1) Ruolo della proteina correlata al fattore H-5 (FHR-5) nello sviluppo e nella progressione della Nefropatia IgA
E. Cataldo
La Nefropatia a depositi di IgA (IgAN) è una delle malattie glomerulari primitive più diffuse al mondo e rappresenta una causa frequente di end stage renal disease (ESRD). L’eziologia non è ancora del tutto definita. Secondo il modello patogenetico più accreditato (multi-hit), il danno glomerulare sarebbe secondario alla deposizione di immunocomplessi, costituiti da IgG specifiche contro IgA anomale de-galattosidate (Gd-IgA). La presenza di depositi mesangiali di C3 nel 90% delle biopsie e la eventuale riduzione dei suoi livelli in circolo è, inoltre, altamente suggestiva di un’attivazione della via della lectina e/o della via alternativa del complemento.
Resta da definire il ruolo dei fattori di regolazione del complemento. Negli ultimi anni, grande interesse è stato suscitato dalle proteine correlate al fattore H (FHR), che competono con il fattore H nel legame e nell’inibizione del frammento C3b, interferendo quindi con la sua funzione modulatoria del complemento. In letteratura, è descritto come la delezione a carico dei geni codificanti per le proteine FHR1-3, si associ a livelli plasmatici più elevati di fattore H e, dunque, a una minore attivazione del complemento, riducendo il rischio di sviluppare l’IgAN. Recentemente, l’attenzione si è focalizzata sul ruolo svolto dal FHR-5, in considerazione dell’elevata analogia clinica osservata tra l’IgAN e la CFHR-5 nephropathy, causata da una duplicazione interna del gene che codifica per il FHR-5.
Li Zhu e collaboratori del Peking University First Hospital, in un recente lavoro hanno misurato i livelli sierici di FHR-5 in un’ampia coorte di pazienti con diagnosi istologica di IgAN (n=1126), in regolare follow-up (mediana = 43,5 mesi) tra il 2003 e il 2016, paragonandoli a quelli di 153 soggetti sani. I livelli circolanti di FHR-5 risultavano significativamente più elevati nei pazienti con IgAN rispetto ai soggetti sani (p < 0.001). Gli Autori hanno inoltre analizzato la correlazione tra i livelli sierici di FHR-5, stratificati in 4 gruppi secondo una distribuzione in quartili, e i marker clinico-laboratoristici di progressione dell’IgAN: i livelli più elevati di FHR-5 (gruppo 4) risultavano associati a valori più elevati di pressione arteriosa (p < 0,001) e ad una maggiore riduzione dell’eGFR (p < 0,001). I livelli sierici di FHR-5 erano, inoltre, più elevati nei pazienti con IgAN e funzione renale normale rispetto ai volontari sani, dato fortemente suggestivo di un incremento dell’espressione del FHR-5 indipendente dalla clearance renale.
L’espressione del FHR-5 variava anche in funzione della severità delle lesioni istologiche renali, descritte secondo la classificazione di Oxford del 2016 (MEST-C): livelli più elevati di FHR-5 erano associati ad una più severa atrofia tubulare e fibrosi interstiziale (T score) e alla presenza di crescents glomerulari (C score) (p<0,001).
E’ stata inoltre dimostrata una progressiva riduzione della sopravvivenza renale dal gruppo 1 (livelli più bassi di FHR-5) al gruppo 4 (livelli più alti di FHR-5), risultata più significativa utilizzando come end-point una riduzione dell’eGFR del 30% (p<0,001) rispetto all’ESRD (p = 0,083).
Il contributo dell’espressione del FHR-5 nella progressione del danno renale è risultato, inoltre, indipendente dai multipli fattori di rischio già noti in corso di IgAN (ipertensione arteriosa, eGFR, score istologico MEST-C), secondo i risultati ottenuti dall’analisi della sopravvivenza renale con modello di regressione multipla di Cox.
Sono necessari ulteriori studi per meglio definire il meccanismo con il quale il FHR-5 contribuisce alla patogenesi dell’IgAN: l’ipotesi più accreditata è che tale proteina interferisca con l’attività del fattore H, causando un’attivazione del complemento a livello glomerulare. Tuttavia, non è stata ancora dimostrata una correlazione diretta tra i livelli circolanti di FHR-5 e i depositi glomerulari di C3. Un limite in tal senso è rappresentato dal fatto che i depositi di C3 possono essere secondari anche all’attivazione della via della lectina, osservata nel 25% dei pazienti con IgAN.
L’outcome e la risposta alla terapia immunosoppressiva restano ancora altamente variabili tra i pazienti affetti da IgAN. Una migliore definizione dei meccanismi patogenetici renderebbe possibile l’individuazione di terapie a bersaglio molecolare, che migliorerebbero la prognosi di quella che resta ancora una delle cause più frequenti di ESRD. Secondo le ultime evidenze emerse in letteratura, farmaci che abbiano come target il sistema del complemento potrebbero rappresentare una valida opzione terapeutica.
Approfondimento: Articolo originale su Kidney International:
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(18)30214-X/fulltext
Impatto sulla Web Community: https://plu.mx/plum/a/?doi=10.1016%2Fj.kint.2018.02.023&theme=plum-jbs-theme&hideUsage=true&display-tab=summary-content
2) Deplezione delle cellule B periferiche dopo somministrazione di Rituximab e risposta completa nella Nefrite Lupica
C. Villani, V. Montinaro
Negli ultimi anni, l’avvento di nuovi approcci terapeutici ha trasformato la nefrite lupica (LN) da una patologia acuta in una patologia cronica, nella quale l’efficacia a lungo termine e gli eventi avversi delle terapie assumono grande importanza nelle decisioni dell’iter clinico-terapeutico.
