I nuovi Anti-Coagulanti Orali (NOAC): cosa deve sapere un Nefrologo

Introduzione

Dal 2013 stati introdotti sul mercato diversi nuovi farmaci anticoagulanti orali ad azione diretta (NOAC-DOAC) nei confronti di specifici fattori della coagulazione (fattore Xa o trombina – Figura 1) per

1. la prevenzione dell’ictus cerebri nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare,
2. per la profilassi/trattamento della trombosi venosa profonda e
3. sono in studio per per il trattamento della sindrome coronarica acuta [1] [2] [3].

Oltre a fornire una alternativa terapeutica agli antagonisti della vitamina K, all’eparina ed al fondaparinux, i dati clinici disponibili suggeriscono che questa nuova classe di farmaci presenta un profilo di beneficio/sicurezza almeno pari se non superiore agli inibitori della vitamina K offrendo il vantaggio di una farmacocinetica più prevedibile (che consente l’utilizzo di una dose fissa del farmaco), rapida risposta terapeutica e consente di evitare i continui prelievi ematici necessario per il monitoraggi della risposta anti-coagulante degli antagonisti della vitamina K [1](Tabella 1).

I dati di mercato suggeriscono che l’utilizzo dei NAOC/DAOC sia attualmente ancora modesto (dati IMS di marzo 2014: sul mercato degli anticoagulanti: 48.7% warfarin; 7% acenocumarolo; 37.6% eparine/fondaparinux; 6.7% NAOC – tratto da About Pharma, 02 Settembre 2014) ma è ipotizzabile che l’utilizzo di questi nuovi farmaci possa crescere nel prossimo futuro in modo esponenziale anche tra i soggetti nefropatici. Un recente studio clinico osservazionale condotto in 29,977 soggetti con fibrillazione atriale in trattamento emodialitico cronico in Nord America suggerisce che il 5.9% dei pazienti anticoagulati è trattata con una molecola questa nuova classe di farmaci [4] (full text). Tuttavia, la mancanza di un esame di laboratorio di routine in grado di valutare in modo accurato la risposta anti-coagulante, il potenziale accumulo in caso di insufficienza renale e la mancanza, se non per il dabigatran, di un antidoto specifico in grado di correggere eventuali sovradosaggi e/o correggere la coagulazione in caso di emorragie o procedure chirurgiche emergenti, rappresentano i principali motivi di preoccupazione per l’impiego su larga scala di questi farmaci [1] [4] (full text). Sebbene in insufficienza renale cronica in trattamento conservativo [non dialysis dependent chronick kidney disease (NDD-CKD)], i dati disponibili suggeriscano che i NOAC/DOAC siano pari se non superiori agli antagonisti della vitamina K (Hazard Ratio (HR) per l’endpoint composito morte, ospedalizzazione, ictus cerebri: 0.30, intervallo di confidenza al 95% (95%IC): 0.11-0.77) [5], l’utilizzo off-label di questi farmaci in pazienti in trattamento emodialitico cronico, si associa ad un incremento del rischio di ospedalizzazione o morte per sanguinamento rispetto al warfarin (Rate Ratio per l’endpoint composito di dabigatran vs warfarin: 1.78; 95%IC: 1.18-2.68, p=0.006; Rate Ratio per l’endpoint composito di rivaroxaban vs warfarin: 1.38; 95IC%: 1.03-1.83, p=0.04) [4] (full text).

Obiettivo di questo articolo è di riassumere quanto evidenziato dagli studi clinici disponibili sulla cinetica dei NOAC/DOAC in insufficienza renale, sui potenziali fattori di rischio di sovradosaggio/sanguinamento, sulla gestione di queste terapie in caso di procedure chirurgiche e sui potenziali interventi terapeutici per correggere eventuali sovradosaggi. In particolare, si riassumeranno i pochi dati disponibili sull’efficacia del trattamento dialitico nella rimozione dei NOAC/DAOC.

