Ipercalcemia ipocalciurica familiare tipo 1 probabilmente secondaria a nuova mutazione inattivante di CASR

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Fulvia Zanchelli

DOI: 10.69097/41-04-2024-06

Zanchelli1, A. Giudicissi1, L. Neri1, V. Sgarlato1, P.F. Bruno1, M. Ruggeri1, S. Signorotti1, D. Apuzzo2, E. Notaro2, A. Buscaroli1

1 U.O. Nefrologia e Dialisi, Ospedale "M. Bufalini", Cesena, Italia
2 Nefrologia, Dialisi e Trapianto, IRCCS Azienza Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Alma Mater Studiorum Università di Bologna, Italia

Corrispondenza a:
Fulvia Zanchelli
UO di Nefrologia e Dialisi di Cesena
Ospedale M. Bufalini, Viale Giovanni Ghirotti, 286
47521 Cesena (FC), Italia
Tel. 0547/352104
E-mail: fulvia.zanchelli@auslromagna.it

 

Abstract

L’ipercalcemia ipocalciurica familiare (Familial Hypocalciuric Hypercalcemia – FFH) è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di ipercalcemia in genere lieve-moderata, ipofosforemia, ipocalciuria e valori di PTH normali o moderatamente aumentati. Generalmente FHH è clinicamente muta, anche se possono manifestarsi sintomi legati a elevati valori plasmatici di calcio quali astenia, sete intensa, poliuria, polidipsia o stato confusionale.
Sono descritti tre tipi di FHH, che differiscono per le alterazioni genetiche che sottendono alla patologia. La maggioranza dei casi di FHH viene classificata come tipo 1 (circa il 65% dei casi), e sono dovuti a mutazione del gene per il recettore Calcio-sensibile CASR, espresso sul cromosoma (Chr) 3q13.3-21, che codifica per una proteina recettore calcio sensibile accoppiato a proteine G della membrana plasmatica.
Il tipo 2 e 3 di FHH sono dovuti rispettivamente a mutazioni GNA11 e AP2S1 rispettivamente, e verosimilmente sono ancora da identificare altri geni coinvolti nella patogenesi della malattia.
Raramente l’ipercalcemia ipocalciurica familiare può non riconoscere una causa genetica ma essere provocata da autoanticorpi diretti contro CASR.
La frequenza della patologia non è conosciuta e viene stimata, probabilmente in difetto, a causa della presentazione paucisintomatica della malattia, intorno ad 1:80000 casi.
Il riconoscimento di FHH è importante soprattutto per la diagnosi differenziale con l’iperparatiroidismo primitivo, che presenta un’incidenza molto superiore di circa 1:1000 casi, oltre che per permettere l’identificazione di pazienti a rischio di condrocalcinosi e/o pancreatite. Il sospetto clinico deve essere posto nei casi di ipercalemia associata a ipocalciuria, e l’analisi genetica è fondamentale nella diagnosi differenziale verso forme di iperparatroidismo primitivo che potrebbero esitare in interventi chirurgici non necessari.
Descriviamo un caso clinico in cui si è riscontrata una nuova mutazione inattivante di CASR conducente a FHH di tipo 1.

Parole chiave: ipercalcemia ipocalciurica familiare, CASR, gene, paratiroidi, calcio

Caso clinico

Paziente maschio, caucasico, 40 anni, due figlie in età scolare. Anamnesticamente nato da gravidanza a termine espletata con parto eutocico, non si rilevano patologie neonatali, né nell’età adulta.

Nel 2018 riscontro di neoplasia renale, sottoposto a nefro-surrenectomia sinistra con diagnosi di carcinoma a cellule chiare. Nel corso del follow-up riscontro di neoformazione renale destra per cui è stato sottoposto ad enucleazione con riscontro istologico di carcinoma papillare a cellule chiare. Era stato analizzato un pannello di geni associati alla predisposizione ereditaria allo sviluppo di tumori, in particolare per la ricerca di alterazioni di FLCN, con esito negativo.

Per riscontro di ipercalcemia 10,9 mg/dl (vn (valori normali) 8,6-10,2 mg/dL) con PTH 88 ng/L (vn 15-65 ng/L) il paziente è stato inviato a visita endocrinologica. Il paziente non ha mai assunto supplementazioni di vitamina D. Gli esami di controllo documentavano creatinina 1,02 mg/dL (vn 0,50-1,00 mg/dL), VFG 76 mL/min/1.73m2, Na 140 mmol/L (vn 136-145 mml/L), K 4,9 mmol/L (vn 3,5-5,1 mmol/L), Mg 2,1 mg/dL (vn 1,6-2,6 mmol/L), PTH 51 ng/L, P 3,8 mg/dL (vn 2,7-4,5 mg/dL), P urinario 29,1 mg/dL, albumina 4,6 g/L (vn 35-50 g/L), creatinina urinaria 83 mg/dL, calcio urinario 1,6 mg/dL. Un ulteriore approfondimento laboratoristico confermava la presenza di ipercalcemia 10,9 mg/dL, Mg 2,2 mg/dL, osteocalcina mcg/L (vn 14-46), telepeptide beta-crosslaps 1,27 µg/L (vn 0,05-0,75 µg/L), vitamina D 25-OH 45,8 (vn>20,0 AIFA 2009), PTH 56 ng/L. Il quadro laboratoristico non era compatibile con iperparatiroidismo primitivo per i valori di calciuria e fosfato e il paziente è stato inviato dallo specialista endocrinologo a consulto nefrologico ambulatoriale. 

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