Vari studi randomizzati sono stati avviati al fine di verificare l’efficacia di determinati protocolli terapeutici e tra questi lo studio Lupus Nephritis Assessment with Rituximab (LUNAR, trial randomizzato su 140 pazienti con severa LN) ha messo a confronto il Rituximab (RTX), un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20 che depleta le Cellule B CD20+, verso un placebo associato a micofenolato. Nello studio non si evidenziava alcuna superiorità del RTX verso placebo, nonostante il raggiungimento di una deplezione di cellule B fino ad un target di < 20 cellule / mcl nel sangue periferico. Si concludeva che la somministrazione di RTX aveva determinato incremento dei livelli di C3 e C4, riduzione del titolo di anti-dsDNA, in assenza di miglioramento statisticamente significativo dei segni clinici.
L’incompleta deplezione delle cellule B periferiche è associata ad una mancanza di risposta al Rituximab in pazienti con LES? La persistenza di cellule B periferiche e/o nel tubulo-interstizio del rene può attenuare l’efficacia d’azione del Rituximab nella LN? Entrambe queste condizioni potrebbero essere responsabili di una mancata risposta alla terapia.
Liliana Gomez Mendez dell’Università della California, San Francisco, insieme a collaboratori di altre istituzioni americane, ha condotto un’analisi post hoc sui dati dello studio LUNAR, tesa a caratterizzare la variabilità della deplezione delle cellule B periferiche dopo la somministrazione del Rituximab e a valutarne l’associazione con una risposta clinica completa nei pazienti con LN. Sono stati analizzati i 68 partecipanti trattati con Rituximab. La deplezione delle cellule B periferiche era definita completa (DLC) con 0 cellule/mcl e valutata a 78 settimane. La regressione logistica era utilizzata per stimare l’associazione tra la DLC e la risposta clinica completa (definita come uPCR, rapporto proteinuria/creatininuria, < 0,5 mg/mg, e creatininemia normale o aumentata < 15%, se normale al basale), valutata alla 78a settimana. Dalle analisi eseguite si è evinto che un totale di 53 (78%) partecipanti ha raggiunto la DLC in un tempo mediano di 182 giorni (80 – 339), persistendo per una durata mediana di 71 giorni (14 – 158). 25 (47%) partecipanti con DLC hanno raggiunto una risposta completa, rispetto a 2 (13%) senza. La DLC è stata associata ad una risposta completa (OR 5,8; IC 95% 1,2 – 28; P = 0,03). Un maggior tempo necessario per raggiungere la DLC era associato ad una minore probabilità di ottenimento di una risposta completa (OR 0,89, IC 95% 0,81 – 0,98, P = 0,02). La DLC della durata mediana maggiore di 71 giorni era associata ad una risposta completa (OR 4.1; IC 95%, 1,5 – 11; P = 0,008).
L’ipotesi degli autori è che si possano ottenere migliori risultati clinici, determinando la maggiore deplezione possibile delle cellule B periferiche, grazie anche all’utilizzo di ulteriori agenti B-cell depleting, ad esempio combinando il Rituximab con il Belimumab.
Tuttavia, nonostante l’apparente vantaggio di raggiungere una DLC, meno della metà dei partecipanti in tale condizione ha raggiunto una risposta completa. A tal proposito non è da trascurare la possibilità di effetti indesiderati del Rituximab, come ad esempio grandi aumenti del BAFF, che potrebbero promuovere la sopravvivenza di cellule B autoreattive e limitare l’efficacia del Rituximab. Questa ipotesi è attualmente testata in un trial che prevede l’utilizzo del Rituximab seguito dal Belimumab (inibitore del BAFF).
Inoltre, una comprensione più profonda della farmacocinetica del Rituximab potrebbe portare ad un regime terapeutico alternativo nei dosaggi. Dati della letteratura dimostrano che pazienti con nefrite lupica, specialmente quelli con sindrome nefrosica concomitante, potrebbero richiedere un’esposizione più prolungata al Rituximab per ottenere una maggiore deplezione delle cellule B del sangue periferico, e quindi una maggiore efficacia.
Un’altra possibilità terapeutica che si fa largo è rappresentata dall’Obinutuzumab, un anticorpo monoclonale di tipo II, recentemente sviluppato contro CD20 che ha un meccanismo di killing delle cellule B non apoptotico e sembrerebbe migliorare la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente in confronto al Rituximab.
Dunque, malgrado i risultati scoraggianti dello studio LUNAR, l’anti-CD20 potrebbe avere un ruolo nella terapia di induzione della LN, come dimostra questa sotto-analisi. Probabilmente abbiamo bisogno di schemi terapeutici tailored per questa patologia, allo scopo di ottenere una deplezione completa e sostenuta dei linfociti B periferici!
Approfondimento: Articolo originale su CJASN:
http://cjasn.asnjournals.org/content/early/2018/08/07/CJN.01070118.abstract
Impatto sulla Web Community: https://asnjournals.altmetric.com/details/46308823
3) Trapianto di rene in pazienti HIV-positivi: 16 anni di esperienza di un singolo centro
S. Matino
Negli ultimi 20 anni il trapianto renale in pazienti HIV-positivi, è divenuto una reale alternativa terapeutica alla dialisi, grazie all’introduzione di diversi schemi di terapia antiretrovirale (ART) e all’expertise di alcuni centri basata sull’approccio multidisciplinare. I pazienti trapiantati di rene affetti da HIV hanno un’aspettativa di vita (100% ad 1 e 3 anni) e una sopravvivenza d’organo (100% ad 1 anno e 96% a 3 anni) del tutto sovrapponibile ai pazienti non affetti da HIV.
Dal 2001 l’equipe dell’Ospedale Universitario Hahnemann di Philadelphia, segue ben 120 pazienti HIV+ trapiantati di rene (pari al 10 % circa della popolazione trapiantata renale HIV+ negli USA), selezionati per carica virale negativa, conta dei CD4 >200/uL ed in ART da più di 6 mesi.