Meccanismo d’azione, principali caratteristiche e monitoraggio dei NOAC/DOAC in commercio ed in sviluppo

Esistono due classi di NOAC/DOAC in commercio (Tabella 1) [2] [6] [7] (full text): (I) farmaci che inibiscono direttamente il fattore X della cascata della coagulazione (Apixaban, Rivaroxaban Edoxaban) e (II) gli inibitori della trombina (dabigatran) (Figura 1) [1] [2] [6]. Con differenze specifiche per le diverse molecole e per i diversi dosaggi (per una descrizione dettagliata si rimanda alle schede tecniche dei singoli farmaci), i NOAC/DOAC in commercio in Italia hanno indicazione per:

• Prevenzione dell’ictus cerebri ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con almeno uno o più dei seguenti fattori di rischio:
  • precedente ictus cerebri o attacco ischemico transitorio o embolia sistemica,
  • frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore a 40%,
  • insufficienza cardiaca sintomatica o almeno classe 2 secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA);
  • età superiore a 75 anni
  • età superiore a 65 anni se associata a diabete mellito, coronaropatia o ipertensione arteriosa (dabigatran, apixaban);

• Prevenzione della trombo-embolia secondaria a intervento di sostituzione elettiva di anca o ginocchio (rivaroxaban, apixaban);
• Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) (apixaban);
• Prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (apixaban); 

Le informazioni relative ai farmaci in commercio sono reperibili c/o il sito dell’agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) al seguente link: farmaci.agenziafarmaco.gov.it. Per quanto riguarda la valutazione dell’indicazione al trattamento anticoagulante nel paziente con fibrillazione atriale, esistono degli algoritmi che integrano i diversi fattori di rischio e forniscono una valutazione del rischio tromboembolico globale (es CHA2DS2-VASc) e/o del rischio di sanguinamento es (HAS-BLED) che possono essere di aiuto nel porre indicazione alla terapia anticoagulante anche se non completamente validati nella popolazione con insufficienza renale cronica (CKD).

A differenza degli inibitori della vitamina K (warfarin, acecumarolo), nessuno dei NOAC/DOAC richiede un monitoraggio periodico della coagulazione [1] [2] [3]. Inoltre, a causa dello specifico meccanismo di azione, i test normalmente utilizzati per monitorare la via estrinseca (aPTT) ed intrinseca (PT) della coagulazione non sono sensibili o specifici per il monitoraggio dell’efficacia anticoagulante dei NOAC/DOAC. Alcuni dati clinici suggeriscono, infatti, che, il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) potrebbe essere prolungato in caso di sovradosaggio dei NOAC/DOAC mentre il tempo di tromboplastina (PT) potrebbe essere prolungato in caso di sovradosaggio di rivaroxaban [1] [2] [3] anche se non vi è un consenso su queste evidenze e si ritiene inutile l’utilizzo di PT e PTT per verificare l’attività anticoagulante di NOAC/DOAC.

Il tempo di trombina (TT) e la determinazione dell’attività anti fattore X attivato (dosaggio Xa) sono pertanto i tests con accuratezza diagnostica maggiore per valutare l’effetto anticoagulante e/o il sovradosaggio rispettivamente di dabigatran (TT) e apixaban/rivaroxaban (Xa). Questi tests sono attualmente usati nelle situazioni di urgenza/emergenza per verificare l’attività anticoagulante e determinare la concentrazione plasmatica dei NOAC/DOAC. Esiste, infatti, una relazione diretta tra concertazione ematica di NOAC/DOAC e tempo di trombina o concentrazione di Xa. La misurazione di questi parametri della coagulazione (TT o Xa) permette, pertanto, di ricavare indirettamente la concentrazione plasmatica dei diversi NOAC/DOAC.

Come non esistono metodi per controllare l’efficacia anticoagulante dei NOAC/DOAC, non esistono in questo momento antidoti specifici da utilizzare in caso di diatesi emorragica e/o sovradosaggio di questi farmaci, eccezion fatta per il dabigatran. Come recentemente riportato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha espresso parere favorevole ed autorizzato l’immissione in commercio da marzo 2016 anche in Italia di idarucizumab (Praxibind), il primo anticorpo monoclonale in grado di inattivare dabigatran exilato e correggerne gli effetti anticoagulanti di questo farmaco (www.agenziafarmaco.gov.it).

