flogosi sepsi-correlate.
Il paziente in ICU è generalmente comorbido, sedato, intubato e ventilato meccanicamente, la diuresi è monitorata costantemente, sovente è in overload di fluidi per discrasia secondaria allo stato di ipercatabolismo. Inoltre è portatore di uno o più cateteri venosi centrali per infusioni di liquidi, nutrienti, farmaci inotropi, vasocostrittori ed antimicrobici ad ampio spettro. Si può dire che l’insufficienza multiorgano del paziente in ICU sia evento frequente e questo sia ancora più evidente nei casi complicati da sepsi: il rene è certamente uno degli organi più coinvolti in corso di MOF e statisticamente viene messo sullo stesso livello del sistema cardiocircolatorio.
La gravità e l’estensione della polipatologia del paziente in ICU determina alta e continua variabilità funzionale e metabolica di organi ed apparati. La necessità di istituire una politerapia, soprattutto in copresenza di supporti esterni (ECMO, CRRT, decapneizzatori), comporta il rischio di alterazioni frequenti dei parametri di farmacocinetica e farmacodinamica per le continue modificazioni delle vie metaboliche ed enzimatiche (deficit della clearance epatica e renale). Sussistono poi anche alterazioni del legame farmaco-proteico (paziente ipercatabolico, discrasico, con terzo spazio): tutto ciò rende difficile, quando si prescrive la terapia, la rigida applicazione delle regole generali di farmacinetica e farmacodinamica. Consequenzialmente si eleva il rischio di sovradosaggio, o al contrario, di dosaggio inappropriato per difetto, dei farmaci somministrati.
La tipologia di RRT in Terapia Intensiva varia a seconda della stabilità emodinamica del paziente e degli obiettivi terapeutici che ci prefiggiamo di ottenere. Alle metodiche intermittenti vengono preferite le CRRT proprio per le caratteristiche dei malati che fin qui abbiamo descritto. Queste ultime, sulla base degli aspetti coagulativi del paziente, possono a loro volta essere condotte con eparina o citrato.
Come noto i principali parametri farmacocinetici sono inquadrati nell’acronimo ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione).
L’Assorbimento dipende dalla via di somministrazione (os, im, ev), il Volume di distribuzione, ovvero il rapporto fra dose e concentrazione, è a sua volta legato al peso e all’altezza del paziente, il metabolismo infine dall’efficienza espressa dalle vie di degradazione (epatiche e/o renale). Quando si associa una CRRT la clearance totale (Kct) di un farmaco deve tenere conto della somma delle clearance complessive (epatica, renale e CRRT). La clearance extracorporea di un farmaco è considerata significativa se è almeno il 25-30% della Kct e, in tal caso, il farmaco necessiterà di adeguamento posologico.
Spesso non sono disponibili dati sulla clearance renale ed epatica in corso di AKI in trattamento renale sostitutivo extracorporeo continuo.
La clearance sarà affidata in questo caso alla sola CRRT ed è importante, nel caso, tenere conto che se il legame proteico del farmaco è superiore all’80% difficilmente questo sarà rimosso dalla dialisi. Quanto più ampio sarà poi il volume di distribuzione (>0.7 l/kg), tanto maggiore sarà il legame del farmaco ai tessuti e ciò lo renderà altrettanto poco dializzabile. Molto dipenderà poi, in ordine alla clearance extracorporea, dalla potenza che daremo al trattamento potendo questa variare da 10-50 ml/minuto a seconda della metodica prescelta.
La prima dose di «carico» è strettamente legata al volume di distribuzione e come tale non richiede aggiustamento posologico anche in pazienti con insufficienza renale sottoposti a CRRT.
Le dosi successive che andranno somministrate in corso di CRRT devono tenere invece conto del livello plasmatico del farmaco che dovrà essere dosato di volta in volta per adeguare al meglio la dose efficace. Questa potrà essere ottenuta sulla base della differenza tra la concentrazione desiderata e la concentrazione riscontrata al prelievo di controllo.
I farmaci più usati in ICU sono quelli ad azione cardiovascolare (es. dobutamina, noradrenalina), sedativi ipnotici (es. midazolam), anestetici (es. propofol), oppioidi (es. remifentanil), miorilassnti (es. curari), steroidi, antibiotici ad ampio spettro, diuretici e fluidi.
La noradrenalina, a prescindere dalla concomitante CRRT, viene inizialmente somministrata al dosaggio di 0.1-0-2 γ/kg e successivamente adeguata sulla base della risposta clinica. Il midazolam, che ha metabolismo prevalentemente epatico e scarso impatto sull’emodinamica del paziente, non richiede particolari aggiustamenti in corso di terapia renale extracorporea. Il Midazolam richiede una dose iniziale di 0.02-0.1 γ/kg/h adeguandola anche in questo caso sulla base della risposta clinica.
Come i precedenti si comportano anche il Propofol (dose iniziale 0.3-3 mg/kg/h), il Remifentanil (0.5-15 γ/kg/h) ed i curarici.
Discorso a parte per i farmaci che non hanno metabolismo renale ed epatico come ad esempio il miorilassante curarico Cisatracurio che viene somministrato in infusione continua al dosaggio di 0.06-0.18 mg/kg/h venendo eliminato nell’ambito del reuptake della placca neuromotoria. Il Rocuronio ha invece metabolismo di eliminazione renale, viene somministrato in boli, ma un eventuale sovradosaggio viene bilanciato dall’impiego dell’antagonista Sugammadex.