La combinazione della terapia immunosoppressiva e la soppressione immunologica data dal virus stesso è un punto cruciale della gestione del trapianto HIV+, che aumenta il rischio di infezioni opportunistiche, neoplasie e morte. Nella terapia di induzione, in questi pazienti si preferisce evitare le immunoglobuline anti-timociti per il rischio di severa leucopenia ed utilizzare Basiliximab, antagonista del recettore dell’interleuchina-2, che porta a minor perdita di funzione dell’organo, ridotti episodi di delayed graft function (DGF) e ospedalizzazione, e un minor rischio di infezioni. Come terapia di mantenimento, si utilizzano inibitori delle calcineurine (CNI), sirolimus e prednisone. Se possibile, la ciclosporina ed il sirolimus vengono scelti per l’attività antivirale intrinseca che hanno dimostrato in vitro.
Il regime ART di ultima generazione prevede come caposaldo gli inibitori delle proteasi o gli inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidici, che tuttavia inibiscono il sistema del CYP3A, coinvolto nel metabolismo degli CNI e degli inibitori di mTOR. Infatti, la farmacocinetica degli immunosoppressori viene alterata in modo significativo, tanto da necessitare la riduzione della dose anche ad una o due somministrazioni settimanali. Per minimizzare l’interazione farmacologica si preferisce, quando possibile, il regime basato sugli inibitori dell’integrasi che non ha interferenze con i citocromi (es. raltegravir, dolutegravir), continuando ad usare il tenofovir, solo nei casi di resistenze o concomitante infezione da HBV. E’ importante ricordare che il dolutegravir inibisce la secrezione tubulare di creatinina e può mimare un’insufficienza renale acuta.
Tra il 2001 ed il 2009 è stata riportata una sopravvivenza ad 1 anno dell’85% e a 3 anni dell’80%, nessuna complicanza correlata all’AIDS, nessuna infezione opportunistica e, in accordo con altri centri, un alto tasso di rigetti: 55% (di cui ¼ dei casi il rigetto era misto, anticorpo e cellulo-mediato, con prognosi d’organo e di sopravvivenza peggiore). L’incidenza di DGF (61%) è maggiore rispetto ai trapianti HIV–, in prima ipotesi per le interazioni farmacologiche tra CNI e inibitori delle proteasi.
Dal 2010 l’approccio terapeutico di mantenimento è stato modificato (tacrolimus, micofenolato e basse dosi di prednisone) ma la quota di rigetti misti anticorpo e cellulo-mediato è rimasta comunque elevata (15%), considerando l’ipotesi che il virus stesso possa contribuire alla disregolazione immune e all’ambiente infiammatorio predisponente. Il gruppo americano ha così aggiunto negli step terapeutici le Ig per via endovenosa, per ridurre la componente Ab mediata, e le plasmaferesi per prevenire le infezioni opportunistiche, ottenendo una riduzione della percentuale ed un ritardo temporale dei rigetti misti Ab e cellulo-mediati. Come nuova prospettiva terapeutica nel mantenimento c’è il Belatacept (agisce bloccando la costimolazione del segnale necessaria per completare l’attivazione antigene-specifica del linfocita T naïve) essendo un farmaco non nefrotossico che non interferisce con la ART.
Come per tutti i trapianti, la selezione dei donatori e importantissima. Selezionare un donatore con sCr > 2.5 mg/dl aumenta il rischio di rigetto misto Ab e cellulo-mediato nei pazienti HIV+, mentre escludere organi con tempo di ischemia fredda lungo, criteri estesi, danno renale acuto e morti cardiache, migliora gli outcomes di sopravvivenza dell’organo ad 1 anno (100%) e a 3 anni (96%). Migliori outcomes si hanno anche seguendo uno stretto monitoraggio con biopsie programmate ad 1, 6 e 12 mesi post-trapianto, ricercando la comparsa di Ab anti-donatore specifico (DSA) e la viremia di Polyomavirus BK (possibile complicanza del trapianto renale in soggetti HIV+). La causa più frequente di ESRD è il rigetto immune (41%), seguito da fibrosi interstiziale/atrofia tubulare (24%) e recidiva della patologia di base (8%). Si è notata una riduzione della positività ai DSA (26 à 18%) con la terapia perioperatoria con Ig per via endovenosa.
La coinfezione HCV-HIV è frequente (38% della coorte americana) e rappresenta un fattore prognostico negativo. Attualmente si preferisce, quando possibile, la terapia ad azione antivirale diretta (DAAs) per 8-12 settimane prima del trapianto: migliora la sopravvivenza d’organo e del paziente e la progressione del danno epatico, senza avere interazione con la terapia immunosoppressiva. Se il trattamento avviene dopo il trapianto c’è necessita di aggiustare le dosi della terapia antivirale diretta ed immunosoppressiva.
Nel 2013 è stato approvato ‘The HIV Organ Policy Equity Act (the HOPE Act)’ che ha consentito il trapianto di organi HIV-positivi a riceventi HIV-positivi. La prima esperienza di 27 pazienti riportata in Sud Africa ha dimostrato risultati sovrapponibili ai donatori HIV– e riceventi HIV+, in termini di sopravvivenza d’organo e rigetti. Maggior attenzione bisogna porre nei criteri di selezione: carica virale negativa, conta dei CD4 > 500/uL per 6 mesi prima della donazione, ART e profilo di resistenza noto, presenza della biopsia pre-trapianto. E’ importante determinare il rischio di superinfezione da secondo ceppo di HIV. Nel caso di donatori viventi si deve valutare la possibilità che il rene sia un reservoir del virus e l’effetto della ART sul rene rimanente del soggetto donatore.