Fattori associati a sovradosaggio dei NOAC/DOAC

Gli studi clinici fino ad ora condotti hanno evidenziato un buon profilo di rischio/beneficio dei NOAC/DOAC che appare almeno pari se non superiore a quello degli inibitori della vitamina K [2][6]. Esistono, tuttavia, alcuni elementi da considerare quando si ritiene di prescrivere questi farmaci. I dati clinici disponibili suggeriscono, infatti, che vi sono delle caratteristiche cliniche demografiche associate ad un maggiore rischio di sanguinamento:

• Età dei pazienti: per i criteri di inclusione esclusione imposti negli studi clinici, non sono disponibili dati di sicurezza nei soggetti anziani, spesso caratterizzati da policomorbidità e terapie polifarmacologiche [8].
• Peso dei pazienti: non vi è dato di efficacia/sicurezza nei pazienti obesi o in sovrappeso e/o sottopeso. Ad esempio, il peso medio dei soggetti reclutati nello studio di fase 3 con apigaxaban era di 80 Kg ed il peso è un criterio per la titolazione della dose di questo farmaco[9].
• Funzione renale ed epatica: i dati clinici disponibili suggeriscono cautela nella somministrazione di questi farmaci in caso di insufficienza renale o epatica. Per quanto riguarda la funzione renale vi sono degli accorgimenti posologici da considerare (Tabella 2) [2][8] [10] (full text)
• Uso concomitante di farmaci: l’uso concomitante di farmaci antiaggreganti e antinfiammatori non steroidei (FANS) va valutato con grande attenzione in quanto negli studi registrativi l’uso concomitante di questi farmaci non era concesso e non vi è dato di sicurezza sull’uso combinato di queste categorie di farmaci [2] [11].

Sospensione del trattamento con NOAC/DOAC in caso di interventi chirurgici in elezione

In caso di interventi chirurgici ad elevato rischio di sanguinamento (interventi di cardiochirurgia, neurochirurgia, chirurgia addominale o procedure che richiedano l’anestesia spinale) l’interruzione del NOAC/DOAC dipende dal grado di compromissione della funzione renale in quanto l’emivita del farmaco potrebbe essere influenzata (Tabella 3) [2]. Il dosaggio della concentrazione plasmatica del farmaco prima dell’intervento può essere utile in virtù della relazione diretta tra concentrazione plasmatica del farmaco e attività anticoagulante. Ad esempio concentrazioni plasmatiche di dabigatran inferiori a 15-20 ng/ml sono considerate prive di effetto anticoagulante.

In caso di sospensione della terapia con NOAC/DOAC, bisogna valutare attentamente il rischio beneficio di una terapia ponte con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare. Una recente metanalisi [12] (full text) di 34 studi clinici (di cui un solo studio randomizzato e controllato – RCT) ha valutato il profilo di rischio/beneficio della terapia anticoagulate ponte con eparina in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici in elezione. In base ai risultati di questo lavoro non vi sarebbe un sostanziale beneficio della terapia ponte in termini di prevenzione degli eventi trombo-embolici (Odds Ratio per il paragone tra i soggetti che hanno vs non hanno ricevuto terapia ponte: 0.80; 95% IC: 0.42-1.54) mentre vi potrebbe essere un incremento del rischio di sanguinamento di circa 5 volte (OR per il paragone tra i soggetti che hanno vs non hanno ricevuto terapia ponte: 5.40; 95% CI, 3.00-9.74) che sembrava essere associato alla dose di eparina a basso peso molecolare utilizzata (OR per il paragone tra dose piena vs dose profilattica di eparina a basso peso molecolare: odds ratio, 2.28; 95% CI, 1.27-4.08).

Appare, quindi, importante valutare caso per caso in base alle condizioni cliniche ed alle eventuali terapie concomitanti del singolo paziente il profilo rischio/beneficio della sospensione della terapia anticoagulante e della eventuale terapia ponte [12] (full text).