Certamente la terapia antibiotica è quella più studiata per quanto concerne gli aspetti di farmacocinetica e farmacodinamica in ICU.
Gli antibiotici possiamo dividerli sulla base del meccanismo d’azione (tempo dipendente o concentrazione dipendente) e sulla solubilità (idro o liposolubili).
Gli antibiotici che presentano attività battericida dipendente dal tempo hanno necessità di mantenere il livello di concentrazione costantemente superiore a quello richiesto dalla MIC e questo effetto si ottiene soprattutto mantenendo l’antibiotico in infusione continua. Gli antibiotici che, al contrario, presentano attività battericida dipendente dalla concentrazione nel sito di infezione è essenziale raggiungano elevate concentrazioni (> 10 volte la MIC): questo effetto si ottiene somministrando il farmaco in soluzione unica essendo però sicuri che le determinanti di efficacia (Cmax/MIC e AUC/MIC) siano rispettate anche a costo di variare (allungando o accorciando) l’intervallo fra una somministrazione e l’altra.
Alla classe d’azione tempo dipendente appartengono per esempio gli antibiotici Azitromicina, Piperacillina/Tazobactam, Cefalosporine, Carbapenemi, Teicoplanina, Vancomicina, Linezolid, Tripetoprim/Sulfametossazolo. Alla classe concentrazione dipendente appartengono Amikacina, Gentamicina, Chinolonici, Colistina, Metronidazolo, Rifampicina, Daptomicina.
In corso di trattamento CRRT bisogna fare attenzione all’altro aspetto citato ovvero all’idro o liposolubilità dell’antibiotico usato. Quanto più idrosolubili sono, tanto più basso è il volume di distribuzione e, di conseguenza, gli antibiotici rischiano di essere rimossi facilmente dalle membrane ad elevata permeabilità. Quanto più sono invece legati ai lipidi, tanto maggiore è il loro volume di distribuzione con minor rischio di rimozione in corso di trattamento renale extracorporeo continuo.
Per fortuna sono a disposizione numerose tabelle che ci aiutano ad evitare complicati calcoli permettendoci, ogni qualvolta dobbiamo decidere la dose da somministrare, di tenere conto degli adeguamenti posologici da introdurre quando si utilizzano in concomitanza sul paziente anche metodiche dialitiche.
Nell’ambito delle CRRT utilizzate in ICU si sono ormai ritagliate un ruolo molto importante quelle in cui viene associata la metodica con adsorbimento (Cytosorb®, CPFA®).
La cartuccia Cytosorb®, inserita nel circuito CRRT, viene utilizzata per contrastare lo shock settico irreversibile da germi gram + e gram – , ovvero quello non responsivo alle espansioni di volume ed alla vasocostrizione indotta da amine per vasoplegia sostenuta da tempesta citochinica.
Nella nostra esperienza questa metodica si è rivelata efficace, nel quadrienno 2015-2019, nel trattamento di 61 pazienti complicati da shock settico refrattario. Il 60% di questa casistica risultava vivo ad un mese dalla dimissione dall’ICU.
La cartuccia Cytosorb® si dimostra efficace nella rimozione di Vancomicina, Disgossina, Amlodipina, Verapamil, Diazepam, Quetapina, Ticagrelor, Rivaroxaban e Dabigatran. Non rimuove invece i carbapenemi e la piperacillina/tazobactam.
Precedentemente alla terapia con Cytosorb®, il nostro centro ha eseguito, dal 2011 al 2018, 261 trattamanti in ICU con CPFA® (Coupled Plasmafiltration Adsorption) su 87 pazienti con shock settico refrattario sostenuto da germi Gram+ e Gram -.
La sopravvivenza è risultata essere del 50% ad un mese dalla dimissione dalla Terapia Intensiva.
Rispetto alla CPFA®, il trattamento con la cartuccia Cytosorb® ha il vantaggio di poter essere effettuato su sangue intero per la durata di 24 ore contro le 10 ore della CPFA®. Quest’ultima agisce invece sul plasma e richiede la presenza anche di un plasmafiltro posto in genere prima del filtro dialitico ad elevata permeabilità.
L’emoperfusione con filtro a base di Polymyxin B (Toraymyxin®) si è rivelata efficace nello shock settico sostenuto da germi gram negativi (soprattutto nei casi post-chirurgici).
Possiamo concludere che il paziente ricoverato in Terapia Intensiva che necessita di CRRT presenta alterazioni della farmacocinetica e della farmacodinamica legate alla gravità della condizione clinica che ne può alterare i parametri.
La somministrazione dei farmaci, in questo contesto, avviene principalmente per via endovenosa e, dopo la dose di carico, è consigliato proseguire la terapia tenendo conto dei livelli plasmatici raggiunti dal farmaco e ottimizzando i dosaggi orientandoci soprattutto con le tabelle disponibili in letteratura.
Nell’ambito delle terapie dialitiche continue in ICU vanno annoverate anche quelle per il trattamento dello shock settico irreversibile divenute ormai imprescindibili. Sempre più questo tipo di trattamento si dimostra efficace nella riduzione dei dosaggi di amine in infusione per il miglioramento dell’emodinamica consecutivo alla riduzione della tempesta citochinica.