Un follow-up a lungo termine con le nuove terapie di induzione e di mantenimento sembra essere necessario per valutare eventuali margini di miglioramento, così come uno studio approfondito e nel tempo dei soggetti donatori affetti da HIV.
Approfondimento: Articolo su American Journal of Kidney Diseases:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0272638618305468
Impatto sulla Web Community:
4) Migalstat, una nuova possibilità per il trattamento della Malattia di Fabry
M. Taurisano
La malattia di Fabry rappresenta una patologia sistemica, geneticamente determinata con trasmissione X-Linked, caratterizzata da un malfunzionamento dell’enzima alfa-galattosidasi lisosomiale che determina l’accumulo di glicosfingolipidi in diversi organi compromettendone il funzionamento. I principali organi coinvolti sono rappresentati dal sistema oculare, cardiaco, renale e cerebrale. L’attuale condotta terapeutica è rappresentata dalla somministrazione endovenosa cronica dell’enzima (enzyme replacement therapy = ERT) a cadenza bisettimanale. Questo comporta inevitabilmente una non ottimale compliance da parte del paziente, la possibilità di reazioni da ipersensibilità all’infusione o la formazione di anticorpi neutralizzanti (in una analisi retrospettiva circa il 40 % dei pazienti trattati sviluppava anticorpi). Di recente la FDA americana ha approvato l’utilizzo del Migalastat, un farmaco che può essere somministrato per via orale, per il trattamento della Malattia di Fabry. Tale agente è una molecola chaperon che lega reversibilmente il sito attivo dell’enzima, lo stabilizza e ne garantisce il traffico verso le strutture lisosomiali, dove ne permette l’attività catabolica dei substrati accumulati nella patologia. Caratteristicamente, tale molecola agisce stabilizzando solo alcune delle isoforme mutanti dell’enzima; per tal motivo è necessaria una valutazione preliminare della presenza nel singolo paziente delle mutazioni trattabili.
Recentemente, Huges e collaboratori hanno pubblicato su Journal of Medical Genetics i risultati di uno studio di fase III (studio ATTRACT) riguardo l’utilizzo di Migalastat comparato alla classica terapia enzimatica sostitutiva. Si tratta di uno studio open-label di 18 mesi in cui 57 pazienti adulti in ERT sono stati randomizzati 1,5:1 a passare a trattamento con Migalastat (150 mg /die) o proseguire con la terapia enzimatica sostitutiva rispettivamente. I parametri analizzati durante il periodo osservazionale sono stati: eGFR, indici ecocardiografici cardiaci (massa ventricolare sinistra, setto interventricolare, frazione di eiezione), gli eventi patologia-associati (renali, cardiaci, cerebro-vascolari) ed eventuali effetti avversi farmacologici.
Lo studio ha dimostrato una comparabilità di entrambi i trattamenti nel rallentare, durante il periodo di osservazione, il declino del eGFR che da studi in letteratura si assesta attorno a 2,2-2,9 ml/min/annui. Differenze significative tra i due gruppi si sono ottenute invece in considerazione della riduzione della massa ventricolare cardiaca sinistra nel braccio di trattamento con Migalastat. Durante il periodo osservazionale, il 29 % dei pazienti randomizzati per Migalastat ha manifestato eventi malattia-associati verso il 44 % di quelli randomizzati per ERT. Il trattamento con Migalastat è stato ben tollerato e sicuro con una percentuale di eventi avversi seri del 19% in confronto al 33 % del gruppo ERT. I risultati presentati da questo studio mostrano come tale nuova molecola risulta un’ottimale strategia terapeutica nella Malattia di Fabry non inferiore rispetto alla ERT nel rallentare il declino della funzionalità renale, superiore nel ridurre la massa cardiaca e con un profilo di tollerabilità adeguato. I vantaggi di questa nuova terapia sono rappresentati sicuramente dalla modalità di assunzione per via orale che migliora la compliance del paziente, ma anche il profilo farmacocinetico che garantisce un migliore volume di distribuzione ed un’attività enzimatica costante rispetto all’andamento fasico della somministrazione bisettimanale eseguita nella ERT. Unica nota dolente, come suddetto, è la necessità di analizzare nel singolo paziente la presenza di mutazioni enzimatiche trattabili che, si è stimato essere presenti nel 30-50% dei pazienti con Malattia di Fabry.
In conclusione tale molecola risulta promettente, anche in prima linea, come alternativa alla classica ERT, in pazienti con mutazioni trattabili oppure come seconda linea in pazienti già in trattamento enzimatico sostitutivo che sviluppano reazioni da ipersensibilità al principio attivo o che sviluppano anticorpi neutralizzanti con riduzione dell’attività farmacologica.
Approfondimento: Articolo originale su Journal of Medical Genetics:
https://jmg.bmj.com/content/54/4/288.long
Impatto sulla Web Community: https://jmg.bmj.com/content/54/4/288.altmetrics
5) Studio multicentrico sugli outcomes clinici del trattamento anti HCV prima e dopo il trapianto di rene e sul suo impatto sui tempi di attesa.
G. D’Ettorre
La carenza di donatori d’organi è un problema rilevante per l’attività trapiantologica in tutto il mondo ed è alla base del periodo di attesa in lista da parte dei pazienti affetti da uremia terminale e candidabili a trapianto di rene. Chascsa e collaboratori della Mayo Clinic hanno pubblicato uno studio sull’American Journal of Transplantation il cui obiettivo era di determinare l’impatto del trattamento dell’epatite C sull’accesso al trapianto, sui tempi di attesa in lista e di valutare l’efficacia e la tollerabilità del trattamento.
I pazienti in ESRD (N=55) con positività per HCV, candidabili al trapianto hanno ricevuto terapia con DAA (antivirali ad azione diretta) senza interferone tra il 2012 e il 2017 in due centri denominati A e B.