Provvedimenti terapeutici in caso di sovradosaggio/necessità di correggere l’effetto anticoagulante dei NOAC/DOAC

In assenza (o in attesa) di un antidoto specifico, esistono diversi provvedimenti terapeutici per contrastare l’effetto anticoagulante dei NOAC/DAO. Questi provvedimenti possono essere valutati caso per caso secondo le diverse condizioni del paziente, severità del quadro emorragico e/o necessità di intervento chirurgico emergente [2] [7] (full text):

• Carbone attivato: in caso di ingestione del farmaco da non più di 2 ore (dabigatran) – 3 ore (apixaban) per impedire l’assorbimento intestinale.
• Considerare procedure di embolizzazione selettiva/chirurgiche in casi selezionati
• Concentrati protrombinici, attivati o non attivati a 3 o 4 fattori
• Trattamento dialitico (dabigatran)
• Antifibrinolitici

Per una proposta di algoritmo combinato di intervento si rimanda a Vilchez et al [2] e Baumann Kreuziger et al [7] (full text). Si rammenta, infine, che da marzo 2016, è disponibile un antidoto diretto per il dabigatran (idarucizumab – Praxibind www.agenziafarmaco.gov.it ).

Trasfusione di plasma e fattori della coagulazione

In base al meccanismo di azione dei vari NOAC/DOAC, sono stati proposti diversi approcci per contrastare l’attività anticoagulante di questi farmaci. Oltre al plasma esistono in commercio diversi complessi di fattori della coagulazione (Tabella 4) [7] (full text). La discussione dettagliata delle diverse proprietà di questi composti esula dallo scopo di codesto articolo. Tuttavia, la conoscenza della composizione dei diversi preparati, come la conoscenza delle differenze tra le varie molecole di NOAC/DOAC, giustifica il razionale per il diverso impiego nelle intossicazioni da NOAC/DOAC proposto da alcuni autori (per una discussione dettagliata si rimanda a Baumann Kreuziger et al 2014 [7] (full text)). A testimonianza della complessità dell’argomento, un recente studio randomizzato controllato eseguito in 12 volontari sani ha documentato la normalizzazione del tempo di protrombina mediante l’utilizzo di concentrati di complessi protrombinici (PCC) a 4 fattori non attivati in pazienti trattati con rivaroxaban (20 mg 2 volte al giorno) ma non dabigatran (150 mg due volte al giorno) [13] (full text).

In considerazione del meccanismo d’azione dei diversi NOAC/DOAC, si può ipotizzare un diverso approccio terapeutico secondo la molecola assunta dal paziente (Figura 2). I dati preclinici e clinici, hanno mostrato un incremento della produzione di trombina dopo somministrazione di concentrati di PCC in corso di trattamento con dabigatran. Tuttavia, non sono disponibili dati conclusivi di correzione dell’effetto farmacologico dei NOAC/DOAC in corso di emorragie maggiori.

Analogamente, a meno di una concomitante assunzione da parte del paziente di farmaci antiaggreganti, non sembra esserci un razionale né dati di efficacia che supportino l’utilizzo di pappe piastriniche in caso di emorragia da NOAC/DOAC.

Trattamento dialitico

Al momento non vi è un consenso sulla metodica dialitica migliore per rimuovere i NOAC/DOAC dalla circolazione. I pochi dati clinici disponibili sono riassunti nella Tabella 5 [14][15] [16] [17] (full text) [18] [19] [20] (full text) [21] [22] [23] (full text). Gli studi disponibili derivano per lo più da studi di farmacocinetica in soggetti in emodialisi cronica e stabili oppure casi clinici (case reports) che, per lo più, descrivono situazioni limite di sovradosaggio/emorragie severe e non permettono di trarre conclusioni definitive.

Per le caratteristiche di farmacocinetica e farmacodinamica (Tabella 1), l’unica molecola che può essere rimossa efficacemente e per cui vi è qualche dato in letteratura è il dabigatran. In generale, le esperienze documentate in letteratura suggeriscono che un trattamento di 4 ore con bicarbonato dialisi, filtri ad altro flusso, flusso sangue e dialisato standard (300 cc/min; 500-600 cc/min) sono in grado di rimuovere il 50-60% del farmaco. Tuttavia, alla luce del grosso volume di distribuzione del farmaco, esiste la possibilità che si verifichi un significativo rebound delle concentrazioni ematiche di dabigatran (associato ad efficacia anticoagulante) nell’immediato periodo post-dialitico (16-48%). Anche se resta da chiarire se l’entità variabile del rebound post-dialitico riportato nei diversi studi sia da attribuire al volume di distribuzione o all’assorbimento intestinale del farmaco (che potrebbe continuare anche dopo l’inizio del trattamento sostitutivo) questi dati preliminari suggeriscono che uno schema dialitico prolungato (es. SLED-slow efficiency hemodialysis oppure di CRRT continuous renal replacement treatment) o ripetuto sia più efficace per garantire una clearance costante del farmaco e prevenire pericolosi rebound del farmaco e di attività anticoagulante (Tabella 5).

Alla luce della scarsità delle informazioni cliniche disponibili sia sulla reale efficacia depurativa del trattamento sostitutivo che sullo schema dialitico ideale, non vi sono al momento chiare evidenze sulla necessità e sul timing del trattamento dialitico. Il potenziale beneficio deve essere valutato attentamente in ogni singolo caso alla luce del potenziale rischio emorragico associato all’incannulazione di una vena centrale per posizionare un catetere venoso centrale per emodialisi. Analogamente, la scelta di un trattamento intermittente o continuo, sembra per lo più legata alle condizioni di stabilità emodinamiche del singolo paziente piuttosto che alle capacità depurative del singolo trattamento dialitico.

In sintesi, sebbene non sia ancora chiaro quanto pesi la clearance dialitica del dabigatran rispetto alla clearance renale del farmaco, il trattamento sostitutivo renale appare una opzione da considerare nei singoli casi di intossicazione da dabigatran.

Quando riprendere/iniziare il trattamento con NOAC/DOAC dopo intervento chirurgico elettivo?

La ripresa o l’inizio della terapia e la posologia del trattamento con NOAC/DOAC dipendono dall’indicazione clinica del NOAC/DOAC, dal tipo di intervento, dalla presenza di comorbidità e dal rischio di sanguinamento del singolo paziente. Esistono dei consigli di massima riportati in Tabella 6.

Prospettive future

Esiste un forte interesse per la ricerca di antidoti efficaci nella correzione dell’effetto anticoagulante dei NOAC/DOAC. Oltre all’idarucizumab (Praxibind), un anticorpo monoclonale in grado di legare e inattivare il dabigatran exilato, sono in fase di sviluppo clinico altri “antidoti universali” per gli anticoagulanti di uso comune con azione anti fattore Xa quali eparine a basso peso molecolare, fonaparinoux e alcuni NOAC/DOAC (Apixaban, Rivaroxaban):

• “Aripazina”, attivo nei confronti delle eparine e dei farmaci con azione anti-Xa e antitrombinici (incluso il fondaparinux)
• “Andexanet alfa” e “Ciraparantag”, con azione nei confronti dei farmaci ad azione anti fattore Xa.

E plausibile ipotizzare che l’arrivo di antidoti in grado di correggere l’effetto anticoagulante dei NOAC/DOAC, si possa tradurre in incremento dell’utilizzo di questi farmaci.

Conclusioni

I NOAC/DOAC offrono un profilo di efficacia/rischio nella prevenzione e trattamento degli eventi trombo-embolici almeno paragonabile se non superiore agli antagonisti della vitamina K. Tuttavia, questi farmaci, grazie ad una farmacocinetica e dinamica maggiormente prevedibile, offrono l’indubbio vantaggio di poter essere prescritti con una dose fissa e non necessitano di controlli periodici dell’attività anticoagulante. Queste caratteristiche suggeriscono un progressivo incremento dell’utilizzo di questi farmaci nel prossimo futuro. La mancanza di un antidoto specifico, se non l’idarucizumab per il dabigatran, desta qualche preoccupazione in caso di emorragie e/o necessità di ricoagulare urgentemente il paziente sanguinante o che dovesse avere bisogno di essere sottoposto a procedura chirurgica urgente.

Sebbene i dati presenti in letteratura siano pochi e sostanzialmente basati su casi clinici, l’utilizzo combinato di carbone attivo, concentrati protrombinici ed antifibrinolitici sembra essere la strategia più utilizzata e dotata di un razionale biologico nel caso di farmaci anti fattore Xa; il ricorso alla dialisi va considerato in caso di dabigatran in assenza dell’antidoto specifico idarucizumab. L’indicazione al trattamento dialitico deve tuttavia essere valutata attentamente e controbilanciata con i rischi connessi al reperimento di un accesso vascolare idoneo per il trattamento dialitico. A causa del rilevante rebound post-dialitico di dabigatran, è forse consigliabile scegliere una metodica continua o comunque un trattamento prolungato (esempio SLED) e/o uno schema dialitico intermittente e ripetuto.