Tali centri rientravano nell’ambito dello stesso sistema sanitario e avevano protocolli analoghi di gestione del trapianto di rene, differendo unicamente per il protocollo di trattamento dell’infezione da HCV. I pazienti rientrati nell’analisi sono stati 36. Nel centro A, 8 di questi pazienti sono stati trattati con terapia eradicante l’HCV nel periodo pre-trapianto (regime elbasvir/grazoprevir); nel centro B, 28 pazienti sono stati trattati nel post-trapianto (regime più utilizzato ledipasvir/sofosbuvir). Non c’erano differenze statisticamente significative riguardo l’età, il sesso, il genotipo dell’HCV, la carica virale, il gruppo sanguigno, lo stadio di funzione renale, la presenza di cirrosi e il MELD Na (model for end stage liver modificato– score di mortalità dei pazienti con epatopatia avanzata). Tutti i pazienti hanno raggiunto la risposta virologica sostenuta (HCV RNA negativo a 6 mesi dal termine del trattamento).
Nel centro A 1 solo paziente è stato trapiantato dopo un’attesa in lista di 148 giorni. Tra i 28 pazienti del centro B, il tempo di attesa in lista medio era 122 giorni, significativamente inferiore al tempo di attesa nella regione dello studio. Inoltre, c’era una differenza statisticamente significativa nel tempo di attesa in lista tra i due centri (P =0,02), e nel tasso di trapianti a un anno (P =0,0013).
Complessivamente, il 68% dei pazienti ha ricevuto un rene HCV positivo. La ripresa funzionale tardiva si è avuta nel 41% dei pazienti dell’intera coorte e 3 pazienti complessivamente hanno avuto un rigetto. Il paziente sottoposto a trapianto e trattato nel pre trapianto ha avuto entrambe le complicanze. Nel centro B un episodio di rigetto si è avuto nella prima settimana di trattamento con lepisbavir/sofosbuvir, nonostante i livelli adeguati di tacrolemia; gli altri episodi di rigetto si sono avuti prima del trattamento dell’HCV. In entrambi i casi i pazienti presentavano i segni di un rigetto acuto cellulo-mediato borderline e sono stati trattati con boli di steroidi.
Uno dei 28 pazienti trattati nel post trapianto è deceduto a causa di un colangiocarcinoma, dopo il trapianto e dopo il raggiungimento della risposta virologia sostenuta.
Effetti avversi si sono verificati in circa metà dei pazienti sottoposti a trattamento anti HCV, ma nessuno classificato come serio e nessuno che ha costretto ad interrompere il trattamento.
Lo studio sottolinea che non ci sono rischi aggiuntivi per il paziente o per il graft nel trapiantare un organo HCV positivo in un paziente HCV positivo. Benefici, invece, derivano dal ridurre le liste d’attesa incrementando il tasso di trapianti, riducendo potenzialmente la percentuale di organi scartati.
Dal punto di vista istologico, gli organi HCV positivi avevano caratteristiche sovrapponibili a quelli HCV negativi e che gli score come il KDPI (kidney donor profile – che include anche lo stato di viremia di HCV) ne sottostimato la qualità potendo determinare una riduzione degli organi considerati idonei.
La terapia è stata ben tollerata sia nel pre che nel post trapianto. La risposta al trattamento si è ottenuta in entrambe le popolazioni. I trattamenti di eradicazione dell’HCV possono influenzare i livelli degli inibitori delle calcineurine che devono pertanto essere monitorati strettamente.
Con l’introduzione di nuovi regimi di DAA, con migliori profili di sicurezza e ridotte interazioni farmacologiche, l’inizio del trattamento potrebbe essere anticipato.
Limiti intrinseci a questo studio riguardano la disparità nel numero di pazienti effettivamente sottoposti a trapianto nei due centri e la natura retrospettiva dello studio.
Rimangono, come punti da chiarire, il ruolo dell’immunosoppressione negli effetti avversi rilevati a seguito del trattamento antivirale e l’outcome a lungo termine di questi organi HCV positivi. Tali punti potranno essere chiariti da ulteriori studi nell’ottica di rendere successivamente una realtà l’utilizzo di organi HCV positivi in pazienti HCV negativi, ampliando l’accesso al trapianto di rene e garantendo nel contempo un buon livello di sicurezza per il paziente.
Approfondimento: Articolo originale su American Journal of Transplantation:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ajt.14931
Impatto sulla Web Community: https://wiley.altmetric.com/details/41455977
6) Bere caffè fa bene alla salute, ma soprattutto fa vivere più a lungo!
A. Montinaro
Negli ultimi anni vari studi di popolazione o analisi di coorti di pazienti con patologie specie cardiovascolari, hanno dimostrato che la caffeina e, più in genere, il consumo regolare di caffè, non solo non è dannoso per possibili complicanze cardiovascolari, ma avrebbe anche una azione preventiva, ad esempio, sulla calcolosi renale. Alcuni studi hanno anche indicato un’azione di riduzione della mortalità associata al consumo di caffè.
Un ultimo studio pubblicato su JAMA ad opera di Erikka Loftfield e colleghi, epidemiologi del National Cancer Institute di Bethesda, MD, USA, conferma l’effetto benefico di questa bevanda. L’obiettivo dello studio era soprattutto di valutare l’effetto di un abuso della bevanda (definito come un consumo quotidiano maggiore di 5 tazze), rapportandolo anche allo status enzimatico microsomiale epatico, in modo da valutare l’impatto delle varianti geniche che riducono il potere metabolizzante la caffeina sulla mortalità. Si tratta di uno studio di popolazione, poiché gli autori hanno estrapolato i dati dalla UK Biobank, che include circa 9,2 milioni di soggetti inglesi. Lo studio ha previsto un follow-up nel periodo compreso fra il 2006 e il 2016. E’ stata valutata l’associazione fra consumo di caffè e mortalità per mezzo di un modello di analisi multivariata secondo Cox, soprattutto rapportandola ai polimorfismi dei geni AHR, CYP1A2, CYP2A6 e POR, che sono coinvolti nel metabolismo della caffeina. Dei pazienti che hanno dato il consenso, sono stati utilizzati i dati di 498.134 individui. E’ stata valutata la mortalità generale e specifica e, inoltre, anche l’impatto su queste del consumo di caffè decaffeinato. I soggetti con un’età media di 57 anni, col 54% di donne, erano bevitori di caffè nel 78% dei casi. Alla fine del follow-up il consumo regolare di caffè era associato inversamente alla mortalità generale. Infatti, rispetto ai non bevitori di caffè (gruppo di riferimento), quelli che bevevano caffè presentavano un HR variabile da 0,94 a 0,84, con un andamento più o meno in riduzione associato a un aumento del consumo di caffè. La riduzione era statisticamente significativa e dell’ordine del 14-16% a partire da un consumo di 1-2 tazze al giorno fino a più di 8 tazze/die. Questa protezione si osservava con tutti i tipi di caffe (macinato, solubile o decaffeinato). Inoltre, l’assetto genetico, con la presenza di varianti enzimatiche che alterano il metabolismo della caffeina, non modificavano questa tendenza, a dimostrazione del fatto che l’effetto protettivo è da attribuire ad altri componenti della bevanda, quali gli anti-ossidanti naturali.
Gli Autori concludono che il consumo regolare di caffè ha un effetto di prevenzione della mortalità non legato alla caffeina e, pertanto, questa bevanda dovrebbe far parte di una dieta salutare.
Approfondimento: Articolo originale su JAMA:
Impatto sulla Web Community:
https://jamanetwork.altmetric.com/details/44405677
7) Obesità associata a scompenso cardiaco: nuovo target per gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi
F. Cianciotta
L’aldosterone gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi dello scompenso cardiaco.
Nonostante trials clinici randomizzati su larga scala abbiano dimostrato che l’uso di antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (spironolattone ed eplerenone) riduca il rischio di morte per cause cardiovascolari e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco in pazienti con ridotta frazione di eiezione cardiaca (FE) e con pregresso infarto miocardico o con scompenso cardiaco cronico (lo spironolattone risulta efficace anche nei pazienti con una buona FE), si registra una bassa prescrizione dei suddetti per cause che vanno dagli alti costi alla necessità di un monitoraggio della funzione renale e degli elettroliti sierici.
Con l’obiettivo di ridare la giusta importanza a questa categoria di farmaci, Packer M., cardiologo presso la Baylor University (Dallas, Texas), evidenzia la stretta associazione tra aldosterone ed obesità centrale. Quest’ultima infatti determina l’attivazione del RAAS (sistema renina angiotensina aldosterone) favorendo la produzione di aldosterone; inoltre, la leptina, rilasciata dal grasso viscerale, può stimolare direttamente la sua sintesi agendo sui surreni. Infine, gli stessi adipociti sono fonte di aldosterone così come quest’ultimo è coinvolto nell’adipogenesi e nella maturazione degli adipociti, così da contribuire alla formazione di grasso viscerale e alla disfunzione adipocitaria. Ciò spiega il frequente riscontro di ritenzione sodica, espansione del volume plasmatico ed incremento dei volumi cardiaci nei pazienti obesi con infarto miocardico e di fibrosi cardiaca e ridotta distensibilità ventricolare in obesi con infarto miocardico e conservata FE.
Nella routine quotidiana per identificare questa tipologia di pazienti occorrerebbe misurare la circonferenza vita, la FE e dosare i peptidi natriuretici. I livelli plasmatici dei peptidi natriuretici sono infatti ridotti in quanto l’obesità, in particolare il grasso viscerale, determina un’aumentata attività della neprilisina che degrada il peptide natriuretico tipo B (BNP) e potenzia la secrezione di aldosterone. L’iperaldosteronismo nei pazienti obesi, a sua volta, causando rarefazione capillare e fibrosi miocardica, induce una compromissione contrattile cardiaca. Il cuore, dunque, non risponde, né vi è aumento dei peptidi natriuretici in seguito all’incremento volumetrico e pressorio indotto dalla ritenzione sodica favorendo così la sintesi di ulteriore aldosterone ed innescando un meccanismo che si autoalimenta.
Lo studio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) su 2579 pazienti ha dimostrato l’efficacia dell’eplerenone nel ridurre il rischio cardiovascolare e l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco negli obesi con lieve-moderata insufficienza cardiaca (52% di riduzione del rischio) e la circonferenza vita è risultata il principale determinante della risposta al trattamento. Si è registrata anche una migliore tolleranza al trattamento negli obesi. Altri trials (I-PRESERVE e TOPCAT), pur non considerando tra i parametri la circonferenza vita ma il BMI (body mass index) e i livelli di peptidi natriuretici, confermano l’efficacia dell’antagonismo del RAAS nei pazienti affetti da obesità viscerale.
Se questi risultati saranno confermati in ulteriori trials, sarà facile individuare, con la sola misurazione della circonferenza vita, i pazienti che potranno beneficiare degli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi considerando che i diuretici dell’ansa, per quanto efficaci come natriuretici, nei pazienti obesi con scompenso cardiaco comportano un peggioramento della funzione renale e potrebbero incrementare l’attività dell’aldosterone.
Approfondimento: Articolo Review su JAMA Cardiology:
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2689024
Impatto sulla Web Community: https://jamanetwork.altmetric.com/details/45544724
8) Assunzione di idroclorotiazide e rischio di melanoma maligno
P. Protopapa
Recenti studi condotti da Pottegard e collaboratori hanno dimostrato come l’idroclorotiazide, uno dei più utilizzati diuretici al mondo, appartenente alla categoria dei diuretici tiazidici, aumenti il rischio di cancro al labbro e di tumori cutanei non melanomatosi (in particolare di carcinoma squamocellulare). Analogamente a quanto fatto in questi ultimi studi, Pottegard e collaboratori, afferenti a diverse Università Danesi, utilizzando i dati epidemiologici del Danish Civil Registration System, hanno identificato casi di melanoma istologicamente verificati tra il Gennaio 2004 ed il Dicembre 2015 in pazienti di età compresa tra 18 ed i 90 anni, con anamnesi negativa per tumori cutanei (fatta eccezione per i tumori non melanomatosi), non affetti da HIV e non trapiantati, ponendoli a confronto con la popolazione generale. Il rapporto tra casi e controlli era 1 a 10 (19.273 casi con diagnosi istologica di melanoma a fronte di 192.730 controlli). I pazienti con melanoma avevano comorbilità lievemente inferiori, livello di istruzione superiore e una maggiore prevalenza di precedente tumore cutaneo non melanomatoso rispetto ai controlli.
Complessivamente, sono stati classificati 413 casi (2,1%) e 3406 controlli (1,8%) come pazienti ad alto consumo di idroclorotiazide (≥50.000mg) con un OR corretto di 1,22 per il melanoma (IC 95% 1,09-1,36). Non è emersa alcuna relazione dose-risposta tra il consumo di idroclorotiazide ed il rischio di melanoma, ma la sub-analisi della stratificazione del rischio in base all’istotipo ha dimostrato più alti Odds Ratio per gli istotipi nodulare (OR 2,05; P=0,01) e lentiginoso (OR 1,61) rispetto alla variante a crescita superficiale (OR 1,1). La stessa analisi e la sub-analisi degli istotipi è stata compiuta anche per altre classi di farmaci come i sartani, gli ACEi, la bendroflumetiazide ed i calcio-antagonisti. Le analisi secondarie svolte sull’uso a lungo termine delle altre classi di antipertensivi non hanno evidenziato associazioni significative sia relativamente al rischio complessivo di melanoma sia relativamente ai suoi diversi istotipi di melanoma.
Ad oggi solo due studi hanno investigato l’associazione tra l’uso dell’idroclorotiazide ed il rischio di melanoma senza tuttavia includere analisi dose-risposta o sub-analisi delle varianti istologiche. Di questi solo uno ha evidenziato una possibile relazione tra tiazidici e melanoma per dosi superiori a 10.000 mg di idroclorotiazide (OR 1,32) specie se associato ad amiloride (OR 1,43).
La scoperta dell’associazione tra idroclorotiazide, melanoma ed i suoi istotipi risulta sorprendente se si considera che le varianti lentiginosa e quella a crescita superficiale sono associate ad esposizione solare, mentre l’eziologia dell’istotipo nodulare risulta ancora non del tutto nota. Sebbene si renda necessaria un’analisi che tenga in considerazione la presenza di potenziali fattori confondenti (come la classe di pigmentazione cutanea, la familiarità per melanoma e l’esposizione solare), uno studio condotto su una così ampia popolazione e con tali risultati giustificherebbe ulteriori studi ed approfondimenti su uno dei diuretici più utilizzati al mondo.
Approfondimento: Articolo originale su JAMA Internal Medicine:
Impatto sulla Web Community: https://jamanetwork.altmetric.com/details/42929426
9) I marcatori di danno tubulare renale sono associati a Insufficienza renale terminale e mortalità
A. Mascolo
La Urinary Neutrophil Gelatinase associated Lipocain (uNGAL) e la Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) sono proteine che vengono rilasciate rapidamente dalle cellule tubulari renali in seguito a necrosi tubulare acuta di origine ischemica o tossica. I livelli urinari di tali molecole sono marcatori di danno acuto tubulare. NGAL possiede attività antinfiammatoria e antibatterica poiché è una proteina ad attività ferro-chelante. L’espressione di NGAL è molto aumentata negli epiteli danneggiati; nel danno renale, le sue concentrazioni possono aumentare nelle urine molto precocemente, già dopo 2-4 ore dall’inizio del processo patologico; NGAL pertanto anticipa nettamente la variazione della creatinina sierica. Invece, nel processo di danno renale acuto KIM-1 facilita la fagocitosi di cellule apoptotiche, ma nei pazienti affetti da IRC potrebbe essere implicato in processi di fibrosi interstiziale.
Ruth Dubin e collaboratori hanno valutato l’importanza della necrosi tubulare, mediante il dosaggio di uNGAL e uKIM-1, tra i fattori di rischio a lungo e breve termine per ESRD e mortalità per tutte le cause. Sono stati estrapolati 1472 pazienti dallo studio osservazionale REGARDS (studio sui fattori di rischio per stroke); tutti i pazienti avevano eGFR < 60 ml/min e ACR (Albumin-to-creatinine ratio) > 30 mg/g. Gli autori hanno valutato l’interazione tra i livelli di ACR e uKIM-1 e uNGAL rispettivamente; nel primo caso l’associazione tra uKIM-1 inteso come fattore di rischio per ESRD appariva più debole per alti valori di ACR (ad es. per valori di ACR di 30 mg/g, HR era di 1,49, mentre per valori di ACR di 300 e 1000 mg/g, gli HR erano rispettivamente di 1,16 e 1,01). D’altra parte l’associazione di uNGAL con l’aumentata incidenza di ESRD appariva costante per i diversi valori di ACR (P= 0,40). Sono state rilevate inoltre correlazioni statisticamente significative di uKIM-1 con alti livelli di ACR (P= 0,0080) e uNGAL e ACR (P=0,043) come fattore di rischio per mortalità globale, ma le differenze in termini di HR rispetto ai valori di ACR sono più modeste rispetto all’aumento di incidenza di ESRD (ad es. l’effetto di uKIM-1 sulla mortalità globale in termini di HR passava da 1,06 a 1,16 per livelli di ACR da 30 a 1000 mg/g e l’effetto di uNGAL passava da 1,00 a 1,08 per livelli di ACR da 30 a 1000. Quindi sebbene tali markers siano associati ad aumento di incidenza di ESRD e mortalità globale, tale associazione non è così stretta se si prendono in considerazione fattori come albuminuria e eGFR; inoltre, tra i due marcatori, uKIM-1 presenta una maggiore associazione con valori di eGFR <60ml/min e ESRD. Una possibile spiegazione è che uNGAL riflette i livelli sistemici della stessa molecola, ed essendo filtrate a livello glomerulare, in caso di riduzione di eGFR, essa risulta ridotta a livello urinario. Ad ogni modo i valori di Hazard ratio per incidenza di ESRD sono risultati più statisticamente significativi nei primi 2 anni di follow-up con progressiva riduzione della significatività statistica con il passare degli anni per entrambi i biomarkers.
In definitiva uNGAL e uKIM-1 sono associati ad un aumento della mortalità globale indipendentemente da fattori di rischio tradizionali, ACR e eGFR. Inoltre più alti livelli di uKIM-1 sono associati a aumento di incidenza di ESRD. Tali risultati suggeriscono che il danno tubulare renale rappresenta un importante fattore di rischio per ESRD e morte in pazienti con insufficienza renale cronica.
Approfondimento: Articolo originale su Kidney International Reports
https://www.kireports.org/article/S2468-0249(18)30123-2/fulltext
Impatto sulla Web Community: https://plu.mx/plum/a/?doi=10.1016%2Fj.ekir.2018.05.013&theme=plum-jbs-theme&hideUsage=true&display-tab=summary-content
10) Plasmin(ogeno) urinario: nuovo fattore predittivo di ipertensione?
F. Paganelli
L’attivazione del canale epiteliale del sodio (ENaC) da parte delle proteasi può avere rilevanza fisiopatologica nell’ipertensione arteriosa secondaria. Quando ENaC attraversa l’apparato del Golgi, la subunità α viene scissa due volte, mentre la subunità γ viene scissa una sola volta. Una seconda scissione di ENaC-γ si verifica sulla membrana cellulare convertendo l’ENaC in uno stato ad alta attività. Questo secondo clivaggio di ENaC-γ può essere provocato da diverse proteasi, tra cui la plasmina. Tuttavia, la plasmina non si trova normalmente nel fluido tubulare. Quando la barriera di filtrazione glomerulare viene compromessa, il plasminogeno può raggiungere il lume tubulare dove, dopo la proteolisi determinata dalla urochinasi (normalmente presente nelle urine), viene attivata in plasmina con conseguente attivazione potenziale di ENaC. Pertanto un elevato contenuto nel fluido tubulare di plasminogeno/ plasmina può contribuire alla ritenzione di sodio e all’ipertensione arteriosa nelle malattie renali proteinuriche.
In un recente studio di EC Ray dell’Università di Pittsburgh e altri colleghi di altre Università americane, è stata valutata l’associazione tra rapporto di concentrazione urinaria di plasminogeno/ creatininemia (uPl/Cr) e variazioni della pressione arteriosa. La popolazione in studio proveniva dalla coorte Pittsburgh Epidemiology Diabetes Complications (EDC), che include pazienti con diabete tipo I. Sono stati arruolati 70 soggetti con vari gradi di albuminuria (<30, 30-300, o > 300 mg/g di rapporto albumina/creatinina) che sono stati seguiti per un massimo di 25 anni.
Gli autori riportano che il rapporto uPl/Cr era fortemente correlato con l’ipertensione arteriosa; il rapporto uPl/Cr è più alto nei soggetti con un aumento della pressione arteriosa sia nel periodo iniziale (2 anni) (P=0,04) che di follow-up che a 25 anni (HR 2,05, P=0,001). Inoltre i valori di uPl/Cr più elevati correlano con maggiore mortalità cardiovascolare e generale (HR 3,30, P=0,005; HR 2,05, P=0,01, rispettivamente), sebbene non fossero indipendenti dalla albuminuria.
I punti di forza di questo studio erano rappresentati dal fatto che i pazienti sono stati seguiti longitudinalmente fino a 25 anni, erano relativamente giovani (27,8 anni) e al basale avevano un normale eGFR (104 ml/ml/1,73 m2), con bassa prevalenza di ipertensione (20%).
Per questi motivi è stato facile dimostrare, nonostante le dimensioni ridotte del campione, un’associazione diretta tra uPl/Cr e ipertensione arteriosa. Tuttavia, un importante fattore di confondimento all’interpretazione dei dati era la forte associazione tra albuminuria, plasminogeno urinario e gli esiti misurati. Infatti, qualsiasi condizione con perdita glomerulare di plasminogeno (~91 kDa) è correlata a permeabilità glomerulare per albumina (~ 67 kDa). Il rapporto UAlb/ creatinina era fortemente correlato sia con aumento della pressione arteriosa nei primi 2 anni sia con incremento della mortalità. In conclusione, sebbene questo studio indichi un ruolo fisiopatologico per la plasmina urinaria nello sviluppo di ipertensione, non è possibile differenziare il suo contributo rispetto a quello dell’albuminuria negli stati proteinurici.
Approfondimenti: Lavoro originale su: Kidney International Report:
https://www.kireports.org/article/S2468-0249(18)30143-8/fulltext
Commento editoriale:
https://www.kireports.org/article/S2468-0249(18)30158-X/fulltext
Impatto sulla Web Community: https://plu.mx/plum/a/?doi=10.1016%2Fj.ekir.2018.06.007&theme=plum-jbs-theme&hideUsage=true